полиморфная форма n-[(r)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)бензамида

Формула изобретения

1. Кристаллическая форма N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, где кристаллическая форма представляет полиморфную форму IV, которая имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму с характерными пиками, выраженными в градусах 2 , приблизительно при 4,6, 7,2, 14,6, 19,9, 23,2 и 26,5.

2. Кристаллическая форма по п.1, которая имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму с характерными пиками, выраженными в градусах 2 по существу такими же, как показано на фиг.1.

3. Фармацевтическая композиция для лечения болезненного состояния у млекопитающего, опосредованного МЕК активностью, включающая кристаллическую форму по п.1.

4. Дозированная форма, включающая фармацевтически эффективное количество кристаллической формы по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

5. Дозированная форма по п.4, в которой количество формы IV N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида составляет от 0,1 до 50 мг.

6. Дозированная форма по п.4, в которой количество формы IV N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида составляет от 1 до 20 мг.

7. Дозированная форма по п.4, предназначенная для перорального введения.

8. Дозированная форма по п.7 в виде таблетки или капсулы.

9. Дозированная форма по п.8, где капсула включает от 0,1 до 20% формы IV N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, от 75 до 95% разбавителя и от 3 до 7% дезинтегрирующего агента.

10. Дозированная форма по п.9, где капсула дополнительно включает от 0,1 до 2% смазывающего вещества.

11. Дозированная форма по п.10, где разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза, дезинтегрирующим агентом является натрийкроскармеллоза и смазывающим веществом является стеариновая кислота или стеарат магния.

12. Способ получения полиморфной формы IV N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида формы IV, включающий стадии:

a) введение количества N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида в объем С₁-С₄низшего алканола и воды, причем количество C₁-С₄низшего алканола к воде составляет приблизительно от 1:7 до 1:13, при температуре приблизительно от 30 до 40°С, для создания смеси N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида в С₁-С₄низшем алканоле и воде;

b) охлаждение смеси N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида в С₁-С₄низшем алканоле и воде до температуры в интервале приблизительно от 20 до менее чем 30°С; и

c) отделение полиморфной формы IV N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида от С₁-С₄низшего алканола и воды.

13. Способ по п.12, в котором С₁-С₄низшим алканолом является этанол.

14. Способ по п.12, в котором N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид получают:

a) взаимодействием О-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}гидроксиламина с 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-иодофениламино)бензойной кислотой с использованием 1,1'-карбонилдиимидазола для получения N-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}-3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-иодофенил)амино]-бензамида; и

b) снятие защиты с N-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}-3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-иодофенил)амино]бензамида для получения N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида.

15. Способ по п.14, в котором стадия получения N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида дополнительно включает стадию перекристаллизации N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида.

16. Способ по п.15, в котором стадия перекристаллизации N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида осуществляется в смеси толуола, этанола и воды.

17. Способ лечения болезненного состояния у млекопитающего, опосредованного МЕК активностью, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.5.

Описание изобретения к патенту

Изобретение предлагает новую полиморфную форму IV N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, а также способы получения полиморфной формы, фармацевтические композиции и способы лечения с применением полиморфной формы.

N-(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензамид описан в патентных заявках WO 2002006213 A2 (Barrett et al.) и EP 1262176 A1 (Baragi et al.).

Изобретение содержит новый кристаллический полиморф N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида, имеющий формулу

который характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерными пиками, выраженными в градусах 2 , приблизительно при 4,6, 7,2, 14,6, 19,9, 23,2 и 26,5.

Указанный кристаллический полиморф N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида может быть дополнительно охарактеризован рентгеновской порошковой дифрактограммой с пиками, выраженными в градусах 2 , приблизительно при 4,6, 7,2, 14,6, 19,1, 19,9, 20,7, 22,0, 22,2, 23,2, 23,6, 23,9, 25,0, 26,5, 28,1, 28,3, 30,0, 30,4, 32,7, 33,0, 34,1, 36,6, 40,1, 42,1, 43,4 и 44,6.

