пентагидрат моногидрохлорида топотекана в кристаллической форме, соответствующие композиции на их основе, способы получения и/или способы лечения

Формула изобретения

1. Пентагидрат моногидрохлорида топотекана в кристаллической форме, имеющую рентгенограмму, которая является по существу такой, как представлено на фиг.1.

2. Пентагидрат моногидрохлорида топотекана в кристаллической форме, имеющую инверсионный FT-IR-спектр второй производной для спектральной области 1800 см^-1 -1500 см^-1, который является по существу таким, как представлено на фиг.2.

3. Пентагидрат моногидрохлорида топотекана в кристаллической форме, имеющую рентгенограмму, содержащую пики при 4,5±0,1 (°2 ), 6,4±0,1 (°2 ), 7,1+0,1 (°2 ), 9,0±0,1 (°2 ), 10,1±0,1 (°2 ), 11,5±0,1 (°2 ), 12,6±0,1 (°2 ), 13,1±0,1 (°2 ), 14,1±0,1 (°2 ), 15,5±0,1 (°2 ), 17,9±0,1 (°2 ), 18,7±0,1 (°2 ), 20,0±0,1 (°2 ), 20,3±0,1 (°2 ), 21,1+0,1 (°2 ), 21,8±0,1 (°2 ), 23,0±0,1 (°2 ), 24,8±0,1 (°2 ), 25,6±0,1 (°2 ), 26,6+0,1 (°2 ), 27,2±0,1 (°2 ) и 28,9±0,1 (°2 ).

4. Пентагидрат моногидрохлорида топотекана в кристаллической форме, имеющую FT-IR (КВг)-спектр, имеющий пики при 1754±2 см^-1, 1745±2 см^-1, 1740±2 см ^-1, 1658±2 см^-1, 1649±2 см^-1 , 1596±2 см^-1, 1584±2 см^-1 и 1507±2 см^-1.

5. Пентагидрат моногидрохлорида топотекана в кристаллической форме по п.1, где пентагидрат моногидрохлорида топотекана имеет диапазон содержания воды приблизительно от >10 до приблизительно <17 мас.%.

6. Пентагидрат моногидрохлорида топотекана в кристаллической форме по п.1, где пентагидрат моногидрохлорида топотекана имеет диапазон содержания воды приблизительно от 10,5 до приблизительно 16,5 мас.%.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой твердую желатиновую капсулу, и фармацевтически приемлемый носитель содержит глицерилмоностеарат и гидрогенизированное растительное масло.

9. Способ получения пентагидрата моногидрохлорида топотекана по п.1, включающий стадии:

[a] образования смеси водно-органических растворителей, содержащей моногидрохлорид топотекана, в которой органический растворитель, используемый для образования смеси водно-органических растворителей, выбирают из группы, состоящей из ацетона и тетрагидрофурана;

[b] перекристаллизации моногидрохлорида топотекана из смеси водно-органических растворителей и/или суспендирования моногидрохлорида топотекана со смесью водно-органических растворителей для осаждения и/или образования продукта пентагидрата моногидрохлорида топотекана; и

[c] сбора фильтрованием указанного соединения.

10. Способ по п.9, где смесь водно-органических растворителей содержит смесь ацетона и 0,05 н водного раствора хлористоводородной кислоты.

11. Способ по п.10, где отношение объема ацетона к водной хлористоводородной кислоте составляет приблизительно 2:1.

12. Способ по п.9, где смесь водно-органических растворителей нагревают до температуры приблизительно 58°С.

13. Способ по п.12, где нагретую смесь водно-органических растворителей охлаждают при скорости в диапазоне приблизительно от 0,1°С/мин до приблизительно 1°С/мин.

14. Способ по п.13, где скорость охлаждения составляет приблизительно 0,25°С/мин.

15. Способ по п.9, где смесь водно-органических растворителей содержит органический растворитель и водный растворитель в соотношении приблизительно 2:1.

16. Способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.1.

17. Способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции по п.7.

18. Способ по п.16, где указанный рак выбран из группы, состоящей из солидных типов рака и несолидных типов рака.

19. Способ по п.16, где указанный рак выбран из группы, состоящей из рака яичника, рака молочной железы, рака эндометрия, рака пищевода, мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого, рака шейки матки, рака ободочной кишки, нейробластом и глиомы.

20. Способ по п.16, где указанный рак выбран из группы, состоящей из миелодиспластического синдрома, острого миелогенного лейкоза и хронического миеломоноцитарного лейкоза.

21. Способ уменьшения одного или нескольких симптомов, ассоциированных с раком, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.1.

22. Способ уменьшения одного или нескольких симптомов, ассоциированных с раком, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции по п.7.

23. Способ по п.21, где один или несколько симптомов, ассоциированных с раком, выбраны из группы, состоящей из боли, усталости, бессонницы, симптомов, препятствующих повседневной активности, одышки, грудной боли, кровохарканья и хриплости.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к новой кристаллической форме пентагидрата моногидрохлорида топотекана, соответствующим фармацевтическим композициям, способам получения и/или применения их для лечения антивирусных и/или относящихся к раку заболеваний.

Фундаментальная стадия процессов репликации и транскрипции клеточной ДНК связана с разделением спиральных цепей ДНК. Спиральная структура ДНК зукариотических клеток диктует специфические топологические свойства, которые могут приводить к проблемам, которые клеточный аппарат должен решать, для того чтобы использовать генетический материал в качестве матрицы для процессов клеточной репликации. Эукариотические ДНК-цепи, организованные в хроматин хромосомными белками, являются конформационно ограниченными (стесненными), так что эти цепи не могут разворачиваться без помощи изменяющих топологию ферментов. В свете этого, давно стало понятным, что продвижение комплекса транскрипции или репликации вдоль спирали ДНК может быть облегчено посредством точки переключения, которая могла бы ослаблять конформационное напряжение скручивания (торсионное напряжение), генерируемое во время таких процессов.

Топоизомеразы являются важными ферментными компонентами в клеточных функциях, способными изменять топологию ДНК в эукариотических клетках и процессах пролиферации клеток.

Топоизомеразы изменяют число зацеплений ДНК (т.е. число раз, когда цепь ДНК закручивается в направлении правовинтовой спиральной оси) катализом трехступенчатого процесса: расщепление одной или обеих цепей ДНК, проведение сегмента ДНК через такой разрыв (разрывы) и заделывание этого разрыва ДНК.

С эукариотическими клетками связывали два класса топоизомераз: топоизомеразу типа I и топоизомеразу типа II. Обе топоизомеразы типа I и типа II играют важную роль в репликации, транскрипции и рекомбинации ДНК. Обычно, ингибирование топоизомеразы I было главной мишенью онкологических, противоопухолевых, антивирусных агентов и т.д. Ингибирование топоизомеразы II является главной мишенью важных коммерческих онколитических агентов (например, этопозида, доксорубицина и митоксантрона), а также других все еще находящихся в стадии разработок онколитических агентов.

