трансназальные микроэмульсии, содержащие диазепам

Формула изобретения

1. Микроэмульсия для трансназального введения диазепама, включающая носитель, содержащий воду, эфир жирной кислоты, гидрофильное поверхностно-активное вещество, полярный растворитель и спирт, при этом жирная кислота и вода содержатся в носителе в примерно равных количествах, а спирт содержится в количестве, превышающем количество каждого из поверхностно-активного вещества и полярного растворителя.

2. Микроэмульсия по п.1, отличающаяся тем, что эфир жирной кислоты выбран из группы, состоящей из этиллаурата, этилмиристата, этилпальмитата, этиллинолеата, пропилизобутилата, изопропиллаурата, изопропилмиристата и их комбинаций.

3. Микроэмульсия по п.1, отличающаяся тем, что гидрофильное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбата 80, Tween 20, 40, 60 и их комбинаций.

4. Микроэмульсия по п.1, отличающаяся тем, что полярный растворитель выбран из группы, состоящей из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и их комбинаций.

5. Микроэмульсия по п.4, отличающаяся тем, что полиэтиленгликоль выбран из группы, состоящей из PEG 300, PEG 400, Peg 600 и их комбинаций.

6. Микроэмульсия по п.1, отличающаяся тем, что спирт выбран из группы, состоящей из этанола, изопропанола и их комбинаций.

7. Микроэмульсия по п.1, отличающаяся тем, что эфир жирной кислоты и вода составляют по отдельности не менее 10% от веса носителя.

8. Микроэмульсия по п.1, отличающаяся тем, что эфир жирной кислоты и вода составляют по отдельности около 10-25% от веса носителя.

9. Микроэмульсия по п.1, отличающаяся тем, что эфир жирной кислоты и вода составляют по отдельности около 15% от веса носителя.

10. Микроэмульсия по п.1, отличающаяся тем, что содержит около 20 вес.% указанного гидрофильного поверхностно-активного вещества и весовое соотношение гидрофильное поверхностно-активное вещество: полярный растворитель: спирт составляет около 1,0:1,0:1,5.

11. Способ трансназального введения диазепама пациенту, нуждающемуся в этом, заключающийся во введении диазепама в микроэмульсии по любому из пп.1-10.

12. Микроэмульсия для трансназального введения диазепама, в которой носитель содержит этиллаурат, полисорбат 80, пропиленгликоль, этанол и воду, причем каждый компонент из этиллаурата и воды составляет 15% от веса носителя, а весовое соотношение полисорбат 80: пропиленгликоль: этанол является таким, что количество спирта больше количеств остальных двух компонентов.

13. Микроэмульсия по п.12, отличающаяся тем, что она содержит около 23,3 вес.% полисорбата 80 и весовое соотношение полисорбат 80: пропиленгликоль: этанол равно 1,0:0,86:1,15.

14. Микроэмульсия по п.12, отличающаяся тем, что она содержит около 23,3 вес.% полисорбата 80 и весовое соотношение полисорбат 80: пропиленгликоль: этанол равно 1,0:0,72:1,29.

15. Микроэмульсия по п.12, отличающаяся тем, что она содержит около 20 вес.% полисорбата 80 и весовое соотношение полисорбат 80: пропиленгликоль: этанол равно 1,0:1,0:1,5.

16. Способ трансназального введения диазепама пациенту, нуждающемуся в этом, заключающийся во введении диазепама в микроэмульсии по любому из пп.12-15.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям для доставки диазепама через слизистую.

Уровень техники

Эпилептический статус является неврологическим заболеванием, при котором смертность колеблется от 3 до 35%. Основная цель лечения заключается в быстром регулировании патологической активности конвульсий; чем дольше эпилептический статус не подвергается лечению, тем труднее его контролировать и тем больше риск постоянного повреждения мозга.

Таким образом, для пациента критическим является четкий план, включающий соответствующее лечение эффективными лекарствами в адекватных дозах, имеющими подходящий фармацевтический состав, а также внимание гиповентиляции и гипотензии. В настоящее время для лечения эпилептического статуса применяют несколько схем лечения. Для этой цели одним из наиболее используемых бензодиазепинов является диазепам. Внутривенное введение антиконвульсантов является наиболее быстрым путем подавления эпилептических конвульсий. Однако, когда внутривенное введение нежелательно и откладывается, например, из-за технических затруднений, таких как необходимость в стерильном оборудовании и квалифицированном персонале, и из-за возможного развития тромбофлебита, могут быть очень желательны другие пути введения. Кроме того, внутривенное введение часто связано с гипотензией, сердечной аритмией и депрессией центральной нервной системы. Вследствие этого Moolenaar et al., Int. J. Pharm., 5: 127-137 (1986) пытались вводить людям диазепам несколькими другими путями, такими как внутримышечная инъекция, в виде оральных таблеток и ректального раствора. Оказалось, что только ректальное введение обеспечивает довольно быструю абсорбцию и поэтому может считаться альтернативным IV инъекции методом введения. Однако ректальный путь очень неудобен, особенно, в срочных случаях. В патенте США 4863720, Burghardt описан сублингвальный распыляемый фармацевтический препарат, в котором лекарство может быть бензодиазепином, оптимально содержащий полиэтиленгликоль (PEG) и этанол, ди- и/или триглицерид жирных кислот и фармацевтически приемлемый пропеллент.