На чертеже представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма формы IV N-(2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида (Y-ось = 0 до 4000 сПз).

Дополнительно изобретение предлагает способ лечения пролиферативного заболевания у пациента, нуждающегося в нем, содержащий введение фармацевтически и терапевтически эффективного количества этой полиморфной формы IV N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида.

Изобретение предлагает также применение фармацевтически и терапевтически эффективного количества этой новой полиморфной формы IV N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида для производства лекарства для лечения пролиферативного заболевания.

Кроме того, изобретение предлагает способы лечения рака, рестеноза, псориаза, аутоиммунного заболевания, атеросклероза, остеоартрита, ревматоидного артрита, сердечной недостаточности, хронической и невропатической боли у пациента, нуждающегося в них, содержащие введение терапевтически эффективного количества полиморфной формы IV N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида.

Меланомы, которые можно лечить этими способами, включают поверхностную распространенную меланому, также известную как меланоцит невуса Кларка, нодулярную меланому, меланому типа злокачественного лентиго (также иногда называемую меланотической веснушкой Хатчинсона), меланому типа лентигиноза конечностей, глазные меланомы, включая меланому конъюнктивы и увеальную (хориоидальную) меланому, и менее распространенные меланомы, такие как злокачественные меланомы полости рта и гениталий, такую как меланому влагалища, и меланомы слизистых оболочек, включая аноректальные меланомы.

Изобретение также предлагает применение фармацевтически и терапевтически эффективного количества этой новой полиморфной формы IV N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида для производства лекарственного средства для лечения рака, рестеноза, псориаза, аутоиммунного заболевания, атеросклероза, остеоартрита, ревматоидного артрита, сердечной недостаточности, хронической боли и невропатической боли.

Кроме того, изобретение предлагает способ лечения рака у пациента, нуждающегося в нем, включающий введение терапевтически эффективного количества полиморфной формы, описанной здесь, в комбинации с лучевой терапией или, по меньшей мере, одним химиотерапевтическим средством.

Термины "лечение" и "терапия" для целей настоящего изобретения относятся к профилактике или предотвращению, торможению, улучшению или устранению названного состояния, если это состояние было установлено, также как и к торможению и предотвращению физиологических механизмов, которые инициируют и способствуют развитию состояния до момента, когда симптомы или проявления состояния становятся заметными. Термины "фармацевтически эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество", или сопоставимые термины, будут подразумевать, по меньшей мере, минимальное количество действующего фармакологического средства или средств, которые обеспечат начало терапии или торможения заболевания или физического состояния, описанных здесь.

Раскрываемые композиции применяются как для профилактики и терапии болезней или состояний, относящихся к гиперактивности MEK, так и к заболеваниям и состояниям, модулированным MEK каскадом. Примеры включают, но не ограничиваются этим, инсульт, септический шок, сердечную недостаточность, остеоартрит, ревматоидный артрит, отторжение при трансплантации органа и разновидности опухолей, таких как опухоль яичников, легкого, поджелудочной железы, мозга, предстательной железы, и опухоли прямой кишки.

Изобретение, кроме того, относится к способу лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, рестеноз, псориаз, аутоиммунное заболевание и атеросклероз. Другие особенности изобретения включают способы лечения MEK-связанных (включая ras-связанные) раков, или солидных или гемопоэтических. Примеры рака включают рак мозга, рак молочной железы, рак легких, такой как немелкоклеточный рак легкого, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак почки, рак кишечника, рак шейки матки, острый лейкоз и рак желудка. Дополнительные особенности изобретения включают способы лечения или облегчения симптомов ксенотрансплантата (клетки(ок), кожи, конечности, органа или трансплантата костного мозга) отторжения, остеоартрита, ревматоидного артрита, кистозного фиброза, осложнений диабета (включая диабетическую ретинопатию и диабетическую нефропатию), гепатомегалии, расширения сердца, инсульта (такого как острый очаговый ишемический инсульт и глобальная ишемия головного мозга), сердечной недостаточности, септического шока, астмы, болезни Альцгеймера, и хронической и невропатической боли. Соединения изобретения также могут применяться в качестве противовирусных средств для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ, вирус гепатита (B) (HBV), вирус человеческой папилломы (HPV), цитомегаловирус (CMV) и вирус Эпштейна-Барра (EBV). Эти способы включают стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении или страдающему от такой болезни или состояния, терапевтически эффективного количества раскрываемого соединения, включая кристаллические формы, или его фармацевтической композиции.

