пленки, растворяющиеся в полости рта

Формула изобретения

1. Композиция растворяющейся в полости рта пленки, обеспечивающая облегчение тяги к никотину, содержащая

a) энтеросолюбильный полимер;

b) по меньшей мере, один щелочной буферный агент и

c) никотиновый активный агент.

2. Композиция пленки по п.1, в которой указанный энтеросолюбильный полимер предварительно нейтрализуют.

3. Композиция пленки по п.2, в которой указанный предварительно нейтрализованный энтеросолюбильный полимер выбран из группы, состоящей из ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, сополимера этилакрилата и метакриловой кислоты, шеллака, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, полимера моноэтилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты и полимера н-бутилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты и их смесей.

4. Композиция пленки по п.3, в которой предварительно нейтрализованный энтеросолюбильный полимер является сополимером этилакрилата и метакриловой кислоты.

5. Композиция пленки по п.1, в которой указанный щелочной буферный агент выбран из группы, состоящей из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната калия, двухосновного фосфата натрия, трехосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата калия, трехосновного фосфата калия, карбоната кальция, карбоната магния, гидроксида натрия, гидроксида магния, гидроксида калия, гидроксида алюминия и их смесей.

6. Композиция пленки по п.1, в которой указанный никотиновый активный агент выбран из группы, состоящей из монотартрата никотина, битартрата никотина, гидрохлорида никотина, дигидрохлорида никотина, сульфата никотина, моногидрата цинкхлорида никотина, салицилата никотина, никотинового масла, комплекса никотина с циклодекстрином, полимерных смол, таких как полакрилекс никотина, и их смесей.

7. Композиция пленки по п.6, в которой указанный никотиновый активный агент является никотиновым маслом.

8. Композиция пленки по п.1, в которой указанный щелочной буферный агент и указанный никотиновый активный агент содержатся отдельно внутри пленки до перорального введения.

9. Композиция пленки по п.1, дополнительно содержащая пластификатор.

10. Многокомпонентная растворяющаяся в полости рта пленка, обеспечивающая облегчение тяги к никотину, содержащая

(a) первый компонент, включающий щелочной буферный агент и водорастворимый наполнитель, и

(b) второй компонент, включающий никотиновый активный агент, энтеросолюбильный полимер и пластификатор.

11. Пленка по п.10, в которой энтеросолюбильный полимер предварительно нейтрализуют.

12. Пленка по п.11, в которой указанный предварительно нейтрализованный энтеросолюбильный полимер выбран из группы, ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, сополимера этилакрилата и метакриловой кислоты, шеллака, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, полимера моноэтилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты и полимера н-бутилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты и их смесей.

13. Пленка по п.12, в которой предварительно нейтрализованный энтеросолюбильный полимер является сополимером этилакрилата и метакриловой кислоты.

14. Пленка по п.10, в которой второй компонент дополнительно содержит щелочной нейтрализующий агент.

15. Пленка по п.14, в которой указанный щелочной буферный агент и указанный щелочной нейтрализующий агент, каждый, выбран из группы, состоящей из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната калия, двухосновного фосфата натрия, трехосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата калия, трехосновного фосфата калия, карбоната кальция, карбоната магния, гидроксида натрия, гидроксида магния, гидроксида калия, гидроксида алюминия и их смесей.

16. Композиция пленки по п.10, в которой указанный никотиновый активный агент выбран из группы, состоящей из монотартрата никотина, битартрата никотина, гидрохлорида никотина, дигидрохлорида никотина, сульфата никотина, моногидрата цинкхлорида никотина, салицилата никотина, никотинового масла, комплекса никотина с циклодекстрином, полимерных смол, например, никотинполакрилекса, и их смесей.

17. Растворяющаяся в полости рта пленка, обеспечивающая облегчение тяги к никотину, содержащая первый компонент, включающий, по меньшей мере, один энтеросолюбильный полимер, по меньшей мере, один щелочной буферный агент и, по меньшей мере, один никотиновый активный агент в количестве, эффективном для быстрого ослабления тяги к никотину, и второй компонент, включающий, по меньшей мере, один биоадгезивный полимер, способный образовывать водородную связь с никотином, и, по меньшей мере, один никотиновый активный агент в количестве, эффективном для обеспечения продолжительного ослабления тяги к никотину.

18. Пленка по п.17, в которой указанный энтеросолюбильный полимер предварительно нейтрализуют.

19. Пленка по п.18, в которой указанный предварительно нейтрализованный энтеросолюбильный полимер выбран из группы, состоящей из ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, сополимера этилакрилата и метакриловой кислоты, шеллака, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, полимера моноэтилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты и полимера н-бутилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты, и их смесей.

20. Способ получения растворяющейся в полости рта композиции пленки по любому из пп.1-19, включающий стадии

(a) нейтрализации энтеросолюбильного полимера смешиванием со щелочным нейтрализующим агентом в присутствии растворителя с получением полимерной смеси;

(b) дополнительное добавление к полимерной смеси активного агента;

(c) выливание полимерной смеси на подходящую поверхность и

(d) сушка указанной полимерной смеси с получением полимерной пленки.