Недавно выяснилось, что слизистая мембрана носа представляет практический путь введения многих медицинских веществ. Внутриназальное введение имеет те преимущества, что лекарства могут быть введены легко и просто для достижения системного или локализованного эффекта. Однако основная проблема, связанная с интраназальным введением лекарств, заключается в том, что большинство молекул лекарств диффундирует медленно и плохо через носовую слизистую мембрану и поэтому желательный уровень терапевтического агента не может быть достигнут путем простого трансназального введения. Дополнительный недостаток заключается в том, что введение ограничено маленьким объемом, то есть обычно нельзя ввести более примерно 150 мл в ноздрю. Объемы, превышающие указанный, будут вытекать в глотку и проглатываться.

Следовательно, существует необходимость в растворителях - носителях, которые растворяют желаемое лекарство, а именно диазепам, в высокой концентрации и все же не раздражают носовую слизистую оболочку. Интраназальная абсорбция лекарств может быть увеличена совместньм введением химического адъюванта или ускорителей проницаемости. Например, Lau and Slattery [Lau et al., Iit. J. Pharm., 54: 171-174 (1989)] пытались вводить бензодиазепин, такой как диазепам, путем растворения его в ряде растворителей: триацетине, диметилсульфоксиде, PEG 400, Cremophor EL, Lipal-9-LA, изопропиладипате и Azone. Хотя многие растворители растворяли диазепам в желательных концентрациях, они раздражали слизистую и не могли использоваться для трансназального введения. Было установлено, что Cremophor EL меньше всех раздражает слизистую носа, но назальная абсорбция в случае применения этого носителя была очень медленной (T_max 1,4 ч) и пиковая концентрация была ниже, чем после IV введения.

Трансназальный раствор с улучшенными свойствами описан в заявке США 09/624305. Носителем для этого раствора является водная среда, содержащая алифатический спирт C₁-C ₅, гликоль, такой как пропиленгликоль, и биологическое поверхностно-активное вещество, выбранное из солей желчных кислот и лецитинов. Эти растворы предпочтительно содержат равные количества алкоголя и гликоля. Как было установлено, такие растворы являются эффективными для трансназального введения некоторых лекарств, в частности, бензодиазепинов. Недавно Li et al., Int. J. of Pharmaceuticals, vol.237, p.p.77-85, 2002, описали микроэмульсии для быстрой доставки диазепама через нос. Микроэмульсии диазепама, подобные описанным Li et al., но обладающие улучшенными свойствами, предусмотрены настоящим изобретением.

Сущность изобретения

Согласно данному изобретению предусмотрены новые составы микроэмульсий, содержащие диазепам. Диазепам вводится интраназально в виде микроэмульсий, имеющих лучшие свойства по сравнению с подобными эмульсиями, известными из литературы. Микроэмульсии состоят из примерно равных количеств эфира, жирной кислоты и воды, а остальное является гидрофильным поверхностно-активным веществом, полярным растворителем и спиртом, предпочтительно алифатическим спиртом, в весовом отношении обеспечивающим спирт в большем количестве, чем количество любого из других двух компонентов. Назальное введение предлагаемых микроэмульсий обеспечивает высокую концентрацию диазепама в плазме почти так же быстро, как и внутривенное введение. Данные микроэмульсии особенно подходят для быстрого и своевременного лечения пациентов в случае острого и/или срочного лечения эпилептического статуса и других судорог, вызванных лихорадкой.

Подробное описание изобретения

Согласно данному изобретению предусмотрена микроэмульсия, содержащая диазепам, которая имеет преимущества по сравнению с микроэмульсиями, известными из литературы. Микроэмульсия диазепама, описанная Li et al., характеризуется содержанием этиллаурата около 15 вес.% и сравнимым содержанием воды. Составы также содержат алифатический спирт, а именно этанол, гликоль, а именно пропиленгликоль, и полисорбат 80, а именно полиоксиэтилен (20)-сорбитанмоноолеат. В одном из составов, описанных Li et al., концентрация этанола составляет около одной четверти от концентрации каждого из гликоля и полисорбата 80. В другом - весовое отношение трех компонентов одинаково. Утверждается, что состав, в котором весовое отношение спирта, гликоля и полисорбата 80 равно 1:1:1, превосходит по свойствам состав с пониженным содержанием спирта по сравнению с количествами гликоля и полисорбата 80.

