применение производного пиразола для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и лечения дислипидемий и заболеваний, связанных с дислипидемиями и/или с ожирением

Формула изобретения

1. Применение римонабанта для получения лекарственного средства, пригодного при лечении и профилактике заболеваний, связанных с ожирением и/или дислипидемиями, выбранных из метаболического синдрома и стеатоза печени, в котором римонабант комбинируют с антагонистом рецепторов AT1 ангиотензина II, индивидуально или в комбинации с диуретиком или с антагонистом кальция.

2. Применение по п.1, в котором римонабант используют в дозе от 5 до 50 мг.

3. Фармацевтическая комбинация для лечения и профилактики заболеваний, связанных с ожирением и/или дислипидемиями, выбранных из метаболического синдрома и стеатоза печени, содержащая римонабант и антагонист рецепторов AT1 ангиотензина II, индивидуально или в комбинации с диуретиком.

4. Фармацевтическая комбинация по п.3, содержащая римонабант и ирбесартан.

5. Фармацевтическая комбинация по п.4, содержащая римонабант, ирбесартан и гидрохлортиазид.

Приоритет от 15.12.2003 установлен по пп.1, 3 в отношении всех признаков, за исключением признака «стеатоз», по которому приоритет от 26.03.2004. Приоритет от 05.02.2004 установлен по пп.2, 4, 5.

Описание изобретения к патенту

Объектом настоящего изобретения является применение соединения-антагониста каннабиноидных рецепторов СВ1, являющегося производным пиразола, для получения лекарственных средств, пригодных для профилактики и лечения дислипидемий и заболеваний, связанных с дислипидемиями и/или с ожирением, таких как, в частности, метаболический синдром, а также рисков сердечно-сосудистых заболеваний и рисков заболеваний печени.

Дислипидемию определяют по увеличению уровня триглицеридов, LDL-c (англ. Low Density Lipoprotein Cholesterol), по низкой концентрации HDL-c (англ. High Density Lipoprotein Cholesterol), увеличению отношения общий холистерин/HDL-c, по присутствию частиц LDL малого размера. Эта дислипидемия, часто наблюдаемая у пациентов, страдающих ожирением, также известна как имеющая атерогенный профиль, т.е., увеличивающая риск развития атероматозного заболевания.

Ожирение считается в наши дни одной из главных проблем здравоохранения. Коррелируя со значительным числом сердечно-сосудистых заболеваний, в частности атеросклерозом, диабетом, заболеваниями печени, в частности неалкогольным стеатогепатитом, онкологическими заболеваниями, респираторными расстройствами, оно связано с ростом смертности. Ежегодные затраты на лечение соматических осложнений ожирения оцениваются Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в одну треть мирового бюджета здравоохранения.

Метаболический синдром включает множество факторов риска, в т.ч. дислипидемии (низкий уровень HDL-c, высокий уровень триглицеридов), увеличение окружности талии/ожирение, а также резистентность к инсулину (гипергликемия натощак) и артериальную гипертонию. Этот синдром затрагивает несколько миллионов человек во всем мире, подвергая их повышенному риску развития диабета и его осложнений в виде почечной недостаточности и ретинопатии или возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как коронаропатия, коронарная недостаточность, инфаркт миокарда, стенокардия, атеросклероз, артериосклероз, нарушения мозгового кровообращения, тромбозы, атеротромбозы или глаукома, или заболеваний печени, таких как стеатоз, неалкогольный стеатогепатит или неалкогольное жировое перерождение печени. За счет улучшения каждого из параметров метаболического синдрома, особенно за счет профилактики и лечения составных элементов дислипидемии и ожирения, профилактика и лечение метаболического синдрома у пациента с риском его развития может способствовать уменьшению частоты сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа или заболеваний печени.

Определение метаболического синдрома не унифицировано в мире; определение, даваемое National Cholesterol Education Program (NCEP, США), в рамках экспертной группы АТР III (англ. Adult Treatment Panel III), использует критерии, перечисленные в следующей таблице. Пациенты имеют метаболический синдром, когда они отвечают по меньшей мере 3 из 5 указанных критериев: увеличение окружности талии/ожирение, дислипидемия, артериальная гипертония, гипергликемия.

Согласно настоящему изобретению под антагонистом каннабиноидных рецепторов, являющимся производным пиразола, понимают соединение, выбранное из N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида, общепринятое международное название которого «римонабант», описанного в европейском патенте 656354, и N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида, описанного в европейском патенте 1150961.