21. Способ по п.20, дополнительно включающий следующие стадии:

(e) растворение щелочного буферного агента и водорастворимого наполнителя в воде с получением буферной смеси;

(f) выливание буферной смеси на полимерную пленку с получением полимерной пленки с покрытием;

(g) сушка указанной полимерной пленки с покрытием.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается препаратов в виде пленок, быстро растворяющихся перорально для высвобождения активного агента в полости рта. В одном варианте изобретение касается быстро растворяющихся пленок для перорального применения, содержащих никотиновый активный агент, которые обеспечивают хорошую трансбуккальную абсорбцию и дают облегчение тяги к никотину.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Широко известно, что курение табачных продуктов, таких как сигареты, сигары и трубочный табак, представляет серьезный риск для здоровья потребителя и тех, кто подвергается вторичному курению. Известно также, что использование других форм табака, например жевательного табака, также может представлять серьезный риск для здоровья потребителя.

Хотя вредное действие курения табака хорошо известно, большинство людей с никотиновой зависимостью имеют большие трудности в преодолении данной зависимости. Сложность возникает, большей частью, вследствие аддитивной природы никотина. Преодоление тяги к никотину является критической проблемой для попытки подавить никотиновую зависимость. Эта тяга может появиться несколькими путями. Например, исследования показали, что после попытки прекращения курильщики сообщали об умеренных уровнях устойчивой тяги к никотину в течение дня. Те, кто имеют более сильное пристрастие к никотину, с большей вероятностью испытывают рецидив и возвращаются к использованию табака. Вдобавок к устойчивой тяге курильщики также испытывают эпизодические или острые желания. Эти острые желания могут быть спровоцированы разнообразными раздражителями, такими как воздействие связанных с курением намеков, вид принадлежностей для курения или других курящих, или вдыхание дыма вторичного курения. Такие эпизодические желания также могут дать рецидив, если не применяются надлежащие встречные меры.

В последние годы никотиновые заместительные терапии (NRT) успешно поставлены на коммерческую основу как средства снижения или отказа от курения, жевания и других способов использования табака. NRT обычно эффективна для временной замены некоторого количества никотина, от которой отказываются, когда потребитель прекращает использовать табак. Такие коммерческие NRT включают никотиновые жевательные резинки (например, NICORETTE®) и системы трансдермальных никотиновых пластырей (например, NICODERM®, NICOTROL®, PROSTEP® и HABITROL®). Обычно трансдермальные никотиновые пластыри полезны для поддержания относительно устойчивых концентраций в крови во времени, обеспечивая потребителя, по существу, непрерывным введением никотина, пока пластырь не изнашивается. Также, если использовать никотиновую жевательную резинку с постоянными интервалами, можно поддерживать относительно устойчивые концентрации никотина в крови во времени. Таким образом, и никотиновый пластырь, и никотиновая жевательная резинка могут быть эффективны против испытываемой человеком устойчивой тяги к никотину в процессе отказа от привычки использования табака. Однако те люди, которые более склонны к интенсивному и острому пристрастию к никотину, могут желать более быстрого или резкого облегчения тяги, чем обычно обеспечивается трансдермальным никотиновым пластырем.

В некоторых обстоятельствах можно использовать никотиновую жевательную резинку для освобождения от острой тяги, испытываемой человеком, который пытается бросить курить или использовать табак по-другому. Например, один кусочек жевательной резинки человек может использовать сам в ответ на острую тягу к никотину. В результате такого использования никотиновой жевательной резинки обычно происходит повышение уровней никотина в крови, противодействующее тяге к никотину, однако жевательная резинка имеет тенденцию высвобождать никотин в полости рта несколько медленно и не может дать облегчение так быстро, как хотелось бы человеку. Кроме того, данное периодическое использование жевательной резинки неэффективно против более постоянной тяги к никотину.

Никотиновые пастилки также коммерчески доступны и могут использоваться аналогичным образом для освобождения от острой тяги к никотину. Доступные в настоящее время никотиновые пастилки включают, например, бренды COMMIT®, STOPPERS®, NIQUITIN® и NICOTINELL®. Как и никотиновую жевательную резинку, потребитель может сам принимать пастилку в ответ на тягу к никотину, и пастилка будет медленно высвобождать никотин в полости рта.

Однако ограничение обоих NRT-продуктов в виде жевательной резинки и пастилки заключается в том, что каждый из них имеет среднее время удерживания в полости рта, около 20 мин, для получения максимальной пользы. Таким образом, облегчение желания не может произойти так быстро, как хотелось бы человеку. Кроме того, из-за этого необходимого времени удерживания в полости рта потребители могут принимать жевательную резинку или пастилки менее часто, чем действительно требуется или рекомендуется, в результате чего, возможно, более часто появляется тяга к никотину. Например, человек может долго продолжать жевать никотиновую жевательную резинку после расходования основной части имеющегося никотинового активного агента и не ощущать, что жевательная резинка израсходована, и в результате может возникнуть тяга к никотину.

Таким образом, при том, что существующие NRT-средства могут иметь некоторую применимость, помогая в борьбе с устойчивой и острой тягой к табаку, имеется потребность в более быстром и более эффективном освобождении от тяги, а также в обеспечении других более удобных форм продуктов.

Никотин включают в водорастворимые пленки, которые обычно содержат высокогидрофильные полимеры, растворяющиеся в полости рта и высвобождающие никотин для абсорбции в полости рта. Для обеспечения быстрого растворения водорастворимые полимеры, обычно используемые в данных пленках, имеют высокие степени гидратации и дают очень гигроскопичную пленку. Однако из-за летучей природы никотина пленки данного типа обычно рискуют стабильностью никотина.