Термин "хроническая боль" для целей настоящего изобретения включает, но этим не ограничивается, невропатическую боль, идиопатическую боль и боль, связанную с хроническим алкоголизмом, авитаминозом, уремией или гипотиреоидизмом. Хроническая боль связана с множеством состояний, включающих, но этим не ограничивающихся, воспаление, артрит и послеоперационную боль.

Используемый здесь термин "невропатическая боль" связан с многочисленными состояниями, которые включают, но этим не ограничиваются, воспаление, послеоперационную боль, фантомные боли конечности, боль при ожоге, подагру, невралгию тройничного нерва, острую герпетическую и постгерпетическую боль, каузалгию, диабетическую невропатию, авульсию околоушного сплетения, неврому, васкулит, вирусную инфекцию, раздавленную рану, травму в результате сдавления, травму тканей, ампутацию конечности, послеоперационную боль, боль при артрите и травму нерва между периферической нервной системой и центральной нервной системой.

Характерной чертой изобретения являются также способы комбинированной терапии, такие как способ лечения рака, который дополнительно включает обеспечение пациента фармацевтически эффективным количеством полиморфной формы IV N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида в комбинации с лучевой терапией или химиотерапией, например, с ингибиторами митоза, такими как таксан или алкалоид барвинка. Примеры ингибиторов митоза включают паклитаксел, доцетаксел, винкристин, винбластин, винорелбин и винфлунин. Другие терапевтические комбинации включают MEK ингибитор изобретения и противораковое средство, такое как цисплатин, 5-фторурацил или 5-фтор-2,4(1H,3H)-пиримидиндион (5FU), флутамид и гемцитабин.

Химиотерапия или лучевая терапия может быть применена до, одновременно или после введения раскрываемого соединения в соответствии с потребностями пациента.

Специалист в данной области техники сможет определить, согласно известным способам, соответствующее терапевтически эффективное количество или дозу соединения настоящего изобретения для введения пациенту, принимая во внимания такие факторы как возраст, вес, общее состояние здоровья, вводимое соединение, путь введения, тип боли или состояния, требующего лечения, и присутствие других лекарств. Обычно эффективное количество или терапевтически эффективное количество этой полиморфной формы IV N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида будет составлять приблизительно от 0,1 до 1000 мг/кг в день, предпочтительно приблизительно от 1 до 300 мг/кг веса тела, и дневная доза будет составлять приблизительно от 1 до 500 мг для взрослого субъекта нормального веса, предпочтительно приблизительно от 1 мг до 50 мг. Как определил врач, колебания дневной дозы для взрослого человека может быть приблизительно от 1 мг до 20 мг, в разовой дозе или в несколько приемов. Выпускаемые промышленностью капсулы или другие лекарственные формы (такие как жидкости и таблетки с пленочным покрытием) с дозой, например, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг или 400 мг могут быть введены согласно раскрытым способам.

Фармацевтически пригодные формы, использующие N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, предпочтительно составлять до введения. Поэтому другой особенностью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида и фармацевтически приемлемый носитель. При составлении композиций настоящего изобретения действующий ингредиент, N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид, обычно смешивают с носителем, или разбавляют носителем, или вводят в носитель. Формы разовых доз или фармацевтические композиции включают таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, водные и неводные растворы и суспензии для перорального введения, и растворы для парентерального введения, упакованные в контейнеры, приспособленные для дробления на индивидуальные дозы.