Примеры соединений, ингибирующих класс ДНК-топоизомеразы I, включают камптотецин и его соответствующие производные-аналоги или родственные производные. Камптотецин является водорастворимым, цитотоксическим алкалоидом, продуцируемым в растениях, таких как древесные растения Camptotheca accuminata, произрастающие в Китае, и древесные растения Nothapodytesfoetida , произрастающие в Индии. Камптотецины (например, топотекан) обсуждаются в основном в Cancer Chemotherapy and Biotherapy (см. pp. 463-484; 2^nd edition, Eds. Bruce A. Chabner and Dan L. Longo, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996). Примеры производных-аналогов камптотецина включают топотекан, иринотекан и 9-аминокамптотецин.

В патенте США № 5004758 описан топотекан, моногидрохлорид (S)-10-[(диметилэтиламино)метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-1Н-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,14(4H,12H)диона (также известный как 9-диметиламинометил-10-гидроксикамптотецин и т.д.), изображаемый следующей химической структурой:

Топотекан находится также в списке The Merck Index (см. 12^th Ed., monograph no. 9687, Merck & Co. Inc., 1996). Клинические испытания показали, что топотекан демонстрирует эффективность против нескольких солидных раковых опухолей, в частности, рака яичника, рака пищевода и немелкоклеточного рака легкого у людей.

Hycamtin® (продаваемый GlaxoSmithKline, Brentford, UK), который содержит гидрохлорид топотекана, готовят в виде лиофилизированной смеси, пригодной для внутривенного введения после воссоздания раствора. Обычно этот продукт вводится профессиональными медицинскими работниками в больнице, в условиях клиники или кабинета доктора. Такое введение дозы требует прихода пациентов в подобные учреждения, иногда ежедневного, для лечения. Было бы желательным развитие фармацевтической формы гидрохлорида топотекана, которую можно будет легко и безопасно производить и применять в приготовлении фармацевтической композиции, которая может быть вводима пациентами в любых условиях, например, дома. Обычно такими фармацевтическими формами для самостоятельного введения являются твердые, перорально вводимые формы.

Данное изобретение относится к соединению, которое является пентагидратом моногидрохлорида топотекана, характеризуемым по существу такой порошковой рентгенограммой (XRPD), как изображено на фиг.1.

Данное изобретение относится также к соединению, которое является пентагидратом моногидрохлорида топотекана, характеризуемым порошковой рентгенограммой (XRPD), имеющей положения пиков при 4,5±0,1 (°2 ), 6,4±0,1 (°2 ), 7,1±0,1 (°2 ), 9,0±0,1 (°2 ), 10,1±0,1 (°2 ), 11,5±0,1 (°2 ), 12,6±0,1 (°2 ), 13,1±0,1 (°2 ), 14,1±0,1 (°2 ), 15,5±0,1 (°2 ), 17,9±0,1 (°2 ), 18,7±0,1 (°2 ), 20,0±0,1 (°2 ), 20,3±0,1 (°2 ), 21,1±0,1 (°2 ), 21,8±0,1 (°2 ), 23,0±0,1 (°2 ), 24,8±0,1 (°2 ), 25,6±0,1 (°2 ), 26,6±0,1 (°2 ), 27,2±0,1 (°2 ) и 28,9±0,1 (°2 ).

Данное изобретение относится к соединению, которое является пентагидратом моногидрохлорида топотекана, характеризуемым FT-IR (KBr)-спектром твердого состояния, который обеспечивает инверсионный спектр второй производной для спектральной области 1800 см^-1-1500 см^-1, который является по существу таким, как изображено на фиг.3.

Далее, данное изобретение относится к соединению, которое является пентагидратом моногидрохлорида топотекана, характеризуемым FT-IR (KBr)-спектром твердого состояния второй производной, имеющим пики при 1754±2 см^-1, 1745±2 см^-1, 1740±2 см ^-1, 1658±2 см^-1, 1649±2 см^-1 , 1596±2 см^-1, 1584±2 см^-1 и 1507±2

см^-1.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые содержат пентагидрат моногидрохлорида топотекана данного изобретения. Эти композиции данного изобретения дополнительно содержат один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, включая адъюванты, разбавители, эксципиенты и т.д.

Данное изобретение относится к способу получения пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения, включающему стадии: [а] образования смеси водно-органических растворителей, содержащей моногидрохлорид топотекана; [b] перекристаллизации моногидрохлорида топотекана из смеси водно-органических растворителей и/или суспендирования моногидрохлорида топотекана со смесью водно-органических растворителей для осаждения и/или образования продукта пентагидрата моногидрохлорида топотекана; и [с] сбора фильтрованием пентагидрата моногидрохлорида топотекана.

Далее, данное изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения.

Данное изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, которая содержит пентагидрат моногидрохлорида топотекана данного изобретения.

Далее, данное изобретение обеспечивает пентагидрат моногидрохлорида топотекана данного изобретения для применения в терапии.

Данное изобретение обеспечивает также применение пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения в приготовлении лекарственного средства для лечения рака и применение пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения в приготовлении лекарственного средства для уменьшения интенсивности одного или нескольких симптомов, ассоциированных с раком.

Фиг.1 является порошковой рентгенограммой полиморфной формы пентагидрата моногидрохлорида топотекана, изображающей характерные пики, по существу идентифицированные от области 0 градусов °2-тета (°2 ) до 35 градусов 2-тета (°2 ).

Фиг.2 является FT-IR (KBr)-спектром полиморфной формы пентагидрата моногидрохлорида топотекана.

Фиг.3 является инверсионным спектром второй производной области 1800 см^-1-1500 см^-1 FT-IR (KBr)-спектра полиморфной формы пента7гидрата моногидрохлорида топотекана.

Топотекан (его соли, гидраты и/или сольваты), подходящий для применения в данном изобретении, который включает исходные вещества (т.е. такие как моногидрохлорид топотекана), промежуточные соединения или продукты и т.д., получают, как описано в данном описании, и/или используя или адаптируя известные способы, которые могут быть способами, используемыми в данном описании или описанными в литературе.

В патенте США № 5004758 описаны водорастворимые аналоги камптотецина, которые включают топотекан (9-диметиламинометил-10-гидроксикамптотецин), предпочтительно (S)-топотекан, наиболее предпочтительно гидрохлоридную соль. В патенте США № 5734056 описаны водорастворимые аналоги производных камптотецина (которые включают топотекан), способ получения таких аналогов и/или промежуточных соединений, используемых в нем.

В патенте США № 5155225 в общем описаны способы получения пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-B]хинолинонов. В патентах США № 5405963, 5468859, 5541329, 5700939, 5663177 и 5670500 описаны общие способы асимметричного общего синтеза аналогов камптотецина и/или соответствующих промежуточных соединений, фармацевтические композиции и/или способы получения и/или применения аналогов.