Согласно данному изобретению предлагаются составы с пониженным содержанием полярного растворителя, например гликоля, даже по сравнению с лучшим составом, описанным Li et al. Далее, в противоположность составам, описанным Li et al., составы по изобретению характеризуются содержанием спирта, большим, чем количество полярного растворителя и гидрофильного поверхностно-активного вещества (например, полисорбата 80) по отдельности. Эти составы имеют лучшие свойства в отношении, по меньшей мере, одного из нескольких критериев, таких как, описанные Li et al., а именно быстрота начала действия активного вещества, солюбилизация диазепама, размер частиц и in vivo абсорбция. Составы по данному изобретению содержат примерно равные количества воды и эфира жирной кислоты, предпочтительно не менее 10 вес.% каждого, более предпочтительно около 10-25 вес.% каждого и наиболее предпочтительно около 15 вес.% каждого, остальное составляет поверхностно-активное гидрофильное вещество, полярный растворитель и спирт, причем спирт всегда содержится в большем количестве, чем остальные два компонента. Подходящие эфиры жирных кислот включают, без ограничения, этиллаурат, этилмиристат, этилпальмитат, этиллинолеат, пропилизобутилат, изопропиллаурат, изопропилмиристат и их комбинации. Особенно предпочтительным эфиром жирной кислоты является этиллаурат. Подходящие гидрофильные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, TWEEN 80 (POLYSORBAT 80), TWEEN 20, 40, 60 и их комбинации. Подходящие полярные растворители включают, без ограничения, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, такие как PEG 300, PEG 400, PEG 600, и их комбинации. Особенно предпочтительные спирты включают низшие алканолы, такие как этанол и изопропанол. Можно использовать любой алифатический спирт, содержащий от 2 до 12 и, более предпочтительно, от 2 до 8 атомов углерода. Особенно подходящим спиртом является этанол.

Согласно одному предпочтительному варианту составы по изобретению содержат равные количества воды и этиллаурата, предпочтительно около 15 вес.% каждого, остальное составляют полисорбат 80, полипропиленгликоль и этанол, причем содержание этанола среди этих трех компонентов всегда больше, чем содержание других двух.

Примеры

Составы, содержащие этиллаурат, по изобретению могут включать полисорбат 80: полипропиленгликоль: этанол в весовом отношении 1,0:0,86:1,15; 1,0:0,72:1,29 и 1,0:1,0:1,5. Конкретные примеры составов приведены в Таблице, где содержание каждого компонента указано в процентах по весу. Эти примеры служат для иллюстрации, но не ограничивают изобретение.

Таблица
Компонент	Состав А (% вес/вес)	Состав В (% вес/вес)	Состав С (% вес/вес)
Этиллаурат	15,0	15,0	15,0
Полисорбат 80	23,3	23,3	20,0
Полипропиленгликоль	20,0	16,7	20,0
Этанол	26,7	30,0	30,0
Вода	15,0	15,0	15,0

Эти эмульсии получают обычным способом. Сначала диазепам растворяют в этиллаурате, являющемся масляным компонентом. Эмульсии получаются двухфазными и обладают хорошей разбрызгиваемостью благодаря повышенному содержанию этанола. Диазепам растворяется в предлагаемых эмульсиях в концентрации около 40 мг/мл. Следовательно, возможно введение терапевтической дозы диазепама интраназально путем одного или двух нажатий в ноздрю при помощи подходящего обычного распылителя, содержащего 250-500 мкл микроэмульсии.

С клинической точки зрения интраназальное введение часто обеспечивает большую продолжительность антиконвульсивного эффекта. Следовательно, микроэмульсии по изобретению предпочтительны при лечении эпилептического статуса и других состояний, где требуется быстрое подавление конвульсий. Повышенное содержание воды в этих эмульсиях по сравнению с растворами, описанными выше, приводит к более редкому появлению раздражения носовых тканей. Хотя это изобретение описано для диазепама в качестве антиконвульсанта, очевидно, что предлагаемые эмульсии можно применять и для других признанных терапевтических заменителей диазепама.

Данное изобретение не ограничивается конкретными описанными примерами. Действительно, в добавление к описанному различные модификации изобретения очевидны для специалистов из данного описания. Такие модификации входят в объем данного изобретения, определяемый формулой изобретения.