Несколько патентов в рамках патентного семейства, касающихся мукоадгезионных пленок, принадлежат Zerbe и др. Патент США 5948430, подвергнутый повторной экспертизе как 90/005887, касается монослойной пленки, полученной из мукоадгезионной композиции, содержащей, по меньшей мере, один водорастворимый полимер; ПАВ, один или в комбинации, по меньшей мере, с одним членом, выбранным из группы, включающей полимерный спирт, пластификатор или полимерный спирт и пластификатор; по меньшей мере, один косметический или фармацевтический ингредиент и вкусовой агент; причем указанная пленка быстро размягчается и полностью разрушается в среде полости рта и имеет плотность сухой пленки, которая подходит для применения в полости рта, не вызывая неприятного ощущения во рту. Патент США 6709671 касается различных монослойных пленок, полученных из мукоадгезионных композиций, содержащих, по меньшей мере, один водорастворимый полимер, ПАВ, активный и дополнительный компоненты, например диспергируемый в воде полимер. Патент США 6177096 касается композиции, содержащей, по меньшей мере, один водорастворимый полимер, по меньшей мере, один полимерный спирт и, по меньшей мере, один активный агент, причем композиция имеет мукоадгезионные свойства. Патент США 6284264 касается способов высвобождения активного агента в полость рта при использовании в полости рта человека мукоадгезионной пленки, содержащей активный агент, позволяя данной мукоадгезионной пленке растворяться в полости рта и высвобождать активный агент в полость рта, более конкретно высвобождать активный агент в пациента через слизистую мембрану. Патент США 6592887 касается аналогичного способа высвобождения активного агента в полость рта, но конкретно требует, чтобы активный агент был никотином. Раскрытия каждого из этих патентов содержат примеры сухой пленки, в которой используют в качестве фармацевтического ингредиента никотинсалицилат, и композиция содержит также гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, вкусовой агент и краситель.

Европейская патентная заявка EP 1008343 A1 (Kyukyu Pharmaceutical Co.) касается получения пленки, содержащей, главным образом, лекарственное средство, пищевой полимер и сахарид, который быстро растворяется в полости рта.

PCT заявка WO 00/42992 касается стандартной дозы, содержащей водорастворимый гидроколлоид, пленку, образующую покрытие на слизистой поверхности, где пленка включает эффективную дозу активного агента. Пленка может представлять собой гидроксипропилметилцеллюлозный полимер, и активный агент может быть никотином. Пленка при контакте с влажной слизистой поверхностью рта становится покрытием, которое прилипает к слизистой поверхности, и затем разрушается, и растворяется, высвобождая активный агент.

PCT заявка WO 02/43657 раскрывает композиции пищевых пленок, не содержащих пуллулан и содержащих эффективные количества, по меньшей мере, одного пленкообразующего агента, по меньшей мере, один объемный наполнитель и, по меньшей мере, один пластификатор.

PCT заявка WO 01/70194 (Warner Lambert Company) в широком смысле касается расходуемых пленок, адаптированных для прилипания и растворения в полости рта потребителя, где пленка содержит, по меньшей мере, один водорастворимый полимер, по меньшей мере, один активный агент и, по меньшей мере, один агент маскировки вкуса.

Насколько осведомлены заявители настоящего изобретения, никотинсодержащие растворяющиеся в полости рта пленки, описанные выше, не касаются сложности, связанной с эффективным проведением трансбуккальной абсорбции никотина и сохранением стабильности никотина. Следовательно, остается потребность в быстро растворяющейся пленке для перорального применения, которая эффективно доставляет никотиновый активный агент потребителю в количестве, достаточном для снижения или ликвидации устойчивой или острой тяги к никотину, в связи с отказом от использования табака.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается композиций быстро растворяющихся перорально применяемых пленок для высвобождения активного агента в полости рта. В одном варианте быстро растворяющиеся пленки для перорального применения содержат энтеросолюбильный полимер, щелочной нейтрализующий агент и активный агент, например никотиновое основание. Полагают, что активный агент образует нерастворимый в воде комплекс с энтеросолюбильным полимером и что получаемая в результате гидрофобная пленка не поглощает воду, повышая, таким образом, срок хранения и стабильность активного агента. При внесении в полость рта щелочной нейтрализующий агент растворяется, повышая pH во рту. Поскольку pH повышается, энтеросолюбильный полимер растворяется и высвобождает никотин в полости рта для трансбуккальной абсорбции. Увеличение pH полости рта также служит повышению трансбуккальной абсорбции никотина. Альтернативно в композицию пленки по настоящему изобретению можно ввести дополнительный щелочной буферный агент для повышения трансбуккальной абсорбции никотина.

В другом варианте энтеросолюбильный полимер, используемый в композициях пленок, предварительно нейтрализуют при получениии композиций пленок. Если используют предварительно нейтрализованные энтеросолюбильные полимеры, то конечный препарат содержит, по меньшей мере, один дополнительный щелочной буферный агент, помогающий осуществлению абсорбции никотина. Щелочной нейтрализующий агент и/или дополнительные щелочные буферные агенты, используемые в настоящем изобретении, могут присутствовать в двух отдельных компонентах препарата пленки, чтобы избежать нежелательного взаимодействия никотинового активного агента со щелочным буферным агентом до введения.

Композиции пленок по настоящему изобретению могут дополнительно содержать пластификаторы, дополнительные активные агенты, вкусовые агенты, подслащивающие вещества, агенты, маскирующие вкус, сенсорные импульсные агенты, водорастворимые наполнители, модификаторы поверхности и высвобождения, красители, хелатирующие агенты, полигликоли, загустители и подобное.

В одном варианте пленка содержит первый компонент, содержащий никотиновый активный агент, нейтрализованный энтеросолюбильный полимер и пластификатор, и второй компонент, содержащий буферный агент и водорастворимый наполнитель.

