композиция, содержащая комбинацию ингибитора ароматазы, прогестина и эстрогена, и ее применение для лечения эндометриоза

Формула изобретения

1. Комбинация для приготовления лекарственного средства для лечения эндометриоза, включающая анастрозол, левоноргестрел и этинилэстрадиол.

2. Фармацевтическая композиция для лечения эндометриоза, содержащая анастрозол, левоноргестрел и этинилэстрадиол.

3. Способ лечения эндометриоза, который включает введение анастрозола, левоноргестрела и этинилэстрадиола.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу лечения эндометриоза с применением комбинации ингибитора ароматазы, прогестина и эстрогена. Изобретение также относится к лекарственным средствам, содержащим указанную комбинацию.

Эндометриоз характеризуется наличием ткани, подобной эндометрию, за пределами полости матки и часто это состояние наблюдается у женщин в предклимактерическом периоде. По приблизительным подсчетам, эндометриоз наблюдается у 2-10% женщин детородного возраста. Эта ткань, подобная эндометрию, реагирует на изменения уровней гормонов на протяжении менструального цикла таким же образом, как и нормальный эндометрий, то есть при изменении концентрации эстрогена и прогестерона эта ткань растет и отторгается, аналогично эндометрию. Симптомами эндометриоза являются боль в области таза, дисменорея и диспареуния, и это состояние часто связано с бесплодием, хотя точная взаимосвязь с бесплодием, за исключением тяжелых случаев эндометриоза, остается неясной [Более подробную информацию об эндометриозе и принципах его лечения в настоящее время можно найти в: Olive DL. Pritts EA. (2001) New England Journal of Medicine. 345(4):266-75]. Для лечения заболевания применяются как терапевтические подходы, так и хирургические подходы, а также их сочетания, однако во многих случаях лечение является неэффективным и наблюдается рецидив заболевания, а также симптомов, которые с ним связаны.

Эстроген является наиболее известным митогеном, который усиливает рост и воспаление в этой внематочной ткани, что приводит к усилению боли в области таза. Для успешного лечения эндометриоза применяются такие лекарственные средства, которые ингибируют образование эстрогена главным источником его выработки у женщин в предклимактерическом периоде, а именно яичниками, и которые создают так называемое ложное климактерическое состояние. Из группы таких лекарственных средств аналоги агонистов лизинг-гормона гонадотропного гормона (GnRH аналоги) ингибируют образование LH и приводят к меньшему высвобождению FSH из гипофиза, что вызывает ингибирование выработки яичниками эстрадиола. Такое снижение концентрации циркулирующего эстрадиола у постклимактерическом периоде приводит к уменьшению боли в области таза и выраженности симптомов, а также к регрессии распространения эндометрия. Также для лечения этого заболевания применяются даназол и прогестогенные средства. Несмотря на это лечение при помощи аналогов GnRH эффективно только в течение 6 месяцев, поскольку эти средства обладают сильным действием на минеральную плотность костей. Лечение при помощи даназола также является ограниченным в связи с его побочными андрогенными действиями.

Также часто наблюдается непереносимость пациентами доступных в настоящее время терапевтических подходов и/или недостаточная ответная реакция на них. Кроме того, во многих случаях наблюдается повторное развитие заболевания.

Например, через 18 месяцев после завершения 6-ти месячного курса лечения при помощи Lupron -депо (содержащего агонист GnRH лейпролид), только у 52% пациентов наблюдалось значительное снижение болевых симптомов. Частота рецидивов болевых симптомов у остальных пациентов составляла приблизительно 5-20% в год (при этом кумулятивная средняя частота через 5 лет повышалась до 53%). Через 5 лет частота рецидивов повышалась до 75% при тяжелых формах эндометриоза [см. Rice VM (2002) Annals of the New York Academy of Sciences 955:343-352]. У женщин, которые подвергались лечению для снятия боли в области таза, как правило, симптомы возвращаются очень быстро после прекращения лечения. Однако в течение периода времени после терапевтического лечения интенсивность симптомов была менее тяжелой. Частота рецидивов после лечения агонистами GnRH подобна к той, которая наблюдается после лечения даназолом, а частота рецидивов при этих двух видах лечения подобная таковой после хирургического удаления.