В патенте США № 5674872 и патенте США № 5756512 описаны способы лечения рака яичника и немелкоклеточного рака легкого, соответственно, которые предусматривают введение эффективного количества соединения класса водорастворимых аналогов камптотецина, включающего топотекан. В патенте США № 5633016 описана комбинированная химиотерапия, связанная с применением соединения класса аналогов камптотецина (т.е. топотекана) и координационного соединения платины. В патенте США № 6582689 описаны композиции, которые содержат потенцирующие средства, индуцирующий интерферон-гамма фактор (IGIF, такой как IL-18), в комбинации с химиотерапевтическим агентом (который может включать топотекан), способы приготовления таких композиций, применение таких композиций для ингибирования роста опухолей или раковых клеток и/или предотвращения и/или лечения рака у млекопитающих.

Моногидрохлорид топотекана и его сольваты (в частности, гидраты) проявляют полиморфизм. Как обычно понимается в данной области, полиморфизм определяется как способность соединения кристаллизоваться в виде более чем одной, кристаллической или полиморфной , разновидности. Полиморф определяется как твердая кристаллическая фаза соединения с по меньшей мере двумя различными расположениями или полиморфными формами молекулы этого соединения в твердом состоянии.

Полиморфные формы любого конкретного соединения определяются одной и той же химической формулой и/или составом, но отличаются по химической структуре, как кристаллические структуры двух различных химических соединений. Такие соединения могут различаться по упаковке, геометрическому расположению соответствующих кристаллических решеток и т.д. Таким образом, химические и/или физические свойства или характеристики варьируются с каждой отдельной полиморфной формой, которые могут включать варьирования в растворимости, точке плавления, плотности, форме кристалла, оптических и электрических свойствах, давлении пара, стабильности и т.д.

Полиморфные формы любого конкретного соединения могут быть отличены одна от другой с использованием различных способов характеристики или идентификации. Например, для различения различных полиморфных форм могут быть использованы общепринятые способы идентификации органической химии. Такие способы идентификации могут, например, включать, но не ограничиваются ими: инфракрасную спектроскопию (ИК), ядерный магнитный резонанс (ЯМР) (т.е. такой как протонный магнитный резонанс (¹Н-ЯМР), ¹³С-ядерный магнитный резонанс (¹³С-ЯМР), ³¹Р-ядерный магнитный резонанс (³¹Р-ЯМР)), электронную микроскопию, рентгеновскую порошковую дифракцию (XRPD)), оптическую кристаллографию, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), дифференциальный термический анализ, дилатометрию и т.д.

Новый пентагидрат моногидрохлорида топотекана данного изобретения является специфической кристаллической полиморфной формой пентагидрата моногидрохлорида 10-[(диметилэтиламино)метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-1Н-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,14(4H,12H]диона (или пентагидрата моногидрохлорида 9-диметиламинометил-10-гидроксикамптотецина). Этот пентагидрат моногидрохлорида топотекана может быть легко выделен и обнаруживает однородность, воспроизводимость, легкость и безопасность манипулирования в приготовлении и стабильность при выделении и сушке.

Пентагидрат моногидрохлорида топотекана данного изобретения характеризуется по существу той же самой порошковой рентгенограммой (XRPD), как изображено на фиг.1. Порошковая рентгенограмма (XRPD) фиг.1 выражена в значениях углов 2-тета и получена при помощи дифрактометра, использующего рентгеновское излучение меди К . Специалистам в данной области будет понятно, что порошковая рентгенограмма должна рассматриваться по существу, как порошковая рентгенограмма фиг.1, если различия в положениях пиков этих порошковых рентгенограмм не больше, чем ±0,1 (°2 ).

Пентагидрат моногидрохлорида топотекана дополнительно характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), имеющей положения пиков при 4,5±0,1 (°2 ), 6,4±0,1 (°2 ), 7,1±0,1 (°2 ), 9,0±0,1 (°2 ), 10,1±0,1 (°2 ), 11,5±0,1 (°2 ), 12,6±0,1 (°2 ), 13,1±0,1 (°2 ), 14,1±0,1 (°2 ), 15,5±0,1 (°2 ), 17,9±0,1 (°2 ), 18,7±0,1 (°2 ), 20,0±0,1 (°2 ), 20,3±0,1 (°2 ), 21,1±0,1 (°2 ), 21,8±0,1 (°2 ), 23,0±0,1 (°2 ), 24,8±0,1 (°2 ), 25,6±0,1 (°2 ), 26,6±0,1 (°2 ), 27,2±0,1 (°2 ) и 28,9±0,1 (°2 ). Положения (величины °2 ) этих пиков были получены из порошковой рентгенограммы, выраженной в значениях углов 2-тета и полученной при помощи дифрактометра, использующего рентгеновское излучение меди К .

Пентагидрат моногидрохлорида топотекана данного изобретения характеризуется также по существу тем же самым инверсионным FT-IR (KBr)-спектром твердого состояния второй производной для спектральной области 1800 см^-1-1500 см^-1, как изображено на фиг.3. Специалистам в данной области будет понятно, что инверсионный FT-IR (KBr)-спектр второй производной от 1800 см^-1 до 1500 см^-1 будет считаться по существу тем же самым, что и FT-IR (KBr)-спектр фиг.3, если различие в положениях пиков этих FT-IR-спектров составляют не более чем ±2 см^-1.

Пентагидрат моногидрохлорида топотекана данного изобретения характеризуется дополнительно FT-IR (KBr)-спектром твердого состояния второй производной, имеющим пики при 1754±2 см^-1, 1745±2 см^-1, 1740±2 см^-1, 1658±2 см ^-1, 1649±2 см^-1, 1596±2 см^-1 , 1584±2 см^-1 и 1507±2 см^-1.

Пентагидрат моногидрохлорида топотекана данного изобретения может иметь диапазон содержания воды приблизительно от 10 мас.% до приблизительно 17 мас.%. Содержание воды, связанной с пентагидратом моногидрохлорида топотекана, может также находиться в диапазоне приблизительно от 3,5 мас.% до приблизительно 20 мас.%. Конкретно, пентагидрат моногидрохлорида топотекана данного изобретения может иметь содержание воды в диапазоне приблизительно от 10,5 мас.% до приблизительно 16,5 мас.%.

Продукт пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения может существовать в одной и той же форме кристалла независимо от того, 3, 4 или 5 молекул воды связаны с данной кристаллической формой (т.е. каждый из тригидрата, тетрагидрата и пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения обеспечивает по существу одну и ту же порошковую рентгенограмму, как изображено на фиг.1). Продукт пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения имеет структуру кристаллической решетки, которая включает три молекулы воды, связанные в кристаллической решетке (тригидратное состояние). Продукт пентагидрата моногидрохлорида топотекана может также включать две координационно-связанные канальные молекулы воды; их удаление из решетки с образованием тригидратного состояния не влияет на степень кристалличности этого вещества, как измерено способами порошковой рентгеновской дифракции и инфракрасной спектроскопии. Если продукт пентагидрата моногидрохлорида топотекана сушат в тригидратном состоянии, затем дают возможность поглощать дополнительные молекулы воды (например, из влажного воздуха), он будет поглощать две канальные молекулы воды. Если продукт пентагидрата моногидрохлорида топотекана высушен неполностью, анализ может показать, что этот продукт содержит более чем пять молекул воды. Однако из них три молекулы будут молекулами воды, связанными кристаллической решеткой, две будут канальными молекулами воды, и любая дополнительная вода будет поверхностными молекулами воды (связанными с поверхностью кристалла, но в остальном не влияющими на степень кристалличности продукта пентагидрата моногидрохлорида топотекана). Продукт пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения описан как пентагидрат, так как в окружающей среде с приблизительно 40-90% относительной влажности указанный продукт будет уравновешиваться так, что он будет содержать 5 молекул воды.

