комбинации активаторов калиевых каналов и блокаторов натриевых каналов или активных веществ, воздействующих на натриевые каналы, для лечения болевых состояний

Формула изобретения

1. Применение флупиртина или его фармацевтически применимых солей в комбинации с толперизоном или его аналогами эперизоном или силперизоном, или их терапевтически приемлемыми солями для лечения болевых состояний, сопряженных с повышенным мышечным тонусом.

2. Применение по п.1 для лечения болевых состояний при невралгиях.

3. Применение по п.1 для лечения болевых состояний при артрите и артрозе.

4. Применение по п.1 для лечения болевых состояний при хронической или эпизодической головной боли вазомоторного характера.

5. Применение по п.1 для лечения болевых состояний при синдроме нижнего спастического парапареза (например нижний параспазм, поперечный миелит, рассеянный склероз, наследственная нижняя спастическая параплегия (параплегия Штрюмпеля), нарушения спинномозговой циркуляции крови, церебральный паралич с нижним спастическим парезом).

6. Применение по п.1 для лечения болевых состояний при тетрапарезе при шейной миелопатии, шейной брахиалгии позвоночной дисплазии.

7. Применение по п.1 для лечения болевых состояний при болезни Паркинсона.

8. Применение флупиртина или его фармацевтически применимых солей в комбинации с толперизоном или его аналогами эперизоном или силперизоном, или их терапевтически приемлемыми солями для получения лекарственного средства для перорального, ректального, внутривенного, чрескожного, под- или внутрикожного введения для лечения болевых состояний, которые сопряжены с повышенным мышечным тонусом.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к комбинациям лекарственных средств из активаторов калиевых каналов и блокаторов натриевых каналов для лечения болевых состояний, которые сопряжены с повышенным мышечным тонусом.

Ряд различных болевых заболеваний сопряжен с повышенным мышечным тонусом. В отдельных случаях развитие боли вызывается воспалениями в суставах и, как следствие, возникает болезненная осанка, которая часто сопровождается болевыми мышечными спазмами. Лечение таких заболеваний включает, например, бензодиазипины, которые, однако, являются потенциально наркотическими и, тем самым, ограничены в применении. Лечение основного заболевания, например ревматоидного воспаления, часто не приводит к соответствующему терапевтическому успеху. Поэтому часто рекомендуется дополнительный прием анальгетиков и/или релаксантов скелетных мышц.

Миорелеаксанты центрального действия применяются в клинической практике, чтобы смягчить аномально повышенный мышечный тонус у пациентов, которые страдают болевыми мышечными спазмами, и/или ригидностью при ревматоидных заболеваниях, или спазмами в связи с неврологическими заболеваниями. На рынке имеется ряд соответствующих активных веществ, клиническая эффективность которых, однако, часто сомнительна или ограничена из-за нежелательных побочных эффектов.

Один класс таких активных веществ представляют вещества, блокирующие Na⁺-канал. Имеются указания на то, что они способны ослабить повышенный мышечный тонус. Удалось показать, что пропофол в клинически релевантных концентрациях оказывает явное блокирующее действие на натриевые каналы сарколеммы. Этот механизм мог бы способствовать снижению мышечного тонуса (Haeseler et al., Anesth. Analg., 2001; 92:1192-8). Удалось также показать, что блокирование Na⁺-каналов вызывает блокирование выделения нейромедиаторов в пресинаптических окончаних (Obrenovitch, Int. Rev. Neurobiol., 1997; 40:109-35). Нейропротективное активное вещество рилузол является блокатором натриевых каналов и анти-экситотоксической субстанцией, которая применяется для лечения бокового амиотрофического склероза. Kennel и др. (J. Neurol. Sei., 2000; 180:55-61) удалось недавно показать, что рилузол значительно замедляет начало паралича и замедляет прогресс функциональных параметров в связи с мышечной силой на модели мотонейронных заболеваний на мышах. Метилексин - антиаритмическое и антимиотоническое вещество - блокирует натриевые каналы скелетных мышц (Duranti et al., Eur. J. Med. Chem., 2000; 35:147-56) и расслабляет повышенную возбудимость скелетных мышц в модели наследственной миотонии на мышах (De Luca et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997; 282:93-100). Важная функция натриевых каналов скелетных мышц при сохранении нормального тонуса обеспечивается тем фактом, что мутации в гене для -субъединицы вызывающего напряжение Na⁺-канала (SCN4A) не могут быть связаны с наследственной недистрофической миотонией. Интересно, что миотония существенно ослабляется при приеме ингибирующей Na⁺-канал субстанции флекаинида (Rosenfeld et al., Ann. Neurol., 1997; 42:811-4).

