фармацевтические композиции для лечения преждевременной эякуляции при помощи легочной ингаляции

Формула изобретения

1. Применение антидепрессанта в производстве лекарственного средства для лечения преждевременной эякуляции при помощи легочной ингаляции, где лекарственное средство присутствует в форме сухого порошка и способно обеспечить начало развития терапевтического эффекта в течение не более 30 мин.

2. Применение по п.1, где антидепрессант является трициклическим антидепрессантом.

3. Применение по п.1, где лекарственное средство содержит два или большее число антидепрессантов.

4. Применение по п.1, где лекарственное средство содержит дополнительное терапевтическое средство, которое не является антидепрессантом.

5. Применение по п.4, где дополнительное терапевтическое средство также эффективно в лечении преждевременной эякуляции.

6. Применение по п.4, где дополнительным терапевтическим средством является бензодиазепин.

7. Применение по п.1, где введение лекарственного средства при помощи легочной ингаляции не сопровождается неблагоприятными побочными эффектами, обычно связанными с применением антидепрессантов.

8. Применение по п.1, где лекарственное средство обеспечивает дозу антидепрессанта менее приблизительно 25 мг, менее приблизительно 20 мг, менее приблизительно 15 мг, менее приблизительно 10 мг, менее приблизительно 5 мг, менее приблизительно 2 мг или менее приблизительно 1 мг.

9. Применение по п.1, где лекарственное средство обеспечивает начало развития терапевтического эффекта после введения через легкие в течение не более 25 мин, не более 20 мин, не более 15 мин, не более 10 мин, не более 8 мин, не более 6 мин, не более 5, 4, 3 или 2 мин, или не более 1 мин.

10. Применение по п.1, где лекарственное средство содержит частицы антидепрессанта, имеющие средний массовый аэродинамический диаметр приблизительно 10 мкм или менее.

11. Применение по п.10, где средний массовый аэродинамический диаметр составляет приблизительно 5 мкм или менее.

12. Применение по п.1, где по меньшей мере 90% антидепрессанта имеют размер частиц приблизительно 10 мкм или менее.

13. Применение по п.12, где по меньшей мере 90% антидепрессанта имеют размер частиц приблизительно 5 мкм или менее.

14. Применение по п.1, где лекарственное средство, кроме того, содержит дополнительное вещество.

15. Применение по п.14, где дополнительное вещество содержится в количестве от приблизительно 0,15% до приблизительно 5% от массы композиции.

16. Применение по п.14, где дополнительное вещество выбрано из группы, состоящей из лейцина, стеарата магния, лецитина и стеарилфумарата натрия.

17. Применение по п.1, где лекарственное средство дополнительно включает вещество инертного наполнителя.

18. Применение по п.17, где вещество инертного наполнителя присутствует в виде частиц носителя, имеющих средний размер от приблизительно 40 до приблизительно 70 мкм.

19. Способ лечения преждевременной эякуляции, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, лекарственного средства, содержащего антидепрессант, где лекарственное средство присутствует в форме сухого порошка и способно обеспечить начало развития терапевтического эффекта в течение не более 30 мин.

20. Способ по п.19, где способ не вызывает неблагоприятных побочных эффектов, обычно связанных с применением антидепрессантов.

21. Ингалятор сухого порошка, включающий лекарственное средство, содержащее антидепрессант, для лечения преждевременной эякуляции, где лекарственное средство способно обеспечить начало развития терапевтического эффекта в течение не более 30 мин.

22. Ингалятор сухого порошка по п.21, который представляет собой активный ингалятор.

23. Ингалятор сухого порошка по п.21, представляющий собой ингалятор, приводимый в действие дыханием.

24. Блистер для применения в ингаляторе сухого порошка по любому из пп.21-23, где блистер содержит лекарственное средство, включающее антидепрессант для лечения преждевременной эякуляции и способное обеспечить начало развития терапевтического эффекта в течение не более 30 мин.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к усовершенствованным композициям для лечения преждевременной эякуляции и, в частности, относится к применению антидепрессантов при помощи легочной ингаляции для лечения преждевременной эякуляции. Могут быть применены различные типы известных антидепрессантов, включая трициклические антидепрессанты, такие как кломипрамин.

Преждевременная эякуляция (PE) - это эякуляция с минимальной предварительной стимуляцией, возникающая постоянно или периодически до, во время или вскоре после интроекции и до того, как пациент (или партнер) этого желает. Эпизодический случай PE не должен быть причиной для беспокойства, но если такая проблема возникает более часто, то обычно существует дисфункциональный профиль, в отношении которого лечение может быть адекватным.

Сексуальная стимуляция мужчины может быть классифицирована по функциональным активностям в течение полового цикла. Нормальный цикл сексуальной реакции мужчины разделяется на пять взаимосвязанных явлений, которые происходят в определенной последовательности: либидо, эрекция, эякуляция, оргазм и детумесценция.

Эякуляция контролируется с помощью симпатической иннервации гениталий и возникает в результате спинномозгового рефлекса, хотя также имеется значительный произвольный тормозящий контроль. Эякуляция включает два процесса. Эмиссия связана с секрецией семенной жидкости в заднюю уретру посредством сокращения ампулы семявыносящего протока, семенных пузырьков и гладких мышц простаты. За этим следует вторая фаза изгнания семенной жидкости через половой член во внешнюю среду. Считается, что тормозящее воздействие на эякуляцию опосредовано серотонинэргической нейропередачей в переднем мозге.

При нормальном развитии к возрасту 17 или 18 лет мужчины способны управлять своей эякуляцией.

Спектр нарушений эякуляции охватывает нарушения от преждевременной эякуляции до отсутствия эякуляции. Преждевременная эякуляции описана как наиболее обычная половая дисфункция у мужчин, с оценочной встречаемостью приблизительно 30%. Согласно этой оценке встречаемость варьирует в пределах между 1% и 75% в зависимости от популяции и критериев, используемых для определения данного состояния.

Применяемое описательное определение характеризует преждевременную эякуляцию как "постоянную или периодическую эякуляцию с минимальной сексуальной стимуляцией, которая возникает до, во время или вскоре после интроекции и до того, как субъект этого желает, и в отсутствие злоупотребления психоактивными веществами". Это состояние может вызвать серьезное расстройство и внести напряженность в отношения. Поэтому эффективное и надежное лечение PE является весьма целесообразным.

В качестве результата, необходимого для возможности оценки воздействий, нацеленных на улучшение эякуляторной задержки, также использовался количественный показатель латентного времени интравагинальной эякуляции (IELT). Считается, что субъект имеет преждевременную эякуляцию, если IELT составляет <60 секунд.

Преждевременная эякуляция по своей природе может быть физиологической (неврологическое нарушение, острое физическое расстройство, физическая травма или побочный эффект фармакологических препаратов) или психологической (недомогание, беспокойство, недостаток психосексуального опыта). Первичная преждевременная эякуляция характеризует состояние субъекта, имеющего симптомы c начала сексуального опыта, тогда как вторичная PE является осложнением другого состояния, например эректильной дисфункции.

PE может быть связана с множеством различных факторов, включая гиперчувствительную нервную систему, пенильную чувствительность, соматическую чувствительность, недостаточность тормозящего воздействия серотонинэргической системы и высокую репродуктивную стратегию.

Полагается, что задержка наступления эякуляции связана с активацией 5HT_2C, тогда как более быстрая эякуляция связана с активацией 5HT _1A. Выдвинута гипотеза, что слабая нейротрансмиссия 5HT, или гипофункция рецептора 5HT_2C, или гиперфункция 5HT_1А приводит к PE.

Лечение преждевременной эякуляции может быть разделено как на психологическое и поведенческое консультирование, так и на лекарственную терапию. Лицо, назначающее лечение, может включить множество его видов, но все они опираются на основную процедуру методики стоп-старт. Она предусматривает остановку стимуляции и сдавливание полового члена близко к уздечке мужчиной или его половой партнершей в момент непосредственно перед эякуляцией. Используемая ступенчатым образом, начиная с мастурбации и заканчивая активным половым контактом, эта методика имеет высокий начальный успех (60-90%), хотя он может снижаться после 3 лет терапии до 25%.

Существует множество различных подходов лекарственной терапии преждевременной эякуляции. Большая часть ранних исследований выполнялась с применением трициклических антидепрессантов, таких как кломипрамин, который воздействует на центральные 5HT2 рецепторы, замедляя обратный захват серотонина, поддерживая таким образом активность серотонина и осуществляя задержку наступления эякуляции.

Althof и др. было установлено, что суточные дозы кломипрамина 25-50 мг при пероральном приеме являются эффективными в задержке быстрого наступления эякуляции (J Clin Psychiatry (September 1995) 56:9, p. 402-407). Исходя из результатов исследования, был сделан вывод, что кломипрамин эффективен в значительном продлении латентного периода эякуляции и увеличении удовлетворения от половой жизни и взаимоотношений партнеров. Он также рассматривался в качестве экономически выгодного для длительной терапии отобранных пациентов.

Существуют побочные эффекты, связанные с применением кломипрамина в лечении PE, такие как спонтанный оргазм, аноргазмия и эякуляторная боль. Кроме того, часто сообщается (>10%) о ряде побочных эффектов, возникающих при применении антидепрессантов в пероральных лекарственных формах, включающих сухость во рту, повышенное потоотделение, запор, нарушение четкости зрения, тошноту, сонливость, головную боль и головокружение.

Также были проведены исследования с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), такими как сертралин (Zoloft (товарный знак)), флуоксетин (Prozac (товарный знак)) и пароксетин (Paxil (товарный знак)). Было выявлено, что все эти активные агенты при пероральном приеме эффективны в создании задержки наступления эякуляции, несмотря на то, что в общем существует значительная разница во времени между применением (при проглатывании) и началом развития терапевтического эффекта. В настоящее время ни один из этих СИОЗС не одобрен для применения в лечении PE.

Несколько ранних исследований были проведены с блокаторами альфа-адренергических рецепторов, основываясь на гипотезе, что симпатическая нервная система ответственна за контроль над перистальтическим движением семенной жидкости. Однако в более широких испытаниях не был установлен точный режим дозирования.

Abdel-Hamid и др. (Int J Impot Res (2001) Feb; 13(1): 41-5) проводили рандомизированное двойное слепое перекрестное сравнительное исследование 31 пациента мужского пола с первичной РЕ. В исследовании оценивалось пять различных видов лечения (кломипрамином, сертралином, пароксетином, силденафилом и "методикой сдавливания") в течение 4-недельного периода лечения с 2-недельным периодом выведения. Препараты применялись перорально приблизительно за 3-5 часов до запланированного полового контакта и не более двух раз в неделю. Был сделан вывод, что назначаемые перорально кломипрамин, сертралин и пароксетин демонстрировали эффективность, сопоставимую с силденафилом, демонстрирующим оптимальную эффективность. Также было выявлено, что применение препаратов "по требованию" сопровождалось умеренной и низкой частотой возникновения побочных эффектов в сравнении с непрерывным применением, предложенным в более ранних исследованиях, таких как исследование Althof и др., рассмотренное выше.

Кроме того, множество новых препаратов находится на стадии разработки, включая дапоксетин, ингибитор обратного захвата модулятора 5HT, антагонисты рецепторов 5HT3 и антагонист 5HT4 и новые композиции флуоксетина.

Имеются ограниченные данные по применению местных анестетиков в форме крема, наносимых на головку и ствол полового члена совместно с применением презерватива. Этот вид лечения не был официально проверен. По-видимому, максимальная аналгезия достигается через 2-3 часа после нанесения и длится в течение 1-2 часов в зависимости от способа нанесения.

Подавляющее большинство способов лечения PE лекарственными препаратами, рассмотренных в предшествующем уровне техники, включают пероральное применение активного агента. Несмотря на то что пероральные лекарственные формы антидепрессантов обычно являются более доступными вследствие удобства применения, этот путь применения обеспечивает относительно медленное начало развития терапевтического эффекта, даже когда пероральные лекарственные формы разработаны для быстрого высвобождения активного агента.

Все варианты лечения, кратко рассмотренные выше, основаны на высокой степени предсказуемости и планирования сексуальной активности вследствие задержки между применением и достижением эффекта. Поэтому задачей настоящего изобретения является предоставление варианта лечения преждевременной эякуляции, который имеет быстрое начало развития желаемого терапевтического эффекта с минимальной, но адекватной продолжительностью, таким образом, сохраняя важную спонтанность сексуальной активности и создавая намного более благоприятный для пациента вариант лечения, чем существующие в настоящее время. Предпочтительно почти мгновенное начало развития эффекта после применения.

Кроме того, настоящее изобретение также стремится избежать побочных эффектов, часто связанных с некоторыми из известных вариантов лечения, рассмотренных выше. Представляется, что это могло бы быть достигнуто с помощью более эффективного применения, таким образом, чтобы могли применяться меньшие дозы терапевтического агента для достижения того же терапевтического эффекта. Также было отмечено, что побочные эффекты, связанные с применением кломипрамина, такие как спонтанный оргазм, аноргазмия и эякуляторная боль, могут возникать вследствие относительно непредсказуемого характера метаболизма при пероральном способе применения и, таким образом, существует возможность избежать их при более предсказуемом способе применения.

Побочные эффекты также должны быть меньше, если терапевтический агент можно применять по принципу "при необходимости", а не непрерывно, с помощью постоянного ежедневного приема.

Согласно первому аспекту настоящего изобретения предоставляются новые фармацевтические композиции, содержащие антидепрессант, для лечения преждевременной эякуляции при помощи легочной ингаляции.

