контейнер для хранения фармацевтических рецептур

Формула изобретения

1. Контейнер для хранения состава, содержащего по меньшей мере один стероидный гормон, растворенный или суспендированный в масле, жире и/или воске, изготовленный из пластмассы, содержащей неорганическую присадку, представляющую собой диоксид титана, причем присадка присутствует в пластмассе в количестве от 0,1 до 10% по весу в расчете на вес пластмассы.

2. Контейнер по п.1, где диоксид титана представляет собой поверхностно обработанный диоксид титана.

3. Контейнер по любому из предшествующих пунктов, где присадка присутствует в количестве от 0,1 до 5% по весу, и наиболее предпочтительно около 2% по весу в расчете на вес пластмассы.

4. Контейнер по любому из предшествующих пунктов, где пластмасса содержит полиолефин.

5. Контейнер по п.4, где полиолефин выбирают из группы веществ: полиэтилен, полипропилен, сополимеры этилена и пропилена, или их смесь.

6. Контейнер по п.5, где пластмасса содержит полиэтилен низкой плотности (LDPE).

7. Контейнер по любому из предшествующих пунктов, где пластмасса является пластмассой, подходящей для пневмоформования с экструзией.

8. Контейнер по любому из предшествующих пунктов, где стероидный гормон представляет собой половой гормональный лекарственный препарат, предпочтительно тестостерон, и состав дополнительно содержит, по меньшей мере, один липофильный или частично липофильный носитель и соединение или смесь соединений, имеющих снижающую поверхностное натяжение активность, в количестве, эффективном для образования in situ при контакте состава с водой.

9. Контейнер по любому из предшествующих пунктов, где состав является составом для назального применения, предпочтительно млекопитающему.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к применению контейнера из пластмассы с неорганической присадкой.

Уровень техники

Пластмассовые контейнеры широко применяются для хранения фармацевтических рецептур. Известно, однако, что имеются некоторые ограничения, связанные с особенностями контейнеров. Так, для подавления реакции материала контейнера из полиэтилена или полипропилена и их сополимеров/смесей на определенные химикаты применяют различные способы, как то: избегают использования пластификаторов, которые будут увеличивать подвижность цепочек молекул, применяют полимеры высокой плотности или полиолефиновые смеси (например, полипропилен/поликрилат), увеличивают толщину стенок или заворачивают контейнеры (например, в алюминиевую фольгу) или герметизируют (например, путем фторирования, применения кремния).

В патенте США № 4123417 (Финберг, 1978 г.) отмечено, что прочность полиэтилена низкой плотности может возрастать в смеси, содержащей полиэтилен низкой плотности, состоящий из сополимера аморфного этилен/пропилена, имеющего некоторую долю кристалличности и заданное количество этилена. В патенте СЩА № 4546882 (Су и др., 1985 г.) описан многослойный контейнер для хранения маслосодержащих продуктов, содержащий маслостойкий слой из нейлона или этилен-винилового спирта.

В патенте США № 5500261 (Таки и др., 1996 г.) описан маслостойкий контейнер, содержащий композицию смешанной смолы, имеющую заданные температуры стеклования.

В патенте США № 6800363 (Су и др., 2004 г.) описана пленка, которая не деформируется в присутствии пищевых масел и изготовлена на основе многослойной полиолефиновой пленки с покрытием из поглощающих маслопористых частиц (карбонат кальция, диоксид кремния, мягкий кремнезем, алюмосиликат натрия, активированный уголь) и металлизированного слоя. В патенте США № 6815506 (Такашима и др., 2004 г.) описана маслостойкая термопластическая эластомерная композиция, содержащая пропиленовую смолу, ненасыщенный акриловый каучук и неорганический наполнитель для композиций каучука, предпочтительно кремнезем.

Для улучшения свойств пластмасс используют другие присадки. Большое значение имеют пигменты или ультрафиолетовые стабилизаторы (органические и неорганические пигменты, красители, бензофеноны, заторможенные амины и т.д.). Они имеют широкую область применения, как-то: термостабилизация, сопротивляемость свету и погодным условиям, при этом среди них диоксид титана (TiO₂) является наиболее широко применяемым в фармацевтике. Известно, что диоксид титана является инертным веществом в части поглощения в широкой ультрафиолетовой области и не мигрирующим (миграция в состав лекарственного средства).

Раскрытие изобретения

Целью настоящего изобретения является разработка альтернативных контейнеров из пластмассы для хранения составов, содержащих по меньшей мере один стероидный гормон, растворенный или суспендированный в масле, жире и/или воске, с целью уменьшения физико-химического взаимодействия между материалом контейнера и помещенным в контейнер составом. Под физико-химическим взаимодействием предпочтительно понимают адсорбцию состава пластмассой.

Эта цель достигается применением контейнера, сделанного из пластмассы, содержащей неорганическую присадку, представляющую собой диоксид титана, причем присадка присутствует в пластмассе в количестве от 0,1 до 10% по весу в расчете на вес пластмассы.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, диоксид титана (TiO₂) является поверхностно-обработанным диоксидом титана.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения присадка в пластмассе составляет от 0,1 до 5% и в наиболее предпочтительном варианте около 2% веса пластмассы.

Материал пластмассы может содержать полиолефин.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения полиолефин выбирается из группы следующих веществ: полиэтилен, полипропилен, сополимеры этилена и пропилена, или их смесь.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения пластмасса содержит полиэтилен низкой плотности (LDPE).

