комбинации вазоактивных веществ и их применение в лечении сексуальных дисфункций

Формула изобретения

1. Композиция для местного применения для лечения сексуальных дисфункций, содержащая:

эскулозид;

очищенный экстракт Coleus forskolii;

этиловый эфир ксимениновой кислоты;

и, необязательно, одно соединение, выбранное из икарина или его производных, или содержащих его экстрактов, аментофлавона и димерных флавонов Gingko biloba.

2. Композиция по п.1, где производные икарина включают 7-гидроксиэтил-7-десглюкоикарин, 7-гидроксиэтиликарин, 7-аминоэтиликарин, 7-гидроксиэтил-3-0-рамнозиликарин, 7-аминоэтил-3-рамнозиликарин, 8-дигидроикарин или его гликозиды по 7 и 3 положениям.

3. Композиция по п.1, где димерные флавоны Gingko biloba включают аментофлавон.

4. Применение комбинации, содержащей:

эскулозид;

очищенный экстракт Coleus forskolii;

этиловый эфир ксимениновой кислоты;

и, необязательно, одно соединение, выбранное из икарина или его производных, или содержащих его экстрактов, аментофлавона и димерных флавонов Gingko biloba;

для получения композиции для местного лечения сексуальных дисфункций.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к комбинациям вазоактивных веществ, которые могут использоваться при лечении сексуальных дисфункций, связанных с недостаточным местным кровоснабжением и/или недостаточной любрикацией.

Утрата эректильной способности у мужчин неблагоприятно воздействует на их физическую, эмоциональную и социальную сферу. При возникновении сексуальной дисфункции мужчинам приходится ожидать еще и других «неудач» всякий раз, когда они вступают в сексуальную связь, что вызывает особое состояние духа, являющееся одновременно и причиной и следствием проблемы, которая первоначально была только физической.

Поскольку сексуальность является важным средством общения пары, ухудшение эректильной потенции приводит к возникновению эмоционального напряжения между двумя партнерами и, как следствие, к ухудшению их взаимоотношений. Утрата или отсутствие эректильной способности и любрикации также в определенной степени составляет серьезную проблему для женщин, с неблагоприятными последствиями для взаимоотношений пары. В процесс набухания мужских и женских половых органов вовлечено большое количество медиаторов и рецепторов. Наиболее известным парасимпатическим нейротрансмиттером является, например, ацетилхолин (Ach). In vitro он вызывает расслабление гладких мышечных волокон, сокращенных до этого под действием норадреналина, и сокращение отдельных гладкомышечных клеток. Это означает, что основное действие Ach заключается в сокращении гладких мышц и обеспечении высвобождения вещества, вызывающего кавернозную релаксацию. Кроме Ach парасимпатические нервы также высвобождают другие нейромедиаторы, включая оксид азота (NO), VIP и CGRP (пептид, связанный с геном кальцитонина).

Оксид азота (NO) синтезируется из L-аргинина под действием фермента NOs (NO-синтетаза или оксид-азота-синтетазы). Два источника NO в половом члене и клиторе представлены парасимпатическими нервными окончаниями и эндотелием, где он синтезируется под действием различных ферментов NOs: nNOs (нейрональная NOs), которая присутствует в цитоплазме парасимпатических нервов, и eNOs (эндотелиальная NOs), обнаруженная в эндотелии кровеносных сосудов и трабекулярной ткани, которая, по-видимому, главным образом связана с клеточными мембранами. Многочисленные эксперименты показали, что стимуляция парасимпатических нервов приводит к высвобождению NO в результате прямого действия на нервные окончания (реакция, катализируемая nNOs) и непрямого действия вследствие воздействия Ach, высвобожденного из парасимпатических нервов, на сосудистый эндотелий, стимулирующего eNOs. Имеется также доказательство в пользу тонического высвобождения NO эндотелием и участия местного давления кислорода. Фактически периоды, когда местное напряжение кислорода низкое, как в случае отсутствия сексуального возбуждения, связаны с пониженной активностью NOs. В конечном счете многие исследования подтвердили способность других веществ, чья физиологическая значимость еще не была установлена, обусловливать высвобождение NO эндотелием. Клинические данные, свидетельствующие о том, что NO принимает участие в эрекции полового члена, включают наблюдения, что интракавернозная инъекция NO-высвобождающих веществ может вызвать эрекцию как у мужчин, страдающих импотенцией, так и у мужчин с нормальной сексуальной потенцией.