Данное изобретение относится также к способу получения продукта пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения, включающему стадии:

[а] образования смеси водно-органических растворителей, содержащей моногидрохлорид топотекана;

[b] перекристаллизации моногидрохлорида топотекана из смеси водно-органических растворителей и/или суспендирования моногидрохлорида топотекана со смесью водно-органических растворителей для осаждения и/или образования продукта пентагидрата моногидрохлорида топотекана; и

[с] сбора фильтрованием продукта пентагидрата моногидрохлорида топотекана.

Подходящие органические растворители для использования в способах данного изобретения для образования смесей водно-органических растворителей включают, но не ограничиваются ими, ацетон, тетрагидрофуран, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, диметилсульфоксид и N,N-диметилформамид, и их смеси. Другие растворители, которые могут быть использованы в способе данного изобретения, включают этилацетат, ацетонитрил и дихлорметан и/или их смеси, и/или смеси с одним или несколькими из вышеуказанных органических растворителей. Особенно предпочтительные растворители включают ацетон, тетрагидрофуран и н-пропанол, более предпочтительно ацетон и тетрагидрофуран.

Водная часть смеси водно-органических растворителей является водным растворителем, которым может быть вода или водный раствор минеральной кислоты. Преимущественно, водная смесь органических растворителей содержит водный раствор минеральной кислоты. В одном варианте осуществления раствором минеральной кислоты является водный раствор хлористоводородной кислоты (водной HCl), где раствором кислоты является 0,05 н. водная HCl.

Для процессов перекристаллизации, указанных на стадии [b], смесь растворов водно-органических растворителей может содержать смесь органического растворителя и водного растворителя в соотношении (об./об.) приблизительно от 1,5:1 до приблизительно 3:1, где указанным водным растворителем является предпочтительно водный раствор минеральной кислоты. Предпочтительным диапазоном для отношения (об./об.) органического растворителя к водному растворителю, для процесса перекристаллизации, является диапазон приблизительно от 1,5:1 до приблизительно 2:1.

Для процессов суспендирования, указанных на стадии [b], смесь растворов водно-органических растворителей, используемая в вышеуказанном способе данного изобретения, может иметь отношение органического растворителя к водному растворителю (об./об.) приблизительно от 2:1 до приблизительно 8:1. Предпочтительным отношением органического растворителя к водному растворителю, для процесса суспендирования, является отношение приблизительно 8:1.

Смесь растворов водно-органических растворителей используют в способе данного изобретения так, чтобы отношение указанной смеси растворов водно-органических растворителей (объем/миллилитры) к моногидрохлориду топотекана (масса/граммы) составляло приблизительно от 7:1 до приблизительно 13:1. Предпочтительным диапазоном, применимым для процесса перекристаллизации, является отношение смеси растворов водно-органических растворителей (объем/миллилитры) к моногидрохлориду топотекана (масса/граммы) приблизительно от 10,6:1 до приблизительно 13:1, более предпочтительно 12:1. Предпочтительным диапазоном, применимым для процесса суспендирования, является отношение смеси растворов водно-органических растворителей (объем/миллилитры) к моногидрохлориду топотекана (масса/граммы) приблизительно от 7:1 до приблизительно 12:1, более предпочтительно 12:1.

Продукт пентагидрат моногидрохлорида топотекана может быть высушен после фильтрования для удаления любых оставшихся следов растворителей, используемых при перекристаллизации. Процесс сушки должен проводиться таким образом, чтобы не уменьшать стехиометрию вода/топотекан продукта пентагидрата моногидрохлорида топотекана до менее чем 3 моль воды/1 моль топотекан.HCl; то есть стехиометрия вода/топотекан продукта пентагидрата моногидрохлорида топотекана составляла по меньшей мере 3 моль воды/1 моль топотекан· HCl. Обычно продукт пентагидрата моногидрохлорида топотекана, полученный способом данного изобретения, не должен сушиться при давлении меньшем, чем приблизительно 30 мм рт.ст. или при температурах, более высоких, чем приблизительно 37°С.

В одном варианте осуществления способа данного изобретения пентагидрат моногидрохлорида топотекана данного изобретения может быть получен сначала растворением моногидрохлорида топотекана в нагретой смеси растворов водно-органических растворителей. В конкретном варианте осуществления данного изобретения нагретой смесью растворов водно-органических растворителей является смесь ацетона и 0,05 н. водной хлористоводородной кислоты, нагретой до температуры приблизительно 58°С, и отношение объема ацетона к объему водной хлористоводородной кислоты равно приблизительно 2:1. Кристаллизация/перекристаллизация пентагидрата моногидрохлорида топотекана из нагретого раствора может быть выполнена охлаждением нагретого раствора моногидрохлорида топотекана, фильтрованием полученного перекристаллизованного пентагидрата моногидрохлорида топотекана и сушки. Преимущественно, процесс охлаждения можно проводить охлаждением нагретого раствора моногидрохлорида топотекана при перемешивании. Скорость охлаждения должна обычно находиться в диапазоне приблизительно от 0,1°С/мин до приблизительно 1°С/мин. В конкретном варианте осуществления скорость охлаждения равна приблизительно 0,25°С/мин. В процессе кристаллизации (перекристаллизации) раствор/смесь могут быть охлаждены до температуры приблизительно от комнатной температуры до приблизительно 0°С. После фильтрования продукта пентагидрата моногидрохлорида топотекана от растворителя перекристаллизации собранный/отфильтрованный продукт может быть высушен для удаления любых остающихся следов растворителей кристаллизации/перекристаллизации. Примеры применимых условий сушки включают сушку при 20-25°С при 165-3000 мм рт.ст. в течение до 14 дней или при 28-32°С при 150-200 мм рт.ст. в течение >24 часов с продувкой азотом.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим пентагидрат моногидрохлорида топотекана данного изобретения. Композиции данного изобретения дополнительно содержат один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Если желательно, фармацевтические композиции данного изобретения могут также включать другие ингредиенты, такие как стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, модификаторы вязкости и т.п., при условии, что эти дополнительные ингредиенты не оказывают вредного воздействия на терапевтическое действие данных композиций. Формы фармацевтических композиций данного изобретения включают либо твердую форму (т.е. таблетки, капсулы, порошки и т.д.), либо жидкую форму (т.е. суспензии или эмульсии и т.д.), где пентагидрат моногидрохлорида топотекана присутствует в указанной фармацевтической композиции в кристаллической форме, определенной выше. Обычно фармацевтические композиции данного изобретения готовят с использованием общепринятых в данной области материалов и способов, которые могут включать, но не ограничиваются ими, перемешивание, смешивание и т.п. Процент пентагидрата моногидрохлорида топотекана в фармацевтических композициях данного изобретения может варьироваться для обеспечения желаемого количества активного соединения в таких терапевтически применимых композициях так, чтобы была получена подходящая доза.

