таблетка, содержащая флувастатин и кармеллозу кальция

Формула изобретения

1. Таблетка, содержащая флувастатин, в которой разрыхлитель представлен кармеллозой кальция.

2. Таблетка по п.1, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемое щелочное вещество, обеспечивающее рН водного раствора или дисперсии указанной таблетки по меньшей мере 8.

3. Таблетка по п.2, в которой щелочное вещество является карбонатом.

4. Таблетка по одному из пп.1-3, на которую нанесена оболочка.

5. Таблетка по одному из пп.1-3, содержащая кристаллическую целлюлозу в качестве разбавителя.

6. Таблетка по п.5, на которую нанесена оболочка.

7. Таблетка флувастатина по п.1, содержащая:

натриевую соль флувастатина	примерно 31,59 (мг)
осажденный карбонат кальция	примерно 42,00 (мг)
гидрокарбонат натрия	примерно 19,800 (мг)
кристаллическую целлюлозу	примерно 36,540 (мг)
кармеллозу кальция	примерно 5,400 (мг)

8. Таблетка флувастатина по п.1, содержащая:

натриевую соль флувастатина	примерно 31,59 (мг)
осажденный карбонат кальция	примерно 42,00 (мг)
гидрокарбонат натрия	примерно 19,800 (мг)
кристаллическую целлюлозу	примерно 36,540 (мг)
кармеллозу кальция	примерно 5,400 (мг)
тальк	примерно 2,55 (мг)
стеарат магния	примерно 0,96 (мг)

9. Таблетка флувастатина по п.1, содержащая:

натриевую соль флувастатина	примерно 21,06 (мг)
осажденный карбонат кальция	примерно 22,00 (мг)
гидрокарбонат натрия	примерно 28,00 (мг)
кристаллическую целлюлозу	примерно 40,60 (мг)
кармеллозу кальция	примерно 6,00 (мг)
тальк	примерно 1,70 (мг)
стеарат магния	примерно 0,64 (мг)
гидроксипропилметилцеллюлозу 2910	примерно 6,15 (мг)
Macrogol 6000	примерно 0,75 (мг)
оксид титана	примерно 1,05 (мг)
тальк	примерно 0,90 (мг)
желтый оксид железа (III)	примерно 0,15 (мг)

10. Таблетка флувастатина по п.1, содержащая:

в сердцевине таблетки

натриевую соль флувастатина	примерно 10,53 (мг)
осажденный карбонат кальция	примерно 11,00 (мг)
гидрокарбонат натрия	примерно 14,00 (мг)
кристаллическую целлюлозу	примерно 20,30 (мг)
кармеллозу кальция	примерно 3,00 (мг)
тальк	примерно 0,85 (мг)
стеарат магния	примерно 0,32 (мг)
в пленочной оболочке
гидроксипропилметилцеллюлозу 2910	примерно 4,10 (мг)
Macrogol 6000	примерно 0,50 (мг)
оксид титана	примерно 0,70 (мг)
тальк	примерно 0,60 (мг)
желтый оксид железа (III)	примерно 0,10 (мг)

11. Таблетка флувастатина по пп.7-10, отличающаяся тем, что время ее распада составляет от примерно 10 до 30 мин.

12. Таблетка по одному из пп.7-10, на которую нанесена оболочка.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к таблетке, содержащей флувастатин, в частности к таблетке, содержащей флувастатин, обладающей отличной распадаемостью и хорошей биодоступностью.

Флувастатин имеет общее (родовое) обозначение [R*,S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил]-3,5-дигидрокси-6-гептеновая кислота и известен как соединение, препятствующее образованию ГМГ-КоА-редуктазы, то есть как ингибитор биосинтеза холестерола. В настоящее время на рынке в качестве лекарственного средства для лечения гиперлипопротеинемии и атеросклероза предлагается натриевая соль этого соединения, выпускаемая в форме капсул.

Флуваститин обладает горьким вкусом, высокой гигроскопичностью, низкой растворимостью в кислой среде, низкой устойчивостью к нагреванию, влажности или свету, отсутствием стабильности в кислотных водных растворах и пр. Поэтому при подборе состава фармацевтического препарата, содержащего флувастатин в качестве действующего вещества, необходимо не только предотвратить прямой контакт флувастатина с окружающей средой, например, путем нанесения на него пленочной оболочки, но также предпринять соответствующие меры для стабилизации флувастатина. Для достижения последней цели предлагается в состав препарата, содержащего флувастатин, включать щелочное вещество, причем это вещество должно поддерживать рН водного раствора или дисперсии флувастатина равным как минимум 8 (см. патентную литературу 1).

Патентная литература: патент Японии 2774037.