Толперизон является миорелаксантом центрального действия с относительно хорошей клинической переносимостью. До сих пор в относительно малом числе публикаций рассматривается механизм действия соединений, подобных толперизону. Толперизон подавляет передачу спинального сегментарного рефлекса и эффективно снижает индуцированную волокнами C передачу афферентных нервов как in vivo, так и in vitro (Farkas et al., Neurobiology, 1997; 5:57-58). По сравнению с лидокаином (локальным обезболивающим) эта субстанция действует менее блокирующе на передачу волокон A. Ее характеристическое действие состоит в сильном ингибировании моно- и полисинаптических спинальных рефлексов (Farkas et al. Neurobiology 1997; 5:57-58, Kocsis et al., Acta. Pharm., Hung 2002; 72(1):49-61, Okada et al., Jpn. J. Pharmacol., 2001; 86:134-136). Ono и др. (J. Pharmacobio Dynam, 1984; 7:171-178) удалось показать, что толперизон оказывает действие, сходное с действием локального обезболиващего ("мембраностабилизирующее") как в мотонейронах, так и в первичных афферентах in vivo , а также на периферические нервы у крыс in vitro. Влияние толперизона, по-видимому, похоже на влияние лидокаина, о котором известно, что он действует как ингибитор зависимых от напряжения натриевых каналов (Strathmann 2002, www.ifap-index.de/bda/hausarzt/19-2002/64-83.pdf). Удалось показать, что толперизон, подобно лидокаину, блокирует чувствительные к тетродотоксину (TTX) и резистентные к TTX токи и, таким образом, предполагает ингибирующее действие на оба типа зависимых от напряжения натриевых канала (Bastigkeit, MMW-Forschr Med., 2000; 142:50-51, Farkas et al., 2000, http://www.asso.univ-paris5.fr/ewcbr/Francais/EWCBR2000/Abstracts/ABST126.htm; Kocsis et al., Acta Pharm. Hung., 2002; 72(1):49-61). При этом механизм действия толперизона, по-видимому, немного отличается от механизма действия лидокаина. Кроме того, имеются указания на то, что толперизон снижает проницаемость натрия. Этот эффект, вероятно, может быть ответственным за снижающее возбудимость действие толперизона и, тем самым, за антиспастическое действие, которое было засвидетельствовано в клинических наблюдениях (Hinck and Koppenhofer, Gen. Physiol. Biophys., 2001; 20:413-29). Дополнительно, в экспериментах с фиксацией напряжения на нейронах моллюсков удалось показать, что толперизон и его аналоги ингибируют зависимые от напряжения токи кальция (Novalies-Li et al., Eur. J. Pharmacol., 1989; 168:299-305). Аналоги толперизона, как эперизон и силперизон, обнаруживают сходное поведение в электрофизиологических экспериментах. Так, например, удалось показать, что силперизон снижает проницаемость натрия (During and Koppenhofer, Gen. Physiol. Biophys., 2001; 20:157-73). Из этого можно сделать вывод, что эти вещества могут снижать спастический тонус скелетных мышц.

В клинических исследованиях удалось, кроме того, показать, что эти вещества могут смягчить болевые спазмы, которые сопряжены с неврологическими или ревматоидными заболеваниями. Было описано, что толперизон эффективно применяется в лечении мышечных спазмов (Pratzel et al., Pain., 1996; 67:417-25). Отдельные производные толперизона, например, эперизон, также проявляют эффективность при лечении болевых мышечных спазмов (Böse, Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1999; 21:209-13). При определенных патологических условиях нейроны находятся в состоянии продолжающейся деполяризации, так что их натриевые каналы более чувствительно реагируют на ингибирующее действие определенных веществ. Этим дается возможность смягчить мышечные спазмы и боль при благоприятном профиле побочных эффектов. Новые данные указывают на то, что толперизон и его аналоги действуют избирательно ингибирующе на зависящие от напряжения натриевые каналы. Этот механизм может быть ответственным за их действие, подавляющее спинальный рефлекс и расслабляющее мышцы. Кроме того, это свойство могло бы вызвать обезболивающий эффект, который благодаря обнаруженному небольшому различию мог бы быть свободным от побочных эффектов, в отличие от лидокаина.