Этот способ применения предпочтительно приводит к предотвращению или уменьшению побочных эффектов, обычно связанных с применением антидепрессантов. Особенно предпочтительно то, что композиции по настоящему изобретению имеют чрезвычайно быстрое начало развития терапевтического эффекта, таким образом, позволяя в действительности использовать их "по требованию" только за очень короткое время до предполагаемой сексуальной активности. Ниже более подробно рассмотрена скорость начала развития терапевтического эффекта композиций по настоящему изобретению.

Антидепрессанты - это препараты, которые уменьшают симптомы депрессии. Изначально они были разработаны в 1950-е годы и с тех пор регулярно применялись. Так называемые трициклические антидепрессанты (ТЦА или ТЦАД) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), вероятно, составляют приблизительно 95% от назначаемых антидепрессантов. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗН) являются более новой группой антидепрессантов, но они еще не применяются настолько широко.

Антидепрессанты применяются для лечения депрессивных расстройств от средней степени тяжести до тяжелых. Они также могут применяться для облегчения симптомов тяжелого беспокойства, панических атак и навязчивых проблем. Они также могут применяться для помощи людям, страдающим хронической болью, расстройствами пищевого поведения и посттравматическим стрессовым расстройством. Механизмы, с помощью которых предположительно действуют различные антидепрессанты, значительно различаются у различных типов антидепрессантов.

Есть множество различных типов препаратов антидепрессантов, и они имеют склонность разделяться на следующие категории:

1) трициклические антидепрессанты (ТЦАД или ТЦА), такие как кломипрамин, имипрамин, лофепрамин, нортриптилин, амитриптилин, дезипрамин, досулепин, доксепин, тримипрамин, амоксапин, тразодон, аминептин, дотиепин, иприндол, опипрамол, пропизепин, протриптилин, квинупрамин и флуфеназин;

2) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗН), такие как венлафаксин и милнаципран;

3) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), такие как циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, кловоксамин, фемоксетин, ифоксетин, виквалин, зимелдин и сертралин;

4) селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН), такие как ребоксетин, дезипрамин, оксапротилин и мелитрацен;

5) норадреналиновые и селективные серотониновые антидепрессанты (НАССА), такие как сибутрамин и миртазапин;

6) ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), такие как моклобемид, транилципромин, брофаромин, хлоргилин, изокарбоксазид, ниаламид, пирлиндол, селегилин, толоксатон, вилоксазин и фенелзин;

7) соли лития, такие как карбонат лития и цитрат лития;

8) потенциаторы ГАМК, такие как вальпроевая кислота;

9) тиоксантены, такие как флупентиксол;

10) тетрациклические антидепрессанты, такие как мапротилин, левопротилин, миансерин; и

11) дополнительные агенты, которые, возможно, не относятся к вышеупомянутым категориям, такие как бупропион, карбамазепин, триптофан, амесергид, бенактизин, бутриптилин, цианопрамин, демексиптилин, дибензепин, диметакрин, этоперидон, фезоламин, медифоксамин, метапрамин, метилфенидат, минаприн, номифензин, оксафлозан, окситриптан, ролипрам, сетиптилин, тенилоксазин, тианептин, тофенацин и нефазодон.

Применяемый здесь термин «антидепрессанты» может также охватывать антипсихотические препараты, которые могут также применяться в композициях по настоящему изобретению. Такие антипсихотические препараты включают, например, арипипразол, хлорпромазин, зуклопентиксол, клозапин, флупентиксол, сульпирид, перфеназин, флуфеназин, галоперидол, тиоридазин, перициазин, левомепромазин, пимозид, оксипертин, пипотиазин, промазин, рисперидон, кветиапин, амисульприд, трифторперазин, прохлорперазин, зотепин и оланзапин.

Любой из вышеупомянутых типов или классов антидепрессантов (например, трициклические антидепрессанты) может применяться в настоящем изобретении для лечения PE. Более того, любой отдельный упомянутый выше антидепрессант (например, кломипрамин) может также применяться для лечения PE.

В одном варианте осуществления изобретения антидепрессантом, включенным в композицию, является трициклический антидепрессант. Все вышеупомянутые трициклические агенты в различной степени обладают способностью замедления нейронального захвата норэпинефрина. С другой стороны, эти трициклические агенты могут различаться по интенсивности вызываемых ими побочных эффектов, что особенно касается выраженности седативного эффекта и степени антихолинергических эффектов.

Кломипрамин (3-хлор-5-[3-(диметиламино)пропил]-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин) является одним из предпочтительных активных агентов, применяемых в настоящем изобретении. Этот трициклический агент обладает и антидепрессивными, и антиобсессивными свойствами. Как и другие трициклические антидепрессанты, кломипрамин, вероятно, с помощью блока мембранного насоса нейронов замедляет обратный захват норэпинефрина и серотонина в центральных нервных окончаниях, увеличивая таким образом концентрацию медиаторных моноаминов у активных центров клеточных рецепторов. Предполагается, что кломипрамин влияет на депрессию, а также на навязчивое и компульсивное поведение посредством его влияния на серотонинэргическую нейропередачу. Настоящий нейрохимический механизм неизвестен, но способность кломипрамина угнетать обратный захват серотонина считается важной. Похоже, кломипрамин также имеет умеренный седативный эффект, который может быть полезным в облегчении компонента беспокойства, часто сопутствующего депрессии.

Как и другие трициклические соединения, кломипрамин обладает антихолинергическими свойствами, которые ответственны за некоторые из его побочных эффектов. Он также имеет слабые антигистаминные и антисеротонинные свойства, понижает конвульсивный порог, потенцирует эффект норэпинефрина и других препаратов, действующих на ЦНС, имеет хинидин-подобное влияние на сердце и может ослаблять сердечную проводимость.

Кломипрамин коммерчески доступен в форме пероральных таблеток или капсул, обычно включающих 10, 25, 50 или 75 мг кломипрамина или гидрохлорида кломипрамина. Как сообщают, после перорального приема абсорбция кломипрамина является быстрой и полной. Плазменные уровни обычно достигают максимума приблизительно через два часа после применения, но встречаются значительные индивидуальные вариации. Период полураспада в плазме после однократного перорального приема составляет приблизительно 21 час, хотя активный метаболит деметилкломипрамин имеет полупериод существования приблизительно 36 часов после перорального приема.

Хотя и было доказано, что кломипрамин является эффективным в лечении PE пероральными дозами, начиная с приблизительно 25 мг, начало развития терапевтического эффекта лекарственного средства относительно медленное, и это действительно представляет проблемы и может разрушить спонтанность полового акта. Кроме того, дозы кломипрамина этой величины сопровождаются различными побочными эффектами, большинство из которых умеренные, хотя некоторые из них могут быть серьезными.

Применение кломипрамина для лечения PE по требованию было предложено в патенте США № 6495154. Несмотря на то, что в этом патенте предполагается, что лекарственное средство может применяться менее чем за 30 минут до вступления в половую активность, не предоставлено никаких фактических доказательств, подтверждающих такие притязания. Также нет никакого раскрытия лекарственной формы или способа применения, которые предполагают надежное и воспроизводимое обеспечение подобного быстрого начала развития терапевтического эффекта у всех пациентов.

В настоящее время выявлено, что антидепрессанты быстро абсорбируются в легких и обеспечивают чрезвычайно быстрое начало развития их терапевтического эффекта. Фактически, начало развития терапевтического эффекта значительно быстрее при применении через легкие, чем наблюдаемое при пероральном приеме таблеток и т.п., даже когда таблетки разработаны для быстрого высвобождения активного агента.

Кроме того, установлено, что при применении указанной дозы при помощи легочной ингаляции количество антидепрессанта, необходимого для лечения сексуальной дисфункции, является значительно меньшим, чем дозы, обеспечиваемые доступными в настоящее время формами антидепрессантов, предназначенными для перорального приема.

Более того, также было установлено, что применение антидепрессантов при помощи легочной ингаляции приводит к чрезвычайно благоприятному фармакокинетическому профилю, который обеспечивает исключительно быстрое начало развития терапевтического эффекта с короткой, но достаточной и подходящей продолжительностью и последующей быстрой элиминацией лекарственного вещества из плазмы. Вышеуказанное является отличием от фармакокинетики перорально применяемых таблеток, которые проявляют относительно медленное начало развития терапевтического эффекта и длительное присутствие лекарственного вещества в плазме, предположительно вследствие более постепенной абсорбции лекарственного вещества.

С успехом также было установлено, что применение малой дозы антидепрессанта посредством легочной ингаляции и наблюдаемое в результате применения быстрое начало развития и быстрое окончание эффекта (обеспечиваемые быстрым повышением концентрации лекарственного вещества в плазме с последующим быстрым ее снижением) приводят к уменьшению частоты возникновения побочных эффектов, связанных с применением лекарственных препаратов в целом. Большинство антидепрессантов обладают относительно умеренными побочными эффектами, такими как сонливость, сухость во рту, тошнота и т.д. В целом считается, что эти побочные эффекты являются дозозависимыми, а также связанными с постоянным приемом антидепрессантов. Таким образом, эти побочные эффекты могут быть уменьшены или полностью устранены в результате применения антидепрессантов через легкие, как предусмотрено в настоящем изобретении.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения разработаны новые способы лечения преждевременной эякуляции с помощью применения новых фармацевтических композиций, содержащих антидепрессант, в котором композиции применяются при помощи легочной ингаляции.

Еще раз, эти способы предпочтительно быстро достигают желаемого терапевтического эффекта на основании быстрого начала развития эффекта антидепрессанта после применения через легкие. Кроме того, способы предпочтительно также избегают или обладают в уменьшенной степени побочными эффектами, которые обычно или часто связаны с применением антидепрессантов, особенно при пероральном приеме.

Согласно одному варианту осуществления изобретения предпочтительным антидепрессантом является трициклический антидепрессант. В другом варианте осуществления трициклическим антидепрессантом является кломипрамин. Применяемый здесь термин "кломипрамин" включает кломипрамин и гидрохлорид кломипрамина, а также любые другие производные кломипрамина. Другие подходящие трициклические антидепрессанты включают упомянутые выше, такие как имипрамин, амипритилин и доксепин.

Композиции по настоящему изобретению могут включать два или большее число различных антидепрессантов, которые могут принадлежать одному классу или типу антидепрессантов (например, два различных трициклических антидепрессанта) или двум или большему числу различных классов (например, один или большее число СИОЗС и один или большее число ИМАО). Более того, композиции по настоящему изобретению могут также дополнительно включать другие терапевтические агенты, которые могут выборочно способствовать лечению преждевременной эякуляции.

Дополнительными терапевтическими агентами, включаемыми в композиции по настоящему изобретению, могут быть один или большее число из следующих:

1) агонисты серотонина, включая 2-метилсеротонин, буспирон, ипсаперон, тиаспирон, гепирон, диэтиламид лизергиновой кислоты, алкалоиды спорыньи, 8-гидрокси-(2-N,N-дипропиламино)тетралин, 1-(4-бром-2,5-диметоксифенил)-2-аминопропан, цизаприд, суматриптан, мета-хлорфенилпиперазин, тразодон, закоприд и мезакоприд;

2) антагонисты серотонина, включая ондансетрон, гранисетрон, метоклопрамид, трописетрон, доласетрон, триметобензамид, метисергид, рисперидон, кетансерин, ритансерин, клозапин, амитриптилин, R(+)- -(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидин, e-метанол, азатадин, ципрогептадин, фенклонин, дексфенфлурамин, фенфлурамин, хлорпромазин и миансерин;

3) агонисты адренергических рецепторов, включая метоксамин, метпентермин, метараминол, митодрин, клонидин, апраклонидин, гуанфацин, гуанабенц, метилдофа, амфетамин, метамфетамин, адреналин, норэпинефрин, этилнорэпинефрин, фенилэфрин, эфедрин, псевдоэфедрин, метилфенидат, пемолин, нафазолин, тетрагидрозолин, оксиметазолин, ксилометазолин, фенилпропаноламин, фенилэтиламин, допамин, добутамин, колтерол, изопротеренол, изотарин, метапротеренол, тербуталин, метараминол, тирамин, гидроксиамфетамин, ритодрин, преналтерол, албутерол, изоэтарин, пирбутерол, битолтерол, фенотерол, формотерол, прокатерол, салметерол, мефентерин и пропилгекседрин;

4) антагонисты адренергических рецепторов, включая феноксибензамин, фентоламин, толазолин, празозин, теразозин, доксазозин, тримазозин, иохимбин, алкалоиды спорыньи, лабеталол, кетансерин, урапидил, алфузозин, буназозин, тамсулозин, хлорпромазин, галоперидол, фенотиазины, бутирофеноны, пропранолол, надолол, тимолол, пиндолол, метопролол, атенолол, эсмолол, ацебутолол, бопиндолол, картеолол, окспренолол, пенбутолол, карведилол, медроксалол, нафтопидил, буциндолол, левобунолол, метипранолол, бисопролол, небиволол, бетаксолол, картеолол, целипролол, соталол, пропафенон и индорамин;

5) блокаторы адренергических нейронов, включая бетанидин, дебризоквин, гуабенксан, гуанадрел, гуаназодин, гуанетидин, гуаноклор и гуаноксан;

6) бензодиазепины, включая алпразолам, бротизолам, хлордиазепоксид, клобазепам, клоназепам, клоразепат, демоксепам, диазепам, эстразолам, флуразепам, галазепам, лоразепам, мидазолам, нитразепам, нордазепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам и триазолам;

7) нейролептики, включая хлорпромазин, трифторпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин HCl, перфеназин, прохлорперазин, трифторперазин, хлорпротиксен, тиотиксин, галоперидол, локсапин, молиндон, клозапин, рисперидон, оланзапин и кветиапин;

8) альфа-блокаторы, включая празозин, феноксибензамин, доксазозин, теразозин, карведилол и лабеталол;

9) транквилизаторы, включая хлордиазепоксид, лоразепам и алпразолам; и

10) гладкомышечные миорелаксанты, включая папаверин, фентоламин, циметропия бромид, гиосцина бутилбромид, мебеверин, отилия бромид, пинаверия бромид, тримебутин и их комбинации.

