гетероциклические конденсированные соединения, полезные в качестве антидиуретических агентов

Изобретение относится к соединению общей формулы 1 или его таутомеру или фармацевтически приемлемой соли, где W выбран из N и CR⁴; Х выбран из CH(R⁸), О, S, N(R⁸), C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R⁸), OC(=O), N(R⁸)C(=O), C(R⁸)=CH и C(=R ⁸); G¹ - бициклическое или трициклическое конденсированное производное азепина, выбранное из общих формул 2-9, или производное анилина общей формулы 10, где А¹, А⁴, А ⁷ и А¹⁰ независимо выбраны из СН₂ , С=O, О и NR¹⁰; А², А³, А ⁹, А¹¹, А¹³, А¹⁴, А ¹⁵, А¹⁹ и А²⁰ независимо выбраны из СН и N; либо А⁵ означает ковалентную связь, и А ⁶ представляет собой S; либо А⁵ означает N=CH, и А⁶ представляет собой ковалентную связь; А⁸ , А¹², А¹⁸ и А²¹ независимо выбраны из СН=СН, NH, NCH₃ и S; А¹⁶ и А ¹⁷ оба представляют собой CH₂, или один из А ¹⁶ и А¹⁷ представляет собой СН₂, а другой выбран из С=O, СН(ОН), CF₂, О, SO_c и NR¹⁰; Y выбран из СН=СН или S; R¹ и R² независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, алкила, CF ₃ и группы O-алкил; R³ выбран из Н и алкила; R⁴-R⁷ независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, алкила, CF₃, ОН и группы O-алкил; R⁸ выбран из Н, (СН₂)_bR⁹ и (C=O)(CH ₂)_bR⁹; R⁹ выбран из Н, алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, ОН, групп O-алкил, ОС(=O)алкил, NH₂, NHалкил, N(алкил) ₂, СНО, CO₂Н, CO₂алкил, CONH ₂, CONHалкил, CON(алкил)₂ и CN; R¹⁰ выбран из Н, алкила, группы СОалкил и (CH₂)_d OH; R¹¹ выбран из алкила, (CH₂)_d Ar, (CH₂)_dOH, (CH₂)_d NH₂, группы (CH₂)_dСООалкил, (CH₂)_dCOOH и (CH₂)_d OAr; R¹² и R¹³ независимо выбраны из Н, алкила, F, Cl, Br, СН(ОСН₃)₂, CHF₂ , CF₃, групп СООалкил, CONHалкил, (CH₂) _dNHCH₂Ar, CO(алкил)₂, СНО, СООН, (CH₂)_dOH, (CH₂)_dNH ₂, N(алкил)₂, CONH(CH₂)_d Ar и Ar; Ar выбран из возможно замещенных гетероциклов или возможно замещенного фенила; а выбран из 1, 2 и 3; b выбран из 1, 2, 3 и 4; с выбран из 0, 1 и 2; и d выбран из 0, 1, 2 и 3. Соединения согласно изобретению представляют собой агонисты рецептора вазопрессина V₂, что обусловливает их применение (еще один объект изобретения) для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, выбранного из полиурии, включая полиурию, являющуюся следствием центрального несахарного диабета, ночного недержания мочи, ночной полиурии, для управления недержанием мочи, для откладывания опорожнения мочевого пузыря и для лечения расстройств, связанных с кровотечением. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции и к способу активации вазопрессиновых рецепторов типа 2. 4 н. и 17 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы 1 или соединение, которое представляет собой его таутомер или фармацевтически приемлемую соль



где W выбран из N и CR⁴;

Х выбран из CH(R⁸), О, S, N(R⁸), C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R⁸), OC(=O), N(R⁸)C(=O), C(R⁸)=CH и C(=R⁸);

G¹ представляет собой бициклическое или трициклическое конденсированное производное азепина, выбранное из общих формул 2-9, или производное анилина общей формулы 10







каждый из А¹, А⁴, А ⁷ и А¹⁰ независимо выбран из СН₂, С=O, О и NR¹⁰;

каждый из А², А ³, А⁹, А¹¹, А¹³, А ¹⁴, А¹⁵, А¹⁹ и А²⁰ независимо выбран из СН и N;