Формы разовой дозы могут быть приспособлены для различных способов введения, включающих формы с контролируемым высвобождением, такие как подкожные имплантанты. Способы введения включают пероральные, ректальные, парентеральные (внутривенные, внутримышечные, подкожные), интрацистернальные, интравагинальные, интраперитонеальные, внутрипузырные, местные (капли, порошки, мази, гели или крем) и ингаляцию (ротовой или носовой спрей).

Парентеральные формы включают фармацевтически приемлемые водные и неводные растворы, дисперсии, суспензии, эмульсии и стерильные порошки для их приготовления. Примеры носителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), растительные масла и пригодные для инъекций органические эфиры, такие как этилолеат. Текучесть может обеспечиваться за счет использования покрытия, такого как лецитин, поверхностно-активного вещества, или поддержания соответствующего размера частицы. Носители для твердых форм доз включают (a) наполнители или сухие разбавители, (b) связующие, (c) увлажнители, (d) разрыхлители, (e) стабилизаторы растворов, (f) ускорители абсорбции, (g) адсорбанты, (h) вещества, способствующие скольжению, (i) буферные агенты и (j) пропелленты.

Композиции могут также содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие, и дозирующие средства; противомикробные средства, такие как парабены, хлорбутанол, фенол и сорбиновая кислота; изотонические средства, такие как сахар или хлорид натрия; средства, пролонгирующие абсорбцию, такие как моностеарат алюминия и желатин; и средства, усиливающие абсорбцию.

Конкретные примеры пероральных форм в твердых желатиновых капсулах могут включать дозы, например, от 0,1 мг до 50 мг на капсулу. Композиции могут включать действующее лекарственное вещество, N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид формы IV, разбавитель, такой как микрокристаллическая целлюлоза, и разрыхлитель, такой как натрия кроскармеллоза. Композиция может также содержать вещество, способствующее скольжению, такое как стеариновая кислота или стеарат магния.

Примеры этих пероральных форм в твердых желатиновых капсулах включают те, в которых действующее лекарственное вещество составляет приблизительно от 0,1-20% веса формы, разбавитель составляет приблизительно от 75-95%, разрыхлитель составляет приблизительно от 3-7% и, необязательно, вещество, способствующее скольжению, составляет приблизительно 0,1-2%.

Капсула весом 0,25 мг может содержать приблизительно от 0,15 до 0,25% N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида формы IV, по весу, приблизительно от 93-95% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно от 4-6% натрия кроскармеллозы и, необязательно, приблизительно от 0,5-1,5% стеарата магния.

Капсула весом 1 мг может содержать приблизительно от 0,7 до 0,85% N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида формы IV, по весу, приблизительно от 92,5-95% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно от 4-6% натрия кроскармеллозы и, необязательно, приблизительно от 0,5-1,5% стеарата магния.

Капсула весом 5 мг может содержать приблизительно от 4 до 6% N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида формы IV, по весу, приблизительно от 87-93% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно от 4-6% натрия кроскармеллозы и, необязательно, приблизительно от 0,5-1,5% стеарата магния.

Капсула весом 25 мг может содержать приблизительно от 14 до 17% N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида формы IV, по весу, приблизительно от 76-83% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно от 4-6% натрия кроскармеллозы и, необязательно, приблизительно от 0,5-1,5% стеарата магния.

Твердая желатиновая капсула перорального введения только что описанного типа может быть приготовлена известными в технике способами. Пример включает смешение и измельчение действующего лекарственного средства с требуемым количеством разрыхлителя, такого как натрия кроскармеллоза, и половиной требуемого количества разбавителя, такого как микрокристаллическая целлюлоза. Вторая половина разбавителя может затем быть измельчена и смешана с первой смесью действующего средства, разбавителя и разрыхлителя, и образовавшаяся композиция перемешана. Необязательное вещество, способствующее скольжению, такое как стеарат магния, может затем быть добавлено при дополнительном перемешивании. Полная композиция может затем быть проанализирована и помещена в твердые желатиновые капсулы. В качестве альтернативы, сухую композицию можно спрессовать в брусочки с помощью пресса для таблетирования с последующим дополнительным измельчением полученных брусочков. Эта конечная смесь может затем быть разделена на соответствующие дозы и запечатана в твердые желатиновые капсулы.