В последних исследованиях было показано, что другие источники эстрогена, дополнительно к яичникам, содействуют развитию эндометриоза и поддерживают проявление его симптомов. В частности, высокие уровни локальной активности ароматазы и образования эстрогена в ткани эндометрия сами по себе являются очень важными для поддержания и патофизиологии эндометриоза. Таким образом, для лечения эндометриоза предполагали использовать ингибиторы ароматазы [Bulun и др. (2000) Human Reproduction Update 6(5), 413-418; Bulun и др. (2000) Trends in Endocrinology and Medicine 11(1), 22-27].

Данные аналоги GnRH при непрерывном введении путем ингибирования образования гонадотропинов в гипофизе уменьшают концентрации циркулирующего эстрадиола в постклимактерический период. Для ингибиторов ароматазы не предполагали наличия действия на снижение уровня эстрадиола в сыворотке крови, однако у женщин в предклимактерический период вследствие механизма обратной связи между гипоталамусом и гипофизом при снижении концентрации циркулирующего эстрадиола наблюдается повышение выработки гипофизом гонадотропинов, что, в свою очередь, стимулирует выработку эстрогена яичниками. Была предложена гипотеза, согласно которой повышенные концентрации гонадотропина, фолликулостимулирующего гормона (FSH) могут приводить к образованию кист в яичнике. Полагают, что сопутствующее применение прогестинового средства с ингибитором ароматазы ослабляет этот подъем выработки гонадотропинов гипофизом. Другим преимуществом сопутствующего введения прогестина, как полагают, является то, что он непосредственно вызывает истончение эутопического эндометрия вследствие доминантного прогестогенного действия.

Несмотря на то, что эстроген обладает патологическим влиянием при эндометриозе, он также обладает защитным действием по отношению ко многим тканям, таким как кости. Таким образом, при лечении эндометриоза при помощи средств, которые снижают уровни эстрогена, могут наблюдаться побочные действия вследствие ингибирования защитных действий эстрогена дополнительно к ингибированию патологических действий эстрогена. Например, лечение эндометриоза при помощи аналогов GnRH приводит к уровням эстрогена при кастрации, что вызывает развитие побочных действий, таких как временное влагалищное кровотечение, «приливы», сухость влагалища, снижение либидо, болезненность молочной железы, бессонница, депрессия, раздражимость и усталость, головная боль, остеопороз и сниженная упругость кожи.

Следовательно, существует потребность в подходах, которые ингибируют симптомы эндометриоза, вызванные эстрогеном, с минимальными побочными действиями. Комбинация ингибитора ароматазы с прогестином, как предполагают, будет обладать определенным преимуществом относительно разрежения кости. Однако дальнейшее добавление эстрогена к этой комбинации будет не только более эффективно предотвращать разрежение кости по сравнению с добавлением одного прогестина, но также, как полагают, будет останавливать сильное кровотечение, которое обычно вызывается прогестинами. Тем не менее, предполагают, что добавление эстрогена для лечения больных эндометриозом в комбинации с ингибитором ароматазы, который вызывает частичное уменьшение уровня эстрогена, у женщин в предклимактерический период усугубляет состояние или уменьшает эффективность лечения ингибитором ароматазы. Действительно, используя модель эндометриоза, при исследованиях на мышах дикого типа и мышах с «выключенной» ароматазой, Fang и др. было обнаружено, что добавление эстрогена к ингибитору ароматазы летрозолу приводит к повышению количества участков, пораженных эндометриозом, и, следовательно, усугубляет протекание эндометриоза [Fang и др. (2002) Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(7), 3460-3466]. Мы исследовали комбинацию ингибитора ароматазы, прогестина и эстрогена и неожиданно обнаружили, что добавление эстрогена к комбинации ингибитора ароматазы и прогестина, вопреки предположениям, приводит к эффективному временному ослаблению симптомов у женщин с тяжелыми формами эндометриоза. Кроме того, такое комбинированное лечение характеризуется хорошей переносимостью только с легкими приливами, сильным проявлением пятен и без существенных изменений плотности кости бедра и позвоночника при исследовании до начала лечения и после его завершения.

Таким образом, в соответствии с первым вариантом осуществления изобретения, обеспечивается способ лечения эндометриоза, который включает введение комбинации ингибитора ароматазы, прогестина и эстрогена.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, обеспечивается применение комбинации ингибитора ароматазы, прогестина и эстрогена для приготовления лекарственного средства для лечения эндометриоза.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит комбинацию ингибитора ароматазы, прогестина и эстрогена в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для лечения эндометриоза.