Клинические исследования, проведенные с римонабантом, показали, что он действует на уровне приема пищи в количественном и качественном плане и снижает массу тела пациентов, страдающих ожирением (G.Le Fur, 2003, 35, First European Workshop on Cannabinoid Research, Maarid, Spain, 4-5 avril 2003 et Heshmati H. M. et al., Obesity Research, 2001,9 (suppl. 3), 70).

В настоящее время обнаружено, что антагонист каннабиноидных рецепторов СВ1, являющихся производными пиразола, выбранный из римонабанта и N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида, проявляет гиполипидемические свойства (у пациента с дислипидемией) и может, таким образом, способствовать уменьшению метаболического синдрома у пациентов, имеющих этот синдром, и сокращает риск сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний печени, связанных с ожирением и/или дислипидемиями.

Так, согласно настоящему изобретению, соединение-антагонист канабиноидных рецепторов СВ1, являющееся производным пиразола, выбранное из римонабанта и Н-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида, может быть использовано для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и лечения дислипидемий и метаболического синдрома; в частности, такое соединение-антагонист каннабиноидных рецепторов СВ1 может быть использовано для лечения и профилактики рисков сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний печени, связанных с ожирением и/или дислипидемиями.

Под рисками сердечно-сосудистых заболеваний, связанными с дислипидемиями и/или ожирением, понимают такие сердечно-сосудистые заболевания, как: коронаропатия, коронарная недостаточность, атеросклероз, артериосклероз, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, стенокардия, тромбозы, атеротромбозы или глаукома.

Под заболеваниями печени, связанными с дислипидемиями и/или ожирением, понимают: стеатоз печени, неалкогольный стеатогепатит, неалкогольное жировое перерождение печени (англ. Non Alcoholic Fatty Liver Disease).

Фармацевтические композиции согласно изобретению содержат эффективную дозу соединения-антагониста каннабиноидных рецепторов СВ1, являющегося производным пиразола, выбранного из римонабанта и N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Указанные эксципиенты выбирают, в зависимости от фармацевтической формы и желаемого способа введения, из обычных эксципиентов, известных специалисту.

В фармацевтических композициях по изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, интратрахеального, интраназального, чрескожного или ректального введения действующее начало может быть введено в виде разовой формы введения, в смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами, животным и людям для профилактики или лечения вышеуказанных расстройств или заболеваний.

Подходящие разовые формы введения включают такие формы для перорального введения, как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для подъязычного, перорального, интратрахеального, внутриглазного, интраназального, ингаляционного введения, формы для топического, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для топического нанесения можно использовать соединения по изобретению в составе кремов, гелей, мазей или лосьонов.

Предпочтительны формы для перорального введения, такие как желатиновые капсулы или таблетки.

В частности, предпочтительны желатиновые капсулы или таблетки, содержащие римонабант в дозе от 5 до 50 мг, в частности в дозе от 5 до 20 мг.

Для применения согласно изобретению антагонист каннабиноидных рецепторов, являющийся производным пиразола, выбранный из римонабанта и N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида, может быть скомбинирован с другим действующим началом, выбранным из одного из следующих терапевтических классов:

- антагонист рецепторов AT1 ангиотензина II, индивидуально или в комбинации с диуретиком;

- ингибитор фермента превращения, индивидуально или в комбинации с диуретиком или с антагонистом кальция;

- антагонист кальция;

- бета-блокатор, индивидуально или в комбинации с диуретиком или антагонистом кальция;

- антигиперлипемическое или антигиперхолистеринемическое средство;

- антидиабетическое средство;

- другой агент против ожирения.

Таким образом, объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие в комбинации антагонист каннабиноидных рецепторов СВ1, являющийся производным пиразола, выбранный из римонабанта и N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида, и другое действующее начало, выбранное из одного из следующих терапевтических классов:

- антагонист рецепторов ATI ангиотензина II, индивидуально или в комбинации с диуретиком или антагонистом кальция;

- ингибитор фермента превращения, индивидуально или в комбинации с диуретиком;

- антагонист кальция;

- бета-блокатор, индивидуально или в комбинации с диуретиком или антагонистом кальция;

- антигиперлипемическое или антигиперхолистеринемическое средство;

- антидиабетическое средство;

- другой агент против ожирения.

Под антагонистом рецепторов AT1 ангиотензина II понимают такое соединение, как кандесартан силекситил, эпросартан, ирбесартан, лосартан калия, ольмесартан медоксомил, тельмисартан, вальсартан, причем каждое из этих соединений может, в свою очередь, быть скомбинировано с диуретиком, таким как гидрохлортиазид.