Ach, высвобождающийся из парасимпатических волокон, связывается с мускариновыми рецепторами на мембранах эндотелиальных и гладких мышечных клеток. В эндотелии эта связь стимулирует активацию eNOs с последующим высвобождением NO и ингибированием норадреналина (NA). Ингибирование высвобождения NA является существенным в физиологии эрекции. NA, высвобождаемый симпатическими нервными окончаниями, связывается с 1-адренергическими рецепторами мембран (в кавернозной ткани рецепторы типа численно превосходят рецепторы типа в пропорции 10:1), что приводит к повышению активности фосфолипазы С (PLC), которая преобразует фосфатидилинозитол (PIP) в инозитол трифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). IP3 индуцирует высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума, а DAG стимулирует фермент протеинкиназу С (PKC). Этот фермент, открывая кальциевые каналы L-типа и закрывая калиевые каналы, повышает внутрицитоплазматическую концентрацию кальция, что приводит к сокращению гладких мышечных клеток.

NO, высвобождаемый парасимпатическими нервными окончаниями и эндотелием, является липофильной молекулой и поэтому способен проникать через мембрану гладкой мышечной клетки.

Несмотря на его короткий период полураспада (приблизительно 5 секунд), после достижения цитоплазмы мышечной клетки он стимулирует свой рецептор, фермент гуанилатциклазу, преобразующую гуанозинтрифосфат (GTP) во вторичный активный мессенджер, циклический гуанозинмонофосфат (cGMP). Внутрицитоплазматические уровни cGMP контролируются величиной нитрергического стимула и скоростью катаболизма фермента фосфодиэстеразы V (PDE). После стимуляции cGMP активирует фермент протеинкиназу G (PKG), которая закрывает кальциевые каналы L-типа и открывает калиевые каналы. VIP, как простаноиды (PGE1), главным образом действует посредством специфических рецепторов на поверхности гладкой мышечной клетки, стимулируя фермент аденилатциклазу (мембранный фермент). Этот фермент превращает ATP в циклический AMP (cAMP), который в свою очередь вызывает снижение концентрации внутриклеточного кальция и релаксацию гладких мышц.

В настоящее время установлено, что посредством соединения эскулозида или виснадина, икарина и производных или содержащих его экстрактов, аментофлавона, димеров Gingko biloba, форсколина или очищенных экстрактов Coleus forskolii, очищенных экстрактов растений рода Ipomea и сложных эфиров ксимениновой кислоты, которые модифицируют притупленные или измененные физиологические параметры, и при использовании синергического взаимодействия между активными составляющими возможно очень эффективное восстановление функционирования половых органов.

Настоящее изобретение, в частности, относится к сочетаниям вазоактивных веществ, которые могут использоваться при лечении сексуальных дисфункций, связанных со слабым местным кровоснабжением мужских и женских половых органов.

Композиции для местного применения в соответствии с изобретением содержат:

- эскулозид или виснадин;

- форсколин или содержащие его экстракты, или альтернативно очищенные липофильные экстракты растений рода Ipomea;

- сложные эфиры ксимениновой кислоты;

- необязательно по крайней мере одно соединение, выбранное из икарина или производных, или содержащих его экстрактов, аментофлавона и димерных флавонов Gingko biloba.

Виснадин является кумарином, главным образом обнаруживаемым в семенах Ammi visnaga, растения, традиционно используемого в лечении ангиноидных расстройств. Соединение недавно стало использоваться в фармацевтической области в качестве коронарного дилататора. Авторами изобретения было продемонстрировано на различных примерах, что это соединение при местном применении обладает сильным вазокинетическим действием на прекапиллярные артерии и артериолы, увеличивая кровоток и перфузию ткани (EP 0418806). Снабжение артериальной кровью эректильных тканей вызывает начало эрекции и поддерживает до тех пор, пока соединение присутствует в тканях. Виснадин также обладает антифосфодиэстеразной активностью, что способствует поддержанию циклических нуклеотидов.