Пентагидрат моногидрохлорида топотекана и/или фармацевтические композиции данного изобретения могут быть полезны в способах лечения, обеспечивающих антивирусную и/или противоопухолевую активность. Например, различные раки, которые могут лечиться с использованием пентагидрата моногидрохлорида топотекана и/или фармацевтических композиций данного изобретения, включают типы солидных опухолей (т.е. которые могут включать, но не ограничиваются ими, рак яичника, рак молочной железы, рак эндометрия, рак пищевода, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, рак шейки матки, рак ободочной кишки, нейробластомы, глиому и т.п.) и типы несолидных опухолей (т.е. которые могут включать, но не ограничиваются ими, миелодиспластический синдром, острый миелогенный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз и т.п.) у млекопитающих, таких как люди.

Пентагидрат моногидрохлорида топотекана и/или фармацевтические композиции данного изобретения применимы как для человека, так и в ветеринарии. Если предполагается применение в ветеринарии, пентагидрат моногидрохлорида топотекана и/или фармацевтические композиции данного изобретения могут быть приготовлены с носителем, который может быть жидкостью или спреем, или могут быть приготовлены в виде твердой, недеградируемой или деградируемой формы для введения человеку. Выбранные носители, такие как носители, описанные в данном описании, могут быть использованы для приготовления композиций, приемлемых или адаптируемых для применения в ветеринарии.

Таким образом, данное изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения. Данное изобретение относится также к способу лечения рака, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит эффективное количество пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения.

Данное изобретение относится также к способу применения пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения и/или содержащей его фармацевтической композиции данного изобретения в качестве паллиативного средства или средства, уменьшающего один или несколько симптомов, ассоциированных с раком, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения и/или содержащей его фармацевтической композиции. Уменьшение симптомов, ассоциированных с раком, может улучшать качество жизни для пациентов с раком, в частности с раком легких. Примеры симптомов рака, которые могут быть уменьшены обработкой пентагидратом моногидрохлорида топотекана и/или содержащими его фармацевтическими композициями, включают, но не ограничиваются ими, боль, усталость, бессонницу, симптомы, препятствующие повседневной активности, и специфические для заболевания симптомы (например, для рака легкого: одышку, боль в груди, кровохарканье и хриплость).

Пентагидрат моногидрохлорида топотекана и/или соответствующие фармацевтические композиции данного изобретения могут быть использованы в терапии с единственным агентом для любого из вышеописанных лечений или могут быть использованы в комбинации с другими программами активного лечения, такими как лучевая терапия, общепринятые противоопухолевые агенты, которые включают, но не ограничиваются ими, паклитаксел, доцетаксел, доксорубицин, ara-c (цитарабин), 5-фторурацил, этопозид и металлорганические координационные соединения, такие как цис-платин и карбоплатин, и нацеленные биологические терапевтические подходы, которые включают, но не ограничиваются ими, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, бортезимиб, элакридар и эрбитукс.

Термин «эффективное количество» означает количество пентагидрата моногидрохлорида топотекана и/или содержащей его фармацевтической композиции, которое после введения млекопитающему (например, человеку), нуждающемуся в этом, обеспечивает клинически желаемый результат в лечении различных заболеваний, т.е. таких как связанные с вирусами и/или раковые заболевания (т.е. последние из которых могут включать противоопухолевое лечение, которое включает, но не ограничивается ими, ингибирование роста опухолевых клеток, ремиссию, излечение, уменьшение симптомов и т.д.).

Должно быть понятно, что предпочтительный фактический курс терапии будет варьироваться, inter alia, в соответствии с конкретной используемой формой пентагидрата моногидрохлорида топотекана, схемой введения и конкретным хозяином, проходящим лечение. Оптимальный курс терапии для конкретного ряда состояний может быть определен специалистами в данной области с использованием общепринятых тестов определения курса терапии в свете информации, представленной в данном описании и в описаниях патентов США № 5004758, 5633016, 5674872 и 5756512.

Должно быть понятно, что предпочтительные фактические дозы соединения, используемого в композициях и способах данного изобретения, будут варьироваться в соответствии с конкретной приготовленной композицией, способом введения и конкретным подлежащим лечению состоянием, например, типом хозяина и опухоли, и т.д. Кроме того, оптимальные дозы для конкретного патологического состояния у конкретного пациента могут быть определены специалистами в данной области, например, в области антивирусной или противоопухолевой терапии, с использованием общепринятых тестов определения дозы в зависимости от экспериментальных данных. В соответствии с данным изобретением компоненты каждой фармацевтической композиции и выбор одного или нескольких подходящих фармацевтически приемлемых носителей будут зависеть от проводимого лечения и/или предлагаемого способа введения.

Другой вариант осуществления данного изобретения направлен на применение пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения для приготовления большого разнообразия топотекансодержащих фармацевтических композиций, включая твердые формы (т.е. таблетки, капсулы, порошки, включая лиофилизированные порошки, и т.д.) или жидкие формы (т.е. растворы, суспензии или эмульсии и т.д.). Таким образом, способ приготовления таких фармацевтических композиций предусматривает использование общепринятых известных в данной области материалов и способов, которые могут включать, но не ограничиваются ими, перемешивание, смешивание и т.п. пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

Пентагидрат моногидрохлорида топотекана, фармацевтические композиции данного изобретения и/или топотекансодержащие композиции могут вводиться внутривенной и внутримышечной инъекцией, парентерально, местно, перорально или ингаляцией. Пентагидрат моногидрохлорида топотекана, фармацевтические композиции данного изобретения и/или топотекансодержащие композиции могут также вводиться в инъецируемых дозах растворением или суспендированием этих веществ в физиологически приемлемом разбавителе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

Подходящие фармацевтически приемлемые носители, включающие адъюванты, разбавители, эксципиенты, поверхностно-активные вещества и т.п., рассматриваемые для использования в фармацевтических композициях данного изобретения, включают такие компоненты, известные в области фармакологии. Например, ссылка на применимые материалы может быть найдена в хорошо известных фармакологических руководствах-справочниках, таких как Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, стерильные жидкости, такие как вода и масла, с добавлением поверхностно-активного вещества и/или других фармацевтически и физиологически приемлемых носителей или без, включая адъюванты, эксципиенты или стабилизаторы и т.д. Обычно, жидкие носители, в частности, используемые в инъекционных растворах, могут включать, но не ограничиваются ими, воду, солевой раствор, водную декстрозу и родственный раствор сахара, фармацевтически приемлемые гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, и т.п. Подходящие масла для использования в данном изобретении могут включать, но не ограничиваются ими, вазелин, животные жиры, растительные масла или масла синтетического происхождения (например, арахисовое масло, соевое масло, гидрогенизированное растительное масло или минеральное масло и т.п.). Указанные фармацевтические композиции могут необязательно содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов в обычных условиях хранения и применения.