Особенно предпочтительные дополнительные активные агенты включают бензодиазепины, такие как упомянутые выше.

Композиции и способы по настоящему изобретению обеспечивают быстрое наступление желаемого терапевтического эффекта. В частности, терапевтический эффект наступает значительно быстрее, чем наблюдаемое при пероральном приеме антидепрессантов. В одном варианте осуществления изобретения начало развития терапевтического эффекта, задерживающего наступление эякуляции, составляет менее 30 минут после применения композиции через легкие. В других вариантах осуществления время от применения до начала развития терапевтического эффекта составляет не более 25 минут, не более 20 минут, не более 15 минут, не более 10 минут, не более 8 минут, не более 6 минут, не более 5, 4, 3 или 2 минут или даже не более 1 минуты.

Задержка в начале развития терапевтического эффекта после применения композиций по настоящему изобретению через легкие значительно меньше по времени, чем задержки, раскрытые в предшествующем уровне техники, даже когда предшествующий уровень техники ссылается на быстрое начало развития эффекта и применение "по требованию".

Полагается, что, учитывая природу состояния, которое подвергается лечению в настоящем изобретении, лечение не может в действительности быть названным "по требованию", если терапевтический эффект композиции не достигается в пределах периода менее 30 минут и фактически не более 20 минут. Это условие актуально вследствие того, что сохранение спонтанности полового акта играет очень важную роль в лечении PE, по меньшей мере, в психологическом отношении. В действительности, сохранение этой спонтанности может в дальнейшем даже содействовать лечению PE помимо эффекта антидепрессанта.

Настоящее изобретение также относится к высокоэффективному введению антидепрессанта с помощью ингаляции, которая имеет множество значительных и неожиданных преимуществ перед пероральным приемом. Ниже более детально рассмотрены эти преимущества. Это способ применения и композиции по настоящему изобретению, которые делают возможным достижение этого превосходного результата.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представлена в виде сухого порошка. Предпочтительно сухой порошок распыляется, используя ингалятор сухого порошка (DPI).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит активные частицы, включающие антидепрессант, при этом активные частицы имеют средний массовый аэродинамический диаметр (MMAD) не более приблизительно 10 мкм.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит активные частицы, включающие антидепрессант и дополнительное вещество, которое является антиадгезивным веществом и уменьшает когезию частиц в композиции.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит активные частицы, включающие антидепрессант и частицы вещества инертного наполнителя, такого как лактоза. Частицы носителя могут иметь среднюю величину от приблизительно 5 до приблизительно 1000 мкм.

В альтернативном варианте осуществления композиция представлена в форме раствора или суспензии, которая распыляется, используя дозированный ингалятор под давлением (pMDI). Согласно этому варианту осуществления композиция может включать рассмотренную выше композицию в виде сухого порошка, смешанную с пропеллентом, таким как HFA134a или HFA227, или растворенную в нем.

Ожидается, что введение антидепрессанта в организм путем легочной ингаляции будет более эффективным, чем введение с помощью перорального приема, используемого в настоящее время. Также предполагается, что это эффективное введение позволит снизить величину дозы и что при этом также может наблюдаться уменьшение побочных эффектов.

Как ожидается, эффективность дозированного применения с помощью ингаляции позволит достичь такого же терапевтического эффекта, что наблюдается при пероральном приеме антидепрессанта, однако при применении антидепрессанта в более меньших дозах, чем при пероральном приеме. Например, хотя и было раскрыто, что можно проводить лечение PE пероральными дозами кломипрамина, начиная с 25 мг с увеличением до 50 мг, ожидается, что дозы кломипрамина менее приблизительно 25 мг и предпочтительно менее приблизительно 20, приблизительно 15, приблизительно 10 или приблизительно 5 мг будут эффективны при применении при помощи легочной ингаляции. В одном варианте осуществления настоящего изобретения доза антидепрессанта, применяемого при помощи легочной ингаляции, составляет приблизительно от 0,1 до 20 мг, от приблизительно 0,2 до приблизительно 15 мг, от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мг или от приблизительно 1 до 5 мг. Другие предпочтительные диапазоны доз при применении через легкие кломипрамина или других антидепрессантов включают приблизительно от 0,1 до приблизительно 5 мг, от приблизительно 0,2 до приблизительно 5 мг и от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мг.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения доля антидепрессанта в композиции в виде порошка составляет от приблизительно 1% до приблизительно 99%, от приблизительно 3% до приблизительно 80%, от приблизительно 5% до приблизительно 50% или от приблизительно 15% до приблизительно 40%.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение предоставляет стандартные дозы антидепрессанта для лечения преждевременной эякуляции. Стандартные дозы включают фармацевтические композиции, включающие антидепрессант, рассмотренный выше.

В одном варианте осуществления предоставляются блистеры, содержащие композиции по настоящему изобретению. Блистерами предпочтительно являются блистеры из фольги и включают подложку со сформированной в ней лункой, лунку, содержащую композицию в виде порошка, лунку, имеющую отверстие, которое герметично запаяно разрывным покрытием.

Дозы и/или лекарственное средство, упакованные в блистеры, предпочтительно включают от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мг композиции в виде порошка, более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг композиции в виде порошка, в котором доля антидепрессанта в композиции в виде порошка составляет от приблизительно 1 до приблизительно 99%, от приблизительно 3% до приблизительно 80%, от приблизительно 5% до приблизительно 50% или от приблизительно 15% до приблизительно 40%.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предоставляется устройство для ингаляции сухого порошка, включающее композицию по изобретению, как здесь описано.

В одном варианте осуществления ингалятором является активный ингалятор. В другом варианте осуществления ингалятором является устройство для ингаляции, управляемое дыханием.

В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержится в блистере, содержимое которого может быть распылено с помощью одного из вышеупомянутых устройств. Предпочтительно блистером является блистер из фольги. В другом варианте осуществления блистер содержит в контакте с композицией поливинилхлорид или полипропилен.

Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение включает способы изготовления ингалируемого аэрозоля композиции антидепрессанта в виде порошка, согласно первому аспекту изобретения.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения обеспечивается применение антидепрессанта в производстве лекарственного средства для лечения преждевременной эякуляции при помощи легочной ингаляции. В одном варианте осуществления антидепрессантом является трициклический антидепрессант, такой как кломипрамин. Лекарственное средство может быть композицией по первому аспекту настоящего изобретения.

Несмотря на то что некоторые из композиций, способов лечения, ингаляторов, блистеров, способов ингаляции и доз были описаны выше как включающие вещество-носитель, имеющее предпочтительную среднюю величину частиц от приблизительно 40 мкм до приблизительно 70 мкм, следует учесть, что в соответствии с другими вариантами осуществления вещество-носитель в этих композициях, способах лечения, ингаляторах, блистерах, способах ингаляции и дозах может иметь другие диапазоны средней величины частиц, например от приблизительно 5 мкм до приблизительно 1000 мкм, от приблизительно 10 мкм до приблизительно 70 мкм или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 30 мкм.

Настоящее изобретение предоставляет множество значительных преимуществ перед предшествующим уровнем техники. В частности, настоящее изобретение обеспечивает высокоэффективное введение антидепрессантов через легкие, позволяя применять их для надежного, удобного и эффективного лечения PE. Эта высокая эффективность должна предоставить возможность быстрого достижения пиковых уровней в крови и обеспечить быстрое клиническое начало развития терапевтического эффекта. Достигаемый настоящим изобретением эффект применения антидепрессанта через легкие является стойким и воспроизводимым, и эта устойчивость высокоэффективного применения приводит к уменьшению побочных эффектов, обычно связанных с назначением таких агентов. Стойкая высокая эффективность также требует более низкой суммарной дозы по сравнению с той, которая потребовалась бы при использовании других способов применения.

Кроме того, настоящее изобретение также обеспечивает более короткую продолжительность эффекта после применения через легкие, которая, как ожидается, будет способствовать уменьшению неблагоприятных побочных эффектов, воздействующих на субъекта.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 схематически представлен предпочтительный ингалятор, который может применяться для введения композиций в виде порошка в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.2 представлена асимметричная вихревая камера, которая может применяться в устройстве ингалятора, используемом для распыления композиций в виде порошка по настоящему изобретению.

На фиг.3 представлено сечение альтернативной формы вихревой камеры асимметричного ингалятора.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

В соответствии с настоящим изобретением ингалируемые композиции предпочтительно применяются с помощью ингалятора сухого порошка (DPI), но могут также применяться с помощью дозированного ингалятора под давлением (pMDI) или даже с помощью небулайзерной системы.

Композиции в виде сухого порошка для ингаляции

Известно введение фармацевтически активных агентов пациенту с помощью применения через легкие композиции лекарственного средства в виде частиц, которая содержит активный агент в виде мелких, сухих частиц (активных частиц). Размер активных частиц очень важен в определении участка абсорбции активного агента в легких. Для того чтобы доставить частицы глубоко в легкие, частицы должны быть очень мелкими, например имеющими средний массовый аэродинамический диаметр (MMAD) менее 10 мкм. Частицы, имеющие аэродинамические диаметры более приблизительно 10 мкм, вероятно, будут сталкиваться со стенками полости рта и вообще не достигать легкого. Частицы, имеющие аэродинамические диаметры в диапазоне от приблизительно 5 мкм до приблизительно 2 мкм, будут в основном осаждаться в дыхательных бронхиолах, тогда как меньшие частицы, имеющие аэродинамические диаметры в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 0,05 мкм, вероятно, будут осаждаться в альвеолах.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит активные частицы, включающие антидепрессант, активные частицы, имеющие MMAD не более приблизительно 10 мкм. В другом варианте осуществления активные частицы имеют MMAD от приблизительно 5 мкм до приблизительно 2 мкм. В еще одном варианте осуществления активные частицы имеют аэродинамические диаметры в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 0,05 мкм. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере 90% активных частиц имеют величину 5 мкм или меньше. Активный агент должен быть абсорбирован из частиц в кровоток как можно быстрее для быстрого достижения терапевтически эффективного уровня активного агента в плазме крови. Таким образом, активные частицы предпочтительно имеют величину приблизительно 5 мкм или меньше.

Однако частицы, имеющие диаметр менее приблизительно 10 мкм, являются термодинамически нестабильными вследствие высокого соотношения их площади поверхности к объему, которое обеспечивает значительный избыток свободной поверхностной энергии и способствует агломерации частиц. Агломерация мелких частиц в ингаляторе и адгезия частиц к стенкам ингалятора являются проблемами, которые приводят к высвобождению активных частиц из ингалятора в виде крупных агломератов, или неспособности частиц высвобождаться из ингалятора и сохранению их прилипшими к внутренней поверхности устройства, или даже закупориванию или блокировке ингалятора.

Неопределенность относительно степени формирования стабильных агломератов частиц между каждым приведением ингалятора в действие, а также между различными ингаляторами и различными группами частиц приводит к недостаточной воспроизводимости дозы. Кроме того, формирование агломератов означает, что может быть значительно увеличен MMAD активных частиц, что будет сопровождаться отсутствием достижения агломератов активных частиц необходимой части легкого. Следовательно, задачей настоящего изобретения является получение композиции в виде порошка, которая обеспечит хорошую воспроизводимость и вследствие этого точное и предсказуемое дозирование.

Измеренной дозой (MD) композиции в виде сухого порошка является суммарная масса активного агента, присутствующего в измеряемой форме, предоставляемой рассматриваемым устройством ингалятора. Например, MD могла бы быть массой активного агента, присутствующего в капсуле для Cyclohaler (товарный знак), или в блистере из фольги в устройстве Aspirair (товарный знак).

Выпускаемой дозой (ED) является суммарная масса активного агента, выпускаемая из устройства при приведении его в действие. Она не включает вещество, оставшееся внутри или на поверхностях устройства. ED измеряется с помощью сбора суммарной выпущенной из устройства массы в аппарате, часто называемом аппаратом для отбора однородных доз (DUSA), и восстановления ее с помощью утвержденного мокрого количественного химического анализа.

Дозой мелких частиц (FPD) является суммарная масса активного агента, которая выпускается из устройства после приведения его в действие, которая имеется у частиц с аэродинамической величиной меньше определенного предельного значения. Используемый здесь термин «доза мелких частиц или FPD» относится к частицам с аэродинамической величиной менее 5 мкм. FPD измеряется с помощью импактора или импинджера, такого как двухстадийный импинджер (TSI), многостадийный жидкостный импинджер (MSLI), каскадный импактор Andersen (ACI) или импактор нового поколения (NGI). Каждый импактор или импинджер имеет заранее определенные границы отделения фракций совокупностей аэродинамических величин частиц для каждой ступени. Величина FPD определяется с помощью интерпретации поэтапного восстановления активного агента, выраженной количественно с помощью утвержденного количественного мокрого химического анализа, в котором для определения FPD применяется или одностадийный отрезок, или более сложная математическая интерполяция поэтапного осаждения.

