способ получения натриевой соли 6-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты

Формула изобретения

1. Способ получения натриевой соли 6-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты ацилированием 6-аминопенициллановой кислоты хлорангидридом 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы, отличающийся тем, что ацилирование проводят в водно-ацетоновой среде путем одновременного дозирования в реакционную массу ацетонового раствора хлорангидрида 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты и водного раствора гидроокиси натрия при поддержании величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что среда для проведения процесса ацилирования содержит от 3,0 до 4,0 кг воды на 1,0 кг 6-аминопенициллановой кислоты.

3. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что выделение натриевой соли 6-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты осуществляют путем введения в реакционную массу насыщенного раствора хлорида или ацетата натрия в количестве, обеспечивающем снижение концентрации целевого продукта до величины, не превышающей 5 г/л.

4. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что выделение натриевой соли 6-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты осуществляют путем разбавления реакционной массы алифатическим спиртом до снижения концентрации воды в ней до уровня 10,0-12,0%, отделения хлорида натрия от водно-спиртового раствора натриевой соли 6-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты и кристаллизации целевого продукта в процессе отгонки водно-спиртового азеотропа.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве алифатического спирта используют изопропиловый или бутиловый спирт.

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к получению высокоэффективного антибиотика - натриевой соли 6-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты (диклоксациллина).

Известны способы получения натриевой соли диклоксациллина взаимодействием триметилсилильных производных 6-аминопенициллановой кислоты или ее соли с 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазолил-4-карбонилхлоридом в среде органического растворителя с последующим гидролизом образовавшегося триметилсилильного производного диклоксациллина и выделением целевого продукта из органического слоя действием щелочных солей натрия. В качестве силилирующего агента используется триметилхлорсилан [Патент США 4,182,709] или N-триметилсилилацетамид [Патент США 4,181,656]. Существенными недостатками перечисленных способов являются низкий выход продукта (80,6-81,8% в пересчете на 6-АПК), многостадийность процесса, использование дорогостоящих видов сырья (N-триметилсилилацетамида или триметихлорсилана), возможность загрязнения целевого продукта органическими аминами, используемыми в качестве акцепторов протонов.

Известен способ получения натриевой соли диклоксациллина взаимодействием триметилсилильных производных 6-аминопенициллановой кислоты или ее соли с 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазолил-4-карбонилхлоридом в среде органического растворителя с последующим гидролизом образовавшегося триметилсилильного производного диклоксациллина и выделением целевого продукта из органического слоя действием щелочных солей натрия. В качестве силилирующего агента используется триметилхлорсилан или N-триметилсилилацетамид [US 4,181,656]. Существенным недостатком способа по US 4,181,656 является многостадийность процесса, использование дорогостоящих видов сырья (N-триметилсилилацетамида или триметихлорсилана), возможность загрязнения целевого продукта органическими аминами, используемыми в качестве акцепторов протонов.

Наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ по патенту США 4,912,211, в соответствии с которым синтез диклоксациллина осуществляется в водно-ацетоновой среде при взаимодействии натриевой соли 6-аминопенициллановой кислоты с 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазолил-4-карбонилхлоридом. Среда для проведения процесса ацилирования по патенту США 4,912,211 содержит от 10,0 кг воды на 1,0 кг 6-аминопенициллановой кислоты. Образовавшийся в результате реакции диклоксациллин в форме кислоты при 2,1 рН экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный слой промывают водой, затем продукт переводят в водный слой при доведении водородного показателя среды до 7,0 рН, слои разделяют, водный слой обрабатывают активированным углем и упаривают досуха. Сухой остаток растворяют в абсолютном этаноле. Выпавшие кристаллы диклоксациллина отфильтровывают, промывают и сушат под вакуумом. Получают натриевую соль диклоксациллина моногидрата с выходом 91,0%.

Основными недостатками способа по прототипу являются сложность технологического процесса, применение трудновоспроизводимой в промышленных условиях операции упаривания водного раствора диклоксациллина досуха, использование в одном технологическом процессе ацетона, метиленхлорида и этанола.

Заявляемый способ направлен на снижение сырьевых затрат и упрощение технологического процесса в производстве натриевой соли 6-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты (диклоксациллина).