Как указано выше, флувастатин серийно выпускается в форме капсул. С точки зрения промышленного производства флувастатин в форме таблетки является более выгодным по сравнению с капсулой, поскольку производство таблетки является более простым и требует меньших затрат, чем производство капсулы. Кроме того, общей тенденцией в Японии является то, что пациенты лекарственным препаратам в форме капсул предпочитают таблетки. Таким образом, существует потребность в таблетках, содержащих флувастатин, но эта потребность до настоящего времени не была удовлетворена. Одна из причин того, что флувастатин до настоящего времени не выпускается в форме таблетки, может заключаться в том, что имеющийся в настоящее время в продаже препарат флувастатина, выпускаемый в форме капсул, характеризуется такой хорошей биодоступностью, какая вряд ли может быть достигнута для препарата в форме таблетки.

Фармацевтический препарат, такой как капсула или таблетка, назначаемый перорально, распадается, диспергируется, растворяется или другим путем распределяется в пищеварительном органе (системе), путем поглощения слизистой оболочкой пищеварительного тракта попадает в сосудистую систему, и таким образом действующее вещество достигает места воздействия. Для одного и того же действующего вещества биодоступность в значительной степени зависит от распадаемости препарата. В общем случае для таблетки трудно достичь скорости распада, равной таковой для капсулы, и флувастатин не является исключением. Разница в скорости распада таким образом определяет разницу в биодоступности, и капсула и таблетка не могут рассматриваться эквивалентными даже при одних и тех же способах назначения и действующем веществе. С клинической точки зрения этот факт является значительным недостатком.

Задача изобретения

Целью настоящего изобретения является получение таблетки препарата, содержащего флувастатин, с хорошей биодоступностью, по крайней мере такой же, как биодоступность серийно выпускаемой капсулы препарата, содержащего флувастатин, характеризующейся прекрасной распадаемостью.

Указанная цель может быть достигнута путем использования в составе таблетки препарата, содержащего флувастатин, кармеллозы кальция (карбоксиметилцеллюлозы кальция) в качестве разрыхлителя.

Кармеллоза кальция является одним из многочисленных разрыхлителей, к которым относятся крахмал, порошок агар, кармеллоза натрия, кристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал, амилоза, альгинат натрия, диалкилсульфосукцинат, полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной монокислоты, карбонат кальция, бикарбонат натрия и другие вещества, которые в настоящее время применяются в фармацевтических препаратах различных действующих веществ. Однако какой именно разрыхлитель следует использовать в каждом конкретном случае, можно определить только с помощью сравнительных испытаний различных разрыхлителей для каждого фармацевтического препарата каждого действующего вещества.

Например, одним из наиболее часто используемых разрыхлителей является кармеллоза натрия. Возможность применения этого разрыхлителя исследовалась в процессе работы над настоящим изобретением. Кармеллоза натрия и кармеллоза кальция имеют аналогичную структуру и физические свойства, но кармеллоза натрия не может обеспечить необходимую распадаемость конечной таблетки и поэтому не может применяться в настоящем изобретении. Таким образом, применение кармеллозы кальция является существенным для цели настоящего изобретения. Вместе с тем в дополнение к кармеллозе кальция допускается применение других подходящих разрыхлителей.

Таблетка, приготовленная в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивает быстрое и практически полное кишечное всасывание действующего вещества флувастатина. Для обеспечения стабилизации флувастатина в течение длительного времени предпочтительно в состав таблетки включать щелочное вещество, такое как карбонат.

Способы практического осуществления изобретения

В таблетке, приготовленной в соответствии с настоящим изобретением, действующим веществом (то есть лекарством) является флувастатин, который может присутствовать в препарате в свободной форме или в форме соли, насколько это фармацевтически приемлемо. В форме соли обычно используется соль щелочного металла, в частности соль натрия. Содержание флувастатина в таблетке обычно составляет от примерно 0,1 до 60 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 40 мас.%.

Таблетка в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлена с применением по существу известного метода таблетирования к составу, содержащему флувастатин и по существу известное вспомогательное вещество(ства) для получения сердцевины таблетки, за которым предпочтительно следует применение известного метода к сердцевине таблетки.

Таблетка в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно состоит из сердцевины таблетки и слоя оболочки, расположенного на ее поверхности. Образование сердцевины таблетки можно проводить методом непрямого таблетирования и методом прямого таблетирования. Первый метод заключается в том, что гранулы, содержащие действующее вещество, полученные методом влажного или сухого гранулирования, смешивают со смазывающими компонентами, разрыхлителями и другими вспомогательными веществами и таблетируют полученную смесь. Второй метод заключается в том, что для получения таблетки таблетируют смесь действующего вещества с разбавителем(лями), смазывающими компонентом(ами), разрыхлителем(ями) и другими вспомогательными веществами.