Под ингибитором фермента превращения понимают такое соединение, как алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл, трандолаприл, зофеноприл, причем каждое из этих соединений может, в свою очередь, быть скомбинировано с диуретиком, таким как гидрохлортиазид или индапамид, или с антагонистом кальция, таким как амлодипин, дильтиазем, фелодипин или верапамил.

Под антагонистом кальция понимают такое соединение, как амлодипин, аранидипин, бенидипин, бепридил, цильнидипин, дильтиазем, эфонидипина гидрохлорид этанол, фасудил, фелодипин, исрадипин, лацидипин, лерканидипина гидрохлорид, манидипин, мибефрадила гидрохлорид, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, теродилин, верапамил.

Под бета-блокатором понимают такое соединение, как ацебутолол, альпренолол, амосулалол, аротинолол, атенолол, бефунолол, бетаксолол, бевантолол, бизопролол, бопиндолол, букумолол, буфетолол, бунитролол, бутофилолол, каразолол, картеолол, карведилол, клоранолол, эпанолол, эсмолол, инденолол, лабеталол, ландиолол, левобунолол, левомопролол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, надолол, небиволол, нифеналол, нипрадилол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропанолол, сальметерол, соталол, талинолол, тертатолол, тилисолол, тимолол, ксамотерол, ксибенолол.

Под антигиперлипемическим или антигиперхолистеринемическим средством понимают соединение, выбранное из фибратов, таких как алуфибрат, беклобрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, этофибрат, фенофибрат; статины (ингибиторы HMG-CoA-редуктазы), такие как аторвастатин, флувастатин натрий, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин, или такое соединение, как аципимокс, алюминия никотинат, азакостерол, холестирамин, декстротироксин, меглутол, ницеритрол, никоклонат, никотиновая кислота, бета-ситостерин, тиаденол.

В частности, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в комбинации римонабант, аторвастатин или правастатин или, предпочтительно, римонабант и симвастатин.

Под антидиабетическим средством понимают соединение, принадлежащее к одному из следующих классов: сульфонилмочевины, бигуанидины, ингибиторы альфа-глюкозидазы, тиазолидиндионы, метиглиниды, такие как акарбоза, ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глибенкламид, глиборнурид, гликлазид, глимепирид, глипизид, гликвидон, глизоксепид, глибузол, глимидин, метагексамид, метформин, миглитол, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид, розиглитазон, толазамид, толбутамид, троглитазон, воглибоз.

Под другим агентом против ожирения понимают такое соединение, как амфепрамон, бенфлуорекс, бензфетамин, инданорекс, мазиндол, мефенорекс, метамфетамин, D-норпсевдоэфедрин или другой антагонист рецепторов каннабиноидных СВ1.

В частности, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в комбинации римонабант и антагонист рецепторов ATI ангиотензина II, в частности ирбесартан, лосартан или вальсартан. Более предпочтительно, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в комбинации римонабант и ирбесартан или N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамид и ирбесартан, а также фармацевтическая композиция, содержащая в комбинации римонабант, ирбесартан и гидрохлортиазид или N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамид, ирбесартан и гидрохлортиазид.

Согласно другому частному способу осуществления, объектом настоящего. изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в комбинации римонабант и симвастатин.

Согласно другому аспекту изобретения, антагонист каннабиноидных рецепторов, являющийся производным пиразола, выбранный из римонабанта и N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида, и другое действующее начало в комбинации могут быть введены одновременно, раздельно или с разнесением во времени.

Под «раздельным применением» понимают одновременное введение обоих соединений композиции по изобретению, причем каждое заключается в отдельной фармацевтической форме.

Под «применением с разнесением во времени» понимают последовательное введение первого соединения композиции по изобретению, заключенного в фармацевтической форме, затем второго соединения композиции по изобретению, заключенного в отдельной фармацевтической форме.

В случае этого «применения с разнесением во времени» промежуток времени между введением первого соединения композиции по изобретению и введением второго соединения композиции по изобретению обычно не превышает 24 часов; он может быть больше, если одно или другое из соединений содержится в фармацевтическом составе, позволяющем, например, вводить его раз в неделю.

Фармацевтические формы, содержащие либо одно из соединений, составляющих композицию по изобретению, либо комбинацию обоих соединений, либо, в ряде случаев, трех соединений, которые могут быть использованы для разных типов описанных выше применений, могут, например, быть пригодными для перорального, носового, парентерального или чрескожного введения.