Эскулозид, кумариновый глюкозид, присутствующий во многих растениях, таких как Aesculus hippocastanum, Fraxinus communis, и т.п., обладает вазокинетическим действием и венотропной активностью как на венозном, так и на артериальном уровнях.

Икарин и его производные действуют на cGMP фосфодиэстеразу V. Высокие уровни cGMP требуются для поддержания эрекции в мужских и женских половых органах и, следовательно, состояния, необходимого для сексуального контакта. Производные икарина включают 7-гидроксиэтиликарин или 7-аминоэтиликарин, 7-гидроксиэтил-3-0-рамнозиликарин, 7-аминоэтил-7-десглюко-3-рамнозиликарин, 8-дигидроикарин и его глюкозиды по 7 и 3 положениям, и 7-гидроксиэтил-7-десглюкоикарин.

Аментофлавон является бифлавоном, в умеренных количествах присутствующим в многочисленных растениях, таких как Gingko biloba, Brakeringea zanguebarica и Taxus sp. Добавление аментофлавона, в частности, может использоваться при приготовлении некоторых композиций и является одним из объектов настоящего изобретения, поскольку он действует как очень мощный ингибитор фосфодиэстеразы и влияет на высвобождение окситоцина, который, как известно, в низких дозах усиливает половое влечение.

Форсколин и его содержащие экстракты являются известными агонистами аденилатциклазы. Очищенный экстракт Coleus forskolii является особенно предпочтительным.

Экстракты растений рода Ipomea также обладают значительной активностью в отношении аденилатциклазы; стандартизированные липофильные экстракты Ipomea hederacea, Ipomea parassitica и Ipomea batatas являются особенно предпочтительными.

Композиции по изобретению улучшают сексуальные характеристики, особенно у женщин. Например, сочетание в форме геля, содержащего 1% эскулозид, 0,2% форсколин и 1% этилксименинат, вводили группе из 10 женщин добровольцев детородного возраста. Тест для проверки эффективности, в котором инструментальными неинвазивными методами измеряли (лазерный допплер и оптическая зондовая видеокапилляроскопия) параметры кровотока в наружных половых органах, показал увеличение кровотока до 200% от основного значения; что касается субъективных ощущений, то все пациентки сообщили о хорошем общем состоянии и сексуальном возбуждении в течение получаса. У мужчин применение композиций по изобретению приводит к быстрой эрекции, которая длится столько, сколько необходимо для завершения полового акта.

Изобретение иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1

Эскулозид	1,00 г
Этилксименинат	2,00 г
Очищенный экстракт Coleus > 80%	0,20 г
Полиэтилен 400	10,00 г
Этоксидигликоль (Transcutol - Gattefossé)	10,00 г
Каприловый/каприновый PEG-6 глицерид (Softigen 767 - Huls)	10,00 г
Сорбит	10,00 г
Полисорбат 20	8,00 г
Карбомер (Ultrez 10 - BF Goodrich)	1,00 г
Имидазолидинил мочевины	0,30 г
Ксантановая камедь (Keltrol TF - Kelco)	0,30 г
Метилпарабен	0,20 г
Динатриевая соль ЭДТА	0,10 г
Гидрокситолуол бутоксид	0,05 г
10% раствор гидроксида натрия	2,00 г
Отдушка (Jenny - Dragoco)	0,01 г
Вода	необходимое количество до 100 г

Пример 2

Виснадин	1,00 г
Этилксименинат	2,00 г
Очищенный экстракт Coleus > 80%	0,20 г
Полиэтилен 400	10,00 г
Этоксидигликоль (Transcutol - Gattefossé)	10,00 г
Каприловый/каприновый PEG-6 глицерид (Softigen 767 - Huls)	10,00 г
Сорбит	10,00 г
Полисорбат 20	8,00 г
Карбомер (Ultrez 10 - BF Goodrich)	1,00 г
Имидазолидинил мочевины	0,30 г
Ксантановая камедь (Keltrol TF - Kelco)	0,30 г
Метилпарабен	0,20 г
Динатриевая соль ЭДТА	0,10 г
Гидрокситолуол бутоксид	0,05 г
10% раствор гидроксида натрия	2,00 г
Отдушка (Jenny - Dragoco)	0,01 г
Вода	необходимое количество до 100 г