В качестве вспомогательного вещества(ств), добавляемого к действующему веществу, обычно применяются наполнитель(и), разрыхлитель(и), связующие компоненты, смазывающие компоненты и другие. Состав, образующий сердцевину таблетки, в соответствии настоящим изобретением отличается тем, что в качестве разрыхлителя применяется кармеллоза кальция. Количество кармеллозы кальция составляет от примерно 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 3 до 8 мас.% общей массы состава. Еще одной отличительной чертой состава является то, что сердцевина таблетки в качестве стабилизатора содержит определенное щелочное вещество, в количестве от примерно 0,1 до 60 мас.%, предпочтительно от 15 до 50 мас.% общей массы состава.

Термин «щелочное вещество» (или «основание») в настоящем контексте означает одно или более фармацевтически приемлемых веществ, которые могут обеспечить рН водного раствора или дисперсии состава, образующего сердцевину таблетки, равное по меньшей мере 8, предпочтительно от примерно 9 до 10. Значение рН можно определить с помощью диспергирования или растворения единичной дозировки состава, содержащей 20 мг флувастатина, в объеме воды от 10 до 100 мл. Для того чтобы обеспечить более высокое стабилизирующее действие щелочного компонента, флувастатин и щелочной компонент необходимо смешать так, чтобы получить хороший контакт флувастатина и щелочного вещества. Очевидно, что щелочное вещество должно быть инертно по отношению к флувастатину как действующему веществу.

Щелочное вещество, используемое для создания щелочной среды, может быть или растворимым в воде, или труднорастворимым, или по существу нерастворимым в воде. Примерами водорастворимых щелочных веществ являются неорганические карбонаты (например, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия), двухосновные фосфаты щелочных или щелочно-земельных металлов (например, двухосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат калия, двухосновный фосфат кальция), тринатрий фосфат и другие, а также их смеси.

Примерами труднорастворимых или практически нерастворимых в воде щелочных веществ являются оксид магния, гидроксид магния, карбонат магния, гидрокарбонат магния, гидроксид алюминия, карбонат кальция, гидроксид магния, трехосновный фосфат кальция и другие и их смеси.

Среди щелочных веществ, приведенных в качестве примеров, предпочтительными являются неорганические карбонаты и неорганические гидрокарбонаты, в частности карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция и другие вещества и их смеси. Особо предпочтительной является смесь, содержащая щелочное вещество(ва), растворимое в воде, и вещество(ва), труднорастворимое или практически нерастворимое в воде, в частности смесь карбоната, растворимого в воде, и карбоната, практически нерастворимого в воде, такая как смесь гидрокарбоната натрия и/или карбоната натрия с карбонатом кальция.

Щелочное вещество должно содержаться в составе сердцевины таблетки в достаточном количестве, чтобы обеспечить рН водного раствора или дисперсионной системе по меньшей мере 8, предпочтительно по меньшей мере примерно 10. В общем случае содержание щелочного вещества в составе составляет от примерно 0,1 до 60 мас.%, в частности от 15 до 50 мас.%. Например, содержание водорастворимого карбоната(тов), такого как карбонат или гидрокарбонат натрия, может составлять от примерно 0,1 до 35 мас.%, предпочтительно от 1 до 15 мас.%. Массовое соотношение водорастворимого и по существу нерастворимого карбоната(тов) обычно составляет от примерно 2:1 до 1:40, например массовое соотношение гидрокарбоната натрия и карбоната кальция составляет от примерно 2:1 до 1:2.

Состав для приготовления таблетки может содержать флувастатин в качестве действующего вещества, кармеллозу в качестве разрыхлителя, щелочное вещество в качестве стабилизатора и необязательно общеизвестные добавки, используемые для облегчения процесса приготовления таблетки.

Примерами разбавителей являются карбогидраты (например, целлюлоза), клейстеризованный крахмал (например 1500^R , Colorcon Corp.), кукурузный крахмал, дикальций фосфат, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, сахар, хлорид натрия и другие. Среди них предпочтительными являются лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, клейстеризованный крахмал и их смеси, микрокристаллическая целлюлоза особо предпочтительна.

Применение кармеллозы кальция в качестве разрыхлителя для обеспечения распадаемости и прессуемости таблетки является существенным признаком настоящего изобретения. Для этой цели можно также дополнительно добавлять кристаллическую целлюлозу (Avicel^R, FVC Corp.), клейстеризованный крахмал и другие компоненты.

В общее случае для обеспечения необходимого связывания состава для приготовления таблетки используют связующие компоненты. Примерами связующих компонентов являются крахмалы, декстрин, аравийская камедь, альгинат натрия, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, поливилпирролидон, лактоза, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, лактат кальция и другие. Для настоящего изобретения применение связующего(их) не является обязательным, поскольку необходимое связывание достигается при помощи других компонентов.

В качестве компонента(тов), повышающих текучесть, можно использовать синтетический диоксид кремния, тальк и аналогичные вещества в количестве от примерно 0,1 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 6 мас.%. В качестве смазывающих компонентов может применяться любой компонент, необязательно выбранный из числа обычных смазывающих компонентов, таких как крахмал, стеарат магния, стеарат кальция, сахароза, соль и другие, причем применение стеарата магния наиболее предпочтительно в настоящем изобретении. Количество смазывающего компонента обычно составляет от примерно 0,1 до 3 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 1,5 мас.%.