Настоящее изобретение также касается композиций пленок, растворяющихся в полости рта, которые обеспечивают и быстрое, и продолжительное высвобождение активного агента. В одном варианте композиция содержит первый компонент, содержащий энтеросолюбильный полимер или пленкообразующий полимер, активный агент, например никотиновый активный агент, и, по меньшей мере, один щелочной нейтрализующий агент, который может содержаться отдельно; и второй компонент, содержащий активный агент и биоадгезивный полимер, где второй компонент обеспечивает продолжительное высвобождение никотина в организм человека. В одном варианте биоадгезивный полимер представляет собой полимер, способный образовывать водородную связь с никотином.

Данные композиции растворяющихся в полости рта пленок полезны в качестве отдельной никотиновой заместительной терапии (NRT) или для улучшения согласования с альтернативной никотиновой заместительной терапией. Такие композиции растворяющихся в полости рта пленок можно использовать для обеспечения быстрого, продолжительного или комбинированного облегчения тяги к никотину у нуждающегося в этом человека.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Все публикации, включая (но не ограничиваясь этим) цитированные в данном описании патенты и патентные заявки, включены в описании в виде ссылок, как если бы они были полностью изложены.

Если не определено иначе, все указанные здесь части и проценты являются массовыми процентами от общей массы растворяющейся в полости рта пленки, подлежащей описанию.

Настоящее изобретение может содержать, состоять или состоять, главным образом, из компонентов, указанных ниже, если не указано иное.

Настоящее изобретение касается препаратов быстро растворяющихся перорально применяемых пленок для высвобождения активного агента.

В одном варианте изобретение касается быстро растворяющихся пленок для перорального применения, содержащих никотиновый активный агент, которые обеспечивают хорошую трансбуккальную абсорбцию и облегчение тяги к никотину у нуждающегося в этом человека.

Используемое здесь выражение "никотиновый активный агент" относится к одному или нескольким соединениям, выбранным из следующих: никотин; производные никотина, например соли никотина и комплексы никотина; экстракт или листья табака; любые соединения или композиции, которые производят такой же физиологический эффект, как никотин, такие как лобелин; и их смеси. Множество никотиновых активных агентов хорошо известны в данной области и коммерчески доступны. Подходящие для использования здесь никотиновые активные агенты включают (но не ограничены этим) никотинмонотартрат, никотинбитартрат, никотингидрохлорид, никотиндигидрохлорид, никотинсульфат, никотинцинкхлорид моногидрат, никотинсалицилат, никотиновое масло, никотиновый комплекс с циклодекстрином, полимерные смолы, например никотинполакрилекс, и их смеси. Никотиновый активный агент можно использовать в виде одной или нескольких индивидуальных физических форм, хорошо известных в данной области, включая формы свободных оснований, формы, заключенные в капсулы, ионизированные формы и формы, высушенные распылением.

Растворяющиеся в полости рта пленки по настоящему изобретению содержат один или более никотиновых активных агентов в количестве, достаточном для снижения тяги к никотину. В некоторых вариантах количество никотинового активного агента является эффективным для снижения тяги к никотину или быстро (например, примерно за 10 мин, в одном варианте примерно за 5 мин), или за продолжительный период (например, за период до 5 ч, альтернативно, до 2 ч, или, альтернативно, примерно до 1 ч), или по обоим вариантам. В одном варианте присутствующий в препарате никотиновый активный агент представляет собой никотин при концентрации от 0,1 мг до примерно 5 мг.

В другом варианте никотиновый активный агент в препарате представляет собой лобелин при концентрации от 0,1 мг до примерно 5 мг.

Используемое выражение "энтеросолюбильные полимеры" предназначено для описания таких ионизируемых полимеров, которые имеют pH-чувствительную растворимость, например, фталатных сложных эфиров и акриловых соединений. Обычно данные полимеры имеют ионизируемые карбоксильные группы, которые не ионизируются в кислой среде желудка, но в среде кишечника с более высоким pH становятся ионизованными и, следовательно, растворимыми. В настоящем изобретении присутствующие в композициях пленок щелочные буферные агенты, будучи введены в полость рта человека и в контакт со слюной, вызывают повышение pH в полости рта. В результате данные энтеросолюбильные полимеры ионизируются в полости рта и пленочная композиция быстро разрушается. В одном варианте настоящего изобретения активный агент представляет собой никотиновое основание, которое образует нерастворимый в воде комплекс с энтеросолюбильным полимером. После введения в полость рта щелочной буфер изменяет pH полости рта, растворяя при этом энтеросолюбильный полимер и быстро высвобождая никотин в полости рта для трансбуккальной абсорбции. В другом варианте настоящего изобретения энтеросолюбильный полимер предварительно нейтрализуют в процессе обработки пленочной композиции. Таким образом, после использования в полости рта пленка растворяется в слюне. Подходящие для использования в настоящем изобретении энтеросолюбильные полимеры включают (но не ограничены этим) ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, сополимер этилакрилата и метакриловой кислоты, шеллак, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, полимер моноэтилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты и полимер н-бутилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты.

В пленки настоящего изобретения включают щелочной нейтрализующий агент или буферный агент. Буферный агент или агенты служат двойной цели в пленках по настоящему изобретению. Буферный агент должен присутствовать в достаточном количестве для нейтрализации присутствующего в пленочной композиции энтеросолюбильного полимера и также для усиления трансбуккальной абсорбции никотинового активного агента, повышая pH слюны в полости рта до щелочного уровня. В одном варианте нейтрализация энтеросолюбильного полимера происходит в полости рта. Пленочная композиция содержит энтеросолюбильный полимер, щелочной нейтрализующий агент, никотиновый активный агент и, необязательно, дополнительный щелочной буферный компонент. Щелочной нейтрализующий агент может быть (или не быть) таким же, как щелочной буферный агент. Если присутствует щелочной нейтрализующий агент, щелочной буферный агент, никотиновый активный агент или любая их комбинация может храниться отдельно до введения.