либо А⁵ представляет собой ковалентную связь, и А⁶ представляет собой S; либо А⁵ представляет собой N=CH, и А⁶ представляет собой ковалентную связь;

каждый из А⁸, А ¹², А¹⁸ и А²¹ независимо выбран из СН=СН, NH, NCH₃ и S;

А¹⁶ и А ¹⁷ оба представляют собой СН₂, или один из А ¹⁶ и А¹⁷ представляет собой СН₂, а другой выбран из C=O, СН(ОН), CF₂, О, SO_c и NR¹⁰;

Y выбран из СН=СН или S;

R¹ и R² независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, алкила, CF₃ и группы O-алкил;

R³ выбран из Н и алкила;

R⁴-R⁷ независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, алкила, CF₃, ОН и группы O-алкил;

R⁸ выбран из Н, (СН₂) _bR⁹ и (С=O)(СН₂)_bR ⁹;

R⁹ выбран из Н, алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, ОН, групп O-алкил, ОС(=O)алкил, NH₂, NHалкил, N(алкил)₂ , СНО, CO₂Н, CO₂алкил, CONH₂ , CONHалкил, CON(алкил)₂ и CN;

R¹⁰ выбран из Н, алкила, группы СОалкил и (CH₂)_d OH;

R¹¹ выбран из алкила, (CH₂) _dAr, (СН₂)_dОН, (CH₂) _dNH₂, группы (CH₂)_dCOOалкил,

(CH₂)_dCOOH и (CH₂) _dOAr;

каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из Н, алкила, F, Cl, Br, СН(ОСН₃ )₂, CHF₂,

CF₃, групп СООалкил, CONHалкил, (CH₂)_dNHCH₂ Ar, CON(алкил)₂, СНО, СООН, (CH₂)_d OH,

(CH₂)_dNH₂, N(алкил) ₂, CONH(CH₂)_dAr и Ar;

Ar выбран из возможно замещенных гетероциклов или возможно замещенного фенила;

а выбран из 1, 2 и 3;

b выбран из 1, 2, 3 и 4;

с выбран из 0, 1 и 2; и

d выбран из 0, 1, 2 и 3.

2. Соединение по п.1, где G¹ выбран из













где R¹¹, R¹² и R¹³ являются такими, как определено ранее.

3. Соединение по п.2, где G¹ выбран из





и где R¹¹ и R¹² являются такими, как определено ранее.

4. Соединение по п.3, где G¹ выбран из

5. Соединение по п.1, где по меньшей мере один из R¹, R² и R³ не представляет собой Н.

6. Соединение по п.5, где один из R¹ , R² и R³ представляет собой метил, Cl или F, а остальные представляют собой Н.

7. Соединение по п.6, где R² представляет собой метил или Cl, а R¹ и R³ оба представляют собой Н.

8. Соединение по п.1, где W представляет собой C-F, C-Cl или С-Br.

9. Соединение по п.8, где W представляет собой C-F.

10. Соединение по п.1, где Х представляет собой N(R⁸ )С(=O), и а равен 1.

11. Соединение по п.10, где Х представляет собой N(R⁸)C(=O), R⁸ представляет собой (СН₂)_bR⁹, и а равен 1.

12. Соединение по любому из пп.1-11, где R⁵ представляет собой Н или F, R⁶ и R⁷ оба представляют собой Н.

13. Соединение по п.1, где W представляет собой CR⁴, Х представляет собой N(R⁸)С(=O), R ¹ представляет собой Н, R² представляет собой метил или Cl, R³ представляет собой Н, R⁴ представляет собой F, и R⁵, R⁶ и R ⁷ представляют собой Н, и а равен 1.

14. Соединение по п.1, где G¹ представляет собой группу общей формулы 7, где Y представляет собой СН=СН, А¹⁶ представляет собой СН₂, А¹⁷ представляет собой CH ₂, R¹ представляет собой Н, R² представляет собой метил или Cl, и R³ представляет собой Н.

15. Соединение по п.1, где G¹ представляет собой группу общей формулы 2, и где Y представляет собой СН=СН, А ¹ представляет собой СН₂, А² и А ³ оба представляют собой СН, R¹ представляет собой Н, R² представляет собой метил или Cl, и R ³ представляет собой Н.