Фракция мелких частиц (FPF) обычно определяется как FPD, разделенная на ED и выраженная в процентах. Термин процентная доза мелких частиц (% FPD) применяется здесь для обозначения процентного содержания суммарной измеренной дозы выпускаемых частиц с диаметром не более 5 мкм (то есть %FPD = 100*FPD/суммарная измеренная доза).

Термин доза сверхмалых частиц (UFPD) применяется здесь для обозначения суммарной массы активного вещества, снабженного устройством, которое имеет диаметр не более 3 мкм. Термин фракция сверхмалых частиц применяется здесь для обозначения процентного содержания суммарного количества выпускаемого устройством активного вещества, которое имеет диаметр не более 3 мкм. Термин «процентная доза сверхмалых частиц» (% UFPD) применяется здесь для обозначения процентного содержания суммарной измеренной дозы выпускаемых частиц с диаметром не более 3 мкм (то есть % UFPD = 100*UFPD/суммарная измеренная доза).

Термины "доставленная доза" и "выпускаемая доза" или "ED" применяются здесь попеременно. Они измерены, как изложено в текущей монографии EP для продуктов ингаляции.

"Приведение в действие ингалятора" относится к процессу, во время которого доза порошка высвобождается из ее исходного положения в ингаляторе. Это действие осуществляется после загрузки порошка в готовый к употреблению ингалятор.

Стремление мелких частиц к агломерации означает, что FPF введенной дозы может быть очень непредсказуемой, и в результате в легкие или в нужную часть легких будет вводиться переменная доля мелких частиц. Это наблюдается, например, в композициях, содержащих чистое лекарственное средство в виде мелких частиц. Такие композиции в большинстве случаев проявляют неудовлетворительные реологические свойства и неудовлетворительную FPF.

В попытке улучшить эту ситуацию и обеспечить постоянство FPF и FPD композиции в виде сухого порошка часто включают дополнительное вещество.

Дополнительное вещество предназначено для уменьшения когезии частиц в композиции в виде сухого порошка. Считается, что дополнительное вещество препятствует слабым силам взаимодействия между малыми частицами, помогая сохранить частицы отделенными и уменьшая адгезию таких частиц друг с другом, с другими частицами в композиции, если таковые присутствуют, и с внутренними поверхностями устройства ингалятора. Добавление частиц дополнительного вещества к месту формирования агломератов частиц уменьшает стабильность этих агломератов, таким образом, они становятся более подверженными распаду в турбулентном воздушном потоке, создаваемом при приведении в действие устройства ингалятора, после чего частицы изгоняются из устройства и вдыхаются. При распаде агломератов активные частицы могут перейти в форму малых единичных частиц или агломератов малых количеств частиц, которые являются способными к достижению более низких уровней легкого.

В предшествующем уровне техники рассмотрены композиции в виде сухого порошка, которые содержат различимые частицы дополнительного вещества (в основном имеющие размер, сопоставимый с размером мелких активных частиц). В некоторых вариантах осуществления дополнительное вещество может формировать покрытие, в общем несплошное покрытие, на активных частицах и/или на любых частицах носителя.

Предпочтительно дополнительным веществом является антиадгезивное вещество, и оно будет стремиться уменьшить когезию частиц, а также предотвратит присоединение мелких частиц к внутренним поверхностям устройства ингалятора. Предпочтительно дополнительное вещество является антифрикционным агентом или скользящим веществом и придает композиции в виде порошка лучшие реологические свойства в ингаляторе. Применяемые таким образом дополнительные вещества могут не обязательно, как правило, называться антиадгезивными или антифрикционными агентами, но они будут обладать эффектом уменьшения когезии частиц или улучшения потока порошка. Дополнительные вещества иногда называются агентами контроля силы (FCA), и они обычно приводят к достижению лучшей воспроизводимости дозы и более высоких FPF.

Поэтому применяемое здесь дополнительное вещество или FCA является веществом, наличие которого на поверхности частицы может изменить поверхностные силы адгезии и когезии, испытываемые этой частицей в присутствии других частиц и относительно поверхностей, с которыми частицы подвергаются контакту. В общем, его функция должна уменьшать силы как адгезии, так и когезии.

Уменьшенное стремление частиц к сильному взаимодействию как друг с другом, так и с самим устройством не только уменьшает когезию и адгезию порошка, но и может также способствовать лучшим реологическим свойствам. Это приводит к улучшениям воспроизводимости дозы вследствие уменьшения колебания количества порошка, отмеряемого для каждой дозы, и улучшает высвобождение порошка из устройства. Это также увеличивает вероятность того, что активное вещество, которое покидает устройство, достигнет более низкого уровня легких пациента.

Когда порошок находится в устройстве ингалятора, благоприятным является присутствие в порошке нестабильных агломератов частиц. Как обозначено выше, для эффективного и воспроизводимого высвобождения порошка из устройства ингалятора частицы этого порошка должны быть большими, предпочтительно более приблизительно 40 мкм. Такой порошок может присутствовать как в форме отдельных частиц, имеющих размер приблизительно 40 мкм, так и в форме агломератов больших и/или более мелких частиц, агломератов, имеющих размер приблизительно 40 мкм или больший. Формирующиеся агломераты могут иметь размер вплоть до приблизительно 1000 мкм и, с добавлением дополнительного вещества, эти агломераты, более вероятно, будут эффективно распадаться в турбулентном воздушном потоке, создаваемом при ингаляции. Поэтому формирование нестабильных или "мягких" агломератов частиц в порошке может быть предпочтительным по сравнению с порошком, в котором в основном нет никакой агломерации. Такие нестабильные агломераты являются стабильными до тех пор, пока порошок находится в устройстве, но при распылении порошка они распадаются и разрушаются.

Уменьшение когезии и адгезии между активными частицами может привести к эквивалентному результату с уменьшением размера агломератов или даже с отдельными частицами.

Таким образом, в другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает активные частицы и дополнительное вещество. Дополнительное вещество может присутствовать в виде частиц, которые стремятся к адгезии к поверхностям активных частиц, как описано в WO 97/03649. В качестве альтернативного варианта дополнительное вещество может быть нанесено на поверхность активных частиц с помощью, например, способа совместного измельчения, как описано в WO 02/43701. Сушка совместным распылением является другим способом создания активных частиц с дополнительным веществом на их поверхностях. Другие возможные способы получения подобных активных частиц с покрытием включают обработку надкритической жидкостью, распылительную сублимационную сушку, различные формы преципитации и кристаллизации из основного объема раствора и другие способы, которые должны быть известны специалисту в данной области техники.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения композиция является композицией без носителя, которая включает только антидепрессант и один или большее число дополнительных веществ и не содержит вещества-носителя или инертного наполнителя. Такие композиции без носителя описаны в WO 97/03649, раскрытие которого включено сюда в виде ссылки в полном объеме.

Порошок включает по меньшей мере 60% антидепрессанта по массе, исходя из массы порошка. Предпочтительно порошок включает по меньшей мере 70%, более предпочтительно по меньшей мере 80% антидепрессанта по массе. Наиболее предпочтительно порошок включает по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95%, более предпочтительно по меньшей мере 97% антидепрессанта по массе, исходя из массы порошка.

Полагается, что есть физиологические преимущества в введении в легкие такого небольшого количества порошка, насколько это возможно, в частности вещества помимо активного ингредиента, который применяется пациентом. Поэтому количество добавленного дополнительного вещества предпочтительно является как можно меньшим. Поэтому наиболее предпочтительный порошок должен включать более 99% антидепрессанта по массе.

Выгодно, если по меньшей мере 90% частиц порошка по массе в этих композициях без носителя имеют величину частиц менее 63 мкм, предпочтительно менее 30 мкм и более предпочтительно менее 10 мкм. Как обозначено выше, размер активных частиц порошка должен быть в пределах диапазона от приблизительно 0,1 мкм до приблизительно 5 мкм для эффективного введения в более низкие отделы легких. Если дополнительное вещество находится в виде частиц, то может быть выгодным, если эти дополнительные частицы имеют размер, выходящий за пределы предпочтительного диапазона для введения в более низкие отделы легких.

Особенно выгодно, если дополнительное вещество включает аминокислоту. Было выявлено, что при применении аминокислот в качестве дополнительного вещества они придают активному веществу высокую респирабельную фракцию, а также хорошие реологические свойства порошка. Предпочтительной аминокислотой является лейцин, в частности L-лейцин. Несмотря на то что в общем предпочтительной является L-форма аминокислот, могут также применяться D- и DL-формы. Дополнительное вещество может включать одну или большее число любых аминокислот из следующего ряда: лейцин, изолейцин, лизин, валин, метионин, цистин и фенилаланин. Выгодно, если порошок включает по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 90% активного агента по массе, исходя из массы порошка. Выгодно, если порошок включает не более 8%, более выгодно не более 5% дополнительного вещества по массе, исходя из массы порошка. Как указано выше, в некоторых случаях будет выгодно содержание дополнительного вещества в порошке приблизительно 1% по массе.

В альтернативном варианте осуществления дополнительное вещество включает стеарат магния или коллоидный диоксид кремния.

Дополнительное вещество или FCA может быть предоставлено в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 50% по массе и предпочтительно от приблизительно 0,15% до приблизительно 30%, от приблизительно 0,2% до приблизительно 20%, от приблизительно 0,25% до приблизительно 15%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 10%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% или от приблизительно 0,5% до приблизительно 2% по массе. В контексте настоящего изобретения подходящие дополнительные вещества включают, но не ограничиваясь ими, антиадгезивные вещества. Дополнительные вещества могут включать, например, стеарат магния, лейцин, лецитин и стеарилфумарат натрия и более полно описаны в WO 96/23485, который включен сюда в виде ссылки.

Когда дополнительным веществом является микронизированный лейцин или лецитин, он предпочтительно используется в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по массе. Предпочтительно дополнительное вещество включает от приблизительно 3% до приблизительно 7%, предпочтительно приблизительно 5% микронизированного лейцина. Предпочтительно по меньшей мере 95% по массе микронизированного лейцина имеет диаметр частиц менее 150 мкм, предпочтительно менее 100 мкм и наиболее предпочтительно менее 50 мкм. Предпочтительно срединный массовый диаметр микронизированного лейцина составляет менее 10 мкм.

Если в качестве дополнительного вещества применяется стеарат магния или стеарилфумарат натрия, то он предпочтительно используется в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 10%, от приблизительно 0,15% до приблизительно 5%, от приблизительно 0,25% до приблизительно 2% или от приблизительно 0,15% до приблизительно 0,5%.

В дальнейшей попытке улучшать выведение сухого порошка из устройства распыления и обеспечить постоянство FPF и FPD композиции в виде сухого порошка часто включают крупные частицы вещества-носителя инертного наполнителя, смешанные с мелкими частицами активного вещества. Находясь в ингаляторе, мелкие активные частицы вместо слипания друг с другом стремятся к адгезии к поверхностям крупных частиц носителя, но должны высвобождаться и становиться дисперсными при приведении в действие устройства распыления и ингаляции в дыхательные пути, формируя мелкодисперсную суспензию. Частицы носителя предпочтительно имеют MMAD более приблизительно 60 мкм или более приблизительно 40 мкм.

Включение крупных частиц носителя также является весьма привлекательным при распылении очень малых доз активного агента. Представляется весьма сложным точно и воспроизводимо распылять очень малые количества порошка, и небольшие колебания количества распыленного порошка будут означать большие колебания дозы активного агента, только когда распыляются очень малые количества порошка, и порошок включает главным образом активные частицы. Поэтому добавление растворителя в форме больших частиц инертного наполнителя сделает дозирование более воспроизводимым и точным.

Частицы носителя могут состоять из любого приемлемого инертного вещества или комбинации веществ. Например, частицы носителя могут состоять из одного или большего числа веществ, выбранных из сахарных спиртов, полиолов и кристаллического сахара. Другие подходящие носители включают неорганические соли, такие как хлорид натрия и карбонат кальция, органические соли, такие как лактат натрия и другие органические соединения, такие как полисахариды и олигосахариды. Выгодно, если частицы носителя включают полиол. В частности, частицы носителя могут быть частицами кристаллического сахара, например маннита, декстрозы или лактозы. Предпочтительно частицы носителя состоят из лактозы.

Тем не менее, дальнейшей трудностью, с которой можно столкнуться при добавлении крупных частиц носителя к композиции из мелких активных частиц, является обеспечение того, чтобы мелкие частицы отщеплялись от поверхности относительно больших частиц носителя при приведении в действие устройства введения.

Этап дисперсии активных частиц от других активных частиц и от частиц носителя, если они присутствуют, для формирования аэрозоля из мелких активных частиц для ингаляции, является важным в определении относительного содержания дозы активного вещества, которая достигнет желаемого участка абсорбции в легких. Известно, что для улучшения эффективности этой дисперсии в композицию включаются дополнительные вещества рассмотренной выше природы. Композиции, содержащие частицы-носители мелких активных частиц и дополнительные вещества, раскрыты в WO 96/23485.

Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает активные частицы и частицы носителя. Частицы носителя могут иметь среднюю величину от приблизительно 5 до приблизительно 1000 мкм, от приблизительно 4 до приблизительно 40 мкм, от приблизительно 60 до приблизительно 200 мкм или от 150 до приблизительно 1000 мкм. Другие пригодные средние величины частиц носителя составляют от приблизительно 20 до приблизительно 30 мкм или от приблизительно 40 до приблизительно 70 мкм.