Другим классом расслабляющих мышцы веществ являются активаторы калиевых каналов. К ним относится, например, флупиртин из класса триаминопиридинов, который применяется как неопиоидный аналгетик с расслабляющими мышцы свойствами. Удалось показать, что флупиртин снижает тонус скелетных мышц, если он применяется в дозах, которые сравнимы с дозами антиноцицептивной активности (Nickel et al., Arzn. Forsch/Drug Res., 1990a; 40:909-11).

Так как диазепам и другие бензодиазипины часто применяются в качестве миорелеаксантов, было естественным сравнить фармакодинамические свойства флупиртина со свойствами бензодиазипинов. При исследовании блокирования рецепторов вплоть до концентрации 10 мкмоль/л не было обнаружено никакого сродства для специфического [³ H]флунитразепама (Nickel et al., Arzn. Forsch/Drug Res., 1990b; 40:905-908). Что касается изменений ЭЭГ, было обнаружено заметное различие в профилях, которые индуцируются флупиртином или бензодиазипинами (Nickel, Postgrad Med. J., 1987; 63:19-28). Электрофизиологические исследования показали, что флупиртин влияет на передачу ГАМК путем потенцирования действия ГАМК (Weiser et al., Arch. Pharmacol., 1992; 346 (Suppl.):R22). Данные анализов, проведенных in vitro и in vivo, позволяют предполагать, что флупиртин ведет себя, как функциональный антагонист N-метил-D-аспартата (NMDA). Из этого можно заключить, что этот механизм может вносить вклад в расслабляющее мышцы действие флупиртина (Schwarz et al., Neuroreport., 1994; 5:1981-4). Новые исследования показывают, что флупиртин активирует зависимые от напряжения калиевые каналы (Kornhuber et al., J. Neural. Transm., 1999; 106:857-67). Этот эффект открывания калиевых каналов флупиртином мог быть ответственным за его анальгетическое и расслабляющее скелетные мышцы действие.

Описанный уровень техники ясно показывает, что хотя имеется ряд веществ, которые могут применяться для лечения болевых состояний с повышенным мышечным тонусом, однако часто они ограниченно применимы из-за нежелательных побочных эффектов. Так, например, флупиртин при повышенной дозировке обнаруживает нейротоксическое действие, такое как сонливость, нарушение координации. Толперизон не обнаруживает каких-либо тяжелых нежелательных побочных эффектов, однако его эффективность и длительность действия при расслаблении мышц является неудовлетворительной, что возможно обусловлено относительно низкой биодоступностью и коротким временем полуобмена у людей (Ito et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1985; 275:105-22, Matsunaga et al., Jpn. J. Pharmacol., 1997; 73:215-20).

Поэтому задачей настоящего изобретения является разработка лекарственного средства для лечения болевых состояний, которые сопряжены с повышенным мышечным тонусом, которые при сравнимом действии обнаруживают меньшие побочные эффекты или которые при равных дозах имеют более высокую эффективность.

Этого удалось достичь, согласно изобретению, благодаря новой комбинации активатора калиевых каналов и блокатора натриевых каналов.

Удалось показать, что благодаря комбинации активных веществ, блокирующих натриевые каналы или воздействующих на натриевые каналы, и активаторов калиевых каналов повышается расслабляющее мышцы действие.

В качестве веществ, блокирующих Na⁺-каналы или воздействующих на Na⁺-каналы, можно применять толперизон и его аналоги эперизон и силперизон, рилузол, пропафенон, лидокаин, флекаинид, метиксен, а также их фармацевтически применимые соли. В качестве активатора калиевых каналов следует назвать, например, флупиртин.

При этом особенно предпочтительна комбинация из толперизона или его аналогов и флупиртина или его фармацевтически применимых солей.