При использовании жидкого носителя фармацевтическая композиция может быть в форме эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильной инъекционной суспензии или стерильного инъекционного раствора в ампуле или флаконе или суспензии неводной жидкости.

Если желаемая фармацевтическая композиция находится в форме раствора или суспензии (которые также могут быть инкапсулированными), примеры подходящих фармацевтических носителей включают: для водных систем: воду; для неводных систем: этанол, глицерин, пропиленгликоль, растительные масла (такие как оливковое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, гидрогенизированное растительное масло), жидкие парафины, глицерилмоностеарат, их смеси и их смеси с водой; для твердых систем: лактозу, гипс, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту, каолин и маннит; и для аэрозольных систем: дихлордифторметан, хлортрифторэтан и сжатый диоксид углерода.

Фармацевтические композиции, которые могут быть приготовлены с использованием пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения, которые пригодны для инъекционного применения, включают, но не ограничиваются ими, стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для незапланированного приготовления (воссоздания) в виде стерильных растворов или дисперсий и т.п. Фармацевтические композиции данного изобретения включают стерильные дисперсии и/или стерильные порошки, содержащие пентагидрат моногидрохлорида топотекана данного изобретения, где, перед инъекцией, такие дисперсии или порошки воссоздают (например, растворением в воде, солевом растворе и т.д.) с образованием стерильных инъекционного раствора или дисперсии. Во всех случаях, каждый инъецируемый/воссозданный раствор, каждая инъецируемая/воссозданная суспензия должны быть стерильными и текучими до такой степени, чтобы они могли легко вводиться при помощи шприца. Фармацевтические формы должны быть стабильными в условиях приготовления и хранения, должны быть предохранены против загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Например, носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, которые могут включать, но не ограничиваются ими, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла, их подходящие смеси и т.п.

Для парентерального введения инъецируемая топотекансодержащая фармацевтическая композиция может быть, но без ограничения, в форме стерильной инъецируемой жидкости, такой как воссозданная лиофилизированная композиция или водная или жидкая неводная суспензия и т.п. Подходящие растворы или суспензии активных соединений данного изобретения могут быть приготовлены в воде, подходящим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Подходящие дисперсии могут быть также приготовлены в, но без ограничения, глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их масляных смесях, и т.п.

В патентах США № 5814335, 5552156, 5837282, 5543152 и 5741516 и публикациях патентов США № 2002/0110586, 2002/0119990, 2004/0071768 и 2004/0170678 описаны липосомы и/или мицеллы, которые могут быть использованы с пентагидратом моногидрохлорида топотекана данного изобретения в приготовлении топотекансодержащих липосомных и/или мицеллярных инъецируемых композиций. В данной области известны различные липиды, которые могут быть использованы для получения таких липосом. Обычно однослойные липосомы имеют одну мембрану и называются униламеллярными . Многослойные липосомы называют мультиламеллярными . Подходящие липиды включают, но не ограничиваются ими, нейтральные и отрицательно заряженные фосфолипиды или сфинголипиды и стерины, такие как холестерин. Конкретные липосомные композиции содержат различные соотношения сфиногомиелина и холестерина. Другие липиды могут быть также включены в такие липосомные композиции, по мере необходимости, так чтобы предотвратить окисление липидов или присоединить лиганды на поверхности липосом. Такие липосомные топотекансодержащие композиции могут быть также лиофилизированы (как в РСТ/US2004/020592, описание которого включено в данное описание посредством ссылки).

В частности, пентагидрат моногидрохлорида топотекана может быть использован для приготовления стерильных, лиофилизированных форм, подходящих для парентерального введения, после воссоздания с использованием (растворением в них) воды или солевого раствора. Один вариант осуществления данного изобретения направлен на способ приготовления лиофилизированной композиции, содержащей гидрохлорид топотекана, маннит и винную кислоту, причем указанный способ предусматривает стадии образования смеси водных растворов растворением пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения, маннита и винной кислоты в воде и лиофилизацией полученной смеси растворов с образованием смеси твердых веществ. Необязательно, перед лиофилизацией, рН смеси растворов может быть доведен до приблизительно 2,5-3,5. Кроме того, полученная смесь растворов может быть необязательно помещена во флаконы перед лиофилизацией. После лиофилизации полученные смеси твердых веществ могут быть герметизированы во флаконах для поддержания смеси в виде стерильного порошка.

Пентагидрат моногидрохлорида топотекана данного изобретения или гидрохлорид топотекана (Hycamtin) вводят в дозах в расчете на массу свободного основания топотекана (молекулярная масса: 421,4), а не в расчете на массу пентагидрата моногидрохлорида топотекана (молекулярная масса: 548,0) или моногидрохлоида топотекана (молекулярная масса 457,9). Например, доза 4 мг топотекана обеспечивается 4,35 мг моногидрохлорида топотекана.

Для парентерального введения, используемым обычно курсом терапии, является приблизительно от 0,5 мг топотекана/м² до приблизительно 25 мг топотекана/м ² площади поверхности тела в день в течение приблизительно от одного дня до приблизительно семи последовательных дней. В одном варианте осуществления, используемым курсом терапии для пациента, является приблизительно от 0,75 мг топотекана/м ² до приблизительно 2 мг топотекана/м² площади поверхности тела в день в течение приблизительно от пяти до приблизительно семи последовательных дней. Указанный курс терапии может быть повторен по меньшей мере один раз при интервале приблизительно от дня семь до приблизительно дня двадцать восемь (от даты начала терапии) в зависимости от начальной схемы введения дозы и восстановления нормальных тканей пациента. Если пентагидрат моногидрохлорида топотекана используют в комбинированной терапии (например, в некотором комбинированном введении дозы с цисплатином, карбоплатином, этопозидом, паклитакселом или доцетакселом), количество пентагидрата моногидрохлорида топотекана может быть уменьшено (например, на приблизительно 0,25-0,5 мг топотекана/м² площади поверхности тела в день, или потенциально на большее количество), в зависимости от потребности и/или переносимости указанной терапии пациентом. Возможными являются и другие применимые схемы введения доз, подходящие для использования пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения.

Курс парентеральной терапии может быть повторен на основании реакции опухоли в ассоциированных с раком заболеваниях. Парентеральное введение может быть выполнено посредством короткой (например, 30 минут) или продолжительной (например, 24-72 часа) внутривенной инфузии. Обычно инъецируемые топотекансодержащие фармацевтические композиции могут вводиться посредством 30-минутной внутривенной инфузии. Для непрерывного внутривенного введения доза, которая может быть использована, составляет приблизительно 0,5 мг топотекана/м²/день в течение от 5 дней до 21 дня.

