способ лечения хронической ишемии нижних конечностей ii б - iv степени

Формула изобретения

Способ лечения хронической ишемии нижних конечностей IIБ-IV степени, включающий введение даларгина внутривенно болюсно и внутривенную, капельную инфузию коллоидного или кристаллоидного кровезаменителя, отличающийся тем, что вначале проводят инфузию кровезаменителя в дозе 200-300 мл, затем вводят внутривенно болюсно даларгин и продолжают инфузию кровезаменителя в дозе 200-500 мл.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности сосудистой хирургии и ангиологии.

Патогенетически обоснованная терапия хронической ишемии нижних конечностей включает такие компоненты, как воздействие на реологические свойства крови, активизацию периферической гемодинамики, повышение устойчивости ишемизированных тканей к циркуляторной гипоксии. Эти задачи достигаются применением различных лекарственных средств. Еще в конце 50-х годов была предложена методика внутриартериального введения смеси 0,5% раствора новокаина и 1% морфина. При этом отмечено не только купирование болевого синдрома, но и улучшение периферической гемодинамики. Позднее было показано, что морфин специфически, то есть воздействуя через опиатные рецепторы, уменьшает общее периферическое сопротивление (Cohen R., Goffman J.D. Noloxone reversal of morphine-induced peripheral vasodilatation // Clin. Pharm. Ther. - 1980, V. 28. - № 4. - P.541-544). Хорошо известна также и способность опиатов снижать потребность тканей в кислороде путем угнетения ц-АМФ зависимых процессов (Лишманов Ю.Б., Нарыжная Й.В., Маслов Л.Н. Опиодергическое звено морфофункциональных изменений миокарда при стрессе и адаптации. - Томск: Красное знамя, 2003, 224 с.). Вместе с тем традиционные наркотические анальгетики опиатного ряда обладают достаточно селективным сродством к мю-опиатным рецепторам. Спектр опиоидной активности морфина наиболее широкий, однако и у него отношение показателей сродства к мю- и дельта-опиатным рецепторам составляет 10:1 (Смагин В.Г., Виноградов В.А., Булгаков С.А. Лиганды опиатных рецепторов. - М.: Наука, 1983. - 271 с.).

Кроме того, хорошо известны крайне негативные побочные эффекты наркотических анальгетиков, которые ограничивают возможности их клинического использования, кроме как с целью анальгезии.

При хронической ишемии конечности применяются инфузии кровезаменителей, как коллоидных, как правило, низкомолекулярных декстранов, так и кристаллоидных, чаще всего, изотонического раствора хлорида натрия (Савельев B.C., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. М.: Медицина, 1997. - 160 с.). Обычно их применяют в качестве растворителей различных вазоактивных препаратов - пентоксифиллина, никотиновой кислоты и т.д.

Известен способ консервативного лечения хронической ишемии конечности путем применения препаратов пентоксифиллина, который применяется либо в виде таблетированных форм, либо путем внутривенных инфузий 200-300 мг препарата, разведенных в 200-400 мм изотонического раствора хлорида натрия (Савельев B.C., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. М.: Медицина, 1997. - 160 с.).

Этот способ недостаточно эффективен, особенно при тяжелой ишемии конечности.

Известен также способ лечения хронической ишемии нижних конечностей с помощью аналогов простагландина E₁, в частности вазапростана, который вводят внутривенно капельно в суточной дозе 60-80 мг (Кириченко А.А., Новичкова Ю.Н. Эффективность вазапростана при артериальной недостаточности нижних конечностей. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 1997, Т.3. - № 4. - С.43-49).

Тем не менее даже при использовании аналогов простагландина эффективность лечения тяжелых форм хронической ишемии конечности остается относительно невысокой (TASC Working Group Trans-Atlantic inter-Society Consensus. Management of Peripheral Arterial Disease // International Angiology. - 2000. V 19. - № 1, Suppl 1. - P.1-304), кроме того крайне высоки финансовые затраты при использовании простоноидов.

