способ прогнозирования степени лимфогенного метастазирования при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы

Формула изобретения

Способ прогнозирования степени лимфогенного метастазирования при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы путем исследования признаков, характеризующих первичный опухолевый узел, отличающийся тем, что исследуют строение инфильтративного компонента инфильтрирующего протокового рака молочной железы отдельно в группах больных в менопаузе и с сохраненной менструальной функцией без предоперационного лечения, при этом для прогнозирования степени вероятности развития лимфогенных метастазов в группе больных с менопаузой без предоперационного лечения, определяют в качестве независимых признаков общее число разных типов структур: трабекулярных, тубулярных, солидных, микроальвеолярных, дискретных групп клеток, обозначают цифрами 1, 2, 3, 4 количество представленных структур в инфильтративном компоненте, представительство микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте оценивают полуколичественным методом, при этом отсутствие структур обозначают цифрой 1, случаи с наличием структур до 10% обозначают цифрой 2, 50% структур обозначают цифрой 3, >75% обозначают цифрой 4, также наличие трабекулярных структур в инфильтративном компоненте ИПР обозначают цифрой 2, отсутствие - 1 и рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле:

Y=(10-3,44Х₁ +1,69Х₂-3,8Х₃),

где 10 - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X₁ - наличие в инфильтративном компоненте трабекулярных структур,

(-3,44) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х₂ - количество структур в инфильтративном компоненте,

1,69 - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х₃ - количество микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте,

-3,8 - значение коэффициента регрессии этого признака;

и, далее определяют значение вероятности развития лимфогенных метастазов Р по формуле: P=e ^Y/(1+e^Y),

где Y - значение уравнения регрессии;

е - математическая константа, равная 2,72

также для прогнозирования степени вероятности развития лимфогенных метастазов в группе больных с сохраненной менструальной функцией без предоперационного лечения в качестве независимых признаков используют наличие в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур и дискретных групп клеток, причем наличие обозначают цифрой 2, отсутствие - 1, рассчитывают значение уравнения регрессии по формуле:

Y=(-7,38+2,05X₁+2,29X₂ ),

где (-7,38) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X₁ - наличие в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур,

2,05 - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х₂ - наличие в инфильтративном компоненте дискретных групп клеток,

(2,29) - значение коэффициента регрессии этого признака;

и далее рассчитывают значение вероятности развития лимфогенных метастазов Р по формуле: P=e^Y/(1+е^Y),

где Y - значение уравнения регрессии;

е - математическая константа, равная 2,72,

и при значении Р более 0,50 прогнозируют высокую степень риска вероятности развития лимфогенных метастазов.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов прогнозирования лимфогенного метастазирования инфильтрирующего протокового рака молочной железы с учетом состояния менструальной функции.

Наиболее близким к предлагаемому является способ прогнозирования метастазирования в лимфатические узлы при раке молочной железы путем неврального сетевого анализа, описанный в работе Naguib R.N.G. с соавт. [1]. Способ основан на построении модели лимфогенного метастазирования на основе анализа 12-ти клинических и морфологических маркеров с использованием NeuralWorks профессионального II/Plus программного обеспечения.

Недостатком описанного способа является недостаточная точность и информативность, обусловленная тем, что прогнозирование лимфогенного метастазирования проводится в общей группе больных без учета гистотипа, характера роста опухоли (уницентрического или мультицентрического), состояния менструальной функции и проводимой предоперационной терапии.

Новая техническая задача - повышение точности и информативности способа.

Для решения поставленной задачи в способе прогнозирования степени лимфогенного метастазирования при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы путем исследования признаков, характеризующих первичный опухолевый узел, исследуют строение инфильтративного компонента инфильтрирующего протокового рака молочной железы отдельно в группах больных в менопаузе и с сохраненной менструальной функцией без предоперационного лечения, при этом для прогнозирования степени вероятности развития лимфогенных метастазов в группе больных с менопаузой без предоперационного лечения определяют в качестве независимых признаков общее число разных типов структур трабекулярных, тубулярных, солидных, микроальвеолярных, дискретных групп клеток, обозначают цифрами «1», «2», «3», «4» количество представленных структур в инфильтративном компоненте, представительство микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте оценивают полуколичественным методом, при этом отсутствие структур обозначают цифрой «1», случаи с наличием структур до 10% обозначают цифрой «2», 50% структур обозначают цифрой «3», >75% обозначают цифрой «4», также наличие трабекулярных структур в инфильтративном компоненте ИПР обозначают цифрой «2», отсутствие - «1», а также определяют размер первичного опухолевого узла в сантиметрах и рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле

Y=(10-3,44X₁+1,69Х ₂-3,8Х₃),

где 10 - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X₁ - наличие в инфильтративном компоненте трабекулярных структур,

(-3,44) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х₂ - количество структур в инфильтративном компоненте;

