гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения

Формула изобретения

1. Соединение, включая его разделенные энантиомеры, диастереоизомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, имеющее формулу:



где Х представляет собой N или CR¹⁰ ;

Y представляет собой NR³;

R ¹, R², R⁸, R⁹ и R ¹⁰ независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, -SR¹¹, -OR³, -NR³R⁴ , С₁-С₁₀алкил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил;

R⁷ представляет собой водород, C₁-С ₁₀алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С ₃-С₁₀циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, где любые из указанных алкильных, циклоалкильных, арильных, арилалкильных, гетероарильных, гетероарилалкильных, гетероциклильных и гетероциклилалкильных фрагментов возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из оксо (при условии, что она не замещена на ариле или гетероариле), галогена, циано, нитро, SO₂ NR¹¹R¹², -C(O)R¹¹, C(O)OR ¹¹, -С(О)NR¹¹R¹², -SR¹¹ , -S(O)R¹⁴, -SO₂R¹⁴, -NR ¹¹R¹², -OR¹¹, C₁-С ₁₀алкила и С₃-C₁₀циклоалкила;

R³ представляет собой водород, C₁-С ₁₀алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С ₃-С₁₀циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, где любые из указанных алкильных, циклоалкильных, арильных, арилалкильных, гетероарильных, гетероарилалкильных, гетероциклильных и гетероциклилалкильных фрагментов возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из оксо (при условии, что она не замещена на ариле или гетероариле), галогена, циано, нитро, -SO₂ NR¹¹R¹², -C(O)R¹¹, C(O)OR ¹¹, -C(O)NR¹¹R¹², -SR¹¹ , -S(O)R¹⁴, -SO₂R¹⁴, -NR ¹¹R¹² и -OR¹¹;

R⁴ представляет собой водород или C₁-С₆алкил;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород и низший алкил, и R¹⁴ представляет собой низший алкил;

W представляет собой гетероарил, гетероциклил, -C(O)OR³, -C(O)NR³R⁴, -C(O)NR ⁴OR³, -C(O)NR⁴SO₂R ³, -С(O)(С₃-С₁₀циклоалкил), -C(O)(C ₁-С₁₀алкил), -С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) или -С(O)(гетероциклил), где любые из указанных гетероарила, гетероциклила, -C(O)OR³, -C(O)NR³R ⁴, -C(O)NR⁴OR³, -C(O)NR⁴ SO₂R³, -С(O)(С₃-С₁₀ циклоалкил), -С(O)(С₁-С₁₀алкил), -С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) и -С(O)(гетероциклил) возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из галогена, -NR³R⁴, -OR³ и C₁ -С₁₀алкила; где

гетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и гетероциклил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал из 5-6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С.

2. Соединение по п.1, где Y представляет собой NH.

3. Соединение по п.2, где Х представляет собой CR¹⁰ , и R¹⁰ представляет собой водород, галоген, метил или этил.

4. Соединение по п.3, где R⁹ представляет собой водород, галоген, метил или этил.

5. Соединение по п.4, где W выбран из гетероарила, C(O)OR³, C(O)NR ³R⁴, C(O)NR⁴OR³ и C(O)NR ⁴S(O)₂R³, где любые из указанных гетероарила, C(O)OR³, C(O)NR³R⁴ , C(O)NR⁴OR³ или C(O)NR⁴S(O) ₂R³ возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси и С₁-С₄алкила.

6. Соединение по п.4, где W выбран из C(O)OR³, C(O)NHR³ и C(O)NHOR³, где любой из указанных C(O)OR³ , C(O)NHR³ и C(O)NHOR³ возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси и С₁-С₄алкила; и

R³ выбран из водорода, С₁-С₄ алкила, С₃-С₆циклоалкила и С₃ -С₆гетероциклоалкила, где любой из указанных С ₁-С₄алкила, циклоалкила или гетероциклоалкила возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из NR¹¹R¹² и OR¹¹.

7. Соединение по п.4, где W выбран из

, , , ,

и .

8. Соединение по п.1, где R⁷ представляет собой С₁-С₄алкил, где указанный С₁ -С₄алкил может быть возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, метокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси или С₃-С₁₀циклоалкила.

9. Соединение по п.1, где R⁸ представляет собой галоген, гидроксил, метил, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этил, этокси или SR¹¹.

10. Соединение по п.9, где R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил.

11. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой галоген или метил, R² представляет собой водород, и R ⁸ представляет собой водород, галоген, метил или SR ¹¹.