Подразумевается, что N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид может быть легко получен известными в технике способами. Например, он может быть получен, как описано в способах патентной заявки WO 2002006213 A2 (Barrett et al.), исходя из реакции 2-фтор-4-йодфениламина (регистрационный № 367-25-9) с 2,3,4-трифторбензойной кислотой (регистрационный номер 61079-72-9) в присутствии органического основания, такого как диизопропиламид лития, с образованием 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты, которая может затем взаимодействовать с (R)-O-(2,2-диметил-[1,3]диоксалан-4-илметил)гидроксиламином. Образующийся продукт может быть гидролизован с помощью водного раствора кислоты с образованием N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида.

Сравнительный пример 1

N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид (форма I)

Стадия A: К раствору 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты (39,3 г, 100,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (500 мл, 0,2 M), в атмосфере азота, добавляли (R)-O-(2,2-диметил-[1,3]диоксалан-4-илметил)гидроксиламин (14,7 г, 100,0 ммоль), и затем N-метилморфолин (27,5 мл, 0,25 моль). Раствор оранжевого цвета охлаждали на водяной бане со льдом. По каплям добавляли дифенилхлорфосфинат (22,9 мл, 0,12 моль). Образовывалось твердое вещество. Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 часов. Добавляли воду для прерывания реакции и испаряли в вакууме тетрагидрофуран. Оставшееся масло растворяли в этилацетате (500 мл), промывали два раза смесью насыщенного рассола и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1:1). Этилацетат удаляли и неочищенное маслянистое твердое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, гексан-ацетон/2:1) с получением N-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида в виде кремового твердого вещества после сушки в вакууме при 40°C в течение 20 часов: 41,7 г (79,8%), т.пл. 124-125°C. Объединяли загрязненные фракции и очищали второй колоночной хроматографией, используя аналогичные условия, с получением второй партии 6,4 г (12,3%), т.п. 124-125°C, суммарный выход 48,1 г (92,1%). ¹H ЯМР (d₆-ДМСО): 11,9 (с, ушир, 1H), 8,7 (с, ушир, 1H), 7,6 (д, 1H, J=10,99 Гц), 7,4 (м, 2H), 7,2 (м, 1H), 6,7 (м, 1H), 4,2 (м, 1H), 4,0 (т, 1H, J1=8,3 Гц, J2=6,8 Гц), 3,8 (м, 2H), 3,7 (м, 1H), 1,3 (с, 3H), 1,2 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (d⁶-ДМСО): -128,0, -133,1, -144,3; МС: 523 (M⁺+1).

Стадия B: N((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид (22,3 г, 42,7 ммоль) суспендировали в метаноле (223 мл, 10 мл/г) и добавляли раствор pTsOH·H₂О (4,1 г, 21,35 ммоль) в воде (22,3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов, в течение которых все твердые вещества растворились с образованием бесцветного прозрачного раствора. Раствор концентрировали и экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). Органический раствор промывали бикарбонатом натрия, сушили над MgSO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали и испаряли совместно с гептаном с получением вспененного твердого вещества. К этому твердому веществу добавляли гексан-CH₂ Cl₂ (1:1, 100 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Образовывалось белое твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали гексаном. Твердое вещество перекристаллизовывали в гексане-AcOEt с получением N-((R)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида в виде белых кристаллов, 13,57 г (65,9%), после сушки при 60°C в вакууме в течение 3 дней. Вторую порцию весом 5,05 г получали из маточного раствора после перекристаллизации из аналогичной системы растворителей. Суммарный выход составил 18,62 г (90,4%): т.пл. 89-90°C (форма II соединения B). Объединенные кристаллы измельчали при помощи ступки и пестика в тонкий порошок и сушили при 60°C в вакууме в течение 3 дней: т.пл. 117-118°C (форма I соединения B); [ ]=-2,05° (c=1,12, метанол); Анализ: вычислено для C₁₆H₁₄F₃I₁N₂ O₄: C, 39,85; H, 2,93; N, 5,81; F, 11,82, I, 26,32. Найдено: C, 39,95; H, 2,76; N, 5,72; F, 11,71; I, 26,53. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) 11,87 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 7,54 (дд, 1H, J=10,9, 1,5), 7,32-7,38 (м, 2H), 7,17 (дд, 1H, J=16,8, 9,0), 6,61-6,66 (см, 1H), 4,82 (ушир.с, 1H), 4,58 (ушир.с, 1H), 3,84-3,85 (м, 1H), 3,71-3,64 (см, 2H), 3,33 (2H, частично скрыт HDO).