Для избежания любой неопределенности, компоненты в такой фармацевтической композиции могут быть приготовлены следующим образом:

(i) ингибитор ароматазы, прогестин и эстроген смешивают вместе в виде единичной лекарственной формы;

(ii) два компонента смешивают вместе в виде единичной лекарственной формы и один компонент приготавливают отдельно, для одновременного или последовательного введения; или

(iii) каждый компонент приготавливают отдельно, для одновременного или последовательного введения.

В настоящем изобретении под ингибитором ароматазы подразумевают соединение, которое предотвращает образование эстрогенов из их метаболических предшественников путем ингибирования фермента ароматазы. Примерами ингибиторов ароматазы являются:

(i) тестолактон (17а-окса-D-гомоандрост-1,4-диен-3,17-дион), который описан в "Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism," 49, 672(1979);

(ii) соединения андроста-4,6-диен-3,17-дион, ацетат андроста-4,6-диен-17.бета.-ол-3-она, андроста-1,4,6-триен-3,17-дион, 4-андростен-19-хлор-3,17-дион, 4-андростен-3,6,17-трион, которые описаны в "Endocrinology" 1973, том 92, № 3, стр.874,

(iii) 19-алкинилированные стероиды, которые описаны в заявке на немецкий патент DE 3124780,

(iv) 10-(1,2,-пропадиенил)-стероиды, которые описаны в заявке на немецкий патент DE 3124719,

(v) производные 19-тио-андростана, которые описаны в заявке на европейский патент, опубликованной по номером ЕР 100566,

(vi) 4-андростен-4-ол-3,17-дион и его сложные эфиры, которые описаны в "Endocrinology" 1977, том 100, № 6, стр.1684 и патенте US 4,235,893,

(vii) 1-метил-15.альфа.-алкил-андроста-1,4-диен-3,17-дион, который описан в заявке на немецкий патент DE 3539244,

(viii) производные 10.бета.-алкинил-4,9(11)-эстрадиена, которые описаны в заявке на немецкий патент DE 3644358 и

(ix) 1,2.бета.-метилен-6-метилен-4-андростен-3,17-дион, который описан в заявке на европейский патент ЕР 250262.

Дальнейшими примерами ингибиторов ароматазы являются: атаместан, форместан, фадрозол, летрозол, пентрозол, анастрозол и ворозол.

Наиболее предпочтительным ингибитором ароматазы является анастрозол. Анастрозол может вводиться в дозе и/или в режиме в диапазоне 0,1-10 мг/сутки, предпочтительно, в диапазоне 0,5-5 мг/сутки, наиболее предпочтительно анастрозол вводится в дозе 1 мг/сутки.

В настоящем изобретении под прогестином подразумевают прогестагенное вещество, которое встречается в природе, или синтетическое вещество, которое имитирует некоторые или все действия прогестерона. Примерами прогестинов являются производные 19-нортестостерона, такие как эстраны и гонаны, и производные 17 -ацетоксипрогестерона (прегнаны). Примерами эстранов являются: норэтиндрон и его ацетаты, и диацетат этинодиола. Примерами гонанов являются норгестрел и левоноргестрел и менее андрогенные производные левоноргестрела, такие как дезогестрел, норгестимат и гестоден. Дальнейшими примерами прогестинов являются норгестрел, левоноргестрел, норэтиндрон, ацетат норэтиндрона, дезогестрел, норгестимат и диацетат этинодиола. Предпочтительным прогестином является левоноргестрел.

Левоноргестрел может вводиться в дозе и/или в режиме в диапазоне 0,05-0,15 мг/сутки, предпочтительно 0,1 мг/сутки.

В настоящем изобретении под эстрогенами подразумевают соединения, которые обладают агонистическим действием на рецептор эстрогена. Могут применяться частичные или полные агонисты, однако предпочтительными являются полные агонисты. Примером частичного агониста является тамоксифен. Примерами полных агонистов являются эстроген, эстрадиол, местранол и этинилэстрадиол. Дальнейшими примерами полных агонистов являются эстроген, эстрадиол и этинилэстрадиол. Предпочтительными эстрогенами являются этинилэстрадиол и местранол. Наиболее предпочтительным эстрогеном является этинилэстрадиол. Этинилэстрадиол может вводиться в дозе и/или в режиме в диапазоне 0,01-0,06 мг/сутки, предпочтительно 0,02 мг/сутки.