Для местного введения соединение и/или фармацевтическая композиция данного изобретения может включать, но не ограничивается ими, мазь, линимент (жидкую мазь), лосьон, пасту, спрей или капли, подходящие для введения на кожу, в глаз, нос или половые органы и т.п.

При использовании твердого носителя препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу, может быть в форме порошка или шарика или может быть в форме пастилки или лепешки. Кроме того, твердые носители могут быть использованы для приготовления композиций, которые могут быть ингалированы. Количество твердого носителя будет широко варьироваться, но предпочтительно будет составлять приблизительно от 25 мг до приблизительно 1 грамма.

Подходящие формы для введения ингаляцией включают тонкоизмельченные дусты или аэрозоли, которые могут быть генерированы посредством различных типов, находящихся под давлением аэрозолей, распылителей и инсуффляторов с отмеренными дозами. Для легочного введения через рот размер частиц порошка или капелек находится обычно в диапазоне 0,5-10 мкм, предпочтительно 1-5 мкм, для гарантии доставки в бронхиальное дерево. Для назального введения размер частиц в диапазоне 10-500 мкм является предпочтительным для гарантии удерживания в полости носа. Подходящие пропелленты включают определенные хлорфторуглеродные соединения, например, дихлорфторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан и их смеси. Эта форма может дополнительно содержать один или несколько сорастворителей, например, поверхностно-активных веществ.

Для перорального введения фармацевтические композиции данного изобретения и/или топотекансодержащие композиции могут быть в форме, которая включает, но не ограничиваются ими, таблетку, капсулу, порошок, шарик, пастилку, лепешку, сироп, суспензию, эликсир, жидкость или эмульсию и/или другие твердые единичные дозированные формы, которые являются общеизвестными в данной области, и т.п. Например, пентагидрат моногидрохлорида топотекана, фармацевтическая композиция данного изобретения и/или топотекансодержащие композиции могут быть введены перорально с инертным носителем, ассимилируемым годным в пищу носителем, заключены в капсулы с твердой или мягкой оболочкой, спрессованы в таблетки и/или включены непосредственно в пищевой продукт, и т.д. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция данного изобретения, содержащая вышеописанный пентагидрат моногидрохлорида топотекана, находится в форме твердой, перорально вводимой таблетки или капсулы.

Растворимость пентагидрата моногидрохлорида топотекана, описанного в данном описании, может облегчать обеспечение или развитие дозированной формы, из которой лекарственное средство (топотекан) становится более доступным для биоабсорбции. В результате можно разработать стабильные дозированные формы регулируемого высвобождения, в частности пероральные дозированные формы, которые содержат пентагидрат моногидрохлорида топотекана, и/или соответствующие фармацевтические композиции данного изобретения, для введения дозы один раз в день, схемы регулируемого или задержанного высвобождения или схемы пульсирующего высвобождения и т.д. для оптимизации терапии посредством соответствия фармакокинетической эффективности с фармакодинамическими требованиями. Альтернативно, дозированная форма (фармацевтическая композиция данного изобретения или топотекансодержащая композиция) может быть введена в комбинации с соединением или может содержать соединение, которое улучшает биодоступность топотекана. Примеры соединений, которые могут улучшать биодоступность топотекана, являются соединения, описанные в РСТ/NL00/00331, опубликованной в виде WO00/69390, описание которого включено в данное описание посредством ссылки.

Твердая форма, подходящая для использования в данном изобретении, может включать, но без ограничения, капсулу (т.е., например, обычного желатинового типа), содержащую пентагидрат моногидрохлорида топотекана данного изобретения и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Обычные фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть применимы в описанных в данном описании фармацевтических композициях, включают, но не ограничиваются ими, лактозу, сахарозу или кукурузный крахмал и т.п., связывающие вещества (т.е., такие как аравийская камедь, трагакантовая камедь, кукурузный крахмал или желатин и т.д.), эксципиенты (т.е., такие как дикальцийфосфат), дезинтегрирующие агенты (т.е., такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или альгиновая кислота), смазывающие вещества (т.е., такие как стеариновая кислота, стеарат магния и т.д.); поверхностно-активные вещества, т.е., такие как лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия и глицерилмоностеарат и т.д.) и подслащивающий агент (т.е., такой как сахароза, лактоза или сахарин и т.д.). Различные другие материалы могут присутствовать в виде покрытий или для модификации физических форм каждой дозированной единицы. Например, таблетки могут быть покрыты материалами, которые могут включать, но не ограничиваются ими, шеллак и/или сахар, сироп (т.е. которые могут включать, но не ограничиваются ими, активный ингредиент, подслащивающий агент (т.е., такой как сахароза), консерванты (т.е., такие как метил- и пропилпарбены), краситель и ароматизаторы (т.е., такие как вишневая или апельсиновая отдушки) и т.п. Когда данная используемая дозированная единичная форма является капсулой, она может также содержать жидкий носитель (т.е., такой как нелетучее масло) и т.д. Фармацевтически приемлемый носитель может также включать одно или несколько веществ, которые могут обеспечивать задержанное высвобождение пентагидрата моногидрохлорида топотекана. Такие вещества задержанного высвобождения хорошо известны в данной области и включают глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или с воском, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилметакрилат и т.п. Конкретным вариантом фармацевтической композиции данного изобретения является твердая желатиновая капсула, инкапсулирующая дисперсию пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения в смеси с глицерилмоностеаратом и гидрогенизированным растительным маслом.

Для перорального введения пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения курс терапии обычно предусматривает введение единственной дозы пентагидрата моногидрохлорида топотекана, где указанная доза составляет приблизительно от 0,5 мг топотекана/м² до приблизительно 25 мг топотекана/м² площади поверхности тела в день в течение приблизительно от одного до двадцати одного последовательного дня, причем курсы лечения повторяют при подходящих интервалах. В одном варианте осуществления применяемый курс терапии для перорального введения обычно составляет приблизительно от 1 мг топотекана/м² до приблизительно 2 мг топотекана/м ² площади поверхности тела в день в течение приблизительно пяти последовательных дней. Обычно этот курс терапии повторяют по меньшей мере один раз при интервале приблизительно от дня семь до приблизительно дня двадцать восемь (от даты начала терапии) в зависимости от начальной схемы введения дозы и восстановления нормальных тканей пациента. Курс терапии может быть повторен на основании реакции опухоли. В одном варианте осуществления указанный курс терапии может быть повторен с интервалами 21 день. Возможны и другие схемы введения, подходящие для использования пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения.

Приведенные ниже примеры являются иллюстративными для данного изобретения и не предназначены для ограничения каким-либо образом объема данного изобретения.

Пример 1

Получение пентагидрата моногидрохлорида топотекана

Гидрохлорид топотекана (2,9 г) суспендируют в смеси ацетона (23,2 мл, 8 объемов) и 0,05 н. HCl (11,6 мл, 4 объема). Вышеуказанную реакционную смесь нагревают до 58°С для растворения твердого гидрохлорида топотекана. Раствор реакционной смеси охлаждают, что приводит к образованию суспензии пентагидрата моногидрохлорида топотекана. Пентагидрат моногидрохлорида топотекана кристаллизуется при 37°С. Полученную суспензию охлаждают дополнительно до комнатной температуры, затем продукт реакции, кристаллический пентагидрат моногидрохлорида топотекана, выделяют фильтрованием и сушат.