Поставленная цель достигается ацилированием 6-аминопенициллановой кислоты в водно-ацетоновой среде хлорангидридом 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазолил-4-карбоновой кислоты путем одновременного дозирования в реакционную массу ацетонового раствора хлорангидрида 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты и водного раствора гидроокиси натрия при поддержании величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы. Для создания водно-ацетоновой среды на этапе ацилирования на 1 кг 6-аминопенициллановой кислоты вводят от 3,0 до 4,0 кг воды.

Выделение образовавшейся натриевой соли диклоксациллина осуществляют путем введения в реакционную массу насыщенного раствора хлорида или ацетата натрия в количестве, обеспечивающем снижение концентрации целевого продукта до величины, не превышающей 5 г/л или путем разбавления реакционной массы алифатическим спиртом до снижения концентрации воды в ней до уровня 10,0-12,0%, отделения хлорида натрия от водно-спиртового раствора натриевой соли диклоксациллина и кристаллизации целевого продукта в процессе отгонки водно-спиртового азеотропа. В качестве алифатического спирта используют изопропиловый или бутиловый спирт.

Отличительными признаками заявленного способа являются:

- Проведение процесса ацилирования при одновременном дозировании в реакционную массу ацетонового раствора хлорангидрида 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты и водного раствора гидроокиси натрия.

- Проведение процесса ацилирования при поддержании величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН.

- Количество загружаемой для проведения процесса ацилирования воды в интервале от 3,0 до 4,0 кг на 1 кг 6-аминопенициллановой кислоты.

- Выделение диклоксациллина введением в реакционную массу насыщенного раствора хлорида или ацетата натрия в количестве, обеспечивающем снижение концентрации целевого продукта до величины, не превышающей 5 г/л, или разбавлением реакционной массы алифатическим спиртом до снижения концентрации воды в ней до уровня 10,0-12,0%, отделением хлорида натрия от водно-спиртового раствора натриевой соли диклоксациллина и кристаллизацией целевого продукта в процессе отгонки водно-спиртового азеотропа.

- Использование в качестве алифатического спирта изопропилового или бутилового спирта.

Совокупность изложенных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительного результата в заявленном способе за счет выявленных в процессе разработки следующих факторов:

- Ацилирование натриевой соли 6-аминопенициллановой кислоты осуществляется практически количественно без заметного образования побочных продуктов при поддержании величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН. При проведении процесса ацилирования при величине водородного показателя ниже 6,0 рН существенно снижается скорость реакции, а при величине водородного показателя выше 9,5 рН возрастает скорость гидролиза хлорангидрида 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазолил-4-карбоновой кислоты, что приводит к снижению выхода и качества целевого продукта.

- Одновременное дозирование в реакционную массу процесса ацилирования хлорангидрида 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазолил-4-карбоновой кислоты и раствора гидроокиси натрия обеспечивает надежное поддержание величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН при минимальном количестве загружаемой воды и исключает необходимость введения в реакционную массу буферных растворов, например раствора бикарбоната натрия. Применение буферных растворов приводит к разбавлению реакционной массы водным раствором и не обеспечивает поддержание водородного показателя среды в оптимальном интервале рН.

- Ограничение количества загружаемой для проведения процесса ацилирования воды величиной 3,0-4,0 кг на 1 кг 6-АПК оказалось возможным за счет одновременного дозирования в реакционную массу процесса ацилирования хлорангидрида 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазолил-4-карбоновой кислоты и раствора гидроокиси натрия с поддержанием величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН. В свою очередь, ограничение количества загружаемой для проведения процесса ацилирования воды величиной 3,0-4,0 кг на 1 кг 6-АПК обеспечивает возможность получения концентрированного раствора диклоксациллина и вследствие этого возможность выделения целевого продукта из реакционной массы без применения процесса экстракции несмешивающимися с водой органическими растворителями.

- Выделение диклоксациллина введением в реакционную массу насыщенного раствора хлорида или ацетата натрия в количестве, обеспечивающем снижение концентрации целевого продукта до величины, не превышающей 5 г/л, оказалось возможным за счет получения концентрированного раствора диклоксациллина после завершения процесса ацилирования. Выделение диклоксациллина методом высаливания обеспечивает получение целевого продукта с высоким выходом (не менее 90%) и с высокой степенью чистоты.