Также в случае «раздельного применения» или «применения с разнесением во времени» две различные фармацевтические формы могут быть предназначены для введения одним и тем же путем или разными путями (пероральным и чрескожным или пероральным и носовым, или парентеральным и чрескожным и т.д.).

Изобретение, таким образом, также относится к набору, содержащему антагонист каннабиноидных рецепторов СВ1, являющийся производным пиразола, выбранный из римонабанта и N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида, и другое действующее начало или, в случае необходимости, два комбинированных действующих начала, в котором указанный антагонист каннабиноидных рецепторов СВ1, являющийся производным пиразола, и указанное действующее начало или, в случае необходимости, два комбинированных действующих начала находятся в разных отделениях и в сходных или разных упаковках и предназначены для одновременного, раздельного или разнесенного во времени введения.

ПРИМЕР 1: Действие римонабанта на сывороточные уровни липидов у мыши, страдающей ожирением.

Изучили результат долгосрочного лечения (2 месяца) римонабантом у мышей, имеющих установленное ожирение.

Изучение было осуществлено у мышей, получающих либо нормальный рацион, либо жирный рацион. Ожирение развилось у мышей, получающих жирный рацион, и стабилизировалось после 5 месяцев. Затем мышей разделили на 3 группы:

группа 1: сохранение жирного рациона и лечение пероральным путем в течение 2 месяцев римонабантом в дозе 10 мг/кг/в день, в воде с 0,1% Tween 80 (носитель);

группа 2: сохранение жирного рациона и введение носителя (вода + 0,1% Tween 80);

группа 3: возвращение к нормальному рациона и введение носителя (вода + 0,1% Tween 80);

группа 4 составлена из мышей, получающих с самого начала нормальный рацион и носитель.

После 5 месяцев жирного рациона мыши показывали набор массы тела 46% и выраженное увеличение сывороточных уровней лептина, инсулина, глюкозы и общего холестерина.

Измерили для этих страдающих ожирением мышей уровни HDLc (англ.: high density lipoprotein cholesterol) и LDLc (англ.: low density lipid cholesterol) и наблюдали увеличение этих уровней, сопровождавшееся уменьшением отношения HDLc/LDLc.

После 2 месяцев лечения римонабантом масса тела мышей группы 1 сократилась на 34,5±0,8 г, то есть в тех же пропорциях, как в случае мышей группы 3, возвращенных к нормальному рациону (33,7±0,6 г).

Также, после 2 месяцев лечения римонабантом, мыши группы 1 показали сокращение сывороточных уровней лептина, инсулина и глюкозы; таким же образом эти уровни были сокращены у мышей группы 3.

Данные, измеренные в отношении триглицеридов и липопротеинов холестерина, приведены в следующих таблицах.

Согласно Таблицам 2 и 3, можно видеть, что лечение римонабантом, которой вводят животным группы 1, корректирует гипертриглицеридемию, наблюдаемую у животных, получавших жирный рацион (группа 2).

Согласно Таблицам 2 и 3, можно видеть, что лечение римонабантом позволяет снизить уровень общего холестерина, но не нормализовать его; та же обработка позволяет нормализовать уровни LDLc и, соответственно, повысить отношение HDLc/LDLc.

Можно сделать вывод, что лечение римонабантом производит благоприятные изменения в плазматическом профиле липидов, несмотря на то, что для мышей поддерживают жирный рацион: действительно, хотя сокращение уровня общего холестерина было незначительным, лечение нормализует уровни триглицеридов и LDLc, поддерживая на высоком уровне "защитный" уровень HDLc, таким образом, отношение HDLC/LDLc выше у страдающих ожирением животных, прошедших лечение римонабантом, чем у страдающих ожирением животных, получавших только носитель, независимо от того, были они подвергнуты жирному или нормальному рациону.

ПРИМЕР 2: Действие римонабанта на липидные параметры в клинических условиях, после 4 недель лечения.

Осуществили клиническое испытание в течение 4 недель на 287 страдающих ожирением пациентах, индекс массы тела которых (англ. BMI: body mass index) составлял от 30 до 40. После того как пациентам в течение 2 недель вводили плацебо, они были произвольно разделены, чтобы получать дозы 5, 10 или 20 мг/в день римонабанта или плацебо.

Контрольное посещение имело место через 4 недели после окончания лечения.