Композиция, содержащая антидепрессант и частицы носителя, может, кроме того, включать дополнительное вещество. Дополнительное вещество может быть в виде частиц, которые стремятся к адгезии к поверхностям активных частиц, как описано в WO 97/03649. Как альтернативный вариант дополнительное вещество может быть нанесено на поверхность активных частиц с помощью, например, способа совместного измельчения, как описано в WO 02/43701, или на поверхность частиц носителя, как описано в WO 02/00197.

В ингаляторе сухого порошка доза для применения хранится в виде сухого порошка без давления, а при приведении в действие ингалятора частицы порошка вдыхаются пациентом. Ингаляторы сухого порошка могут быть "пассивными" устройствами, в которых дыхание пациента является единственным источником газа, который обеспечивает движущую силу в устройстве. Примеры "пассивных" ингаляторов сухого порошка включают Rotahaler и Diskhaler (GlaxoSmithKline) и Turbohaler (Astra-Draco) и Novolizer (товарный знак) (Viatris GmbH). Как альтернативный вариант могут применяться "активные" устройства, в которых используется источник сжатого газа или альтернативный источник энергии. Примеры подходящих активных устройств включают Aspirair (товарный знак) (Vectura Ltd) и активный ингалятор, произведенный Nektar Therapeutics (защищенный патентом США № 6257233).

Особенно предпочтительные "активные" ингаляторы сухого порошка упомянуты здесь как ингаляторы Aspirair и более подробно описаны в WO 01/00262, WO 02/07805, WO 02/89880 и WO 02/89881, содержание которых включено здесь в виде ссылки. Однако следует учесть, что композиции по настоящему изобретению могут применяться как с пассивными, так и с активными ингаляторами.

На фиг.1 схематически представлен предпочтительный ингалятор, который может применяться для введения описанных выше композиций в виде порошка пациенту. Ингаляторы этого типа подробно описаны в WO 02/089880 и WO 02/089881.

Ссылаясь на фиг.1 и 2, ингалятор включает вихревую форсунку 11, включающую вихревую камеру 12 и имеющую выходной порт и входной порт для создания аэрозоля композиции в виде порошка. Вихревая камера расположена в наконечнике 13, через который пользователь делает вдох при применении ингалятора. Воздушные потоки (не показаны) могут устанавливаться между вихревой камерой и наконечником таким образом, чтобы в дополнение к медикаменту в виде порошка пользователь смог вдохнуть воздух.

Композиция в виде порошка хранится в блистере 14, ограниченном подложкой и поддающимся прокалыванию покрытием из фольги. Держатель блистера 15 удерживает блистер на месте. Как показано, подложка имеет углубление для удержания композиции в виде порошка. Открытый конец углубления герметично запаян покрытием. Входной воздушный трубопровод вихревой камеры завершается прокалывающей головкой 16, которая прокалывает поддающееся прокалыванию покрытие из фольги. Резервуар 17 связан с блистером через переход. Подача воздуха предпочтительно с помощью ручного насоса или из канистры с газом или пропеллентом под давлением заряжает резервуар газом (например, воздухом в этом примере) до заданного давления (например, 1,5 бар). В предпочтительном варианте осуществления резервуар включает поршень, находящийся в цилиндре, выполняющем камеру резервуара. Поршень проталкивается в цилиндр для уменьшения объема камеры и создания давления заряда газа.

Когда пользователь вдыхает, клапан 18 открывается с помощью приводимого в действие дыханием механизма 19, нагнетая воздух из резервуара со сжатым воздухом через блистер, в котором композиция в виде порошка захватывается потоком воздуха. Поток воздуха переносит композицию в виде порошка в вихревую камеру 12, в котором между входным и выходным портами создается вращающийся вихрь композиции в виде порошка и воздуха. Вместо прохождения через вихревую камеру непрерывным образом композиция в виде порошка, захваченная воздушным потоком, поступает в вихревую камеру за очень короткое время (обычно менее 0,3 секунды и предпочтительно менее 20 миллисекунд), и в случае чистой композиции лекарственного средства (то есть в отсутствие носителя) часть композиции в виде порошка удерживается на стенках вихревой камеры. Этот порошок в дальнейшем аэрозолируется с помощью высоких сил сдвига, присутствующих в пограничном слое, примыкающем к порошку. Действие вихря дезагломерирует частицы композиции в виде порошка или в случае композиции, содержащей лекарственное средство и носитель, освобождает лекарственное средство от носителя таким образом, что аэрозоль композиции в виде порошка покидает вихревую камеру через выходной порт. Аэрозоль вдыхается пользователем через наконечник.

Можно полагать, что вихревая камера выполняет несколько функций, включая дезагломерацию, разбивание кластеров частиц на отдельные, респирабельные частицы и фильтрацию, избирательно позволяющую частицам меньше определенного размера более легко вылетать из выходного порта. Дезагломерация разбивает способные к сцеплению кластеры композиции в виде порошка на респирабельные частицы, а фильтрация увеличивает время пребывания кластеров в вихревой камере для продления времени их дезагломерации. Дезагломерация может быть достигнута с помощью турбулентности и создания высоких сил сдвига благодаря градиентам скорости в воздушном потоке в вихревой камере.

Градиенты скорости являются наибольшими в пограничном слое близко к стенкам вихревой камеры.

Вихревая камера в основном имеет форму цилиндрической камеры. Выгодно, если вихревая камера имеет асимметричную форму. В варианте осуществления, показанном на фиг.2 и 3, перегородка 8 вихревой камеры имеет форму спирали или змеевика. Входной порт 3 имеет в основном тангенциальное положение по отношению к периметру вихревой камеры 1, а выходной порт 2 в целом является концентрическим по отношению к оси вихревой камеры 1. Таким образом, газ поступает в вихревую камеру 1 тангенциально через входной порт 3 и выходит осесимметрично через выходной порт 2. Радиус R вихревой камеры 1, измеренный от центра выходного порта 2, постепенно уменьшается от максимального радиуса R _max у входного порта до минимального радиуса R_min . Таким образом, радиус R, под углом (тета) к положению входного порта 3, выражается формулой R=R_max(1- k/2pi), в которой

k=(R_max-R _min)/R_max. Эффективный радиус вихревой камеры 1 уменьшается с потоком воздуха, и захваченные частицы лекарственного средства циркулируют вокруг камеры. Следовательно, уменьшается проходимая потоком воздуха полезная площадь поперечного сечения вихревой камеры 1, таким образом, что ускоряется поток воздуха и уменьшается депонирование захваченных частиц лекарственного средства. Кроме того, когда поток воздуха проходит 2pi радиан (360°), он принимает направление, параллельное воздушному потоку, поступающему через входной порт 3, таким образом происходит уменьшение турбулентности, вызываемой столкновением потоков, что помогает снизить потери жидкости в вихре.

Между входным портом 3 и выходным портом 2 создается вихрь, в котором силы сдвига осуществляют дезагломерацию частиц композиции в виде порошка. Длина выходного порта 2 является предпочтительно как можно более короткой для снижения возможности депонирования лекарственного средства на стенках выходного порта. На фиг.3 представлен общий вид вихревой камеры ингалятора, представленной на фиг.2. Геометрическая конфигурация вихревой камеры определяется параметрами, ниже внесенными в таблицу. Также в таблицу внесены предпочтительные значения этих параметров. Следует отметить, что предпочтительное значение высоты h конической части камеры составляет 0 мм, т.к. обнаружено, что вихревая камера функционирует наиболее эффективно, когда верхняя часть (покрытие) камеры является плоской.

Параметр	Предпочтительное значение
Rmax	Максимальный радиус камеры	2,8 мм
Rmin	Минимальный радиус камеры	2,0 мм
Hmax	Максимальная высота камеры	1,6 мм
h	Высота конической части камеры	0,0 мм
D e	Диаметр выходного порта	0,7 мм
t	Длина выходного порта	0,3 мм
a	Высота входного порта	1,1 мм
b	Ширина входного порта	0,5 мм
	Угол конусности входного трубопровода	9, затем 2

Соотношение диаметра камеры 1 с диаметром выходного порта 2 оказывает сильное влияние на качество аэрозольного распыления в форсунке. Для асимметричной форсунки, представленной на фиг.2, диаметр определяется как

(R_max+R_min ). Соотношение составляет от 4 до 12 и предпочтительно от 6 до 8. В предпочтительном варианте осуществления на фиг.2 и 3 соотношение составляет 6, 9.

В представленном варианте осуществления вихревая камера изготовлена из полиэфирэфиркетона (PEEK), акрила или латуни, хотя возможно изготовление из широкого круга альтернативных материалов. Для производства большого объема вихревых камер выгодным является отлитие фигуры из полимера. Подходящие материалы включают, но не ограничиваясь ими, поликарбонат, акрилонитрил-бутадиен-стирол (ABS), полиамиды, полистиролы, полибутилентерфталат (PBT) и полиолефины, включая полипропилен и полиэтилентерефталат (PET).

В соответствии с вариантами осуществления изобретения ингалятор способен генерировать аэрозоль с относительно медленной подвижностью и большой фракцией мелких частиц. Ингалятор способен обеспечить полное и воспроизводимое аэрозолирование отмеряемой дозы лекарственного средства в виде порошка и введение аэрозолированной дозы в поток инспирации пациента со скоростью, меньшей или в основном равной скорости потока инспирации, снижая таким образом депонирование вследствие задержки в полости рта пациента. Кроме того, эффективная аэрозолирующая система представляет собой простое, небольшое и дешевое устройство, вследствие того, что для создания аэрозоля требуется малая энергия. Энергия потока, требуемая для создания аэрозоля, может быть определена как интеграл по времени производимого давления, умноженный на объемную скорость потока. Она обычно составляет менее 5 джоулей и может ниже, до 3 джоулей.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция в виде порошка такова, что по меньшей мере 35% фракции мелких частиц генерируется при приведении в действие ингалятора. Особенно предпочтительно, если содержание фракции мелких частиц больше или равно 45%, 50% или 60%. Предпочтительно фракция мелких частиц составляет по меньшей мере 70% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80%. В одном варианте осуществления этот порошок включает антидепрессант в комбинации с веществом-носителем.

Наиболее предпочтительно ингалятор, применяемый для распыления композиции в виде порошка, является активным ингалятором, функционирующим таким образом, чтобы фракция мелких частиц, генерируемая при приведении в действие ингалятора, составляла по меньшей мере 35%, предпочтительно по меньшей мере 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80%. Поскольку в активном устройстве аэрозолирование дозы не зависит от вдоха пациента, введение дозы является более воспроизводимым, чем наблюдаемое при применении пассивных ингаляторов.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения доза активного агента определяется как доза мелких частиц в применяемой дозе. Процентное содержание антидепрессанта в дозе, которая достигнет легкого (% FPD), зависит от применяемой композиции и применяемого ингалятора. По существу, при применении антидепрессанта, например кломипрамина, в дозе 10 мг в легкие пациента поступит 3,5 мг кломипрамина при достижении 35% FPD, тогда как такая же доза кломипрамина поступит в легкие пациента при применении 6 мг при достижении 60% FPD или 7 мг, если % FPD составляет 70%, как предполагается в настоящем изобретении. По существу, целесообразно определять дозу антидепрессанта в пересчете на FPD композиции и применяемого ингалятора, что рассчитывается с помощью многостадийного жидкостного импинджера или каскадного импактора Andersen.

По существу, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предоставляется способ лечения преждевременной эякуляции при помощи ингаляции, который включает ингаляцию дозы композиции в виде порошка в легкие пациента, введение дозы композиции в виде порошка с содержанием дозы мелких частиц антидепрессанта in vitro от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 20 мг, при измерении с помощью многостадийного жидкостного импинджера, Фармакопея США 26, Глава 601, Прибор 4 (2003), каскадного импактора Andersen или импактора нового поколения.

Доза активного агента, определенная вышеописанным образом с применением многостадийного жидкостного импинджера, может аналогично применяться с блистерами, ингаляторами и композициями, описанными здесь.

В дополнение к фракции мелких частиц другим интересуемым параметром является фракция сверхтонких частиц, приведенная выше. Несмотря на то что частицы, имеющие диаметр менее 5 мкм (соответственно FPF), являются пригодными для местного введения в легкие, полагается, что для системного введения необходимы еще более мелкие частицы, т.к. для абсорбции в кровоток лекарственное средство должно достигать альвеол. По существу, особенно предпочтительно, чтобы композиции и устройства настоящего изобретения были достаточными, чтобы обеспечить содержание фракции сверхмелких частиц по меньшей мере приблизительно 50%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60% и наиболее предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%.

Предпочтительно по меньшей мере 90% по массе активного вещества имеет величину частиц не более 10 мкм, наиболее предпочтительно не более 5 мкм. Таким образом, частицы образуют хорошую суспензию при приведении ингалятора в действие.

Согласно варианту осуществления настоящего изобретения для распыления композиций в виде сухого порошка может применяться активный ингалятор, для гарантии получения лучшей фракции мелких частиц и дозы мелких частиц, и очень важным является их последовательное достижение. Предпочтительно ингалятор включает механизм инициирования дыханием, означающий, что введение дозы инициируется началом ингаляции пациента. Это означает, что пациент не должен координировать ингаляцию с приведением в действие ингалятора и что доза может быть введена в оптимальной точке потока инспирации. Такие устройства обычно называются "приводимыми в действие дыханием".

В вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых применяются обычные ингаляторы, такие как вышеописанные Rotohaler и Diskhaler, величина частиц носителя может составлять от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мкм. В некоторых из этих вариантов осуществления величина частиц носителя может составлять от приблизительно 20 мкм до приблизительно 120 мкм. В некоторых других подобных вариантах осуществления размер по меньшей мере 90% по массе частиц носителя составляет менее 1000 мкм и предпочтительно находится между 60 мкм и 1000 мкм. Относительно крупные из этих частиц носителя придают хорошие реологические и переносные характеристики.

В этих вариантах осуществления порошок может также содержать мелкие частицы вещества инертного наполнителя, который может, например, быть одним из вышеупомянутых веществ, подходящих для применения в качестве вещества-носителя, в особенности кристаллическим сахаром, таким как декстроза или лактоза. Мелкодисперсное вещество инертного наполнителя может состоять из одинакового или отличного вещества, формирующего частицы носителя, при их совместном присутствии. Величина частиц мелкодисперсного вещества инертного наполнителя не будет в основном превышать 30 мкм и предпочтительно не превышает 20 мкм.

Порошки могут также быть сформулированы с дополнительными инертными наполнителями для содействия распылению и высвобождению. Например, как обсуждено выше, композиции в виде порошка могут быть сформулированы с относительно большими частицами носителя, например, такими, которые имеют срединный массовый аэродинамический диаметр более 30 мкм, более 40 мкм, более 60 мкм или даже более 90 мкм, которые содействуют реологическим свойствам порошка. В качестве альтернативного варианта или дополнительно в композиции по настоящему изобретению могут быть включены гидрофобные микрочастицы. Предпочтительные гидрофобные вещества включают твердые жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, лауриновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, эруковая кислота, бегеновая кислота или их производные (такие как эфиры и соли). Определенные примеры таких веществ включают фосфатидилхолины, фосфатидилглицерины и другие примеры естественных и синтетических легочных сурфактантов. Особенно предпочтительные вещества включают стеараты металлов, в частности стеарат магния, который был одобрен для введения через легкие.

Крупные частицы носителя особенно полезны при включении в композиции, которые должны быть распылены с помощью пассивного ингалятора, такого как Diskhaler и Rotahaler, обсужденные выше. Эти устройства не создают высокую турбулентность внутри устройства при приведении их в действие, и, таким образом, присутствие частиц носителя является полезным, поскольку они оказывают благоприятное воздействие на реологические свойства порошка, облегчая извлечение порошка из блистера или капсулы, в которых он хранится.

При некоторых обстоятельствах порошок для ингаляции может быть изготовлен с помощью смешивания компонентов порошка вместе. Например, порошок может быть изготовлен с помощью смешивания вместе частиц активного вещества и лактозы.

В тех вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых применяется активный ингалятор, например ингалятор Aspirair, описанный выше, размеры частиц носителя предпочтительно составляют то 5 до 100 мкм и могут составлять от 40 до 70 мкм в диаметре или от 20 до 30 мкм в диаметре. Желаемая величина частиц может быть достигнута, например, с помощью просеивания инертного наполнителя. Для желаемого диапазона величины частиц от 40 до 70 мкм вещество может быть просеяно через сита 45 мкм и 63 мкм, таким образом, пропуская частицы, которые проходят через сито 45 мкм, и пропуская частицы, которые не проходят через сито 63 мкм. Наиболее предпочтительно инертным наполнителем является лактоза.

Предпочтительно по меньшей мере 90% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% активных частиц имеют диаметр 5 мкм или меньше. Как детализировано ниже, применение подобной композиции с помощью предпочтительных активных ингаляторов может обеспечить фракцию мелких частиц более приблизительно 80% и фракцию сверхмелких частиц более приблизительно 70%.

В композициях, в которых устройство распыления создает высокую турбулентность внутри устройства при приведении его в действие, нет необходимости включать в порошок крупные частицы носителя для усиления реологических свойств порошка. Устройство способно к выведению порошков, даже если они имеют плохие реологические свойства, и, таким образом, вещество-растворитель, применяемое в подобных композициях, может иметь меньшую величину частиц. В одном варианте осуществления частицы вещества инертного наполнителя могут даже иметь диаметр 10 мкм или меньше.

Ингаляторы сухого порошка, в которых будут обычно применяться композиции в виде порошка по настоящему изобретению, включают устройства "однократного дозирования", например Rotahaler (товарный знак) и Spinhaler (товарный знак), в котором однократные дозы порошковой композиции вводятся в устройство, например капсулы с однократной дозой или блистеры, а также устройства многократного дозирования, например Turbohaler (товарный знак), в котором при приведении в действие ингалятора одна доза порошка удаляется из резервуара устройства, содержащего вещество в виде порошка.

Как уже упомянуто, в случае применения некоторых порошков активный ингалятор имеет преимущества в формировании более высокодисперсной фракции мелких частиц и большем постоянстве при повторных дозированиях, которые более доступны, чем при применении других форм устройства. Такие устройства включают, например, Aspirair (товарный знак) или активный ингалятор Nektar Therapeutics и могут быть видом устройств, приводимых в действие дыханием, в которых генерирование аэрозолированного облака порошка запускается с помощью вдоха пациента.

Когда присутствуют частицы носителя, их количество может составлять до 99%, до 95%, до 90%, до 80% или до 50% по массе, исходя из общей массы порошка. Количество любого мелкодисперсного вещества инертного наполнителя, если он присутствует, может составлять до 90%, до 50% и выгодно до 30%, особенно до 20% по массе, исходя из общей массы порошка.

Когда имеется указание на величину частиц порошка, необходимо понимать, если не обозначено обратное, что величина частиц является средневзвешенной величиной частиц. Величина частиц может быть вычислена с помощью способа лазерной дифракции. Когда частица также включает дополнительное вещество на ее поверхности, выгодно, если величина частиц с покрытием также находится в пределах предпочтительных диапазонов размера, указанных для частиц без покрытия.

Несмотря на то, что несомненно желательно, чтобы в глубокие отделы легких было введено как можно большее относительное число частиц активного вещества, для других компонентов, как правило, предпочтительным является как можно меньшее их проникновение в глубокие отделы легких. Поэтому, в целом, порошки включают частицы активного вещества и частицы носителя для переноса частиц активного вещества.

Как описано в WO 01/82906, дополнительное вещество может также быть предоставлено в дозе, которая указывает пациенту, что доза была применена. Дополнительное вещество, упомянутое ниже как вещество-индикатор, может присутствовать в порошке, сформулированном для ингалятора сухого порошка, или присутствовать в отдельной форме, например находиться в отдельном местоположении внутри ингалятора так, что дополнительное вещество захватывается производимым во время ингаляции воздушным потоком одновременно или последовательно с порошком, содержащим активное вещество.

При некоторых обстоятельствах, например, когда присутствующие частицы любого носителя и/или любого мелкодисперсного инертного наполнителя являются веществами, способными самостоятельно вызывать ощущения в области ротоглотки, частицы носителя и/или мелкодисперсного инертного наполнителя могут представлять собой вещество-индикатор. Например, частицы носителя и/или любого мелкодисперсного инертного наполнителя могут включать маннит. Другим подходящим веществом-индикатором является ментол.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения каждая доза хранится в "блистере" из фольги блистерной упаковки. В соответствии с теми вариантами осуществления настоящего изобретения, в которых применяются блистеры из фольги, контакт композиции с воздухом до применения уменьшается или предотвращается с помощью хранения каждой дозы в герметично запаянном блистере из фольги. При некоторых обстоятельствах может быть желательной дополнительная защита композиции с помощью помещения множества блистеров в дополнительный герметично запаянный контейнер, такой как герметично запаянный мешок, изготовленный, например, из фольги, такой как алюминиевая фольга. Также может быть желательной дополнительная механическая защита герметично запаянных блистеров от повреждения во время хранения и транспортировки и т.д. Применение герметично запаянных блистеров из фольги (и дополнительных герметично запаянных мешков и/или другой защитной упаковки) устраняет любую потребность включения в композиции антиоксидантов или подобных веществ.

Блистеры, которые могут применяться в настоящем изобретении, состоят из подложки и покрытия. Предпочтительно материалом подложки является ламинат, включающий полимерный слой, контактирующий с лекарственным средством, слой мягкого закаленного алюминия и внешний полимерный слой. Алюминий обеспечивает защиту от влаги и кислорода, тогда как полимер обеспечивает относительно инертный слой, контактирующий с лекарственным средством. Мягкий закаленный алюминий является эластичным, поэтому он может быть подвергнут "холодной штамповке" в форму блистера. Обычно его толщина составляет 45-47 мкм. Внешний полимерный слой обеспечивает дополнительную прочность ламинату. Материалом покрытия является ламинат, включающий термоплавкий лак, слой холоднокатаного алюминия (обычно толщиной 20-30 мкм) и внешний полимерный слой. Термоплавкий лак соединяется с полимерным слоем ламината подложки из фольги в процессе тепловой сварки. Слой алюминия является холоднокатаным для облегчения прокалывания. Материалы полимерного слоя, контактирующего с лекарственным средством, включают поливинилхлорид (PVC), полипропилен (РР) и полиэтилен (PE). Внешним полимерным слоем подложки из фольги является обычно ориентированный полиамид (oPA).

Композиции дозированного ингалятора под давлением

Дозированные ингаляторы под давлением (pMDI) обычно содержат две составляющие: коробку, в которой частицы лекарственного средства, в данном случае антидепрессанта, хранятся под давлением в форме суспензии или раствора, и резервуар, применяемый для удержания и приведения в действие коробки. Как правило, коробка содержит многократные дозы композиции, хотя возможно также применение коробок с единичными дозами. Коробка обычно имеет выход с клапаном, через который содержимое коробки может быть опорожнено. Аэрозольное лекарственное средство распыляется из pMDI с помощью приложения на коробку силы, которая проталкивает ее в резервуар, открывая, таким образом, выход с клапаном и вызывая перемещение лекарственного средства через выход с клапаном в резервуар и опорожнение через выходное отверстие резервуара. При опорожнении из коробки лекарственное средство распыляется с формированием аэрозоля.

Предполагается, что пациент координирует опорожнение аэрозолированного лекарственного препарата со своим вдохом таким образом, что частицы лекарственного препарата захватываются потоком инспирации пациента и перемещаются в легкие.

Как правило, для создания давления на содержимое коробки и изгнания лекарственного препарата из выходного отверстия резервуара в pMDI применяются пропелленты. В pMDI ингаляторах композиция предоставляется в жидкой форме и находится внутри контейнера вместе с пропеллентом. Пропеллент может принимать множество форм. Например, пропеллент может включать сжатый газ или сжиженный газ. Подходящие пропелленты включают пропелленты CFC (хлорфторкарбон), такие как CFC 11 и CFC 12, а также пропелленты HFA (гидрофторалкан), такие как HFA134a и HFA227. В данной композиции могут применяться один или большее число пропеллентов.

Для лучшей координации приведения в действие ингалятора со вдохом может применяться клапанная система, приводимая в действие дыханием. Подобные системы являются доступными, например, от Baker Norton и 3M. Для применения подобного устройства пациент "заправляет" его, и затем при вдохе пациента автоматически выстреливается доза.

В некоторых вариантах осуществления композиция pMDI является или композицией типа суспензии, или композицией типа раствора, в каждой из них в качестве пропеллента применяется сжиженный газ. Полагается, что воздействие композиций pMDI in vivo будет подобным таковому для описанных выше композиций DPI в отношении времени до начала развития терапевтического эффекта и продолжительности терапевтического эффекта.

pMDI раствора

Предполагается, что из технологий pMDI наиболее подходящими для системного введения в легкие являются pMDI растворов, поскольку они создают наиболее мелкодисперсный аэрозоль, и могут быть более легко оптимизированы посредством внесения изменений в устройство. Недавно разработанные клапаны (например, выпускаемые Bespak) также придают увеличения полезной нагрузки существующим системам, означая, что с помощью pMDI раствора могут потенциально быть введены более высокие системные дозы, чем с помощью pMDI суспензии. Технология pMDI раствора может применяться для приготовления композиций для введения антидепрессанта с пропеллентами HFA.

pMDI суспензии

pMDI суспензии могут также применяться для введения антидепрессантов в легкие.

Однако pMDI суспензии имеют множество недостатков. Например, pMDI суспензии позволяют вводить в целом более низкие дозы, чем pMDI раствора, и склонны к другим проблемам, связанным с суспензиями, например несогласованностью дозы, закупоркой клапана и неустойчивостью суспензии (например, оседание). По этим и другим причинам pMDI суспензии склонны быть намного более сложными в разработке и производстве, чем pMDI раствора.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения предоставляется pMDI суспензии для антидепрессанта. Предпочтительно пропеллентом pMDI суспензии является смесь двух коммерчески доступных пропеллентов HFA, наиболее предпочтительно HFA227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) и HFA134a (1,1,1,2-тетрафторэтан). В одном варианте осуществления с антидепрессантом применяются смеси приблизительно 60% HFA227 и приблизительно 40% HFA134a в коробке с покрытием 3M (Dupont 3200 200) с приводом Bespak 0,22 мм серии BK630.

Небулайзерные системы

Другим возможным способом применения является применение с помощью небулайзерной системы. Такие системы включают обычные ультразвуковые небулайзерные системы и струйные небулайзерные системы, а также недавно представленные карманные устройства, такие как Respimat (выпускаемый Boehringer Ingelheim) или AERx (выпускаемый Aradigm). В подобной системе антидепрессант может быть стабилизирован в стерильном водном растворе, например, с антиоксидантами, такими как метабисульфит натрия. Предполагается, что дозы, подобные описанным выше, отрегулированы для учета более низкого процентного содержания антидепрессанта в небулайзерной системе, который достигнет легкого. Несмотря на то, что эти системы могут применяться, они явно хуже, чем вышеописанные системы DPI, как по эффективности, так и по удобству применения.