Подходяще, прогестиновые и эстрогеновые компоненты комбинации по изобретению могут обеспечиваться при помощи пероральных противозачаточных средств, содержащих эстроген и прогестин. Примерами таких пероральных противозачаточных средств являются таблетки, содержащие:

(i) этинилэстрадиол и норэтиндрон;

(ii) этинилэстрадиол и норгестимат;

(iii) этинилэстрадиол и дезогестрел;

(iv) этинилэстрадиол и левоногестрел;

(v) этинилэстрадиол и гестоден;

(vi) этинилэстрадиол и норгестрел; и

(vii) местранол и норэтиндрон.

Предпочтительная комбинация пероральных противозачаточных средств содержит этинилэстрадиол и левоногестрел.

В одном варианте осуществления изобретения, введение осуществляют постоянно, по крайней мере, в течение 6 месяцев. Тем не менее, также применяют введение в течение 1 или 2 лет. Также предполагается осуществление лечения в течение периода свыше 2-х лет.

Наиболее предпочтительным является лечение женщин в предклимактерическом периоде, однако также можно лечить тех женщин в постклимактерическом периоде, у которых в этом периоде все еще можно осуществить эстроген-заместительную терапию, учитывая противопоказания относительно протекания эндометриоза.

В другом варианте осуществления комбинацию по изобретению вводят пациентам, которые невосприимчивы к хирургической резекции в комбинации с одним и/или несколькими курсами предшествующего или последующего гормонального лечения. Примерами такого гормонального лечения является лечение при помощи аналогов GnRH.

Термин «хирургическая резекция» относится к хирургическому удалению участков распространения эндометрия и/или лизиса спаек, вызванных рубцами вследствие эндометриоза. Такое удаление включает иссечение, например, при помощи лазера.

Для осуществления изобретения комбинация может быть находиться в единичной лекарственной форме или во многих лекарственных препаратах, содержащих один или несколько компонентов комбинации. Введение составляющих комбинации можно осуществлять путем одновременного введения или каждый компонент можно вводить в разные периоды времени. Предпочтительным является одновременное введение. Комбинация может находиться в различных лекарственных формах, таких как формы для парентерального введения (например, водные или масляные суспензии) или для перорального введения (например, таблетки, порошки, капсулы, гранулы, водные или масляные суспензии). Предпочтительно, комбинация представлена в виде лекарственной формы, доступной для ежедневного перорального введения. Однако для введения комбинации также можно применять лекарственные формы с замедленным высвобождением действующих веществ или депо-формы или лекарственные препараты для чрескожного введения.

Таким образом, согласно дальнейшему варианту осуществления изобретения, обеспечивается лекарственное средство, содержащее ингибитор ароматазы, прогестин и эстроген, предпочтительно лекарственное средство для лечения эндометриоза.

Для приготовления лекарственных средств по изобретению к компонентам композиции можно добавлять инертные, фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть твердыми или жидкими. Твердые формы таких лекарственных препаратов включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы и крахмальные облатки.

Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые также могут действовать в качестве разбавителей, ароматизаторов, солюбилизаторов, замасливателей, суспендирующих средств, связующих веществ или веществ, вызывающих распад таблеток; также он может представлять собой инкапсулирующее вещество.

В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, обладающим требуемыми связующими способностями в подходящих соотношениях и спрессован до требуемой формы и размера.

Подходящие носители включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, лактозу, сахар, пектин, декстрин, крахмал, трагакант, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, низкоплавкий воск, масло какао и подобные.

Под термином «препарат» подразумевают смесь активного компонента с инкапсулирующим веществом в качестве носителя с получением капсулы, в которой активный компонент (с другими носителями или без них) окружен носителем, который таким образом связан с ним. Подобным образом этот термин также охватывает крахмальные облатки. Таблетки, порошки, крахмальные облатки и капсулы могут применяться в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения.

Жидкие композиции включают растворы, суспензии и эмульсии. Стерильные водные растворы активных соединений или растворы в воде-пропиленгликоле могут быть приведены в качестве примера жидких лекарственных форм, подходящих для парентерального введения. Жидкие композиции также могут быть представлены в виде раствора в водном полиэтиленгликолевом растворе. Водные растворы для перорального введения могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей, при необходимости. Водные суспензии для перорального применения могут быть приготовлены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде совместно с вязким веществом, таким как природные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другие суспендирующие средства, известные в области приготовления лекарственных средств.