Во время исследования пациентов просили придерживаться гипокалорийного режима (дефицит 500 ккал/день).

Результаты, наблюдаемые по завершении лечения, приведены в следующей таблице.

ТАБЛИЦА 4
Группа (лечение)	Потеря массы тела (кг)	Снижение триглицеридов 10%	Увеличение HDLc 10%	Уровень сахара ммоль/л	Улучшение в отношении метаболического синдрома
Плацебо	1,1	34%	34%	+0,26	19%
5 мг/день	3,4*	36%	43%	-0,09**	42%
10 мг/день	3,7*	34%	45%	-0,02***	39%
20 мг/день	4,5*	51%	44%	+0,03	21%
* р<0,005 по отношению к группе плацебо.
** р<0,01 по отношению к группе плацебо.
***р<0,05 по отношению к группе плацебо.

Констатируют, что уменьшение веса у пациентов, получающих лечение римонабантом, сопровождается тенденцией к уменьшению триглицеридов, а также к увеличению HDLc. Параллельно, уровень сахара в крови остается устойчивым или умеренно снижается у пациентов групп, получающих лечение римонабантом, в то время как уровень сахара в крови пациентов группы плацебо увеличивается.

Таким образом, у страдающих ожирением пациентов наблюдали влияние лечения римонабантом на различные биологические параметры, учитываемые в оценке метаболического синдрома, такие как определенные АТР III. Это выражается в тенденции к улучшению в отношении метаболического синдрома у пациентов, получающих лечение римонабантом.

ПРИМЕР 3: Действие римонабанта на липидные параметры и на частоту возникновения метаболического синдрома в клинических условиях, после 12 месяцев лечения.

В клиническом исследовании Rio Lipids, проводимом в течение 12 месяцев у 1036 страдающих ожирением пациентов с дислипидемиями, сравнивают действие римонабанта в дозе 20 мг с продуктом плацебо в отношении сокращения массы тела, улучшения липидных параметров и частоты возникновения метаболического синдрома. Группа, получающая лечение, и группа плацебо подвергнуты гипокалорийному рациону.

Пациенты, получающие лечение римонабантом в дозе 20 мг в течение 12 месяцев, демонстрируют снижение массы тела на 6,3±0,5 кг, превышающее наблюдаемое в группе плацебо (р<0,001).

В той же популяции увеличение уровней HDL-c на 11,3±1,7% превышает наблюдаемое в группе плацебо.

Понижение уровня триглицеридов в группе, получающей лечение, на 12,2±3,7 (р<0,001) превышает понижение, наблюдаемое в группе плацебо.

Также констатировали увеличение адипонектина с 5,8±2,7 мкг/мл до 8,2±4,2 мкг/мл к концу года лечения римонабантом в дозе 20 мг.

Адипонектин отражает состояние инсулинорезистентности: изменение его уровня обратно пропорционально уровню инсулинорезистентности. Таким образом, в данном случае увеличение уровня адипонектина указывает на уменьшение уровня инсулинорезистентности.

Наконец, в группе, получающей лечение римонабантом, 60,2% пациентов прекращают демонстрировать характеристики метаболического синдрома, в то время как в группе плацебо эта пропорция составляет 40,4% (р<0,001).

Таким образом, при том, что группа плацебо следует тому же гипокалорийному рациону, что и группа, получающая лечение, представляется, что римонабант оказывает собственное воздействие на уменьшение метаболического синдрома.

Таким образом, в клиническом испытании в течение одного года отмечают действие римонабанта на параметры дислипидемии, на некоторые конститутивные элементы метаболического синдрома и на сам метаболический синдром.

ПРИМЕР 4: Воздействие римонабанта на стеатоз и стеатогепатит у страдающей ожирением крысы.

Воздействие римонабанта на стеатоз и стеатогепатит было изучено у страдающих ожирением крыс Zucker fa/fa. Страдающие ожирением крысы Zucker fa/fa, рецепторы лептина которых функционально дефектны, демонстрируют ожирение, связанное с гиперлептинемией, гиперинсулинемией, дислипидемией, и стеатогепатит.

Для этого исследования составляют 3 группы:

- группа тощие крысы/носитель: тощие крысы Zucker, получающие носитель (вода и 0,1% Tween 80);

- группа крысы с ожирением/носитель: страдающие ожирением крысы Zucker fa/fa, получающие носитель (вода и 0,1% Tween 80);

- группа крысы с ожирением/римонабант: страдающие ожирением крысы Zucker fa/fa, получающие лечение римонабантом пероральным путем в течение 2 месяцев в дозе 30 мг/кг/в день, в носителе (вода и 0,1% Tween 80).