- Выделение диклоксациллина методом разбавления реакционной массы алифатическим спиртом до снижения концентрации воды в ней до уровня 10,0-12,0%, отделения хлорида натрия от водно-спиртового раствора натриевой соли диклоксациллина и кристаллизацией целевого продукта в процессе отгонки водно-спиртового азеотропа обеспечивает получение целевого продукта с высоким выходом (не менее 90%) и с высокой степенью чистоты. Разбавление реакционной массы, полученной после ацилирования Na-соли 6-аминопенициллановой кислоты алифатическим спиртом до достижения концентрации воды в реакционной массе 10,0-12,0%, обеспечивает отделение хлорида натрия от водно-спиртового раствора натриевой соли диклоксациллина. При этом хлорид натрия выпадает в осадок и отделяется от раствора фильтрацией (при использовании в качестве алифатического спирта изопропанола) или образует водно-солевой слой (при использовании в качестве алифатического спирта бутанола) и отделяется от раствора целевого продукта в процессе разделения слоев.

Пример 1

К суспензии 40.0 г (38.4 г в пересчете на 100%-ное вещество, 0,178 моль) 6-аминопенициллановой кислоты в 160 мл дистиллированной воды (4,0 кг воды на 1,0 кг 6-аминопенициллановой кислоты), охлажденной до температуры 2°С, приливают 15%-ный раствор гидроокиси натрия до полного растворения осадка, которое происходит при величине водородного показателя среды 7,5-8,5 рН. К полученному раствору добавляют 25-30 мл ацетона и при температуре 10-12°С в течение 30-60 минут дозируют раствор 51,7 г (в пересчете на 100%-ное вещество) хлорангидрида 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в 50 мл ацетона. Одновременно в реакционную массу дозируют 15%-ный раствор гидроокиси натрия в количестве, обеспечивающем поддержание водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН. Реакционная масса перемешивается в течение 15-30 минут при температуре 10-15°С до достижения постоянной величины водородного показателя среды в интервале 7,0-9,5 рН.

В полученный после ацилирования раствор вводят 6 г активированного угля, реакционную массу перемешивают в течение 10-15 минут, фильтруют на воронке Бюхнера, уголь на фильтре промывают 30 мл дистиллированной воды, промывную воду присоединяют к основному фильтрату.

Объединенный раствор дополнительно подвергают стерилизующей фильтрации и передают на кристаллизацию, фильтрацию, промывку и сушку, осуществляемую в условиях, обеспечивающих стерильность продукта.

К стерильному раствору при температуре 20-25°С в течение 40-60 минут при перемешивании вводят насыщенный (26%) стерильный раствор хлорида натрия в количестве 600-700 мл. Кристаллизацию натриевой соли диклоксациллина проводят при 20-25°С в течение 60 минут, после чего отбирают пробу реакционной массы для определения остаточной концентрации продукта в маточном растворе. В случае, если концентрация натриевой соли диклоксациллина в маточном растворе будет превышать величину 5 г/л, в суспензию вводят дополнительно 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия и продолжают перемешивание в течение 30 минут.

После завершения процесса кристаллизации суспензию фильтруют, осадок промывают дважды 50 мл ацетона, отжимают и сушат под вакуумом до достижения постоянного веса.

Получают 85,4 г моногидрата натриевой соли 6-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты с содержанием основного вещества 99,5%, что соответствует выходу 93,5% от теории в пересчете на 6-аминопенициллановую кислоту.

Полученный продукт характеризуется следующими показателями.

Препарат представляет собой белый кристаллический порошок, удельное вращение - +139,5° (1% раствор в свежепрокипяченной воде). Оптическая плотность 0,5% раствора в воде при 340 нм составляет 0,02 (в кювете с толщиной слоя 10 мм).

Пример 2

Ацилирование 6-аминопенициллановой кислоты осуществляется в соответствии с описанием примера 1, но с уменьшенной загрузкой воды: в реакционную массу процесса ацилирования вводится 120 мл дистиллированной воды (3,0 кг воды на 1,0 кг 6-аминопенициллановой кислоты).