Пластмасса может применяться при изготовлении контейнеров по технологии пневмо-формования с экструзией.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стероидный гормон представляет собой половой гормон, желательно, тестостерон, а состав дополнительно включает в себя, по меньшей мере, один липофильный или частично липофильный носитель и вещество или смесь веществ, имеющих снижающую поверхностное натяжение в таком количестве, которое достаточно для образования in situ эмульсии при контакте состава с водой.

Наконец, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения состав является препаратом для назального применения, предпочтительно, млекопитающими.

Предпочтительным примером полиэтилена низкой плотности является Луполен LUPOLEN 1840 Н. Дополнительно предпочтительный состав может быть таким, какой описан в европейском патенте ЕР 03025769.5.

Неожиданно было обнаружено, что контейнер из пластмассы с неорганическими присадками может быть успешно использован для хранения составов, содержащих масло, жир и/или воск, например масляные составы стероидных гормонов, при этом при использовании такого контейнера будет снижаться физико-химическое взаимодействие материала контейнера с составом, особенно, что касается адсорбции состава пластмассой.

Неожиданно было обнаружено, что TiO₂ может также использоваться для того, для чего вначале не предполагалось использовать, а именно за счет его добавления к упаковочному материалу из пластмассы может быть предотвращено физико-химическое взаимодействие определенного масляного состава с материалом контейнера.

В предпринятых подходах к взаимодействию масла с пластмассой не применялись неорганические вспомогательные агенты, а также не описаны возможности для предохранения от адсорбции пластмассой составов, содержащих стероидные гормоны.

Осуществление изобретения

Для лекарственных форм для назального применения наибольшее значение имеет удобство конструкции прибора, служащего для приема лекарств. Это относится к улучшению комплаентности пациента за счет удобства прием лекарств. Но это обстоятельство также имеет значение для фармацевтических потребностей, таких как единообразие выпускаемой дозы и совместимость состава с материалом первичной упаковки. В фармацевтических применениях важным моментом является использование инертного материала для первичной упаковки, при этом никакое неблагоприятное воздействие не должно оказываться на галенов состав, активный ингредиент и эксципиенты.

В принципе существует два материала и два вида для упаковки составов для назального применения, а именно стекло в противовес пластмассе и контейнер для многократного приема в противовес контейнеру, содержащему дозу на одни прием. Основным преимуществом пластмасс является их гибкость, позволяющая изготавливать большое разнообразие изделий, малый вес, устойчивость к разбиванию и легкость в обращении. Особенно удобны для назальных применений контейнеры, содержащие дозу на один прием, из пластмассы из-за их малого размера, поскольку нет надобности ни в насосном механизме, ни в добавлении консервантов в рецептуру препарата.

В качестве исходного материала таких пластмассовых контейнеров используется полиэтилен или полипропилен. Возможным препятствием к их применению является кислородная проницаемость, слабое сопротивление ультрафиолетовым лучам и слабая устойчивость к некоторым химическим веществам из-за их неполярного характера. степени кристалличности и молярной массы.

В результате полиэтилен и полипропилен в целом не устойчивы к алифатическим и ароматическим углеводородам и их галогенным производным, так же как мало летучим веществам, таким как жиры, масла и воски. Как можно видеть, неприемлемыми показателями являются адсорбция химических веществ пластмассой, диффузия и набухание в химических веществах, или даже растворение в химических веществах.

С другой стороны, производные углеводородов, такие как стероидные гормоны, широко включают в рецептуры с содержанием масла как носителя с тем, чтобы увеличить их растворимость и время действия. Для того чтобы избежать проблем стабильности, обусловленных первичной упаковкой, эти масляные составы, чаще всего для инъекций, обычно помещают в стеклянные контейнеры. Упаковка этого вида, однако, подходит не для всех лекарственных форм, например, таких как масляные составы для назального применения. Что касается устройств для многократного приема, то проблема заключается в том, что хотя емкость может быть из стекла, всегда имеются такие части устройства, как насос, которые изготовлены из пластмассы. Что касается устройств, содержащих дозу на один прием, то проблема заключается в том, что, по меньшей мере, в случае использования вязких составов, которые должны быть выжаты, контейнеры не могут быть изготовлены из стекла, а их отливают из пластмассы по технологии пневмоформования-заполнения-герметазации.

В качестве примера вышеприведенных рассуждений в таблице приведены результаты испытаний стабильности составов, содержащих стероидный гормон тестостерон и помещенных в контейнеры из различного материала.

Таблица
Стабильность содержащих тестостерон составов, помещенных в контейнеры из различных материалов
Первичный упаковочный материал	Состав	Остаток лекарства после хранения (%)
Полиэтилен низкой плотности	На основе масла	30
Полипропилен	На основе масла	50
Стекло	На основе масла	80
Стекло	На основе метанола	100
Полиэтилен низкого давления + TiO2	На основе масла	100

Термин «остаток лекарства после хранения» означает количество тестостерона, остающегося в составе после хранения в среднем в течение 22 часов. Остающееся количество лекарства было измерено по методу ВЭЖХ.

Ясно, что имеет место сложное взаимодействие лекарства с масляными составами и масляных составов с первичным упаковочным материалом. По клинико-фармацевтическим соображениям для упаковки предпочтение оказывалось, однако, составам на основе масла и устройствам, содержащим: дозу на один прием. В итоге заявителем были предприняты некоторые усилия для решения этой проблемы с использованием достаточно сложных процедур. Неожиданно уже такой простой стадией, как добавление диоксида титана в пластмассу, оказалось возможным увеличить срок хранения фармацевтического состава.

Признаки, раскрытые в приведенном выше описании и в формуле изобретения, могут по отдельности или совместно в любой их комбинации быть основой для реализации изобретения в различных вариантах.