Применение состава, содержащего флувастатин и добавки, обеспечивает получение сердцевин таблеток со стандартной единичной дозировкой, такой как 5 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг и другие.

Сердцевина таблетки предпочтительно покрыта соответствующей оболочкой. Например, для предотвращения разложения флувастатина желудочным соком по пути к месту поглощения в тонкой кишке может применяться кишечно-растворимая оболочка. Примерами материалов, которые могут применяться в качестве кишечно-растворимых оболочек, являются фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталат целлюлозы, поливинилацетофталат, фталат метилцеллюлозы, сополимер метакриловой кислоты/метилметакрилата (Eudragit^R, Rohm Pharma). Кишечно-растворимая оболочка может быть такой толщины, что получающееся в результате увеличение массы таблетки составляет от примерно 5 до 12 мас.%, предпочтительно от 8 до 12 мас.% массы сердцевины таблетки.

Для защиты таблетки, приготовленной в соответствии с настоящим изобретением, от изменения цвета, вызванного влажностью или светом, а также для того, чтобы замаскировать горький вкус действующего вещества, поверхность таблетки следует покрывать оболочкой. Для этого состав кишечно-растворимой оболочки может дополнительно содержать стабилизатор замутнения или краситель. Или обычная непрозрачная пленка может быть нанесена на таблетку после нанесения на нее кишечно-растворимой оболочки.

В состав пленочной оболочки, покрывающей таблетку в соответствии с настоящим изобретением, может входить компонент, выбранный из полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и других. Предпочтительным является применение гидроксипропилметилцеллюлозы (Opadry^R, Colorcon Corp.). Примерами гидрофильных компонентов, образующих пленку, которые могут применяться при использовании органических растворителей, являются этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, сополимер поливинилового спирта и малеинового ангидрида и другие. Количество состава оболочки может быть таким, что увеличение массы, обусловленное ее применением, составляет от примерно 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 6 мас.%, массы сердцевины таблетки.

Примерами других компонентов, используемых в составе кишечно-растворимой оболочки или пленочной оболочки, являются пластификаторы такие как полиэтиленгликоль (например, полиэтиленгликоль 6000), триэтилцитрат, диэтилфталат, пропиленгликоль и глицерин, бутилфталат, стабилизатор замутнения такой как диоксид титана, красители, такие как оксид железа и алюминиевые хлопья и другие. Эти компоненты можно применять в обычных количествах.

Нанесение кишечно-растворимой оболочки или пленочной оболочки может быть по существу проведено с помощью известного метода в соответствующем аппарате для нанесения оболочки или в псевдоожижающей установке (флюидайзере), при этом используют воду и/или органические растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, изопропанол), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), хлорсодержащие углеводороды (например, метиленхлорид, дихлорэтан) и другие вещества.

Состав, применяемый для приготовления сердцевины таблетки, обычно может содержать следующие материалы (в мас.% массы состава): флувастатин в качестве действующего вещества, от примерно 0,1 до 60 мас.% (предпочтительно от 0,5 до 40 мас.%), кармеллозу в качестве разрыхлителя от примерно 1 до 10 мас.% (предпочтительно от 3 до 8 мас.%); карбонат(ы) (например, гидрокарбонат натрия + осажденный карбонат кальция) в качестве стабилизатора от примерно 0,1 до 60 мас.% (предпочтительно от 10 до 40 мас.%); микрокристаллическую целлюлозу в качестве растворителя от примерно 1 до 65 мас.% (предпочтительно от 50 до 60 мас.%), тальк в качестве компонента, увеличивающего текучесть, от примерно 0,1 до 10 мас.% (предпочтительно от 0,5 до 6 мас.%); стеарат магния в качестве смазки от примерно 0,1 до 3 мас.% (предпочтительно от 0,5 до 1,5 мас.%).

Для приготовления состава, предназначенного для получения таблетки, флувастатин и щелочное вещество сначала смешивают вместе с помощью сухого или влажного метода (при этом используют небольшое количество воды или другой жидкости). Получившуюся в результате смесь смешивают с другими добавками для получения однородной смеси. Однородную смесь подвергают таблетированию прямым или непрямым методом. В процессе таблетирования при необходимости можно провести осушку.

В одном из примеров осуществления изобретения действующее вещество, щелочной компонент и необязательно другие добавки смешивают с небольшим количеством воды для получения гранул, после чего проводят осушку. Высушенные гранулы смешивают с другими добавками, которые хранились отдельно или остались, в частности с разбавителем, чтобы получить смесь, пригодную для таблетирования.