Наиболее близким к предложенному способу лечения хронической ишемии нижних конечностей является способ терапии даларгином. Препарат вводится внутривенно болюсно в дозе 2 мг (Золоев Г.К., Дудко В.А., Соколович Г.Е. и др. Патофизиологическая и клиническая оценка эффективности даларгина при лечении облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей. // Кардиология. - 1990, Т. 30. - № 7. - С.77-79). Раствор кровезаменителя вводят через день, а даларгин ежедневно в первые 5 дней лечения.

Тем не менее, терапия с применением даларгина, хотя и оказывает отчетливое положительное влияние на течение ишемии, все же остается недостаточно выраженным, что было показано как нами, так и в исследованиях других авторов (Тебердиев Ю.Б. Даларгин в лечении облитерирующих заболеваний нижних конечностей. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 1997. - № 2 (Приложение). - С.87-88). В частности, внутривенное болюсное введение даларгина (без сочетания с инфузией кровезаменителей) у большинства больных способствует достижению благоприятного клинического и гемодинамического эффекта. Однако, как показал опыт наблюдения 147 больных, в 41% случаев (60 больных) существенного положительного эффекта не наблюдалось, либо отмечалось даже некоторое прогрессирование клинических и гемодинамических критериев ишемии, что, по-видимому, в значительной мере обусловлено возникновением «феномена обкрадывания» в результате вазоплегии и снижения общего периферического сопротивления под влиянием даларгина.

Задача настоящего изобретения состоит в повышении эффективности лечения больных с хронической ишемией нижних конечностей IIБ-IV степени путем улучшения периферической гемодинамики и повышения устойчивости тканей к циркуляторной гипоксии за счет применения даларгина на фоне инфузии кровезаменителей.

Задача достигается тем, что больным с хронической ишемией нижних конечностей IIБ-IV степени вводят даларгин внутривенно болюсно на фоне внутривенной, капельной инфузии коллоидного или кристаллоидного кровезаменителя. При этом вначале проводят инфузию кровезаменителя в дозе 200-300 мл, затем вводят внутривенно болюсно даларгин и продолжают инфузию кровезаменителя в дозе 200-500 мл. Данную процедуру проводят один раз в сутки, на курс 10-15 процедур. При необходимости курс лечения повторяют до достижения клинического эффекта.

Новизна настоящего изобретения заключается в следующем.

- Вначале проводят инфузию кровезаменителя в дозе 200-300 мл. Это позволяет насытить циркуляторное русло жидкостью, что способствует повышению внутрисосудистого давления и профилактирует возникновение «феномена обкрадывания» под влиянием даларгина.

Под «феноменом обкрадывания» при облитерирующих заболеваниях артерий конечностей понимают состояние, при котором при введении препаратов, вызывающих снижение тонуса сосудов и общего периферического сопротивления, происходит активизация периферического кровотока в непораженных (или менее пораженных) сосудистых бассейнах; при этом за счет возникающего перераспределения кровотока, перфузия ишемизированной конечности еще более угнетается (Савельев B.C., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. М.: Медицина, 1997. - 160 с.).

- Затем вводят внутривенно болюсно даларгин. Болюсное введение даларгина создает его высокую концентрацию в короткий период времени, что обеспечивает максимально высокую оккупацию рецепторов и, соответственно, способствует достижению максимального эффекта. Последнее, в свою очередь, не только вызывает повышение устойчивости тканей к гипоксии, но и позволяет в большей степени активизировать перфузию тканей вследствие вызванного даларгином уменьшения тонуса сосудов и общего периферического сопротивления на фоне инфузии кровезаменителей.

- Продолжают инфузию кровезаменителя в дозе 200-500 мл. Это позволяет поддерживать более высокое внутрисосудистое давление (чем без инфузии кровезаменителей), препятствует возникновению «феномена обкрадывания» в отсроченном периоде после болюсного введения даларгина и способствует дальнейшей активизации перфузии ишемизированных тканей.

Таким образом, новизна предлагаемого способа заключается в совместимом применении инфузии кровезаменителей и болюсного введения даларгина по указанной выше схеме. При этом за счет стимуляции вазоплегии под влиянием болюсного введения даларгина на фоне инфузии кровезаменителя достигается активизация периферической гемодинамики, улучшение перфузии тканей, предотвращение «феномена обкрадывания»; повышается устойчивость тканей к ишемии и циркуляторной гипоксии, возникает регресс клинических симптомов - снижение болевого синдрома, повышение дистанции безболевой ходьбы в значительно большей степени, чем в прототипе. Применение кровезаменителей и даларгина по предложенному способу потенцирует действие друг друга.