Примеры струйного измельчения

Ниже рассмотрены различные примеры, иллюстрирующие изобретение. Если не указано иначе, ингалятор, применяемый в примерах, был прототипом ингалятора Aspirair, изготовленного Vectura Limited.

Композиции были произведены из коммерчески доступного гидрохлорида кломипрамина в порошке, применяя струйный измельчитель Hosokawa AS50. Через измельчитель было пропущено как чистое лекарственное средство, так и смесь лекарственного средства с 5% в массовом соотношении с добавленным агентом контроля силы. Измельчитель применялся с рядом параметров. Прежде всего, это было давление воздуха в инжекторе, давление воздуха при измельчении и скорость подачи порошка.

Композиция 1: чистый гидрохлорид кломипрамина три раза был пропущен через микронизатор, каждый раз с давлением воздуха в инжекторе 8 бар, давлением воздуха при измельчении 1,5 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 1 г/мин. Измерение величины частиц по Malvern (сухой порошок) выдало в результате d(50), равное 1,2 мкм.

Композиция 2: Композиция 1 была предварительно смешана в пестике со шпателем с 5% микронизированным L-лейцином. Эта смесь была далее микронизирована с давлением воздуха в инжекторе 8 бар, давлением воздуха при измельчении 1,5 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 1 г/мин. Измерение величины частиц по Malvern (сухой порошок) выдало в результате d(50), равное 1,2 мкм.

Композиция 3: чистый гидрохлорид кломипрамина был микронизирован с давлением воздуха в инжекторе 7 бар, давлением воздуха при измельчении 5 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 10 г/мин. Измерение величины частиц по Malvern (сухой порошок) выдало в результате d(50), равное 1,0 мкм.

Композиция 4: чистый гидрохлорид кломипрамина был микронизирован с давлением воздуха в инжекторе 7 бар, давлением воздуха при измельчении 5 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 10 г/мин. Этот микронизированный кломипрамин был предварительно смешан в пестике со шпателем с 5% микронизированным L-лейцином. Затем эта смесь была микронизирована с давлением воздуха в инжекторе 7 бар, давлением воздуха при измельчении 5 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 10 г/мин. Измерение величины частиц по Malvern (сухой порошок) выдало в результате d(50), равное 0,95 мкм.

Композиция 5: гидрохлорид кломипрамина был предварительно смешан в пестике со шпателем с 5% стеаратом магния. Эта смесь была микронизирована с давлением воздуха в инжекторе 7 бар, давлением воздуха при измельчении 5 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 10 г/мин. Измерение величины частиц по Malvern (сухой порошок) выдало в результате d(50), равное 0,95 мкм.

Композиция 6: чистый гидрохлорид кломипрамина был микронизирован с давлением воздуха в инжекторе 7 бар, давлением воздуха при измельчении 1 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 1 г/мин. Измерение величины частиц по Malvern (сухой порошок) выдало в результате d(50), равное 1,8 мкм.

Затем этот предварительно микронизированный гидрохлорид кломипрамина был смешан в пестике со шпателем с 5% микронизированным L-лейцином. Затем эта смесь была микронизирована с давлением воздуха в инжекторе 7 бар, давлением воздуха при измельчении 1 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 1 г/мин. Измерение величины частиц по Malvern (сухой порошок) выдало в результате d(50), равное 1,38 мкм.

Композиция 7a: чистый гидрохлорид кломипрамина был микронизирован с давлением воздуха в инжекторе 7 бар, давлением воздуха при измельчении 1 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 10 г/мин. Измерение величины частиц по Malvern (сухой порошок) выдало в результате d(50), равное 3,5 мкм.

Затем этот предварительно микронизированный гидрохлорид кломипрамина был смешан в пестике со шпателем с 5% микронизированным L-лейцином. Затем эта смесь была микронизирована с давлением воздуха в инжекторе 7 бар, давлением воздуха при измельчении 1 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 10 г/мин. Измерение величины частиц по Malvern (сухой порошок) выдало в результате d(50), равное 2,0 мкм.

Композиция 7b: чистый гидрохлорид кломипрамина был микронизирован с давлением воздуха в инжекторе 7 бар, давлением воздуха при измельчении 3 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 1 г/мин. Измерение величины частиц по Malvern (сухой порошок) выдало в результате d(50), равное 1,2 мкм.

Затем этот предварительно микронизированный гидрохлорид кломипрамина был смешан в пестике со шпателем с 5% микронизированным L-лейцином. Затем эта смесь была микронизирована с давлением воздуха в инжекторе 7 бар, давлением воздуха при измельчении 3 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 1 г/мин. Измерение величины частиц по Malvern (сухой порошок) выдало в результате d(50), равное 0,99 мкм.

Композиция 7c: чистый гидрохлорид кломипрамина был микронизирован с давлением воздуха в инжекторе 7 бар, давлением воздуха при измельчении 3 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 10 г/мин. Измерение величины частиц по Malvern (сухой порошок) выдало в результате d(50), равное 1,6 мкм.

Затем этот предварительно микронизированный гидрохлорид кломипрамина был смешан в пестике со шпателем с 5% микронизированным L-лейцином. Затем эта смесь была микронизирована с давлением воздуха в инжекторе 7 бар, давлением воздуха при измельчении 3 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 10 г/мин. Измерение величины частиц по Malvern (сухой порошок) выдало в результате d(50), равное 1,1 мкм.

Композиция 8а: гидрохлорид кломипрамина был предварительно смешан в пестике со шпателем с 5% L-лейцином. Эта смесь была микронизирована с давлением воздуха в инжекторе 7 бар, давлением воздуха при измельчении 5 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 10 г/мин. Измерение величины частиц по Malvern (сухой порошок) выдало в результате d(50), равное 1,8 мкм.

Композиция 8b: чистый гидрохлорид кломипрамина был микронизирован с давлением воздуха в инжекторе 7 бар, давлением воздуха при измельчении 5 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 10 г/мин.

Затем этот гидрохлорид кломипрамина был смешан в пестике со шпателем с 5% стеаратом магния. Эта смесь была микронизирована с давлением воздуха в инжекторе 7 бар, давлением воздуха при измельчении 1 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 10 г/мин.

Затем этот порошок был обработан в мини-наборе механического сплавления Hosokawa с интервалом компрессии 1 мм в течение 10 минут. Измерение величины частиц по Malvern (сухой порошок) выдало в результате d(50), равное 1,39 мкм.

Композиция 8c: чистый гидрохлорид кломипрамина был микронизирован с давлением воздуха в инжекторе 7 бар, давлением воздуха при измельчении 5 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 10 г/мин.

Затем этот предварительно микронизированный гидрохлорид кломипрамина был смешан в пестике со шпателем с 5% стеаратом магния. Затем эта смесь была микронизирована с давлением воздуха в инжекторе 7 бар, давлением воздуха при измельчении 1 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 10 г/мин. Измерение величины частиц по Malvern (сухой порошок) выдало в результате d(50), равное 1,38 мкм.

Композиция 8d: чистый гидрохлорид кломипрамина был микронизирован с давлением воздуха в инжекторе 7 бар, давлением воздуха при измельчении 5 бар и скоростью подачи порошка приблизительно 10 г/мин. Измерение величины частиц по Malvern (сухой порошок) выдало в результате d(50), равное 1,67 мкм.

Распределение размеров частиц по Malvern показывает, что гидрохлорид кломипрамина очень быстро микронизировался до частиц малых размеров. Например, композиция 3 микронизировалась за одну стадию до 1,0 мкм с относительно высоким давлением воздуха при измельчении, составляющим 5 бар, и наибольшей скоростью подачи порошка, составляющей 10 г/мин.

Уменьшение давления воздуха при измельчении, например, до 1 бар, как в промежуточном порошке композиции 6, привело к большему размеру частиц (d(50) приблизительно 1,8 мкм). Промежуточное давление воздуха при измельчении (3 бар) дало промежуточное распределение размеров частиц (d(50) приблизительно 1,2 мкм, как у промежуточного порошка композиции 7b).

Точно так же увеличение скорости подачи порошка, например, от 1 до 10 г/мин привело к большим размерам частиц, что может быть установлено при сравнении d(50) в композициях 6 и 7a.

Оказалось, что добавление FCA, например, лейцина, как в композиции 8a, уменьшает эффективность измельчения. Однако это изменение, возможно, было вызвано сопутствующим улучшением текучести первоначального порошка с лекарственным средством, приводя к небольшому, но значимому увеличению скорости подачи порошка в измельчитель. В других исследованиях наблюдалось, что эффективность измельчения была все в большей мере чувствительной к повышению этой скорости подачи порошка выше 10 г/мин.

Исходя из этого ряда примеров, оказалось возможным проектировать параметры измельчения для выбора определенного значения d(50). Например, d(50), равный приблизительно 1,4, может быть получен как при повторном измельчении при низком давлении и низкой скорости подачи (композиция 6), так и при сочетании измельчения при более высоком и более низком давлении с более высокой скоростью подачи (композиция 8c).

Затем приблизительно по 2 мг каждой композиции были загружены и герметично запаяны в блистер из фольги. Затем он был обстрелян из устройства Aspirair в импактор нового поколения со величиной потока воздуха 60 л/мин. Данные измерений суммированы в таблицах 1, 2 и 3.

Таблица 1
Композиция	MD (мг)	DD (мг)	FPD (мг)	FPF (MD)	MMAD
1 (Чистое лекарственное средство, струйное измельчение при 8/1,5 бар)	1,64	1,19	1,05	64	1,53
2 (5% лейцин, струйное измельчение при 8/1,5 бар)	1,55	1,32	1,19	78	1,68
3 (Чистое лекарственное средство, струйное измельчение при 7/5 бар)	2,414	1,832	1,493	62	1,80
4 (5% лейцин, струйное измельчение при 7/5 бар)	2,120	1,624	1,474	70	1,52
5 (5% MgSt, струйное измельчение при 7/5 бар)	1,737	1,519	1,390	80	1,44
6 (5% лейцин, струйное измельчение при 7/1 бар)	2,031	1,839	1,550	76	1,90
7a (5% лейцин, струйное измельчение при 7/1 бар)	1,821	1,685	1,071	59	2,44
7b (5% лейцин, струйное измельчение при 7/3 бар)	1,846	1,523	1,437	78	1,61
7c (5% лейцин, струйное измельчение при 7/3 бар)	2,213	1,940	1,733	78	1,72
8a (5% лейцин, одна стадия при 7/5 бар)	1,696	1,557	1,147	68	2,13
8b (5% MgSt, струйное измельчение при 7/5 бар и механическое сплавление)	1,743	1,542	1,274	73	1,82
8c (5% MgSt, струйное измельчение при 7/5 бар)	1,677	1,570	1,351	81	1,72
8d (Чистое лекарственное средство, струйное измельчение при 7/5 бар)	2,049	1,755	1,447	71	1,83

Таблица 2
Композиция	FPF % (<5 мкм)	FPF % (<3 мкм)	FPF % (<2 мкм)	FPF % (<1 мкм)
1 (Чистое лекарственное средство, струйное измельчение при 8/1,5 бар)	88	83	65	21
2 (5% лейцин, струйное измельчение при 8/1,5 бар)	90	82	60	17
3 (Чистое лекарственное средство, струйное измельчение при 7/5 бар)	82	71	51	14
4 (5% лейцин, струйное измельчение при 7/5 бар)	91	85	68	21
5 (5% MgSt, струйное измельчение при 7/5 бар)	91	90	73	20
6 (5% лейцин, струйное измельчение при 7/1 бар)	84	74	48	10
7a (5% лейцин, струйное измельчение при 7/1 бар)	64	46	28	6
7b (5% лейцин, струйное измельчение при 7/3 бар)	94	88	67	14
7c (5% лейцин, струйное измельчение при 7/3 бар)	89	80	56	14
8a (5% лейцин, одна стадия при 7/5 бар)	74	57	37	9
8b (5% MgSt, струйное измельчение при 7/5 бар и механическое сплавление)	83	68	47	15
8c (5% MgSt, струйное измельчение при 7/5 бар)	86	74	53	21
8d (Чистое лекарственное средство, струйное измельчение при 7/5 бар)	82	69	50	19

Таблица 3
Композиция	% утилизации препарата	% депонирования препарата в глотке	% содержания препарата, оставшегося в блистере	% задержки препарата в устройстве
1 (Чистое лекарственное средство, струйное измельчение при 8/1,5 бар)	82	8	1	26
2 (5% лейцин, струйное измельчение при 8/1,5 бар)	81	7	0	15
3 (Чистое лекарственное средство, струйное измельчение при 7/5 бар)	121	10	3	21
4 (5% лейцин, струйное измельчение при 7/5 бар)	106	5	1	23
5 (5% MgSt, струйное измельчение при 7/5 бар)	91	6	0	12
6 (5% лейцин, струйное измельчение при 7/1 бар)	107	10,6	1,3	8,2
7a (5% лейцин, струйное измельчение при 7/1 бар)	96	24	1,3	6,1
7b (5% лейцин, струйное измельчение при 7/3 бар)	97	3	0,6	16,9
7c (5% лейцин, струйное измельчение при 7/3 бар)	116	7	0,6	16,9
8a (5% лейцин, одна стадия при 7/5 бар)	87	18	2	6
8b (5% MgSt, струйное измельчение при 7/5 бар и механическое сплавление)	92	14	1	10
8c (5% MgSt, струйное измельчение при 7/5 бар)	87	10	1	6
8d (Чистое лекарственное средство, струйное измельчение при 7/5 бар)	102	9	2	12

Оказалось, соединение имеет относительно высокую склонность к прилипанию в устройстве циклон. Задержка в устройстве оказалась высокой (выше 20%) при применении чистого лекарственного средства и особенно повышалась при малых размерах частиц (особенно 1 мкм и меньше), например, композиции 1 и 3 имели высокую задержку лекарственного средства. Композиция 8d имела d(50), равный 1,8 мкм с более низкой задержкой в устройстве, составляющей 12%. Задержка в устройстве была ниже при применении стеарата магния, например, как в композиции 5, в котором задержка в устройстве составляла 12%, несмотря на d(50), равный 0,95 мкм. Задержка в устройстве также была уменьшена до уровня ниже 20% при применении в комбинации с частицами величиной более 1 мкм лейцина, например в композиции 8a.