В другом примере осуществления изобретения при проведении осушки в псевдоожиженном слое используют растворитель, действующее вещество и щелочной компонент смешивают влажными в соответствии с по существу известным методом и подвергают влажному гранулированию с определенным количеством растворителя. Приготовленные таким образом гранулы высушивают, смешивают с оставшимся разбавителем и другими компонентами, такими как смазывающие компоненты и таблетируют.

Осушку проводят известными методами на лотковой сушилке или в кипящем слое, последний способ является предпочтительным. Обычно осушку проводят при температуре на входе примерно 50°С и относительной влажности не более 50%.

При приготовлении состава предпочтительно перед влажным гранулированием просеивать действующее вещество и добавки, за исключением смазывающих компонентов, с помощью сита от 30 до 40 меш. Предпочтительно действующее вещество сначала просеивают и затем смешивают с разбавителем. Высушенные гранулы просеивают через сито от 18 до 20 меш и смешивают с добавками, которые хранились отдельно.

Состав для таблетирования обычно просеивают через тонкий фильтр, например 24 меш, смешивают со смазывающим компонентом и прессуют. Упомянутая выше стадия просеивания обычно требует дополнительной осушки, при которой влажные гранулы, полученные при гранулировании, высушивают до L.O.D. от 6 до 8%. Получившиеся в результате гранулы просеивают через сито от 12 до 14 меш и опять высушивают до L.O.D. от 2 до 3%.

Отдельный процесс указанного метода влажного гранулирования заключается в совместной осушке вымораживанием действующего вещества и щелочного компонента из водного раствора.

Как указывалось выше, на дозированную форму может наноситься кишечно-растворимая оболочка и/или пленочная оболочка.

Нанесение на сердцевину таблетки, содержащую микрокристаллическую целлюлозу, кишечно-растворимой или пленочной оболочки, имеющей состав, основанный на воде, следует проводить при температуре слоя от 30 до 50°С, температуре на входе от 50 до 80°С и относительной влажности не более чем 50%. Для достижения оптимальной стабильности таблетки, как конечного продукта важно, чтобы дозированная форма после нанесения кишечно-растворимой или пленочной оболочки высушивалась до содержания воды не более чем 4%, предпочтительно не более чем 3%.

Приготовленная дозированная форма таблетки должна быть защищена от окисления под действием тепла или света и обесцвечивания влагой в процессе хранения.

Таблетка, приготовленная с использованием состава в соответствии с настоящим изобретением, имеет хорошую стабильность при хранении.

Таблетка с пленочной оболочкой в соответствии с настоящим изобретением имеет время распада от примерно 10 до 30 минут. Таблетка с кишечно-растворимой оболочкой характеризуется временем распада от примерно 60 минут до 6 часов.

Практическое осуществление настоящего изобретения далее продемонстрировано на примерах, которые, как это очевидно, не ограничивают технический объем изобретения.

Примеры

Пример 1

(1) Приготовление сердцевины таблетки, содержащей флувастатин

а) Для приготовления примерно 600000 таблеток, содержащих флувастатин (каждая таблетка содержит 30 мг флувастатина), натриевая соль флувастатина, осажденный карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, кристаллическую целлюлозу (Avicel PH101) и кармеллозу кальция (ECG-505) взвешивают в количествах, указанных в таблице 1а или в таблице 1б, и смешивают. Полученную смесь измельчают до порошка.

Таблица 1а
Компоненты	Масса на таблетку, мг	Взвешиваемое количество, кг
Натриевая соль флувастатина	31,59	18,594
Осажденный карбонат кальция	42,00	25,200
Гидрокарбонат натрия	19,800	19,800
Кристаллическая целлюлоза	36,540	36,540
Кармеллоза кальция	5,400	5,400

Таблица 1б
Компоненты	Масса на таблетку, мг
Натриевая соль флувастатина	31,59
Осажденный карбонат кальция	42,00
Гидрокарбонат натрия	33,00
Кристаллическая целлюлоза	60,90
Кармеллоза кальция	9,00

б) Полученную порошковую смесь перемешивают в течение 1 минуты взбалтыванием в вертикальном грануляторе, через 3 минуты добавляют очищенную воду (16 кг) и взбалтывают для перемешивания в течение 1 минуты. Перемешанную смесь измельчают на электрической мельнице и измельченный материал путем всасывания перемещают в осушитель, представляющий собой печь кипящего слоя, после чего проводят осушку до тех пор, пока активность воды не станет ниже 0,2 (осушку проводят при температуре подаваемого воздуха 60°С в течение примерно 50 минут и при температуре подаваемого воздуха 55°С в течение примерно 30 минут). Высушенные гранулы просеивают через вибрационную просеивающую машину (30 меш), материал, оставшийся на сите, измельчают на электрической мельнице (30 меш), после чего опять просеивают через вибрационную просеивающую установку (30 меш). Материал, оставшийся на сите дополнительно измельчают на электрической мельнице (30 меш), и измельченный материал просеивают (30 меш) для получения гранулированного продукта.