В одном варианте энтеросолюбильный полимер предварительно нейтрализуют до получения композиций пленок. Если энтеросолюбильный полимер предварительно нейтрализуют, то в пленку включают дополнительный щелочной буферный агент для усиления трансбуккальной абсорбции никотина. Буферный агент(ы) до введения следует содержать отдельно от никотинового активного агента. Для проведения абсорбции никотина подходящие для использования буферные вещества включают органические и неорганические основания, которые имеют способность обеспечивать рН слюны в полости рта выше 7 до примерно 12, в одном варианте выше 7 до примерно 11, в другом варианте выше 7,5 до примерно 10 и еще в одном варианте выше 7,5 до примерно 9.

Примеры подходящих для использования в настоящем изобретении буферов включают (но не ограничены этим) карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, двухосновный фосфат натрия, трехосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат калия, трехосновный фосфат калия, карбонат кальция, карбонат магния, гидроксид натрия, гидроксид магния, гидроксид калия, гидроксид алюминия и их комбинации.

Если, по меньшей мере, один или часть одного нейтрализующего или буферного агента(ов) содержат отдельно от никотинового активного агента, этого можно достичь любыми известными в данной области способами, например независимым заключением в капсулы одного или обоих компонентов до получения, разделением компонентов на отдельные слои, как в ламинарной структуре, или струйной печатью одного компонента на пленке, содержащей другой компонент, и т.д.

В другом варианте настоящее изобретение обеспечивает и быстрое, и продолжительное высвобождение активного агента. Если активный агент является никотиновым активным агентом, пленочная композиция обеспечивает и быстрое, и продолжительное облегчение тяги к никотину, обеспечивая компонент с быстрым высвобождением никотина и компонент с продолжительным высвобождением никотина. Компонент с быстро высвобождающимся никотиновым активным агентом содержит энтеросолюбильный полимер, или пленкообразующий полимер, или их смесь; первый никотиновый активный агент и, по меньшей мере, один буферный агент. Буферный агент и никотиновый активный агент можно разделить любыми известными в данной области способами, чтобы избежать взаимодействия до введения. Компонент с продолжительным высвобождением содержит второй никотиновый активный агент и биоадгезивный материал, который способен образовывать водородную связь с указанным вторым никотиновым активным агентом. Компонент с быстрым высвобождением и компоненты с продолжительным высвобождением можно приготовить отдельно, затем объединить известными в данной области способами и получить в виде растворяющейся в полости рта пленки. Альтернативно, до введения человеку компоненты можно содержать отдельно, например, в виде отдельных слоев многослойной пленки или посредством заключения в капсулы одного или обоих компонентов.

После применения пленки компонент с быстрым высвобождением растворяется в полости рта, высвобождая никотин. Полагают, что в компоненте с продолжительным высвобождением никотиновый активный агент и биоадгезивный материал образуют комплекс биоадгезив-никотин, который потом прилипает к слизистой оболочке рта. Комплекс биоадгезив-никотин остается прилипшим к слизистым тканям рта и постепенно высвобождает никотин в полость рта, обеспечивая трансбуккальную абсорбцию никотина во времени. Комплекс биоадгезив-никотин может оставаться прилипшим к слизистой оболочке рта до 5 ч, в одном варианте в течение 2 ч, в другом варианте в течение примерно 1 ч.

Подходящие для использования в настоящем изобретении биоадгезивные материалы включают любой биоадгезивный материал, способный образовывать водородную связь с никотиновым активным агентом. Например, биоадгезивные полимеры, которые содержат функциональные группы, образующие водородную связь, такие как спирты, альдегиды, кетоны и амиды, могут образовывать водородные связи с никотиновым активным агентом. Подходящие биоадгезивные материалы включают (но не ограничены этим) полиэтиленоксид, хитозан, карбомеры, такие как Carbopol 934, неионный блок-полимер Pluronic F127, декстраны, поликарбофил, альгинат натрия и сополимеры малеиновой кислоты (MA) и алкилвинилового эфира (AVE), такие как полимеры Gantrez-типа, продаваемые ISP Corporation, в частности Gantrez S-97. В одном варианте биоадгезивный полимер является поликарбофилом. В другом варианте биоадгезивный полимер является полимером Gantrez-типа. Биоадгезивные полимеры могут присутствовать в количестве от примерно 1 до примерно 85% от общей массы пленки. В одном варианте биоадгезивный полимер присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 10% от общей массы пленки.

Если предусмотрена пленка с быстрым и продолжительным высвобождением, то компонент с быстрым высвобождением может содержать полимерный компонент, выбранный из группы, включающей энтеросолюбильный полимер в комбинации с нейтрализующим агентом, предварительно нейтрализованный энтеросолюбильный полимер, пленкообразующий полимер или их смесь; щелочной буферный агент и активный агент, такой как никотиновый активный агент. Пленкообразующие полимеры, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают (но не ограничены этим) привитой сополимер поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль общей формулы

пуллулан, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксиэтилцеллюлозу (HPC), поливинилпирролидон (PVP), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), поливиниловый спирт (PVA), альгинат натрия, полиэтиленгликоль, ксантановую камедь, трагакантовую смолу, гуаровую смолу, аравийскую камедь (acacia gum, arabic gum), полиакриловую кислоту, метилметакрилатный сополимер, карбоксивинильный полимер, амилозу, крахмал с высоким содержанием амилозы, гидроксипропилированный крахмал с высоким содержанием амилозы, декстрин, пектин, хитин, хитозан, леван, элизан, коллаген, желатин, зеин, клейковину, изолят соевого белка, изолят сывороточного белка, казеин и их смеси. В одном варианте пленкообразующий полимер представляет собой привитой сополимер поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль общей формулы (I). Обычно полимерные материалы присутствуют в компоненте с быстрым высвобождением в количествах в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 99%, в одном варианте от примерно 30 до примерно 80%, в другом варианте от примерно 45% до примерно 70%.