Фармацевтический препарат может находиться в виде стандартной лекарственной формы. В такой форме композиция разделена на стандартные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может быть представлена в виде упакованного препарата, то есть упаковки, содержащей отдельные количества лекарственных средств, например, упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Стандартная лекарственная форма также может быть представлена в виде самой капсулы, крахмальной облатки или таблетки, или она может находиться в виде подходящего количества нескольких вышеописанных упакованных лекарственных форм.

Ниже изобретение иллюстрируется со ссылкой на пример, который не ограничивает изобретение.

Клиническое исследование осуществляли для определения эффективности комбинации ингибитора ароматазы, прогестина и эстрогена для лечения эндометриоза. В исследование включали 18 пациентов с сильной болью в области таза, вызванной эндометриозом, у которых предшествующее хирургической иссечение в комбинации с одним или несколькими курсами гормонального лечения не были эффективными. Возраст пациентов составлял от 23 до 46 лет, и у всех пациентов была нормальная функция яичников. Этим пациентам перорально вводили ингибитор ароматазы, анастрозол [Arimidex ] в дозе 1 мг/сутки в комбинации с пероральным противозачаточным средством, содержащим эстроген, Alesse 21 одна таблетка в сутки [Alesse 21 , содержащая левоноргестрел (0,1 мг) (прогестин) и этинилэстрадиол (0,02 мг) (эстроген)]. У пациентов оценивали тяжесть болевого синдрома и тяжесть побочных действий. Из этих 18 пациентов 9 завершили исследование.

Боль

Использовали наглядную аналоговую систему баллов болевого синдрома, полученных путем самоопределения (VAS), при которой силу болевого синдрома оценивали от 0 (отсутствие болевых ощущений) до 10 (максимальная боль), которые записывали ежедневно. У всех пациентов начальный уровень болевых ощущений находился в интервале между 7 и 10. В таблице 1 и 2 приведены результаты измерения боли в исследовании. В таблице 1 приведены данные для 9 пациентов, которые завершили исследование, в таблице 2 приведены данные для всех пациентов, которых использовали в исследовании, при этом для каждой исследуемой точки указывали количество пациентов. Из результатов видно существенное снижение болевых ощущений у пациентов в каждой точке исследований, при этом ослабление боли возрастает к последнему 6-му месяцу исследования.

Таблица 1: Средние месячные данные болевого синдрома у 9 пациентов, которые завершили исследование
Статистическую значимость определяли при помощи ANOVA с последующим множественным сравнительным тестом согласно Newman-Keul.
	Оценка болевого синдрома	Статистическая значимость по сравнению с данными до лечения	Статистическая значимость по сравнению с данными первого месяца лечения
До лечения	8,6
1-й месяц	6,1	р<0,01
2-й месяц	5,3	р<0,001	р<0,05
6-й месяц	4,6	р<0,0005

Таблица 2: Средние месячные данные болевого синдрома у всех пациентов в исследовании
	Оценка болевого синдрома	Количество пациентов
До лечения	8,3	15
1-й месяц	5,8	14
2-й месяц	5,2	14
6-й месяц	4,6	9
1 Все результаты обнаружили статистическую значимость между собой.

Побочные действия

Побочные действия регистрировали при официальных визитах согласно расписанию и записывали в карточку пациента. Возможные наблюдаемые побочные действия включали недостаточную переносимость (то есть недостаточность гипоэстрогенных симптомов, например таких, как те, которые связаны с лечением GnRH, а именно временное влагалищное кровотечение, «приливы», сухость влагалища, снижение либидо, болезненность молочной железы, бессонница, депрессия, раздражимость и усталость, головная боль, остеопороз, сильное проявление пятен и сниженная упругость кожи) и безопасность результата лечения (то есть отсутствие подъема гонадотропинов, которые вызывают стимуляцию яичников и образование кист и сохранение измеренной плотности костей).

Наиболее часто наблюдаемые побочные действия включали незначительные приливы и сильное проявление пятен, хотя сильное проявление пятен встречалось у нескольких пациентов только в результате случайного прекращения приема пероральных противозачаточных средств, содержащих эстроген.

Не было обнаружено существенных изменений между измеренной плотностью кости бедра и позвоночника до лечения и после лечения DEXA.

При ежемесячном измерении уровней FSH, LH, эстрадиола и эстрона не было обнаружено существенных изменений по сравнению с исходными значениями. Следовательно, не наблюдали подъема уровней гонадотропинов.

Таким образом, комбинация ингибитора ароматазы, эстрогена и прогестина характеризуется эффективным лечением симптомов эндометриоза с относительно благоприятным профилем побочных действий.