12. Соединение по п.11, где Y представляет собой NH, R¹ представляет собой галоген, R⁸ представляет собой галоген, R⁹ представляет собой С₁ -С₁₀алкил или галоген, и R² находится в положении, смежном с Y, где R² представляет собой Н.

13. Соединение по п.1, где Х представляет собой N.

14. Соединение по п.13, где R⁹ представляет собой водород, галоген, метил или этил.

15. Соединение по п.14, где W выбран из C(O)OR³, C(O)NHR³ и C(O)NHOR ³, где любой из указанных C(O)OR³, C(O)NHR ³ и C(O)NHOR³ возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси и С₁-С₄алкила;

R³ выбран из водорода, С₁-С₄ алкила, С₃-С₆циклоалкила и С₃ -С₆гетероциклоалкила, где любые из указанных С ₁-С₄алкила, циклоалкила или гетероциклоалкила возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из NR¹¹R¹²OR¹¹.

16. Соединение по п.14, где W выбран из

, , , ,

и .

17. Соединение по п.15, где R⁷ представляет собой С₁-С₄алкил, где указанный С₁ -С₄алкил может быть возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, метокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси или С₃-С₁₀циклоалкила.

18. Соединение по п.17, где R⁸ представляет собой галоген, гидроксил, метил, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этил, этокси или SR¹¹.

19. Соединение по п.18, где R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил.

20. Соединение по п.17, где R¹ представляет собой галоген или метил, R² представляет собой водород, и R⁸ представляет собой водород, галоген, метил или SR¹¹.

21. Соединение по п.20, где Y представляет собой NH, R¹ представляет собой галоген, R⁸ представляет собой галоген, R⁹ представляет собой C₁-С₁₀алкил или галоген, и R² находится в положении, смежном с Y, где R² представляет собой водород.

22. Композиция, обладающая активностью в качестве ингибитора МЕК и включающая соединение по любому из пп.1, 2, 6, 8, 12 и 17 и фармацевтически приемлемый носитель.

23. Соединение, включая его разделенные энантиомеры, диастереоизомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, имеющее формулу:



где X представляет собой N или CR¹⁰ ;

R¹, R², R⁸, R ⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, галоген, -SR¹¹, -OR³, -NR³R ⁴, C₁-С₁₀алкил, С₃-С ₁₀циклоалкил, С₃-С₁₀циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил;

R⁷ представляет собой водород, C₁-С₁₀алкил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, где любые из указанных алкильных, циклоалкильных, арильных, арилалкильных, гетероарильных, гетероарилалкильных, гетероциклильных и гетероциклилалкильных фрагментов возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из оксо (при условии, что она не замещена на ариле или гетероариле), галогена, циано, нитро, -SO₂ NR¹¹R¹², -C(O)R¹¹, C(O)OR ¹¹, -C(O)NR¹¹R¹², -SR¹¹ , -S(O)R¹⁴, -SO₂R¹⁴, -NR ¹¹R¹², -OR¹¹, C₁-С ₁₀алкила и С₃-С₁₀циклоалкила;

R³ представляет собой водород, C₁-С ₁₀алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С ₃-С₁₀циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, где любые из указанных алкильных, циклоалкильных, арильных, арилалкильных, гетероарильных, гетероарилалкильных, гетероциклильных и гетероциклилалкильных фрагментов возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из оксо (при условии, что она не замещена на ариле или гетероариле), галогена, циано, нитро, -SO₂ NR¹¹R¹², -C(O)R¹¹, C(O)OR ¹¹, -C(O)NR¹¹R¹², -SR¹¹ , -S(O)R¹⁴, -SO₂R¹⁴, -NR ¹¹R¹² и -OR¹¹;

R⁴ представляет собой водород или C₁-С₆алкил;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород и низший алкил, и R¹⁴ представляет собой низший алкил;

W представляет собой гетероарил, гетероциклил, -C(O)OR³, -С(O)NR³R⁴, -C(O)NR ⁴OR³, -C(O)NR⁴SO₂R ³, -С(O)(С₃-С₁₀циклоалкил), -C(O)(C ₁-С₁₀алкил), -С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) или -С(O)(гетероциклил), где любые из указанных гетероарила, гетероциклила, -C(O)OR³, -C(O)NR³R ⁴, -C(O)NR⁴OR³, -C(O)NR⁴ SO₂R³, -С(O)(С₃-С₁₀ циклоалкил), -C(O)(C₁-С₁₀алкил), -С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) и -С(O)(гетероциклил) возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из галогена, -NR³R⁴, -OR³ и С₁ -С₁₀алкила; где

гетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и гетероциклил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал из 5-6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С,

при условии, что когда Х представляет собой СН, W не может представлять собой С(O)арил или С(O)гетероарил, и дополнительно при условии, что когда Х представляет собой СН, W представляет собой C(O)OR³ и R⁹ представляет собой F, R⁷ не может представлять собой Н.