Сравнительный пример 2

N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид (форма II)

Стадия A: К раствору 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензойной кислоты (2,25 г, 5,10 ммоль) в сухом тетрагидрофуране в атмосфере азота при -15°C добавляли по каплям дифенилхлорфосфинат (1,26 мл, 6,63 моль). После перемешивания в течение 20 мин добавляли N-метилморфолин (0,70 мл, 6,375 ммоль) и реакционную смесь перемешивали дополнительно 20 мин. Добавляли (R)-O-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин (0,748 г, 5,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, в течение которого добавляли N-метилморфолин (0,7 мл, 6,37 ммоль). Смесь подогревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 12 часов. Продукты реакции концентрировали в вакууме и затем разбавляли EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (2×), рассолом (1×), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на SiO₂, используя 4:1 гексан/EtOAc в качестве элюента, с получением 1,82 г (68%) красно-коричневого твердого вещества.

Стадия B: N-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид (0,210 г, 0,40 ммоль) суспендировали в 10:1 метанол/H₂ O и добавляли pTsOH·H₂O (0,008 г, 0,04 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов, в течение которых все твердые вещества растворились с образованием бесцветного прозрачного раствора. Раствор разбавляли EtOAc. Органический раствор промывали бикарбонатом натрия (2×), рассолом (1×) и сушили над Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали и перекристаллизовывали из EtOAc и гептана. Это твердое вещество промывали гептаном-CH ₂Cl₂ (1:1 и сушили в вакууме при 60°C с получением N-((R)-2,3-дигидроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида в виде белого твердого вещества (0,136 г, 70%). Продукт уменьшался в объеме при 90,8°C, плавился при 115-117°C. Анализ показывает С, 40,92, H, 3,16, N, 5,41, F, 11,30, I, 23,92 (6,75% EtOAc, 0,96% гептан).

N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид формы IV может быть получен способом, содержащим следующие стадии:

a) введение количества N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида в объем C₁-C₄ низшего спирта и воды, причем количество этанола к воде составляет отношение приблизительно от 1:7 до 1:13, при температуре приблизительно от 30°C до 40°C;

b) перемешивание компонентов стадии a) для создания смеси N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида в спирте и воде;

c) охлаждение смеси N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида в спирте и воде до температуры в интервале приблизительно от 20°C до менее чем 30°C;

d) отделение N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида от спирта и воды.

Для стадий приготовления полиморфной формы IV обсужденные выше параметры способа изменяются в следующих интервалах:

a) введение количества N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида в объем C₁-C₄ низшего спирта и воды, причем количество этанола к воде составляет отношение приблизительно от 1:9 до 1:11, при температуре приблизительно от 32°C до 38°C;

b) перемешивание компонентов стадии a) для создания смеси N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида в спирте и воде;

c) охлаждение смеси N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида в спирте и воде до температуры в интервале приблизительно от 22°C до 28°C;

d) отделение N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида от спирта и воды.

C₁-C₄ низшие спирты, которые могут применяться в этом способе, включают метанол, этанол, пропанол, изопропанол и т.д., причем этанол является предпочтительным спиртом. К способам, описанным здесь, относится способ, в котором приблизительно от 0,1 до 5 кг N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида смешивают со смесью спирта и воды, имеющей объем приблизительно от 7,5 до 15 литров.