Депонирование в глотке уменьшалось пропорционально уменьшению величины частиц. Высокий % депонирования в глотке (>20%) происходит при величине частиц d(50)>2 мкм: например, в композиции 7a. Депонирование в глотке менее 10% отмечалось при величине частиц менее 1 мкм. Сниженное инерционное поведение частиц меньшего размера может весьма способствовать этому наблюдению. Однако, как отмечено выше, задержка в устройстве имела склонность быть большей для подобных частиц малой величины.

Поскольку величина частиц была уменьшена, утверждается, что к повышенной задержке в устройстве приводят повышенная адгезивность и когезивность. Эта адгезивность и когезивность и, следовательно, задержка в устройстве могут быть уменьшены при добавлении агентов контроля силы, присоединенных к поверхности частицы лекарственного средства (или лекарственного средства и инертного наполнителя, в зависимости от обстоятельств). Полагается, что в Aspirair уровень адгезивности и когезивности является желательным для продления времени жизни в вихре, производя более медленную струю воздуха, но адгезивность и когезивность не должны быть настолько высокими, чтобы привести к высокому уровню задержки в устройстве. Следовательно, баланс величины частиц, адгезивности и когезивности должен достигать в Aspirair оптимальных характеристик.

Одностадийное совместное измельчение с FCA оказывается эффективным в некоторых примерах, таких как композиция 5. Предполагается, что многостадийная обработка может быть более эффективной, когда выбраны условия, позволяющие достигнуть особенно желаемых результатов. Например, может применяться первая стадия дробления при высоком давлении чистого лекарственного средства для получения необходимого распределения частиц по величине (то есть приблизительно 1,4 мкм) и вторая стадия совместного измельчения при более низком давлении для смешивания в агенте контроля силы, в результате чего достигается лучшее смешивание без измельчения и с уменьшенным разобщением компонентов в измельчителе. Это показано в композиции 8c, в которой достигнута комбинация как относительно низкого депонирования в глотке, так и низкой задержки в устройстве.

Контроль величины частиц после дробления оказывается решающим для эффективного результата работы Aspirair. Возможно получение приемлемого результата без применения FCA, при условии хорошего контроля величины частиц d(50) в пределах предполагаемого диапазона от приблизительно 1,5 до 2 мкм. Многократные выстрелы не производились, следовательно, стремление устройства к улучшению не оценивалось. Однако задержка в устройстве >10% при единичных выстрелах оказалась высокой.

Оказывается, что добавление FCA значительно уменьшает задержку в устройстве при единичных выстрелах, при этом стеарат магния является более эффективным, чем лейцин. Оказывается, оптимальный результат наблюдается для частиц в предполагаемом диапазоне от приблизительно 1,3 до 1,8 мкм, которые совместно измельчены со стеаратом магния. Кроме того, предполагается, что 2-стадийное измельчение может обеспечить усовершенствованный контроль, во-первых, достижения подходящей величины частиц, во-вторых, совместного измельчения при пониженном давлении для получения покрытия.

Для подтверждения вышеупомянутых результатов необходимы подходящие повторяющиеся композиции, повторяющиеся тесты и внимание к проблемам дозирования, утилизации, стабильности и анализа.

Примеры сушки распылением

Альтернативным способом получения мелких частиц сухого порошка антидепрессанта является сушка распылением.

В то время как частицы, включающие антидепрессанты, могут быть получены, применяя обычные методики сушки распылением, особенно хороший результат наблюдается, когда сушка распылением является адаптированной для разрешения "проектирования" высушенных распылением частиц.

В частности, выяснилось, что композиции в виде сухого порошка, высушенные распылением, проявляют полезные свойства и превосходные характеристики в ингаляторах сухих порошков, когда прибор для сушки распылением включает альтернативу обычно применяемым двухжидкостным форсункам для получения капель, которая вызывает перемещение капель с более медленными скоростями, чем вызванное с помощью двухжидкостных форсунок. Пример подобного альтернативного получения капель относится к ультразвуковому небулайзеру (USN). Высушенные распылением частицы, сформированные с помощью USN, склонны иметь меньшие размеры и большую плотность, чем те, что сформированы с помощью обычного прибора сушки распылением. Также наблюдаются малые распределения доз частиц. Более того, обнаружено, что во время совместной сушки распылением активного агента с дополнительным веществом или агентом контроля силы дополнительное вещество способно мигрировать к поверхности капли/частицы во время высыхания, что придает дополнительному веществу большую эффективность контролирования когезии частиц, поскольку оно находится на поверхности частиц.

В этом примере композиции, включающие кломипрамин, были изготовлены с помощью сушки распылением, применяя прибор, оборудованный ультразвуковым небулайзером. Композиции были протестированы в устройствах Aspirair (товарный знак) и MonoHaler (товарный знак).

Композиция гидрохлорида кломипрамина была получена из первоначального порошка гидрохлорида кломипрамина с помощью системы сушки распылением, включающей прибор ультразвуковой небулизации, поток газа для транспортировки капель, небулизированных в нагретую трубку для сушки капель, и прибор фильтрации для собирания высушенных частиц.

Был изготовлен водный раствор гидрохлорида кломипрамина, содержащий 2% мас./мас. по отношению к массе воды. Достаточное количество лейцина было добавлено для изготовления 5% мас./мас. по отношению к лекарственному средству.

Раствор небулизировался с частотой 2,4 МГц и направлялся через трубчатую печь с температурой поверхности печи, нагретой до приблизительно 300°C, после чего высушенный порошок собирался. Температура газа не измерялась, но была в основном ниже этой температуры. Измерение величины частиц по Malvern (сухой порошок) выдало в результате d(50), равное 1,1 мкм.

Распределение размеров частиц по Malvern показывает, что гидрохлорид кломипрамина имеет очень малые величины частиц и распределения. Значения d(50) для гидрохлорида кломипрамина составляют 1,1 мкм. Форма графика распределения является соответственной 1,15. Более того, диапазон распределения является относительно узким, со значением d (90), составляющим 2,5 мкм, которое указывает, что в основном все частицы порошка по массе имеют размеры менее 3 мкм.

Затем приблизительно 2 мг композиции гидрохлорида кломипрамина были загружены и герметично запаяны в блистеры из фольги. Они выстреливались из устройства Aspirair в импактор нового поколения (NGI) со скоростью потока воздуха 90 л/мин. Результаты основаны на единичном выстреливании блистера.

Приблизительно 20 мг композиции гидрохлорида кломипрамина было загружено и герметично запаяно в капсулы 3 размера. Капсулы с гидрохлоридом кломипрамина были желатиновыми капсулами. Затем эти капсулы выстреливались, применяя устройство MonoHaler, в NGI со скоростью потока воздуха 90 л/мин. Данные измерений суммированы, как изложено ниже, данные являются усредненными от 2 или 3 измерений:

Таблица 4
Исследование характеристик порошка, включающего лекарственное средство и 5% лейцин, распыленного с помощью Aspirair (товарный знак)
Aspirair	MD (мкм)	DD (мкм)	FPD (мкм)	FPF % (<5 мкм)	FPF % (<3 мкм)	FPF % (<2 мкм)	FPF % (<1 мкм)
Кломипрамин 2 мг	1739	1602	1461	91	81	62	28

Таблица 5
Исследование характеристик порошка, включающего лекарственное средство и 5% лейцин, распыленного с помощью Aspirair (товарный знак)
Aspirair	MMAD	% утилизации препарата	% депонирования препарата в глотке	% содержания препарата, оставшегося в блистере	% задержки препарата в устройстве
Кломипрамин 2 мг	1,56	88	4	3	5

Таблица 6
Исследование характеристик порошка, включающего лекарственное средство и 5% лейцин, распыленного с помощью Monohaler (товарный знак)
Monohaler	MD (мкм)	DD (мкм)	FPD (мкм)	FPF % (<5 мкм)	FPF % (<3 мкм)	FPF % (<2 мкм)	FPF % (<1 мкм)
Кломипрамин 20 мг	18359	16441	12685	77	56	37	19

Таблица 7
Исследование характеристик порошка, включающего лекарственное средство и 5% лейцин, распыленного с помощью Aspirair (товарный знак)
Monohaler	MMAD	% утилизации препарата	% депонирования препарата в глотке	% содержания препарата, оставшегося в блистере	% задержки препарата в устройстве
Кломипрамин 20 мг	2,38	86	10	1	9

Задержка в устройстве Aspirair была удивительно низкой и составляла 5%. Она была особенно низкой при применении частиц малой величины (d(50) 1,1 мкм) и применении загрузок относительно больших доз. В сравнении, струйно измельченный гидрохлорид кломипрамина совместно с 5% лейцином с d(50), равным 0,95 мкм, дает задержку в устройстве 23% при других сходных параметрах.

Применяя для распыления композиции устройство Monohaler, задержка в устройстве была более высокой, чем наблюдаемая при применении устройства Aspirair. Однако, по-видимому, задержка в устройстве, составляющая 9%, все же является относительно низкой для композиции, которая включает >90% сверхмелких частиц лекарственного средства.

Задержка в глотке также была очень низкой. Когда композиции распылялись с помощью Aspirair, она составляла 4%, тогда как при применении в качестве устройства Monohaler, результаты показывают немного более высокую задержку в глотке (10%).

Ранее утверждалось, что при уменьшении величины частиц свободная поверхностная энергия порошка и, следовательно, адгезивность и когезивность порошка должны увеличиваться. Ожидается, что это приведет к увеличению задержки в устройстве и недостаточной дисперсии. Было показано, что подобная адгезивность и когезивность и, следовательно, задержка в устройстве/недостаточное качество функционирования уменьшаются при добавлении агентов контроля силы, присоединенных к поверхности частиц лекарственного средства (или лекарственного средства и инертных наполнителей в зависимости от обстоятельств). Полагается, что в Aspirair уровень адгезивности и когезивности является желательным для продления времени жизни в вихре, производя более медленную струю воздуха, но адгезивность и когезивность не должны быть настолько высокими, чтобы привести к высокому уровню задержки в устройстве. Следовательно, как полагают, баланс величины частиц, адгезивности и когезивности должен достигать в Aspirair оптимальных характеристик.

Результаты дисперсии для порошка были превосходными при применении в качестве устройства Monohaler.

Считается, что результаты указывают, что процесс ультразвуковой небулизации приводит к самому эффективному относительному увеличению концентрации лейцина на поверхности частиц. Поверхностное увеличение концентрации зависит от показателя транспортировки лейцина к поверхности, размера частицы и ее показателя осаждения во время процесса высыхания. Этот показатель осаждения связан с медленным высыханием частиц в этом процессе. Конечным результатом является преобладание гидрофобных сторон лейцина на поверхности частицы. Это придает порошку относительно низкую поверхностную энергию, несмотря на малую величину его частиц и высокую площадь поверхности. Поэтому представляется, что добавление агента контроля силы оказывает наибольшее влияние на адгезивность и когезивность и, следовательно, задержку в устройстве и дисперсию.

Включение лейцина, по всей видимости, предоставляет значительные улучшения аэрозолизации гидрохлорида кломипрамина и должно сделать это лекарственное средство подходящим для применения в большой дозе с помощью пассивного или активного устройства.

Примеры приготовления композиций pMDI

Следующая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена следующим образом. 12,0 г микронизированного антидепрессанта, такого как кломипрамин, и 4,0 г лецитина SPC-3 (Lipoid GMBH) взвешены в мензурке. Порошок перемещен в систему механического сплавления Hosokawa AMS-MINI через воронку, присоединенную к наибольшему порту в покрытии с оборудованием, работающим при концентрации 3,5%. Порт герметично запаян, и включена подача охлаждающей воды. Оборудование запущено при концентрации 20% на 5 минут, после этого при концентрации 50% на 10 минут. Оборудование выключено, демонтировано, и полученная в результате композиция механически извлечена.

Приготовление канистр :

0,027 г порошка взвешено в канистре, канистра закрыта клапаном 50 мкл, и 12,2 г HFA 134a загружено обратно в канистру.

Пример приготовления механически сплавленной композиции для применения в пассивном устройстве

Следующая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена следующим образом. 20 г смеси, включающей 20% микронизированного антидепрессанта, такого как кломипрамин, 78% лактозы Sorbolac 400 и 2% стеарата магния загружены в систему механического сплавления Hosokawa AMS-MINI через воронку, присоединенную к наибольшему порту в покрытии с оборудованием, работающим при концентрации 3,5%. Порт герметично запаян, и включена подача охлаждающей воды. Оборудование запущено при концентрации 20% на 5 минут, после этого при концентрации 80% на 10 минут. Оборудование выключено, демонтировано, и полученная в результате композиция механически извлечена.