24. Соединение по п.23, где Х представляет собой CR¹⁰, и R¹⁰ представляет собой водород, галоген, метил или этил.

25. Соединение по п.24, где R⁹ представляет собой водород, галоген, метил или этил.

26. Соединение по п.25, где W выбран из гетероарила, C(O)OR³, C(O)NR³ R⁴, C(O)NR⁴OR³ и C(O)NR ⁴S(O)₂R³, где любые из указанных гетероарила, C(O)OR³, C(O)NR³R⁴ , С(O)NR⁴OR³ или C(O)NR⁴S(O) ₂R³ возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из галогена, гидроксила, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси и С₁-С₄алкила.

27. Соединение по п.25, где W выбран из C(O)OR³, C(O)NHR ³ и C(O)NHOR³, где любые из указанных C(O)OR ³, C(O)NHR³ и C(O)NHOR³ возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из галогена, гидроксила, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси и С ₁-С₄алкила; и

R³ выбран из водорода, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила и С₃-С₆гетероциклоалкила, где любые из указанных С₁-С₄алкила, циклоалкила или гетероциклоалкила возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из NR¹¹R¹² и OR ¹¹.

28. Соединение по п.26, где R⁷ представляет собой С₁-С₄алкил, где указанный С₁ -С₄алкил может быть возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, метокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси или С₃-С₁₀циклоалкила.

29. Соединение по п.28, где R⁸ представляет собой галоген, гидроксил, метил, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этил, этокси или SR¹¹.

30. Соединение по п.29, где R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил.

31. Соединение по п.28, где R¹ представляет собой галоген или метил, R² представляет собой водород, и R⁸ представляет собой водород, галоген, метил или SR¹¹.

32. Соединение по п.31, где Y представляет собой NH, R¹ представляет собой галоген, R⁸ представляет собой галоген, R⁹ представляет собой C₁-С₁₀алкил или галоген, и R² находится в положении, смежном с Y, где R² представляет собой водород.

33. Соединение по п.31, где R¹ представляет собой галоген, R⁸ представляет собой галоген, R⁹ представляет собой С₁-С ₁₀алкил или галоген, и R² находится в положении, смежном с Y, где R² представляет собой водород.

34. Соединение по п.23, где Х представляет собой N.

35. Соединение по п.34, где R⁹ представляет собой водород, галоген, метил или этил.

36. Соединение по п.35, где W выбран из C(O)OR³, C(O)NHR³ и C(O)NHOR ³, где любые из указанных C(O)OR³, C(O)NHR ³ и C(O)NHOR³ возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси и C₁-С₄алкила; и

R³ выбран из водорода, С₁-С₄ алкила, С₃-С₆циклоалкила и С₃ -С₆гетероциклоалкила, где любые из указанных С ₁-С₄алкила, циклоалкила или гетероциклоалкила возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из NR¹¹R¹² и OR¹¹.

37. Соединение по п.36, где R⁷ представляет собой С ₁-С₄алкил, где указанный С₁-С ₄алкил может быть возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, метокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси или С₃ -С₁₀циклоалкила.

38. Соединение по п.37, где R⁸ представляет собой галоген, гидроксил, метил, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этил, этокси или SR¹¹.

39. Соединение по п.38, где R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил.

40. Соединение по п.37, где R¹ представляет собой галоген или метил, R² представляет собой водород, и R⁸ представляет собой водород, галоген, метил или SR¹¹.

41. Соединение по п.40, где R¹ представляет собой галоген, R⁸ представляет собой галоген, R⁹ представляет собой С₁-С₁₀алкил или галоген, и R ² находится в положении, смежном с Y, где R² представляет собой водород.

42. Композиция, обладающая активностью в качестве ингибитора МЕК и включающая соединение по любому из пп.23, 27, 28, 33 и 37 и фармацевтически приемлемый носитель.

43. Способ ингибирования активности МЕК у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему одного или более чем одного соединения по любому из пп.1, 2, 6, 8, 12, 17, 23, 27, 28, 33 и 37 в количестве, эффективном для ингибирования указанной активности МЕК.

44. Соединение по любому из пп.1-21 и 23-41 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего активностью в качестве ингибитора МЕК.

45. Соединение по любому из пп.1-21 и 23-41 для применения в качестве лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния.