Пример 1

N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид (форма IV)

В колбу, содержащую 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензойную кислоту (2,6 кг, 6,6 моль) и N,N'-карбонилдиимидазол (1,1 кг, 6,8 моль) в атмосфере азота, добавляли 12 л сухого ацетонитрила. После перемешивания при 22±5°C в течение 90 минут, добавляли раствор (R)-O-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламина в толуоле (8,5 л суммарный объем, около 8 молей амина). Раствор перемешивали в течение, по меньшей мере, 6 часов при 22±5°С. Добавляли водный раствор соляной кислоты (9 л, 1,5 моль) и после перемешивания в течение 5 минут разделяли слои. К оставшемуся верхнему слою добавляли водный раствор соляной кислоты (9 л, 1,5 моль) и после перемешивания в течение 20 часов слои разделяли. Оставшийся верхний слой концентрировали при помощи вакуумной дистилляции и затем разбавляли 15 л толуола и 2 л этанола. Смесь подогревали до 35-45°C и разбавляли 20 л теплой воды, затем охлаждали до 0-5°C. Продукт отфильтровывали и промывали 2 л толуола. Продукт перекристаллизовывали в результате растворения в 12 л толуола и 2 л этанола (50±5°C) и добавления 10 л воды и охлаждения до 0-5°C. После отфильтровывания продукта и промывки его толуолом продукт сушили в вакууме, получая в результате 2,6 кг N-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамида.

2,4 кг вышеназванного соединения в виде смеси различных кристаллических форм перемешивали в смеси 10 л воды и 1 л этанола при 35±5°C в течение 20-30 часов, затем охлаждали до 25±5°C. Продукт отфильтровывали и промывали 1 л воды, затем сушили в вакууме при 65°C. В результате получали 2,3 кг материала, который более чем на 90% состоял из формы IV. Примечание: ДСК анализ показывает начало плавления при 110°C в виде небольшого пика с началом плавления при 117°C.

Рентгеновские дифрактограммы кристаллической формы настоящего изобретения регистрировали на дифрактометре Rigaku Ultima+ с CuK -излучением.

Оборудование

Дифрактометр Rigaku Ultima+ с IBM-совместимым интерфейсом с автоматическим пробоотборником на 6 образцов, программное обеспечение = RigMeas v2.0 (Rigaku, December 1995) и JADE 3.1 (Materials Data, Inc.).

CuK -излучение (40 mA, 40 kV, =1,5419 Е). Щели I и II при 0,5°, щель III при 0,3°.

Методика

Непрерывное /2 двойное сканирование: 3,00-45,00° в 2 , скорость сканирования 0,2°/мин: шаг 15,0 сек/0,05°.

Образец извлекали из ампулы и запрессовывали с кремнием с нулевым фоном в алюминиевый держатель. Ширина образца 5 мм.

Образцы хранили и исследовали при комнатной температуре.

При регистрации данных образцы вращали при скорости 40 об/мин вокруг вертикальной оси.

В таблице 1 приведена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы IV соединения A, выраженная в 2-тета ("2 "), d-параметре решетки или d(A), и относительных интенсивностях по площади пика с относительной интенсивностью >10%, измеренной на дифрактометре Rigaku Ultima+ с CuK -излучением.

Таблица 1
2-Тета	d(A)	Относительная интенсивность Площадь, %
4,577	19,2922	34,8
7,245	12,1910	16,1
14,584	6,0686	23,0
19,091	4,6449	14,5
19,894	4,4592	14,1
20,697	4,2881	16,4
21,964	4,0434	43,3
22,245	3,9931	76,5
23,157	3,8378	100,0
23,648	3,7592	52,9
23,884	3,7226	33,2
25,006	3,5580	54,7
26,491	3,3619	57,8
26,905	3,3110	12,8
28,103	3,1726	23,4
28,296	3,1514	17,2
29,962	2,9798	13,8
30,393	2,9385	29,9
32,653	2,7402	23,1
33,008	2,7115	25,2
34,054	2,6305	20,6
36,593	2,4536	12,6
40,093	2,2471	13,8
42,098	2,1446	20,5
43,360	2,0851	11,3
44,554	2,0320	14,7