в) Гранулированный продукт, полученный на стадии б), тальк и стеарат магния взвешивают в количествах, указанных таблице 2 (что соответствует 580000 таблеток). Затем к тальку и стеарату магния, просеянным через сито 42 меш, добавляют 5 кг гранулированного продукта и предварительно перемешивают в пакете из полиэтилена. Полученную смесь и остаток гранулированного продукта загружают в двойной конический смеситель (570 л) и перемешивают при скорости 21 об/мин в течение 3 минут для получения гранул, которые таблетируют с использованием вращательной таблетировочной машины для получения сердцевин таблетки, содержащих натриевую соль флувастатина и имеющих характеристики, приведенные в таблице 3.

Таблица 2
Компоненты	Масса на таблетку, мг	Взвешиваемое количество
Гранулы для таблетирования	176,49	102,36 кг
Тальк	2,55	1479,0 г
Стеарат магния	0,96	556,8 г

Таблица 3
Типичные свойства таблетки
Диаметр	7,5 мм
Радиус кривизны	15 мм
Масса таблетки	180 мг
Твердость	35 Н или более
Время распада	В течение 10 минут

(2) Пленочная оболочка сердцевины таблетки

а) Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910, полиэтиленгликоль (Macrogol 6000), оксид титана, тальк и желтый оксид железа (III) взвешивают в количествах, указанных в таблице 4.

Таблица 4
Компоненты	Масса на таблетку, мг	Взвешенное количество, г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910	7,2	5760
Macrogol 6000	0,8	640
Оксид титана	1,4	1120
Тальк	1,2	960
Желтый оксид железа (III)	0,2	160

б) Гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 и Macrogol 6000 добавляют к очищенной воде (60,8 кг) и перемешивают для растворения. К полученному раствору добавляют тальк и перемешивают до образования суспензии (основной суспензии), которую помещают в контейнер. Оксид титана и желтый оксид железа (III) диспергируют в очищенной воде (4,8 кг), полученную суспензию (непроницаемую для солнечных лучей) пропускают через сито с размером ячейки 200 меш и добавляют к основной суспензии, чтобы получить смесь. Контейнер и сито промывают очищенной водой (6,4 кг), раствор, полученный в результате промывания, добавляют к указанной смеси, после этого смесь перемешивают для получения пленкообразующей жидкости для внутреннего слоя.

в) Гидроксипропилметилцеллюлозу 2910, полиэтиленгликоль (Macrogol 6000), оксид титана, тальк и желтый оксид железа (III) взвешивают в количествах, указанных в таблице 5. Гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 и Macrogol 6000 добавляют к очищенной воде (20,0 кг) и растворяют перемешиванием для получения жидкости для внешнего слоя.

Таблица 5
Компоненты	Масса на таблетку, мг	Взвешенное количество, г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910	1,0	800
Macrogol 6000	0,2	160

г) Сердцевины таблетки, полученные на стадии (1)-в) помещают в установку для нанесения покрытия (Hicoater НС-130) и предварительно нагревают при помощи импульсного возбуждения для достижения на выходе температуры, равной 50°С. Пленкообразующую жидкость для внутреннего слоя, полученную на стадии б), напыляют на сердцевины таблеток (количество для нанесения составляет 10,8 мг на таблетку) при условиях, приведенных ниже. После окончания нанесения оболочки таблетку с первым слоем покрытия высушивают в аппарате для нанесения оболочки в течение 15 часов. После завершения высушивания при тех же условиях, которые приведены ниже, но при температуре воздуха, подаваемого для осушки, равной 45°С, скорости подачи жидкости для напыления оболочки 75 мл/мин (×2) и количества для нанесения 1,2 мг на таблетку наносят жидкость, образующую внешний слой. После завершения нанесения оболочки для получения целевых таблеток, содержащих 30 мг флувастатина в таблетке, в течение 15 часов выполняют осушку в аппарате для нанесения оболочки.

Условия нанесения покрытия

Давление распыляемого воздуха 5 кг/м

Скорость подачи жидкости 75 мл/мин (×2)

Температура подаваемого воздуха 70°С (для распыления), 45°С (для осушки)

Температура на выходе 45°С

Пример 2

Таблетки, содержащие 10 или 20 мг флувастатина, получают, как описано в примере 1, в соответствии с рецептурой, приведенной в таблице 6.