46. Применение соединения по любому из пп.1-21 и 23-41 в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния.

47. Способ получения соединения формулы 6



R¹, R² и R⁹ независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил;

R⁴ представляет собой водород или C₁-С ₆алкил;

R⁷ представляет собой С ₁-С₁₀алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино, этокси и С₃-С₁₀циклоалкила;

R³ представляет собой С₁-С₁₀алкил, С ₃-С₁₀циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино и этокси;

где гетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и гетероциклоалкил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал из 5-6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С; и

R ⁸ представляет собой галоген, гидроксил, метил, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, SR¹¹, этил или этокси,

включающий:

(а) взаимодействие соединения формулы 2



с галогенирующим агентом с получением соединения формулы 3



где Z представляет собой Cl или Br;

(б) взаимодействие соединения формулы 3 с N-хлорсукцинимидом или 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-бис(тетрафторборатом) с последующим основным гидролизом с получением соединения формулы 4



(в) взаимодействие соединения формулы 4 с анилиновым производным с получением соединения формулы 5

; и

(г) взаимодействие соединения формулы 5 с амином с получением соединения формулы 6.

48. Способ получения соединения формулы 7



где R¹, R² и R⁹ независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил;

R⁴ представляет собой водород или C₁ -С₆алкил;

R⁷ представляет собой С₁-С₁₀алкил, С₃-С₁₀ циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксида, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино, этокси и С₃-С₁₀циклоалкила;

R³ представляет собой С₁-С₁₀ алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино и этокси;

где гетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и гетероциклоалкил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал из 5-6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С; и

R ⁸ представляет собой галоген, гидроксил, метил, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этил, этокси или SR¹¹,

включающий:

(а) взаимодействие соединения формулы 2



с галогенирующим агентом с получением соединения формулы 3



где Z представляет собой Cl или Br;

(б) взаимодействие соединения формулы 3 с N-хлорсукцинимидом или 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-бис(тетрафторборатом) с последующим основным гидролизом с получением соединения формулы 4



(в) взаимодействие соединения формулы 4 с анилиновым производным с получением соединения формулы 5

;и

(г) взаимодействие соединения формулы 5 с гидроксиламином с получением соединения формулы 7.

49. Способ получения соединения формулы 7



где R¹, R² и R⁹ независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил;

R⁴ представляет собой водород или C₁ -С₆алкил;

R⁷ представляет собой С₁-С₁₀алкил, С₃-С₁₀ циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино, этокси и С₃-С₁₀циклоалкила;

R³ представляет собой C₁-С₁₀ алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино и этокси;

где гетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и

гетероциклоалкил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал из 5-6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С; и

R ⁸ представляет собой галоген, гидроксил, метил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этил, этокси или SR¹¹,

включающий:

(а) взаимодействие соединения формулы 9



с галогенирующим агентом с получением соединения формулы 10



где Z представляет собой Cl или Br;

(б) взаимодействие соединения формулы 10 с анилиновым производным в присутствии палладиевого катализатора, фосфинового лиганда и основания с получением соединения формулы 11



(в) взаимодействие соединения формулы 11 с гидроксиламином с получением соединения формулы 7.

50. Способ получения соединения формулы 43



где Х представляет собой СН или N;

R ¹, R² и R⁹ независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил;

R⁷ представляет собой C₁-С₁₀алкил, С ₃-С₁₀циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино, этокси и С ₃-С₁₀циклоалкила;

где гетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и гетероциклоалкил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал из 5-6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С; и

R⁸ представляет собой галоген, гидроксил, метил, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этил, этокси или SR¹¹,

включающий:

(а) взаимодействие соединения формулы 41



с гидразином с получением соединения формулы 42

; и

(б) взаимодействие соединения формулы 42 с бромцианом с получением соединения формулы 43.

51. Способ получения соединения формулы 44



где X представляет собой СН или N;

R ¹, R² и R⁹ независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил;

R⁷ представляет собой С₁-С₁₀алкил, С ₃-С₁₀циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино, этокси и С ₃-С₁₀циклоалкила;

где гетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и

гетероциклоалкил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал из 5-6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С; и

R⁸ представляет собой галоген, гидроксил, метил, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этил или этокси,

включающий:

(а) взаимодействие соединения формулы 41



с гидразином с получением соединения формулы 42

; и

(б) взаимодействие соединения формулы 42 с N,N'-карбонилдиимидазолом (CDI) или фосгеном с получением соединения формулы 44.