Гексапептид даларгин является синтетическим аналогом энкефалинов. Он обладает одинаково высоким сродством как к мю-, так и к дельта-опиоидным рецепторам, с чем связаны его периферические эффекты, в том числе влияние на кровообращение. Однако, при этом плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает центрального морфиноподобного действия, присущего наркотическим анальгетикам. Это позволило предложить применение даларгина для лечения облитерирующих заболеваний артерий (Золоев Г.К., Дудко В.А., Соколович Г.Е. и др. Патофизиологическая и клиническая оценка эффективности даларгина при лечении облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей. // Кардиология. - 1990, Т. 30. - № 7. - С.77-79; Тебердиев Ю.Б. Даларгин в лечении облитерирующих заболеваний нижних конечностей. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 1997. - № 2 (Приложение). - С.87-88).

Воздействуя специфически на мю- и дельта-опиатные рецепторы, даларгин оказывает фазное воздействие на гемодинамику: первоначальное кратковременное повышение сердечного выброса при внутривенном болюсном введении через 20-30 минут возвращается к исходным значениям. Одновременно с первых минут после введения препарата и на протяжении последующих 45-60 минут возникает вазоплегия и снижение общего периферического сопротивления (Слепушкин В.Д., Золоев Г.К., Виноградов В.А., Титов М.И. Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологии. - Томск: из-во ТГУ, 1988. - 144 с.). Как известно, изолированное применение вазодилататоров и других лекарственных средств, вызывающих вазоплегию, при определенных условиях может способствовать возникновению «феномена обкрадывания» (Савельев B.C., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. - М.: Медицина, 1997. - 160 с.) и, соответственно, усугубить течение ишемии конечности.

Таким образом, возможность возникновения «феномена обкрадывания» необходимо учитывать при обосновании комплексной фармакотерапии хронической ишемии конечности с включением в схему консервативного лечения даларгина. Поскольку патогенетически «феномен обкрадывания» является следствием возникшего (в силу тех или иных причин) несоответствия емкости сосудистого русла и объема циркулирующей крови (ОЦК). Одним из эффективных способов предупреждения «феномена обкрадывания» может служить инфузия кровезаменителей, что позволяет увеличить ОЦК и, соответственно, внутрисосудистое давление (Савельев B.C., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. - М.: Медицина, 1997. - 160 с.). В связи с этим первоначально для лечения хронической ишемии конечности мы пытались применить метод капельного внутривенного введения 2 мг даларгина, разведенного в 200-400 мл изотонического раствора хлорида натрия (Золоев Г.К., Поярков В.Д. Энкефалины при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей./ Материалы Всесоюзной конф. «Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологии». - Томск, 1985. - С.172-173). Однако такой способ применения препарата оказывал лишь незначительное влияние на показатели гемодинамики и клиническое течение хронической ишемии конечности. Последнее обусловлено следующим.

По своей химической структуре даларгин является веществом пептидной природы и подвержен при попадании в кровь влиянию протеолитических ферментов. Несмотря на защищенность наличием во втором положении Д-аланина, он подвергается с С-терминального конца деградации на тетра- и пента-фрагменты, которые не обладают существенной биологической активностью (Исакова О.Л. и др. Исследование методом Н-ЯМР спектроскопии устойчивости к действию сывороточных протеаз ряда аналогов даларгина/ Материалы Всесоюзной конференции «Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологии». - Томск, 1985. - С.12-13; Коробов Н.В. Опиоидные свойства даларгина и его фрагментов/ Материалы Всесоюзной конференции «Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологии». - Томск, 1985. - С.73-74). Период полужизни даларгина в крови составляет лишь 2 минуты (Исакова О.Л., Сенетов Н.Ф. Изучение кинетических закономерностей деградации пептидов в биологических системах методом ядерного магнитного резонанса / Материалы Всесоюзной конференции «Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологии». - Томск, 1985. - С.13-14). Причем время полной деградации даларгина в сыворотке крови тем меньше, чем ниже исходная концентрация препарата (Каленикова Е.И. и др. Метаболизм даларгина в сыворотке крови человека в опытах «ин витро» / Материалы Всесоюзной конференции «Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологии». - Томск, 1985. - С.77-78). Эти данные объясняют причины низкой эффективности капельного введения даларгина, поскольку разведение препарата в большом объеме жидкости (200-400 мл) и медленное капельное введение значительно снижает концентрацию препарата на каждую конкретную единицу времени, а действие протеолитических ферментов не позволяет кумулировать пептиду.