После 2 месяцев лечения для каждой крысы измеряют массу тела и массу печени и осуществляют гистопатологический анализ жирового содержания печени.

Результаты показывают, что отношение масса печени/масса тела на 41% выше у группы крысы с ожирением/носитель по сравнению с группой тощие крысы/носитель.

Лечение страдающих ожирением крыс fa/fa римонабантом на 80% снижает увеличение отношения масса печени/масса тела, наблюдаемое у крыс группы ожирение/носитель, которое достигает значений, наблюдаемых у группы тощих крыс/носитель (Таблица 5).

ТАБЛИЦА 5
Снижение отношения масса печени/масса тела у страдающих ожирением крыс Zucker fa/fa после лечения римонабантом в течение 2 месяцев
Животные/лечение	Число животных	Отношение масса печени/масса тела (%)
Тощие крысы/носитель	12	3,48±0,13
Крысы с ожирением/носитель	12	4,92±0,14**
Крысы с ожирением/римонабант	10	3,86±0,07##
**: р<0,01 в сравнении с группой Тощие крысы/носитель
##: р<0,01 в сравнении с группой Крысы с ожирением/носитель.

Гистопатологические анализы повышенного содержания жира в печени показывают, что печень крыс группы Крысы с ожирением/носитель имеют значительное превышение содержания жира. Лечение этих крыс римонабантом приводит к исчезновение этого превышения содержания жира. Срезы печени группы Крысы с ожирением/римонабант показывает гистологический профиль, подобный гистологическому профилю срезов печени группы Тощие крысы/носитель. Эти данные показывают, что лечение римонабантом существенно сокращает превышение содержания жира в печени страдающих ожирением крыс fa/fa, то есть стеатоз печени.

ПРИМЕР 5: Действие римонабанта и ирбесартана на плазматические уровни липидов у страдающей ожирением крысы.

Действие римонабанта при использовании индивидуально или в комбинации с ирбесартаном было изучено на страдающей ожирением крысе Zucker fa/fa. Для этого исследования были составлены 7 групп:

группа 1: тощие крысы Zucker, получающие носитель,

группа 2: страдающие ожирением крысы Zucker fa/fa, получающие носитель,

группа 3: страдающие ожирением крысы Zucker fa/fa, получающие лечение римонабантом в дозе 1 мг/кг/в день,

группа 4: страдающие ожирением крысы Zucker fa/fa, получающие лечение римонабантом в дозе 3 мг/кг/в день per os,

группа 5 страдающие ожирением крысы Zucker fa/fa, получающие лечение ирбесартаном в дозе 3 мг/кг/в день per os,

группа 6: страдающие ожирением крысы Zucker fa/fa, получающие лечение римонабантом в дозе 1 мг/кг/день per os и ирбесартаном в дозе 3 мг/кг/день per os,

группа 7: страдающие ожирением крысы Zucker fa/fa, получающие лечение римонабантом в дозе 3 мг/кг/день per os и ирбесартаном в дозе 3 мг/кг/день per os.

После 3 месяцев лечения комбинация римонабант + ирбесартан существенно снижает плазматические уровни холестерина и триглицеридов у страдающих ожирением крыс Zucker fa/fa.

Констатируют синергический эффект между римонабантом и ирбесартаном. Введение обоих компонентов в комбинации улучшает отношение HDLc/LDLc у получающих лечение животных.

ПРИМЕР 6: Фармацевтическая композиция

Для введения пациентам римонабант составляют в фармацевтические композиции, которые получают влажным гранулированием.

КОМПОНЕНТЫ

Измельченный римонабант	20,0 мг	5,0 мг
Кукурузный крахмал	67,50 мг	45,0 мг
Лактозы моногидрат	111,66 мг	82,8 мг
Повидон*	5,25 мг	3,5 мг
Кроскармеллоза натрия	18,75 мг	12,5 мг
Лаурилсульфат натрия	0,34 мг	0,2 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	75,0 мг	50,0 мг
Стеарат магния	1,50 мг	1 мг
Общая масса таблетки	300 мг	200 мг
* Повидон определен в Европейской Фармакопее следующим образом: поли(1-(2-оксо-1-пирролидинил)этилен) и состоит из линейных полимеров 1-винилпирролидин-2-она.

Таблетки предпочтительно покрывают защитной оболочкой, используя соответствующий эксципиент.