Показано, что удовлетворение, доставляемое курением и использованием других форм табака, зависит не только от фармакологических эффектов никотина, но также от сенсорной стимуляции, которая сопровождает такое использование. Например, ощущение "трахеального царапанья" достойно особого внимания и является частой сенсорной стимуляцией, которая случается при курении табака. Сенсорные импульсные агенты, которые обеспечивают сенсорные стимулы, аналогичные стимулам, испытываемым при использовании табака, или которые обеспечивают человеку альтернативные "отвлекающие" стимулы, например сильную вспышку вкуса, могут быть полезны для облегчения тяги к никотину. Таким образом, растворяющиеся в полости рта пленки по настоящему изобретению могут содержать, по меньшей мере, один сенсорный импульсный агент, который может быть любым быстро высвобождающимся нефармакологическим компонентом для обеспечения сенсорного сигнала, эффективного для облегчения тяги к никотину. Затронутые сенсорные сигналы могут включать вкус, осязание или запах. Подходящие сенсорные импульсные агенты включают (но не ограничены этим) импульсные вкусовые агенты, например капсиацин, горчицу, хрен, имбирь, васаби, дым и черный перец; мягкие раздражители, например освобожденный от никотина дым, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту и их смеси. Такие сенсорные импульсные агенты можно добавлять к пленкам по настоящему изобретению в количестве, подходящем для обеспечения быстрого облегчения тяги у человека. Если присутствующий в достаточном количестве сенсорный импульсный агент может обеспечить человеку достаточное "отвлечение", то для облегчения тяги к никотину не потребуется дополнительный компонент с быстрым высвобождением никотина.

Композиции пленок по настоящему изобретению могут необязательно включать, по меньшей мере, один пластификатор. Подходящие пластификаторы включают (но не ограничены этим) бензилбензоат, хлорбутанол, дибутилсебацинат, диэтилфталат, глицерин, полиэтиленгликоль, сорбит, триацетин и триэтилцитрат. В одном варианте пластификатор представляет собой триэтилцитрат.

Растворяющиеся в полости рта пленки по настоящему изобретению могут содержать один или более дополнительных необязательных ингредиентов, включая модификаторы вкуса, например вкусовые агенты, подслащивающие вещества и агенты, маскирующие вкус; красители; полигликоли, например полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и глицерин; хелатирующие агенты для предупреждения окисления, например этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA); наполнители, например сорбит, маннит, сукралозу, лактозу, сахарозу, ксилит, диоксид кремния, декстраты, глюкозу, фруктозу, сахара и трегалозу и эмульгаторы, например модификаторы поверхности и высвобождения, включающие (но не ограниченные этим) касторовые масла, цетиловый спирт и гидрированные растительные масла.

Высокоинтенсивные подслащивающие вещества являются подходящими для использования здесь и включают (но не ограничены этим) растворимые соли сахарина (например, соли натрия и кальция), сахарин в виде свободной кислоты; соли цикламата; аспартам и соли калия, кальция, натрия и аммония с 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксидом.

Подходящие красители включают любые пигменты, красители, красочные лаки или природные пищевые красители, которые подходят для пищевых и лекарственных применений, например красители и красочные лаки FD&C.

Необязательно можно включить в пленки по настоящему изобретению другие косметические или фармацевтически активные агенты. Примеры других подходящих активных агентов включают (но не ограничены этим) материалы для отбеливания зубов, освежители дыхания, соединения против образования дырок в зубах, соединения против образования камней, антиоксиданты, противовоспалительные агенты, анальгетики, антигистаминные агенты, местные анестетики, антибактериальные соединения, дезинфицирующие средства, сосудосуживающие агенты, гемостатические агенты, химиотерапевтические агенты, антибиотики, десенсибилизирующие агенты для зубов, противогрибковые агенты, сосудорасширяющие агенты, антигипертензивные агенты, противорвотные агенты, агенты от мигрени, агенты против аритмии, противоастматические агенты, антидепрессанты, вакцины, пептиды или пролекарства, гормоны, ингибиторы протонового насоса, антагонисты H2-рецепторов. Кроме того, для использования в описанных здесь композициях пленок подходят витамины и другие диетические и питательные добавки, например витамины C и E.

Растворяющиеся в полости рта пленки по настоящему изобретению полезны в качестве замены табака. Пленочные композиции полезны в качестве средств для снижения или прекращения использования табака, включая курение табака (сигареты, сигары, трубочный табак) и жевание табака. Пленки можно использовать как полную или частичную замену табака и можно использовать одновременно с табаком по любой программе планомерного снижения потребления табака. Таким образом, настоящее изобретение также касается способов снижения использования табака, включающих пероральное введение одной или нескольких растворяющихся в полости рта пленок по настоящему изобретению нуждающемуся в таком снижении человеку. Настоящее изобретение также касается способов обеспечения быстрого и/или продолжительного облегчения тяги к никотину посредством введения нуждающемуся в этом человеку одной или нескольких растворяющихся в полости рта пленок по настоящему изобретению.