Таблица 6
Компоненты		Таблетка (20 мг), мг	Таблетка (10 мг), мг
Сердцевина	Натриевая соль флувастатина	21,06	10,53
таблетки	Осажденный карбонат кальция	22,00	11,00
	Гидрокарбонат натрия	28,00	14,00
	Кристаллическая целлюлоза	40,60	20,30
	Кармеллоза кальция	6,00	3,00
	Тальк	1,70	0,85
	Стеарат магния	0,64	0,32
Пленочная оболочка	Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910	6,15	4,10
	Macrogol 6000	0,75	0,50
	Оксид титана	1,05	0,70
	Тальк	0,90	0,60
	Желтый оксид железа (III)	0,15	0,10
	Всего	129,00	66,00

Опыт 1

Тест на биоэквивалентность таблеток и капсул в человеческом организме

Одну таблетку, приготовленную в соответствии с настоящим изобретением (пример 1; содержащую 30 мг флувастатина), или одну капсулу Lochol^R, содержащую 30 мг флувастатина (серийно выпускаемый продукт, продаваемый Novartis Pharma), назначали для однократного перорального применения натощак каждому из 24 добровольцев - взрослых мужчин, используя двойной слепой метод с приостановкой лечения на одну неделю.

Затем сравнивали поведение флувастатина в плазме.

Для 90% доверительного интервала разница в среднем AUCo-sh (логарифм величины превращения) находилась между значениями log(0,88821) и log(1,18200), что соответствует стандартному интервалу (log(0,8)~log(1,25)). Значение С_макс значительно изменялось и, в соответствии с методом 90% доверительного интервала, выходило за границы указанного стандартного диапазона. Разница в среднем С_макс составляла log(1,09089), что лежит внутри стандартного интервала (log(0,90)~log(1,11)). Указанная значительная вариация С_макс может быть обусловлена сильным влиянием начального распространения флувастатина и может быть обусловлена не препаратом, а свойствами самого флувастатина. На основании результатов этого теста и результатов испытания распада, полученных ранее, был сделан вывод о биоэквивалентности таблетки и капсулы.

Опыт 2

Испытание биоэквивалентности таблеток и капсул в процессе распада

В соответствии с «Руководством по испытанию биоэквивалентности немарочного продукта» ("Guideline for examination of biological equivalency of generic product"), являющимся приложением к Извещению № 487, выпущенному Deliberative Council of Medicine 22 декабря 1997 г., испытания проводили при следующих условиях: 50 об/мин (в случае 2), дополнительно при 100 об/мин; 1) рН 1,2 (1-я жидкость при испытании распада); 2) рН 5,5 (разбавленный буферный раствор McIIvaine); 3) рН 6,8 (2-я жидкость при испытании распада) и 4) вода.

(1) рН 1,2

Испытания показали, что при рН 1,2 флувастатин имеет низкую и недостаточную стабильность. Поэтому степень распада тестируемого препарата (таблетки, приготовленной в соответствии с настоящим изобретением, содержащей 30 мг флувастатина) и стандартного препарата (капсулы "Lochol", содержащей 30 мг флувастатина) остаются равными примерно 30%, и разница между усредненной кривой распада отсутствует. Также не наблюдалось влияния грузила. Средние степени распада тестируемого препарата через 5 минут и через 120 минут совпадали со степенями распада стандартного препарата в пределах погрешности ±8%, и в соответствии со стандартным указанием Руководства оба препарата были признаны эквивалентными (см. фиг.1).

(2) рН 5,5 (50 об/мин)

I) Проводили сравнение стандартного препарата с использованием грузила и тестового препарата без применения грузила, через 5 минут и через 60 минут средние степени распада стандартного препарата составляли соответственно 40 и 85%. Указанные препараты были признаны неэквивалентными, поскольку средняя степень распада тестируемого раствора через 60 минут отличалась от средней степени распада стандартного раствора более чем на ±15%.

II) Проводили сравнение стандартного раствора, из которого удалили грузило в процессе испытания, и тестируемого препарата, для которого грузило не применялось. Указанные препараты были определены как эквивалентные, поскольку в течение 15 минут наблюдаемый распад для каждого из них составлял не менее 85%.

III) Проводили сравнение стандартного раствора с использованием грузила и тестового раствора с использованием грузила. Указанные препараты были признаны эквивалентными, поскольку средние степени распада тестируемого раствора через 5 минут и через 60 минут совпадали с таковыми для стандартного препарата с погрешностью не более ±15% и составляли 40% и 85% соответственно.

В соответствии с приведенными выше результатами распадаемости стандартного препарата и тестируемого препарата могут рассматриваться как эквивалентные, поскольку правильным является сравнение результатов, полученных при одних и тех же условиях, включая использование или отсутствие грузила (см. фиг.2).

(3) рН 6,8, вода (50 об/мин), рН 5,5 (100 об/мин)

Стандартный препарат и тестируемый препарат были признаны эквивалентными, так как для обоих препаратов распад в течение 15 минут составлял не менее 85% (см. фиг.3-5).

Опыт 3

С помощью метода, описанного в примере 1, приготовили сердцевины таблетки (каждая весом 180 мг), при приготовлении использовали натриевую соль флувастатина (содержащую 30 мг флувастатина) и кармеллозу кальция (ECG505) или кросскармеллозу натрия (AcDiSol; FMC BioPolymer Corp.) в количествах, указанных в таблице 7. Для каждой сердцевины таблетки проводили испытания растворимости в воде (37°С), используя метод перемешивания лопастной мешалкой (скорость вращения 50 об/мин).