Благодаря комбинации согласно изобретению лечение болевых состояний, сопряженных с повышенным мышечным тонусом, происходит эффективнее и надежнее. Комбинация из веществ, блокирующих или воздействующих на Na-каналы, и активаторов калиевых каналов, таких как флупиртин, ведет к повышенному терапевтическому эффекту или улучшенной переносимости. Например, можно показать, что расслабляющее мышцы действие флупиртина можно усилить активными веществами, блокирующими или воздействующими на Na-каналы, такими как толперизон, и наоборот. Удивительным и неожиданным для специалиста оказался, однако, в частности, тот эффект, что расслабляющее скелетные мышцы действие флупиртина усиливается толперизоном сверхаддитивно, и наоборот. В отличие от этого нейротоксичность флупиртина из-за толперизона не усиливается.

Комбинация обоих веществ может применяться для лечения болевых состояний при заболеваниях скелетной мускулатуры, которые сопряжены с гипермиотонией и ограниченной подвижностью, в частности таких, которые вызваны травмами спинного мозга, остеопорозом, артритом и состояниями обездвиженности или спастическими состояниями. Кроме того, они действенны при болевых состояниях следующего генеза: люмбоишиалгические боли, нейролатиризм, артрит, заболевания периферической системы кровообращения, климактерические жалобы на мышцы и суставы, тризм, миогенные головные боли, ревматические заболевания, сопряженные с повышенным мышечным тонусом, спазмы, боль, воспалительные симптомы и ограниченная подвижность, множественный склероз, и при послеоперационном лечении травматических больных, а также для лечения синдрома нижнего спастического парапареза: нижнего параспазма, поперечного миелита, рассеянного склероза, наследственной нижней спастической параплегии (параплегия Штрюмпеля), нарушений спинно-мозговой циркуляции крови, церебрального паралича с нижним спастическим парезом, тетрапареза при шейной миелопатии, позвоночной дисплазии, головной боли вазомоторного характера и шейной брахиалгии.

Фармакологические примеры

1: Расслабляющее мускулы действие на вызванную резерпином мышечную ригидность у крыс

Результаты

Как флупиртин, так и толперизон снижают, в зависимости от дозы, вызванную резерпином ригидность скелетных мышц у живых крыс. Интраперитональная (i.p.)

РД₅₀ для флупиртина составляет около 6,45 мг/кг. Значение РД ₅₀ для толперизона было 32,4 мг/кг i.p.

Результаты таблиц 1 и 2 явно показывают, что неожиданное расслабляющее скелетные мышцы действие флупиртина сверхаддитивно усиливается толперизоном, и наоборот.

Таблица 1 Эффект интраперитонально вводимого флупиртина в комбинации с толперизоном на вызванную резерпином ригидность скелетных мышц у живых крыс
Лечение	Мышечное расслабление (%)
расчет	измерено
флупиртин 5 мг/кг	+ толперизон 12,5 мг/кг	52,2	71,1*
флупиртин 5 мг/кг	+ толперизон 25 мг/кг	75,4	90,7*
флупиртин 5 мг/кг	+ толперизон 50 мг/кг	121,0	163,2*

Таблица 2 Эффект интраперитонально вводимого толперизона в комбинации с флупиртином на вызванную резерпином ригидность скелетных мышц у живых крыс
Лечение	Мышечное расслабление (%)
расчет	измерено
толперизон 25 мг/кг	+ флупиртин 1 мг/кг	44,7	60,2*
толперизон 25 мг/кг	+ флупиртин 3 мг/кг	60,0	81,4*
толперизон 25 мг/кг	+ флупиртин 5 мг/кг	75,4	92,1*

Описание опытов

Самцы крыс Sprague-Dawley весом 200-220 г содержались в двух группах при стандартных условиях (температура 22°C, влажность 40-60%) без ограничения в пище и воде. Освещение имело место в интервале 6-18 часов. Эксперименты были разрешены местным комитетом охраны здоровья животных, который ответственен за охрану и надлежащее использование подопытных животных.