Вообще, пленки применяют, так как необходимо предотвратить или снизить тягу к никотину в рекомендованных или дозволенных пределах. Растворяющиеся в полости рта пленки обычно применяют таким образом, что никотиновый активный агент сначала доставляется в рот трансбуккально. Полезные схемы приема могут включать такие схемы, которые длительно обеспечивают уровень никотина в плазме крови от примерно 6 до примерно 35 нг/мл. Быстрое облегчение тяги к никотину человек может ощутить, например, если композиция составлена таким образом, что обеспечивает концентрацию в плазме, по меньшей мере, около 6 нг/мл, в особенности, по меньшей мере, около 12 нг/мл, примерно за 10 мин от начала применения, главным образом, примерно за 5 мин до применения.

В одном варианте для достижения облегчения тяги человек употребляет одну стандартную дозу растворяющейся в полости рта пленки, которая необходима для обеспечения освобождения или предотвращения тяги к никотину. Пленки по настоящему изобретению эффективны в качестве отдельных NRT-форм, если их принимать часто, примерно от 2 до 4 раз в час.

ПРИМЕРЫ

Без дополнительного уточнения полагают, что специалист в данной области может, используя предшествующее описание, применять настоящее изобретение во всей его полноте. Таким образом, следующие примеры составлены только как иллюстративные и не ограничивают область настоящего изобретения.

Пример 1

Далее следуют иллюстративные примеры препаратов растворяющихся пленок по настоящему изобретению.

Однослойную пленку получают следующим способом:

Получение раствора

(а) Отвешивают все наполнители за исключением Eudragit L100-55 и никотинового масла в раствор спирт/вода (этанол/вода 60/40).

(b) Используя высокоскоростной миксер, растворяют все твердые вещества в растворе спирт/вода.

(c) Увеличивают скорость перемешивания и постепенно добавляют порошок Eudragit L100-55 в водно-спиртовую смесь.

(d) Продолжают перемешивание до завершения процесса нейтрализации и момента, когда вспенивание больше не определяется.

(е) Уменьшают скорость перемешивания и добавляют никотиновое масло в водно-спиртовой раствор Eudragit.

(f) Закрывают бутылки и помещают их на вальцовый смеситель, по меньшей мере, на два часа для дополнительного перемешивания и дегазации.

Способ литья

(a) Разливают раствор при толщине мокрой пленки от примерно 10 до примерно 20 мил на полиэтиленовую обкладку для литья и сушат примерно при 60 градусах в течение примерно 10 мин.

(b) Получают толщину сухой пленки от примерно 2 до примерно 4 мил, пленку можно разрубить на стандартные дозы, содержащие примерно 2 мг никотина.

Пример 1. Монослойная никотинсодержащая пленка

Ингредиент	Сухой %	Масса (мг)
Никотиновое масло	3,33	2,01
Eudragit L100-55	52,25	31,38
Триэтилцитрат	26,62	15,96
Маскирующий агент свежая перечная мята	11,15	6,65
Сукралоза	2,16	1,33
Бикарбонат натрия	4,49	2,66
Динатрий EDTA	0,02	0,01
Всего	100	60,0

Пример 2. Монослойная никотинсодержащая пленка

Ингредиент	Сухой %	Масса (мг)
Никотиновое масло	3,37	2
Eudragit L100-55	50,08	29,7
Триэтилцитрат	25,30	15,0
Маскирующий агент свежая перечная мята	10,62	6,3
Сукралоза	2,02	1,2
Бикарбонат натрия	8,60	5,1
Всего	100	59,3

Для получения двухслойной пленки энтеросолюбильный полимер (Eudragit L100-55), пластификатор (триэтилцитрат), подслащивающее вещество (Magasweet), агент, маскирующий вкус (intensates), хелатирующий агент (EDTA), нейтрализующий агент (бикарбонат натрия) и активный ингредиент (никотиновое масло) растворяют в растворе спирт/вода (этанол/вода 60/40) с pH больше 4 и меньше 7, как описано ниже.

Энтеросолюбильный полимерный слой

(a) Отвешивают все наполнители за исключением Eudragit L100-55 и никотинового масла в раствор спирт/вода (этанол/вода 60/40).

(b) Используя высокоскоростной миксер, растворяют все твердые вещества в растворе спирт/вода.

(c) Увеличивают скорость перемешивания и постепенно добавляют порошок Eudragit L100-55 в водно-спиртовую смесь.

(d) Продолжают перемешивание до завершения процесса нейтрализации и момента, когда больше не детектируют вспенивания.

(e) Уменьшают скорость перемешивания и добавляют никотиновое масло в водно-спиртовой раствор Eudragit.

(f) Закрывают бутылки и помещают их на вальцовый смеситель, по меньшей мере, на два часа для дополнительного перемешивания и дегазации.

Второй раствор, а именно буферный раствор, содержит подщелачивающий агент, но не содержит пленкообразующего полимера. Буферный раствор содержит подщелачивающий агент (динатрийфосфат), водорастворимый наполнитель (лактозу), подслащивающий агент (Megasweet), полигликоль (глицерин), вкусовой агент (ментол), загуститель (диоксид кремния) и неионный эмульгатор (полисорбат 80) в воде. Буферный слой получают следующим образом.

Буферный слой

(a) Отвешивают все наполнители за исключением диоксида кремния в воду.

(b) Используют высокоскоростной гомогенизатор для гомогенизации смеси.

(c) Переносят смесь в контейнер вакуумного миксера.

(d) Добавляют диоксид кремния в смесь и перемешивают в вакууме диоксид кремния с дисперсией.