Пример 2

Получение пентагидрата моногидрохлорида топотекана

Моногидрохлорид топотекана (6,00 кг) растворяют в смеси ацетона (50,4 л, 8,4 объема) и 0,05 н.HCl (26,1 л, 4,4 объема) нагреванием до 58°С. Полученный раствор охлаждают при скорости приблизительно 1°С/мин, при перемешивании, до 40°С, вносят в качестве затравочного материала пентагидрат моногидрохлорида топотекана (5,9 г) и выдерживают при 35°С в течение 1 часа, в течение которого имела место кристаллизация. Полученную суспензию охлаждают до 0°С при скорости приблизительно 0,25°С/мин. Продукт реакции, пентагидрат моногидрохлорида топотекана, выделяют фильтрованием и сушат при 32°С и -0,76 бар G в течение 62 часов при пропускании сильного тока азота через сосуд. Выход: 4,597 кг желтого порошка.

Эта методика дает пентагидрат моногидрохлорида топотекана данного изобретения со стадией внесения раствора пентагидрата моногидрохлорида топотекана в качестве затравочного материала или без.

Пример 3

Данные рентгеновской дифракции и инфракрасной спектроскопии с фурье-преобразованием (FT-IR) для пентагидрата моногидрохлорида топотекана

Рентгеновская дифракция, общая методика

Порошковую рентгенограмму для пентагидрата моногидрохлорида топотекана, который получают в соответствии с методикой примера 1 или примера 2, регистрируют или сканируют с использованием прибора дифрактометра Phillips X'Pert Pro, где используют следующие методики и/или способы приготовления проб для получения порошковой рентгенограммы со следующими первоначальными параметрами.

Пробу укрепляют несколькими миллиграммами порошка Si (внутренний стандарт) и смешивают в ступке пестиком. Приблизительно 30 мг данной пробы осторожно разглаживают на силиконовом держателе с нулевым фоном. Держатель помещают в обозначенном положении в магазине для проб с 15 позициями и компьютер программируют точной информацией указанной пробы непосредственно для предотвращения перемешивания позиции пробы. Пробу, содержащую пентагидрат моногидрохлорида топотекана, сканируют с использованием прибора или первоначальных параметров получения, представленных в таблице 1.

Таблица 1 Параметры получения рентгеновской дифракции для кристаллического пентагидрата моногидрохлорида топотекана
Диапазон сканирования	От 2° два-тета до 35° два-тета
Мощность генератора	40 кВ, 40 мА
Источник излучения	Cu К-альфа
Тип сканирования	Непрерывный
Время шага	10,160 секунд
Вращение пробы	25 об/мин
Размер шага	0,0167° два-тета на шаг
Оптика падающего пучка	фиксированные щели (апертура 0,5°), щели soller 0,4 радиан, маска луча 10 мм
Оптика дифрагированного пучка	фиксированные щели (модуль X'celerator), щели soller 0,04 радиан
Тип детектора	Philips X'Celerator RTMS (Real Time Multistrip)

Порошковая рентгенограмма, полученная для пробы пентагидрата моногидрохлорида топотекана в соответствии с данным изобретением, показана на фиг.1. Углы дифракции (°2 ) и d-параметры (ангстрем), рассчитанные из полученных данных, представлены в таблице 2.

Таблица 2 Данные рентгеновской дифракции для пентагидрата моногидрохлорида топотекана (Углы дифракции (°2 ) и D-параметры (Ангстрем))
Угол дифракции (°2 )*	D-параметр (Ангстрем)
4,5	19,7
6,4	13,8
7,1	12,4
9,0	9,8
10,1	8,8
11,5	7,7
12,6	7,0
13,1	6,7
14,1	6,3
15,5	5,7
17,9	5,0
18,7	4,7
20,0	4,4
10,3	4,4
21,1	4,2
21,8	4,1
23,0	3,9
24,8	3,6
25,6	3,5
26,6	3,3
27,2	3,3
28,9	3,1
* С использованием излучения Cu R-альфа.

Инфракрасная область, общая методика:

Пробу для FT-IR-анализа (инфракрасной спектроскопии с фурье-преобразованием) готовят разбавлением приблизительно 2 мг пробы пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения 300 мг высушенного бромида калия (KBr). Полученную смесь измельчают пестиком в ступке и затем переносят в головку (мундштук), которую помещают в условия высокого давления на 3 минуты. Собирают по меньшей мере 100 сканирований с использованием FT-IR-спектрофотометра, снабженного детектором dTGS, при разрешении 4 см^-1 .

Спектр полного диапазона для кристаллической формы пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения может в некоторой степени варьироваться в области от 3700 см ^-1 до 2500 см^-1 вследствие изменяющихся уровней воды, присутствующей в пробе. FT-IR-спектр полного диапазона, полученный для пробы пентагидрата моногидрохлорида топотекана в соответствии с данным изобретением, показан на фиг.2.

Спектр второй производной (или инверсионный спектр второй производной) ИК-области от 1800 см^-1 до 1500 см^-1 может быть использован для характеристики указанной кристаллической формы. Этот спектр может быть получен превращением шкалы ординаты в единицы оптической плотности, расширением спектральной области от 1800 см^-1 до 1500 см^-1 и взятием второй производной полученного спектра. Спектр второй производной умножают на множитель -1 с получением инверсионного спектра второй производной для спектральной области от 1800 см^-1 до 1500 см ^-1 для пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения. Характерные ИК-полосы для пентагидрата моногидрохлорида топотекана данного изобретения появляются при приблизительно 1754 см^-1, 1745 см^-1, 1740 см^-1 , 1658 см^-1, 1649 см^-1, 1596 см^-1 , 1584 см^-1 и 1507 см^-1 (с экспериментальным отклонением ±2 см^-1). В некоторых случаях эти характерные полосы появляются в виде плеча. Присутствие плеча в одном или нескольких вышеуказанных положениях является удовлетворительным для подтверждения идентичности.

Приведенное выше описание полностью раскрывает, каким образом следует осуществлять и применять данное изобретение. Однако данное изобретение не ограничивается конкретными вышеописанными вариантами осуществления и включает все их модификации в пределах объема прилагаемых пунктов формулы изобретения и их эквивалентов. Специалистам в данной области с использованием рутинного экспериментирования будет очевидно, что разнообразные изменения и модификации могут быть произведены без отклонения от объема данного изобретения, так что сохраняется право в отношении иллюстративных вариантов осуществления и всех модификаций, которые входят в объем прилагаемой формулы изобретения. Каждый из различных патентов, каждая из заявок на патент и публикаций заявок на патент, цитированных в данном описании, включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте, как если бы они были полностью представлены.