Схема эксперимента была подробно описана в Nickel et al., Arzn Forsch/Drug Res., 1997; 47:1081-6. Вкратце, мышечная ригидность скелетных мышц измерялась тем, что поочередно измеряли сопротивление сгибательной и разгибательной мышц, которые при вытягивании и сгибании ноги в суставе действуют противоположно. Разницу давлений, которая создается при движении ноги, записывали непрерывно. Сигналы обрабатывались посредством компьютерной программы, которая рассчитывает значение сопротивления сгибателя и разгибателя на ноге через промежутки времени в 10 мин.

Активные вещества ежедневно готовились свежими и вводились через 16 ч после инъекции резерпина (2 мг/кг, внутрибрюшинно) одновременно i.p. в различных дозах.

Статистический анализ различия между расчетными и измеренными значениями проводился с помощью однонаправленной ANOVA. Звездочки (*) обозначают уровень значимости p<0,01.

2: Исследования тонуса скелетных мышц мышей в так называемом "inclined screen test" (тест с наклонной решеткой)

Результаты

Неожиданные результаты из примера 1 удалось убедительно перепроверить в одном эксперименте с мышами.

И флупиртин, и толперизон снижают, в зависимости от дозы, тонус скелетных мышц у живых мышей, и объясняется таким образом эффект мышечного расслабления. Интраперитональная (i.p.) РД₅₀ для флупиртина составляет примерно 10,8 мг/кг. Значение РД₅₀ для толперизона равно 51,0 мг/кг i.p.

Результаты таблиц 3 и 4 ясно показывают, что при одновременном интраперитональном введении различных доз флупиртина и толперизона эффект расслабления скелетных мышц флупиртина сверхаддитивно усиливается благодаря толперизону, и наоборот.

Таблица 3 Действие вводимого интраперитонально флупиртина в комбинации с толперизоном на тонус скелетных мышц у живых мышей
Лечение	Число животных, упавших с наклонной плоскости, в %
	расчет	измерено
флупиртин 1 мг/кг	+ толперизон 12,5 мг/кг	14	54*
флупиртин 1 мг/кг	+ толперизон 25 мг/кг	28	62*
флупиртин 1 мг/кг	+ толперизон 50 мг/кг	54	75*

Таблица 4 Действие вводимого интраперитонально толперизона в комбинации с флупиртином на тонус скелетных мышц у живых мышей
Лечение	Число животных, упавших с наклонной плоскости, в %
	расчет	измерено
толперизон 25 мг/кг	+ флупиртин 1 мг/кг	28	50*
толперизон 25 мг/кг	+ флупиртин 3 мг/кг	37	60*
толперизон 25 мг/кг	+ флупиртин 5 мг/кг	46	70*

Описание опытов

Мыши серии NMRI весом 22-24 г содержались в четырех группах при стандартных условиях (температура 22°C, влажность 40-60%) без ограничения в пище и воде. Освещение имело место в интервале 6-18 часов. Эксперименты были разрешены местным комитетом охраны здоровья животных, который ответственен за охрану и надлежащее использование подопытных животных.

В качестве фармакологической модели, которая позволяет прогнозировать расслабляющие мышцы свойства, был использован так называемый "inclined screen test с углом наклона 30 градусов" ("тест с наклонной решеткой") (Simiand et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1989; 297:272-85). Наклонная решетка состоит из деревянной рамки с проволочной решеткой, которую можно наклонять под любым углом (здесь 80°). Нижняя часть решетки находится на 15 см выше стола. Животных сажали на наклонную решетку и наблюдали за их способностью удерживаться на наклонной решетке в течение 30 с. Подсчитывали число животных, упавших с решетки, и рассчитывали их долю от общего числа в каждой группе.

Активные вещества ежедневно готовились свежими и вводились за 1 ч до начала эксперимента одновременно интраперитонально в различных дозах для анализа тонуса скелетных мышц.

Статистический анализ различия между расчетными и измеренными значениями проводился с помощью однонаправленной ANOVA. Звездочки (*) обозначают уровень значимости p<0,01.