Напротив, одномоментное болюсное внутривенное введение всей терапевтической дозы даларгина, как предложено в нашем способе, создает максимально высокую оккупацию рецепторов и, соответственно, способствует достижению максимального эффекта. Предварительное (перед болюсным введением даларгина) насыщение циркуляторного русла жидкостью (200-300 мл) и последующее продолжение инфузии кровезаменителей препятствует возникновению «феномена обкрадывания»; в свою очередь вазоплегия под влиянием болюсного введения даларгина еще более активизирует перфузию тканей, связанную с инфузией кровезаменителей.

Вполне очевидно, что совместное применение даларгина и кровезаменителей по указанной выше схеме не только дополняет, но и потенцирует действие друг друга.

Следует отметить, что введение даларгина примерно в середине инфузии кровезаменителя (после введения 200-300 мл инфузата, при общем объеме инфузии 400-800 мл) является оптимальным. Введение даларгина до инфузии кровезаменителя или в самом его начале может оказаться преждевременным и вызвать «феномен обкрадывания». Введение даларгина после инфузии, напротив, может оказаться запоздалым. Причем, если низкомолекулярные декстраны способны удерживать жидкость в сосудистом русле некоторое время после инфузии (Савельев B.C., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. М.: Медицина, 1997. - 160 с.), то кристаллоидные растворы не обладают такими свойствами и достаточно быстро покидают сосудистое русло. Запоздалое введение даларгина также может вызвать нежелательные гемодинамические эффекты. Использование коллоидных растворов, в частности декстранов, является гемодинамически более эффективным, чем кристаллоидных, однако мы намеренно не акцентируем на этом внимание при обосновании предлагаемого способа лечения хронической ишемии конечности. Выбор конкретного вида кровезаменителя и обоснование объема инфузии зависят от многих факторов и, в первую очередь - общего состояния пациентов, большинство из которых страдает тяжелой сопутствующей кардиальной патологией. Вместе с тем общие принципы и механизмы действия коллоидных и кристаллоидных кровезаменителей при их сочетанном использовании с даларгином по предложенной схеме достаточно однотипны, что позволяет не ограничивать данный способ конкретными видами кровезаменителей.

Таким образом, предлагаемый способ лечения хронической ишемии конечности обоснован не только патогенетически, но и с позиции специфических особенностей фармакологических свойств и фармакокинетики даларгина.

Способ осуществляется следующим образом. После проведения обследования, верификации диагноза и при обоснованном отсутствии противопоказаний к инфузии кровезаменителей (не менее 400 мл) пациенту внутривенно капельно начинают инфузию коллоидного или кристаллоидного кровезаменителя. После введения 200-300 мл инфузата внутривенно болюсно вводят даларгин в дозе 2-5 мг, разведенного в 10-20 мл изотонического раствора хлорида натрия, и продолжают инфузию 200-500 мл кровезаменителей до достижения общего объема инфузии 400-800 мл ежедневно до достижения клинического эффекта. Обычно достаточно бывает проведения этой процедуры 1 раз в сутки ежедневно на протяжении 10-15 дней. Вместе с тем, согласно описанию, представленному в справочнике М.Д.Машковского (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2000, Т.2. - С.166-167), суточная доза даларгина может составлять 2-5 мг, кратность введения 1-2 раза в сутки, а длительность курса применения 3-4 недели. Таким образом, при отсутствии противопоказаний к инфузии кровезаменителей кратность процедур в сутки и длительность курса лечения могут быть увеличены в указанных пределах.