Пример 3

Виснадин	1,00 г
7-гидроксиэтил-7-десглюкоикарин	1,00 г
Форсколин	0,20 г
Аминтофлавон	0,20 г
Этилксименинат	2,00 г
Полиэтилен 400	10,00 г
Этоксидигликоль (Transcutol - Gattefossé)	10,00 г
Каприловый/каприновый PEG-6 глицерид (Softigen 767 - Huls)	10,00 г
Сорбит	10,00 г
Полисорбат 20	8,00 г
Карбомер (Ultrez 10 - BF Goodrich)	1,00 г
Имидазолидинил мочевины	0,30 г
Ксантановая камедь (Keltrol TF - Kelco)	0,30 г
Метилпарабен	0,20 г
Динатриевая соль ЭДТА	0,10 г
Гидрокситолуол бутоксид	0,05 г
10% раствор гидроксида натрия	2,00 г
Отдушка (Jenny - Dragoco)	0,01 г
Вода	необходимое количество до 100 г

Пример 4

Эскулозид	1,00 г
7-гидроксиэтил-7-десглюкоикарин	1,00 г
Лиофильный стандартизированный экстракт Ipomea hederacea	0,20 г
Gingko biloba димерные флавоны	0,20 г
Этилксименинат	1,00 г
Полиэтилен 400	10,00 г
Этоксидигликоль (Transcutol - Gattefossé)	10,00 г
Каприловый/каприновый PEG-6 глицерид	10,00 г
(Softigen 767 - Huls)
Сорбит	10,00 г
Полисорбат 20	8,00 г
Карбомер (Ultrez 10 - BF Goodrich)	1,00 г
Имидазолидинил мочевины	0,30 г
Ксантановая камедь (Keltrol TF - Kelco)	0,30 г
Метилпарабен	0,20 г
Динатриевая соль ЭДТА	0,10 г
Гидрокситолуол бутоксид	0,05 г
10% раствор гидроксида натрия	2,00 г
Отдушка (Jenny - Dragoco)	0,01 г
Вода	необходимое количество до 100 г

В сравнительном анализе 20 женщин в возрасте 35-45 с нормальной сексуальной активностью использовали гель в количестве 0,2 мл следующим образом:

Группа 1: контроль (плацебо);

Группа 2: гель содержит 1% эскулозида;

Группа 3: гель содержит 2% этилксименината;

Группа 4: гель содержит 0,2% очищенного экстракта Coleus >80%;

Группа 5: гель примера 1 настоящего изобретения.

Гемодинамические свойства слизистой наружных половых органов анализировали лазерной допплеровской флуорометрией в момент времени 0 и через 30 и 60 минут после нанесения композиции (Sarrel Ph. М. И Brinda W., Fertility and Sterility, 68, 6, 1997).

Результаты представлены в таблице:

Обработка	Кровоток в слизистой наружных половых органов (мВ) (M±S.E.)
	Базальная	30 мин	60 мин
Группа 1	231±25	228±31	241±30
Группа 2	241±33	224±29	263±30
Группа 3	235±28	253±30	271±43
Группа 4	239±26	244±33	289±36
Группа 5	250±31	375±29**	473±41**
** р<0,001 схема с расщепленными делянками Anova

Эти результаты указывают, что композиция по настоящему изобретению значительно увеличивает приток крови в слизистой наружных половых органов через 30 минут после местного нанесения и максимальный эффект достигается через 60 минут. Напротив, каждый компонент вызывает незначительное повышение притока крови в каждый момент времени, а сумма всех отдельных эффектов значительно ниже значения, наблюдаемого в группе 5, в которой использовалась композиция по настоящему изобретению.