3: Возможные нейротоксические эффекты веществ, измеренные на вращающемся стержне (тест с вращающимся стержнем) на крысах

Результаты

Субстанции центрального действия могут иметь нейротоксический эффект, из-за чего их терапевтическое применение может быть ограниченным. Результаты таблиц 5 и 6 четко показывают, что комбинация флупиртина и толперизона положительно влияет на двигательную координацию. Сверхаддитивный эффект не наблюдался, т.е. комбинация флупиртин + толперизон не ведет к усилению нежелательного влияния на центральную нервную систему.

Таблица 5 Действие вводимого интраперитонально флупиртина в комбинации с толперизоном на двигательную координацию крыс, определенное с помощью "rotating rod"
Лечение	Число животных, упавших с наклонной плоскости, в %
расчет	измерено
флупиртин 1 мг/кг	+ толперизон 12,5 мг/кг	38	42
флупиртин 1 мг/кг	+ толперизон 25 мг/кг	50	49
флупиртин 1 мг/кг	+ толперизон 50 мг/кг	70	67

Таблица 6 Действие вводимого интраперитонально толперизона в комбинации с флупиртином на двигательную координацию крыс с помощью "rotating rod"
Лечение	Число животных, упавших с наклонной плоскости, в %
расчет	измерено
толперизон 25 мг/кг	+ флупиртин 1 мг/кг	49	50
толперизон 25 мг/кг	+ флупиртин 3 мг/кг	57	50
толперизон 25 мг/кг	+ флупиртин 5 мг/кг	66	67

Описание опытов

Самцы крыс Sprague-Dawley весом 200-220 г содержались в двух группах при стандартных условиях (температура 22°C, влажность 40-60%) без ограничения в пище и воде. Освещение имело место в интервале 6-18 часов. Эксперименты были разрешены местным комитетом охраны здоровья животных, который ответственен за охрану и надлежащее использование подопытных животных.

Двигательную координацию и равновесие животных анализировали в так называемом "rotating rod test" (вращающийся стержень) (Jones and Roberts, J. Pharm. Pharmacol., 1968; 20:302-304). Животных помещали на вращающийся стержень (диаметр 10 см; длина 60 см; 5 об/мин), и по истечении 2 минут подсчитывали число животных, оставшихся на стержне. Активные вещества ежедневно готовили свежими и вводили в различных дозах одновременно внутрибрюшинно за 30 мин до начала экспериментов.

Описанные эксперименты однозначно показывают действие комбинации флупиртин/толперизон. Из сравнения механизма действия активатора калиевых каналов и веществ, блокирующих или воздействующих на натриевые каналы, можно сделать вывод об одинаковом положительном эффекте других комбинаций соединений этого класса веществ.

Комбинации из активных веществ, блокирующих Na⁺-каналы или воздействующих на Na ⁺-каналы, и активаторов калиевых каналов и их фармацевтически применимых солей могут вводиться в любых пероральных, энтеральных, ректальных, лингвальных, внутривенных, внутримышечных, внутрибрюшинных, чрескожных, подкожных или внутрикожных формах. Предпочтительными пероральными формами введения являются, например, таблетки, таблетки с пленочным покрытием, драже, твердые капсулы, мягкие капсулы, жевательные таблетки, сосательные таблетки, сиропы, препараты с контролируемым высвобождением (например, двойственные композиции, композиции с пролонгированным высвобождением), пилюли, жевательные таблетки или растворимые гранулы. В качестве других форм введения подходят, например, растворы для инъекций, суспензии, суппозитории, кремы, мази, гели, чрескожные аппликаторы, подкожные или внутрикожные имплантаты.

Субстанции могут приниматься одновременно, последовательно или в фиксированной комбинации. Они могут приниматься вместе в одной форме введения или в двух формах введения, которые могут быть одинаковыми или разными. Они могут приниматься одновременно (совместно) или по очереди, один вскоре после другого или через большие промежутки времени, например, флупиртин вечером, а толперизон утром.

Активные вещества могут приниматься от 1 до 8 раз в день, в достаточном количестве, чтобы достичь желаемого действия. Предпочтительно активные вещества принимаются от одного до четырех раз в день.

Суточная доза должна соответствовать допустимым количествам каждой из использующихся в комбинации субстанций. Для предпочтительной комбинации это составляет, например, от 150 до 450 мг/сутки толперизона для взрослых, флупиртина 100-800 мг/сутки, предпочтительно от 200 до 400 мг/сутки.