Предложенный способ апробирован на 179 больных с хронической ишемией нижних конечностей IIБ-IV степени по классификации Российского консенсуса (Российский консенсус «Рекомендательные стандарты для оценки результатов лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей». - М., 2001. - 29 с.) и внедрен в клиническую практику отделения сосудистой хирургии ФГУ «Новокузнецкий научно-практический центр медико-социальной экспертизы и реабилитации инвалидов Росздрава».

Проведен сравнительный анализ результатов лечения больных с применением даларгина по известной методике (Золоев Г.К., Дудко В.А., Соколович Г.Е. и др. Патофизиологическая и клиническая оценка эффективности даларгина при лечении облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей. // Кардиология. - 1990, Т. 30. - № 7. - С.77-79) (первая группа) и предложенного способа лечения (вторая группа). В первой группе больных даларгин применяли на фоне традиционной терапии, включающей внутривенное капельное введение пентоксифиллина (200 мг), никотиновой кислоты (1% - 10,0), разведенных на 200-400 мл изотонического раствора хлорида натрия (общий объем инфузии кровезаменителя 400-800 мл), инъекции витаминов, солкосерила; введение лекарственных средств по времени распределения в течение дня; даларгин в дозе 2 мг, разведенный на 10-20 мл изотонического раствора хлорида натрия, вводили внутривенно болюсно по времени за 2-3 часа до инфузионного введения пентоксифиллина или никотиновой кислоты в течение 10 дней. Затем, в течение 5-7 дней проводили традиционную терапию.

Во второй группе даларгин в дозе от 2 до 5 мг применяли по предложенной схеме на фоне инфузии 400-800 мл кровезаменителей в течение 10-15 дней. Других вазоактивных препаратов не применяли. По показаниям назначали анальгетики, антибиотики, десенсибилизирующие средства.

Оценивали число благоприятных и неблагоприятных клинических результатов. К благоприятным результатам отнесены: для ишемии IIБ степени - увеличение дистанции безболезненной ходьбы по результатам тредмил-теста (3,2 км/ч по горизонтальной поверхности дорожки); для ишемии III степени - отмена анальгетиков в связи с купированием болевого синдрома; для ишемии IV степени - заживление трофических ран или на фоне отчетливой тенденции к заживлению купирование болевого синдрома с отменой анальгетиков. В качестве неблагоприятных результатов рассматривали отсутствие отчетливого клинического эффекта или клиническое ухудшение течения ишемии в соответствии с указанными выше критериями. Проверку статистических гипотез проводили с помощью критерия ². Полученные данные представлены в таблице. Сравнительный анализ позволил установить, что у больных второй группы число неблагоприятных результатов лечения было статистически достоверно ниже, а благоприятных - выше, чем у пациентов первой группы. Эта тенденция имела место во всех подгруппах в зависимости от тяжести ишемии. Так у пациентов второй группы с ишемией конечности IIБ степени число неблагоприятных результатов было втрое меньше, чем в первой группе. Причем у 11 из 81 больных первой группы с ишемией ПБ степени (13,6%) отмечено ухудшение клинических результатов (снижение дистанции безболевой ходьбы по данным тредмил-теста), что, на наш взгляд, непосредственно связано с возникновением «феномена обкрадывания». Во второй группе больных таких случаев не отмечено. У 2 из 89 больных второй группы с ишемией IIБ степени (2,2%) курс лечения по предлагаемой схеме пришлось отменить в связи с появлением по ЭКГ признаков перегрузки миокарда, что расценено как негативная реакция на проведение инфузии кровезаменителей (в обоих случаях имела место тяжелая сопутствующая кардиальная патология). Эти результаты также были расценены как «клиническое ухудшение», однако их число было статистически достоверно ниже числа случаев клинического ухудшения в первой группе больных с ишемией IIБ степени (р<0,05). У больных второй группы с ишемией конечности III и IV степени эффективность лечения была также отчетливо выше, чем в первой группе больных (см. таблицу). Представленные данные подтверждаются и следующими примерами клинических наблюдений.

Пример 1.