(e) Переносят дисперсию в бутылку с крышкой и помещают на вальцовый смеситель до использования.

Затем раствор полимера выливают на полиэтиленовую обкладку для литья при толщине мокрой пленки от примерно 2 до примерно 4 мил и сушат в печи. После сушки получают прозрачную и блестящую пленку. Затем поверх полимерного слоя наливают буферный слой и далее сушат в печи. Пленка должна уравновеситься при комнатных условиях в течение дня или двух, и потом ее можно нарубить на стандартные дозы, содержащие примерно 2 мг никотина.

Примеры 3A-3H представляют двухслойные пленки

Ингредиент	Пр.3A	Пр.3B	Пр.3C	Пр.3D
	Масса (мг)	Масса (мг)	Масса (мг)	Масса (мг)
Слой 1
Никотиновое масло	2,0	2,0	2,0	2,0
Eudragit L100-55	35,5	34,1	32,7	19,7
Eudragit NE 30	0	0	0	8,6
Полисорбат 80	0	0	0	11,1
Триэтилцитрат	10,9	17,1	22,7	0
Маскирующий агент свежая перечная мята	6,8	6,6	6,3	4,3
Megasweet L100	4,1	3,9	3,8	2,6
Бикарбонат натрия	0,7	1,3	2,5	1,7
Слой 2
Лактоза	86,9	83,3	79,7	94,2
Сорбит	7,6	7,2	6,9	8,2
Динатрийфосфат	9,4	9,1	8,7	10,2
Megasweet 100	3,8	3,6	3,5	4,1
Диоксид кремния	2,8	2,7	2,6	3,1
Маскирующий агент свежая перечная мята	9,4	9,1	8,7	10,2
Общая масса	180,0	180,0	180,0	180,0
Ингредиент	Пр.3E	Пр. 3F	Пр. 3G	Пр.3H
	Сухой %	Сухой %	Сухой %	Сухой %
Слой 1
Никотиновое масло	13,8	13,5	13,5	13,8
Eudragit L100-55	42,2	40,4	40,4	42,2
Натрий EDTA	0,2	0,2	0,2	0,2
Бикарбонат натрия	6,5	5,8	5,8	6,5
Триэтилцитрат	24,3	26,9	26,9	24,3
Маскирующий агент свежая перечная мята	8,1	9,0	9,0	8,1
Megasweet L100	4,9	4,5	4,5	4,9
Всего	100	100	100	100

Слой 2
Лактоза	68,6	68,6	52,8	52,8
Полисорбат 80	0,7	0,7	0,7	0,7
Динатрийфосфат	7,1	7,1	7,3	7,3
Megasweet 100	2,9	2,9	2,9	2,9
Метанол	7,1	7,1	7,3	7,3
Диоксид кремния	2,2	2,2	2,6	2,6
Сорбит	0	0	26,4	26,4
Глицерин	11,4	11,4	0	0
Всего	100	100	100	100

Пример 4 касается растворяющейся пленки, содержащей оба компонента, с быстрым и продолжительным высвобождением.

Пример 4A. Компонент с быстрым высвобождением

Ингредиент	% мас./мас.	Функция	Amt/доза (мг)
Kollicoat® IR	75,19	Полимер	30,00
KHCO3	1,10	Буфер	0,44
Na2CO 3	10,18	Буфер	4,06
Глицерин	7,52	Пластификатор	3,00
Сукралоза	0,75	Подслащивающий агент	0,30
Перечная мята (масло)	5,26	Вкусовой агент	2,10
Вода*			120,00 мл

*В конечном препарате не присутствует.

Пример 4B. Компонент с продолжительным высвобождением

Ингредиент	%	Функция	Amt/доза (мг)
Крахмал B990	2,00	Полимер	2,00
Крахмал B760	15,00	Полимер	15,00
Гидроксипропилцеллюлоза	5,00	Полимер	5,00
Никотинбитартрат*	20,00	Активный	0,05
Глицерин*	15,00	Пластификатор	3,30
PEG 8000*	0,20	Пластификатор	0,04
Диоксид кремния*	15,00	Абразив	3,30
Лаурилсульфат натрия*	2,00	ПАВ	0,44
Сукралоза*	0,50	Подслащивающий агент	0,11
Перечная мята (масло)*	6,00	Вкусовой агент	1,32
Ментол (масло)*	2,00	Вкусовой агент	0,44
Вода**			100 мл
*Рассчитано при % мас./мас. от всего полимера.
** В конечном препарате не присутствует.

Пример 5. Быстро растворяющаяся пленка, которая обеспечивает сенсорный импульс

Ингредиент	%	Функция	Amt/доза (мг)
Привитой сополимер поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль	74,39	Полимер	59,31
Никотинбитартрат	7,5	Активный	6,00
Глицерин	7,84	Пластификатор	6,27
Сукралоза	0,78	Подслащивающее вещество	0,63
Перечная мята (масло)	5,49	Вкусовой агент	4,39
Микронный маскирующий агент #030692**	4,00	Сенсорный импульсный вкусовой агент	3,20
Вода***			100 мл

Пленки примеров 4 и 5 получают следующим способом: полимерный компонент добавляют к деионизированной воде при постоянном перемешивании до хорошего смешивания. После этого добавляют никотиновый активный агент и все необязательные компоненты и продолжают перемешивание до полного растворения компонентов в смеси деионизированная вода-полимерная смесь. Полученную композицию выливают на любую подходящую поверхность, например плексигласовую пластину, или экструдируют любыми известными в данной области способами и сушат, удаляя основную воду из конечного продукта.