Сердцевины таблетки (А), (Б), (В) и (Г) обрабатывали влагой в эксикаторе (в течение 1,5 часов, при комнатной температуре и 100% относительной влажности). После чего при условиях, указанных выше, были проведены испытания на растворимость.

Таблица 7
Разрыхли- тель	Сердцевина таблетки в соответствии с изобретением	Сердцевина таблетки для контроля (контрольная)
(А)	(Б)	(В)	(Г)
ECG505 (мас.%)*	5,4 мг (3%)	9,0 мг (5%)	-	-
AcDiSol (мас.%)*	-	-	5,4 мг (3%)	9,0 мг (5%)
* количество на одну сердцевину таблетки

Результаты

Как видно из кривой растворения, приведенной на фиг.6, сердцевины таблетки (А) и (Б), приготовленные в соответствии с настоящим изобретением (до обработки влагой) имеют хорошие скорости растворения (степень растворения через 15 минут после начала испытаний составляют не менее 85%). Как видно из кривой растворения, приведенной на фиг.7, контрольная сердцевина таблетки (В) (до обработки влагой) характеризуется такой же скоростью растворения как и сердцевина таблетки, приготовленная в соответствии с настоящим изобретением, тогда как для контрольной сердцевины таблетки (Г) время достижения 85% степени растворения составляет не менее 30 минут или более.

Как видно из фиг.6, сердцевины таблетки (А) и (Б), приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, сохраняют высокие скорости растворения после обработки влагой (степени растворения составляют не менее 85% через 15 минут после начала испытания). Скорости растворения контрольных сердцевин таблеток (В) и (Г) значительно замедлились после обработки влагой по сравнению со скоростями, полученными до этой обработки (см. фиг.7).

Технический эффект

Использование настоящего изобретения позволяет получить таблетки, содержащие флувастатин, с хорошей биодоступностью, эквивалентной биодоступности серийно выпускаемых капсул, содержащих флувастатин. В общем случае производство таблеток является более эффективным и экономически выгодным по сравнению с производством капсул. Кроме того, препараты в форме таблетки более популярны у пациентов, чем препараты в форме капсул. Соответственно настоящее применение делает пероральное применение флувастатина экономически выгодным и более удобным для пациентов.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 приведены усредненные кривые распада препарата "Lochol" (стандартный препарат в форме капсулы, содержащей 30 мг флувастатина) и таблетки, приготовленной в соответствии с настоящим изобретением (тестируемый препарат в форме таблетки, содержащей 30 мг флувастатина) (метод перемешивания лопастной мешалкой 50 об/мин; тестовый раствор: рН 1,2; 900 мл, n=12).

На фиг.2 приведены усредненные кривые распада препарата "Lochol" (стандартный препарат в форме капсулы, содержащей 30 мг флувастатина) и таблетки, приготовленной в соответствии с настоящим изобретением (тестируемый препарат в форме таблетки, содержащей 30 мг флувастатина) (метод перемешивания лопастной мешалкой 50 об/мин; тестовый раствор: рН 5,5; 900 мл, n=12).

На фиг.3 приведены усредненные кривые распада препарата "Lochol" (стандартный препарат в форме капсулы, содержащей 30 мг флувастатина) и таблетки, приготовленной в соответствии с настоящим изобретением (тестируемый препарат в форме таблетки, содержащей 30 мг флувастатина) (метод перемешивания лопастной мешалкой 50 об/мин; тестовый раствор: рН 6,8; 900 мл, n=12).

На фиг.4 приведены усредненные кривые распада препарата "Lochol" (стандартный препарат в форме капсулы, содержащей 30 мг флувастатина) и таблетки, приготовленной в соответствии с настоящим изобретением (тестируемый препарат в форме таблетки, содержащей 30 мг флувастатина) (метод перемешивания лопастной мешалкой 50 об/мин; тестовый раствор: вода; 900 мл, n=12).

На фиг.5 приведены усредненные кривые распада препарата "Lochol" (стандартный препарат в форме капсулы, содержащей 30 мг флувастатина) и таблетки, приготовленной в соответствии с настоящим изобретением (тестируемый препарат в форме таблетки, содержащей 30 мг флувастатина) (метод перемешивания лопастной мешалкой 100 об/мин; тестовый раствор: рН 5,5; 900 мл, n=12).

На фиг.6 приведены результаты испытаний растворения сердцевин таблетки, приготовленных в соответствии с настоящим изобретением, как описано в примере 1 перед (1) и после (2) обработки влагой.

На фиг.7 приведены результаты испытаний распада контрольных сердцевин таблетки, приготовленных, как описано в примере 1, перед (1) и после (2) обработки влагой.