Больной Е., 62 года. Д-з: Облитерирующий атеросклероз, окклюзия подколенной и задней большеберцовой артерии, стеноз передней большеберцовой артерии слева. Хроническая ишемия конечности IV степени. У больного - боли в покое, во время сна опускает ногу с кровати, получает наркотические анальгетики; дистанция безболевой ходьбы составляет 32 м, уровень перемежающейся хромоты оценивали по стандартной методике - проба с ходьбой на тредмиле по горизонтальной поверхности (без наклона дорожки) со скоростью 3,2 км/ч; в области дистальной фаланги I пальца левой стопы - сухой некроз 1,0×0,5 см; по данным ультразвуковой доплерографии: артериальное давление в задней большеберцовой артерии (ЗББА) у медиальной лодыжки - 40 мм рт.ст., в передней большеберцовой артерии (ПББА) - 50 мм рт.ст. По данным дуплексного сканирования артерий имеется окклюзия подколенной артерии на всем ее протяжении, пролонгированный стеноз ЗББА с участками сегментарной окклюзии, пролонгированный стеноз ПББА. Назначено курсом 15 дней ежедневно: внутривенно капельно реополиглюкин 200,0 мл, затем изотонический раствор хлорида натрия 100,0 мл, затем внутривенно болюсно даларгин 5,0 мг, сразу после этого инфузия изотонического раствора хлорида натрия 300,0 мл. Местно - перевязки с диоксидином. После окончания курса лечения - боли в покое полностью купированы, дистанция безболевой ходьбы увеличилась в 2,5 раза и составила после окончания курса медикаментозного лечения 77 м; показатели лазерной доплеровской флоуметрии в межпальцевом промежутке увеличилась с 2,4 до 4,0 мл/мин/100 г. Еще через неделю сухой некроз I пальца отторгнулся; под ним эпителизирующаяся трофическая язва. Больной выписан в удовлетворительном состоянии. При контрольном исследовании через 2 месяца отмечено заживление трофической язвы.

Пример 2.

Больной П., 72 года. Д-з: Облитерирующий атеросклероз, стеноз подвздошных, окклюзия поверхностных бедренных артерий с обеих сторон. Хроническая ишемия нижних конечностей III степени. Периодически - умеренные боли в покое в левой стопе в ночное время, назначен кеторол на ночь; дистанция безболевой ходьбы (проба на тредмиле со скоростью 3,2 км/ч по горизонтальной поверхности) - 24 м. Лодыжечное артериальное давление справа - 70 мм рт.ст., слева - 40 мм рт.ст., лодыжечно-плечевой индекс справа - 0,58, слева - 0,33. Показатели транскутанного напряжения кислорода (Т_сPO₂) в области I пальца левой стопы - 36 мм рт.ст. Назначено курсом 10 дней ежедневно: внутривенно капельно изотонический раствор хлорида натрия 200,0 мл, даларгин 2,0 мг болюсно внутривенно, затем инфузия 200 мл изотонического раствора хлорида натрия. При контрольном исследовании после курса лечения показатели Т_сPO ₂ в области I пальца левой стопы - 75 мм рт.ст., дистанция безболевой ходьбы при тех же параметрах пробы - 66 м, боли в ночное время не беспокоили.

Таким образом, сочетанное применение кровезаменителей и даларгина по указанной выше схеме способствовало активизации периферического кровообращения, улучшению параметров гемодинамики и клинических показателей - снижению болевого синдрома, повышению дистанции безболевой ходьбы.

Способ прост, доступен, легко применим в условиях стационаров хирургического и терапевтического профиля для лечения больных с хронической ишемией конечности.

Степень тяжести ишемии конечности	Группа больных и результаты лечения
Первая группа	Вторая группа
n	Результаты лечения	n	Результаты лечения	p
благоприятный	неблагоприятный	благоприятный	неблагоприятный
число случаев	в %	число случаев	в %	число случаев	в %	число случаев	в %
IIБ	81	63	77,8	18	22,2	89	82	92,1	7	7,9	<0,01
III	31	13	41,9	18	58,1	41	28	68,3	13	31,7	<0,03
IV	35	11	31,4	24	68,6	49	29	59,2	20	40,8	<0,01
все больные	147	87	59,2	60	40,8	179	139	77,7	40	22,3	<0,001