16. Соединение по п.1, выбранное из:

этилового эфира {1-[4-(5Н,11H-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10-карбонил)-2-метилбензилкарбамоил]-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил}уксусной кислоты;

метилового эфира {4-[4-(5Н,11Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10-карбонил)-2-метилбензилкарбамоил]-5-фтор-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-ил}уксусной кислоты;

{5,6-дифтор-4-[2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-карбонил)бензилкарбамоил]-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-ил}уксусной кислоты;

{5-хлор-4-[2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-карбонил)бензилкарбамоил]-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-ил}уксусной кислоты;

{5-фтор-4-[2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-карбонил)бензилкарбамоил]-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-ил}уксусной кислоты;

{6-фтор-5-[2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-карбонил)бензилкарбамоил]-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]диазепин-1-ил}уксусной кислоты;

4-(3-аминопропил)-8-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-карбонил)бензиламида;

4-цианометил-8-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-карбонил)бензиламида;

4-цианометил-8-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 4-(5Н,11Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10-карбонил)-2-метилбензиламида;

7,8-дифтор-4-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-карбонил)бензиламида;

7,8-дифтор-4-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 4-(5Н,11Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10-карбонил)-2-метилбензиламида;

8-хлор-4-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-карбонил)бензиламида;

8-фтор-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты 4-(5Н,11Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10-карбонил)-2-метилбензиламида;

8-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[b,d]азепин-1-карбонил)бензиламида;

8-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 4-(6,7-дигидродибензо[b]азепин-5-карбонил)-2-метилбензиламида;

8-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 4-[5-(2-гидроксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]диазепин-1-карбонил]-2-метилбензиламида;

8-фтор-3-оксо-4-(1Н-тетразол-5-илметил)-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-карбонил)бензиламида;

8-фтор-3-оксо-4-(2-оксоэтил)-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-карбонил)бензиламида;

8-фтор-4-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-карбонил)бензиламида;

8-фтор-4-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 4-(5Н,11Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10-карбонил)-2-метилбензиламида;

8-фтор-4-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 4-(7,8-дигидро-6Н-5-окса-9-азабензоциклогептен-9-карбонил)-2-метилбензиламида;

8-фтор-4-(2-метоксиэтил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 4-(5Н,11Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10-карбонил)-2-метилбензиламида;

8-фтор-4-(2-метиламиноэтил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-карбонил)бензиламида;

8-фтор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(4Н,10H-3,3а,9-триаза-бензо[f]азулен-9-карбонил)бензиламида;

8-фтор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 4-(5Н,11Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10-карбонил)-2-метилбензиламида;

9-фтор-5-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-карбонил)бензиламида;

9-фтор-5-оксо-2,3-дигидро-5Н-бензо[е][1,4]оксазепин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-карбонил)бензиламида;

9-фтор-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-карбонил)бензиламида;

8-фтор-4-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 4-[(2-фуран-2-илфенил)метилкарбамоил]-2-метилбензиламида, и

8-фтор-4-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-[метил-(2-тиофен-2-илфенил)карбамоил]бензиламида.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении вазопрессинового рецептора типа 2, содержащая соединение по любому из пп.1-16 в качестве активного агента.

18. Фармацевтическая композиция по п.17, приготовленная в виде препарата для перорального введения, предпочтительно в виде таблетки, капсулы или пилюли.

19. Фармацевтическая композиция по п.17 или 18 для лечения состояния, выбранного из полиурии, включая полиурию, являющуюся следствием центрального несахарного диабета, ночного недержания мочи, ночной полиурии, для управления недержанием мочи, для откладывания опорожнения мочевого пузыря и для лечения расстройств, связанных с кровотечением.

20. Применение соединения по любому из пп.1-16 для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, выбранного из полиурии, включая полиурию, являющуюся следствием центрального несахарного диабета, ночного недержания мочи, ночной полиурии, для управления недержанием мочи, для откладывания опорожнения мочевого пузыря и для лечения расстройств, связанных с кровотечением.

21. Способ активации вазопрессиновых рецепторов типа 2, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.