52. Способ получения соединения формулы 45



где Х представляет собой СН или N;

R ¹, R² и R⁹ независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил;

R⁷ представляет собой C₁-С₁₀алкил, С ₃-С₁₀циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино, этокси и С ₃-С₁₀циклоалкила;

где гетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и гетероциклоалкил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал из 5-6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С; и

R⁸ представляет собой галоген, гидроксил, метил, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этил или этокси, включающий:

(а) взаимодействие соединения формулы 41



с гидразином с получением соединения формулы 42

; и

(б) взаимодействие соединения формулы 42 с цианамидом, затем со смесью PPh₃, триэтаноламина (ТЭА) и CCl₄ с получением соединения формулы 45.

53. Способ получения соединения формулы 46



где Х представляет собой СН или N;

R ¹, R² и R⁹ независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил;

R⁷ представляет собой C₁-С₁₀алкил, С ₃-С₁₀циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино, этокси и С ₃-С₁₀циклоалкила;

где гетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и гетероциклоалкил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал из 5-6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С; и

R⁸ представляет собой галоген, гидроксил, метил, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этил или этокси, включающий:

(а) взаимодействие соединения формулы 41



с гидразином с получением соединения формулы 42

; и

(б) взаимодействие соединения формулы 42 с этилацетимидатом, затем со смесью PPh₃, ТЭА и CCl ₄ с получением соединения формулы 46.

54. Способ получения соединения формулы 56



где R¹, R² и R⁹ независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил;

R⁴ представляет собой водород или С₁ -С₆алкил;

R⁷ представляет собой C₁-С₁₀алкил, С₃-С₁₀ циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино, этокси и С₃-С₁₀циклоалкила;

R³ представляет собой C₁-С₁₀ алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино и этокси;

где гетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и

гетероциклоалкил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал из 5-6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С; и

R ⁸ представляет собой галоген, гидроксил, метил, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, SR¹¹, этил или этокси,

включающий:

(а) взаимодействие соединения формулы 53 или 58



с алкилгалогенидом и основанием с последующим взаимодействием с анилиновым производным с получением соединения формулы 54



и

(б) (1) взаимодействие соединения формулы 54 с гидроксиламином с получением соединения формулы 56



или

(2) взаимодействие соединения формулы 54 с водным основанием с получением соединения формулы 55



с последующим взаимодействием соединения формулы 55 с гидроксиламином с получением соединения формулы 56.

55. Соединение, выбранное из:

циклопропилметоксиамида 4-(4-бром-2-фтор-фениламино)-5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, циклопропилметоксиамида 4-(4-бром-2-фтор-фениламино)-5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, амида 4-(4-бром-2-фтор-фениламино)-5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтокси)амида 1-бензил-4-(4-бром-2-фтор-фениламино)-5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтокси)амида 4-(4-бром-2-фтор-фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, (2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)амида 4-(4-бром-2-фтор-фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, (2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)амида 4-(4-бром-2-хлор-фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтокси)амида 4-(4-бром-2-хлор-фениламино)-1,5-диметил-б-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтокси)амида 4-(4-бром-2-метил-фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтокси)амида 4-(2,4-дихлор-фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, этоксиамида 4-(4-бром-2-фтор-фениламино)-5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтокси)амида 4-(2-фтор-4-йод-фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, 5-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-4-(4-бром-2-фтор-фениламино)-3-фтор-1-метил-1Н-пиридин-2-она, (2,3-дигидроксипропокси)амида 4-(2-фтор-4-йод-фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-(4-бром-2-фтор-фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, этоксиамида 5-фтор-4-(2-фтор-4-метилсульфанил-фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-карбоновой кислоты, метоксиамида 4-(2-фтор-4-йод-фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, этоксиамида 4-(2-фтор-4-йод-фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, метоксиамида 5-фтор-4-(2-фтор-4-йод-фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, метоксиамида 4-(4-бром-2-фтор-фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, этоксиамида 4-(4-бром-2-фтор-фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, метоксиамида 4-(4-бром-2-фтор-фениламино)-5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, 5-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-4-(4-бром-2-фтор-фениламино)-1,3-диметил-1Н-пиридин-2-она, циклопропилметоксиамида 2-(4-бром-2-фтор-фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтокси)амида 2-(4-бром-2-фтор-фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтокси)амида 2-(4-бром-2-фтор-фениламино)-5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтокси)амида 2-(4-бром-2-фтор-фениламино)-1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтокси)амида 2-(2-фтор-4-метил-фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, метоксиамида 2-(2-фтор-4-йод-фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.