Выделение продукта из реакционной массы осуществляется с помощью 30% раствора ацетата натрия, который вводится в раствор при температуре 25-30°С в течение 40-60 минут при перемешивании в количестве 700-800 мл. Получают 83,4 г моногидрата натриевой соли 6-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты с содержанием основного вещества 99,2%, что соответствует выходу 91,1% от теории в пересчете на 6-аминопенициллановую кислоту. Препарат представляет собой белый кристаллический порошок с удельным вращением +140,0° (1% раствор в свежепрокипяченной воде). Оптическая плотность 0,5% раствора в воде при 340 нм составляет 0,02 (в кювете с толщиной слоя 10 мм).

Пример 3

Ацилирование 6-аминопенициллановой кислоты хлорангидридом 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты осуществляют в соответствии с примером 2.

В полученный после ацилирования раствор вводят 1200-1400 мл абсолютного изопропилового спирта до достижения концентрации воды в реакционной массе 10-12% и 6 г активированного угля. Реакционную массу перемешивают в течение 10-15 минут, отделяют водно-солевой слой, отфильтровывают уголь, промывают 30 мл изопропанола, промывную воду присоединяют к основному фильтрату. Раствор подвергают стерилизующей фильтрации и передают на кристаллизацию, фильтрацию, промывку и сушку, осуществляемую в условиях, обеспечивающих стерильность продукта.

Из полученного раствора под вакуумом не выше 35°С осуществляют отгонку водно-изопропанольного азеотропа. Отгонку заканчивают при достижении концентрации воды в кубовом остатке 6-8%, для чего при необходимости добавляют в кубовый остаток абсолютный изопропанол.

После окончания процесса отгонки образовавшуюся суспензию натриевой соли 6-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты охлаждают при перемешивании до температуры 15-20°С и выдерживают при этой температуре 2,0-2,5 часа. Затем суспензию фильтруют, осадок промывают дважды 50 мл изопропилового спирта, отжимают и сушат под вакуумом до достижения постоянного веса.

Получают 84,5 г моногидрата натриевой соли 6-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты с содержанием основного вещества 99,6%, что соответствует выходу 92,6% от теории в пересчете на 6-аминопенициллановую кислоту.

Полученный продукт представляет собой белый кристаллический порошок, удельное вращение - +139,0° (1% раствор в свежепрокипяченной воде), оптическая плотность 0,5% раствора в воде при 340 нм составляет 0,02 (в кювете с толщиной слоя 10 мм).

Пример 4

Ацилирование 6-аминопенициллановой кислоты хлорангидридом 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты осуществляют в соответствии с примером 2. В полученный после ацилирования раствор вводят 1400-1500 мл бутилового спирта до достижения концентрации воды в реакционной массе 8-10% и 6 г активированного угля.

Реакционную массу перемешивают в течение 10-15 минут, отделяют водно-солевой слой и отфильтровывают уголь. Уголь промывают 30 мл бутанола, промывную воду присоединяют к основному фильтрату.

Полученный водно-спиртовый раствор дополнительно подвергают стерилизующей фильтрации и передают на кристаллизацию, фильтрацию, промывку и сушку, осуществляемую в условиях, обеспечивающих стерильность продукта. Отгонку водно-бутанольного азеотропа ведут в условиях, аналогичных изложенным в примере 3 до достижения остаточной концентрации воды в кубовом остатке 4-6%.

После окончания процесса отгонки образовавшуюся суспензию натриевой соли диклоксациллина охлаждают при перемешивании до температуры 15-20°С и выдерживают при этой температуре 2,0-2,5 часа. Затем суспензию фильтруют, осадок промывают дважды 50 мл бутилового спирта, отжимают и сушат под вакуумом до достижения постоянного веса.

Получают 84,2 г моногидрата натриевой соли 6-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты с содержанием основного вещества 99,5%, что соответствует выходу 92,2% от теории в пересчете на 6-аминопенициллановую кислоту.

Полученный продукт представляет собой белый кристаллический порошок, удельное вращение - +141,5° (1% раствор в свежепрокипяченной воде). Оптическая плотность 0,5% раствора в воде при 340 нм составляет 0,02 (в кювете с толщиной слоя 10 мм).