1,69 - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х₃ - количество микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте;

-3,8 - значение коэффициента регрессии этого признака;

и далее определяют значение вероятности развития лимфогенных метастазов P по формуле

P=е^Y/(1+е ^Y),

где Y - значение уравнения регрессии;

е - математическая константа, равная 2,72;

также для прогнозирования степени вероятности развития лимфогенных метастазов в группе больных с сохраненной менструальной функцией без предоперационного лечения в качестве независимых признаков используют наличие в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур и дискретных групп клеток, причем наличие обозначают цифрой «2», отсутствие - «1», а также определяют размер первичного опухолевого узла в сантиметрах, рассчитывают значение уравнения регрессии по формуле

Y=(-7,38+2,05X ₁+2,29Х₂),

где -7,38 - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X ₁ - наличие в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур;

2,05 - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х₂ - наличие в инфильтративном компоненте дискретных групп клеток;

(2,29) - значение коэффициента регрессии этого признака;

и далее рассчитывают значение вероятности развития лимфогенных метастазов Р по формуле

P=e^Y/(1+е^Y),

где Y - значение уравнения регрессии;

е - математическая константа, равная 2,72;

и при значении Р более 0,50 прогнозируют высокую степень риска вероятности развития лимфогенных метастазов.

Способ осуществляют следующим образом. Исследуют операционный материал рака молочной железы - строение инфильтративного компонента инфильтрирующего протокового рака молочной железы отдельно в группах больных в менопаузе и с сохраненной менструальной функцией без предоперационного лечения с последующим составлением математической модели с использованием пакета программ «Statistica 6.0 for Windows», причем для прогнозирования вероятности развития лимфогенных метастазов в группе больных с менопаузой без предоперационного лечения определяют в качестве независимых признаков общее число разных типов структур: трабекулярных, тубулярных, солидных, микроальвеолярных, дискретных групп клеток, обозначают цифрами «1», «2», «3», «4» количество представленных структур в инфильтративном компоненте, количество микроальвеолярных структур: представительство микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте оценивают полуколичественным методом, при этом отсутствие структур обозначают цифрой «1», случаи с наличием структур до 10% обозначают цифрой «2», 50% структур обозначают цифрой «3», >75%, обозначают цифрой «4», также наличие трабекулярных структур в инфильтративном компоненте ИПР: наличие обозначают цифрой «2», отсутствие - «1», а также определяют размер первичного опухолевого узла в сантиметрах и рассчитывают по формуле уравнение регрессии

Y=(10-3,44Х₁+1,69Х₂-3,8Х₃),

где Y - значение уравнения регрессии;

10 - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X₁ - наличие в инфильтративном компоненте трабекулярных структур;

(-3,44) - значение коэффициента регрессии этого признака;

X₂ - количество структур в инфильтративном компоненте;

1,69 - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х₃ - количество микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте;

-3,8 - значение коэффициента регрессии этого признака;

и далее определяют значение вероятности развития лимфогенных метастазов по формуле

Р=e^Y /(1+е^Y),

где Р - значение вероятности развития признака;

Y - значение уравнения регрессии;

е - математическая константа, равная 2,72;

также для прогнозирования вероятности развития лимфогенных метастазов в группе больных с сохраненной менструальной функцией без предоперационного лечения в качестве независимых признаков используют наличие в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур и дискретных групп клеток, причем наличие обозначают цифрой «2», отсутствие - «1», а также определяют размер первичного опухолевого узла в сантиметрах, рассчитывают уравнение регрессии по формуле

Y=(-7,38+2,05X₁+2,29Х ₂),

где Y - значение уравнения регрессии;

-7,38 - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X₁ - наличие в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур;

(2,05) - значение коэффициента регрессии этого признака;

X₂ - наличие в инфильтративном компоненте дискретных групп клеток;

(2,29) - значение коэффициента регрессии этого признака;

и далее рассчитывают значение вероятности развития лимфогенных метастазов по формуле

Р=e^Y/(1+е^Y),

где Р - значение вероятности развития признака;

Y - значение уравнения регрессии;

е - математическая константа, равная 2,72;

и при значении Р более 0,50 прогнозируют высокую степень риска вероятности развития лимфогенных метастазов.

Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Больная А. Без предоперационной химиотерапии, в менопаузе. При исследовании инфильтративного компонента первичного опухолевого узла общее число разных типов структур равнялось 3, микроальвеолярные структуры в инфильтративном компоненте отсутствовали (обозначение «1») и трабекулярные структуры определялись в инфильтративном компоненте ИПР (обозначение «2»), размер первичного опухолевого узла составлял 1,5 см.

Y=(10-3,44×2+1,69×3-3,8×1)=4,39,

Р=2,72^4,39/(1+2,72^4,39)=0,98.

Для данной больной риск вероятности развития лимфогенных метастазов составил 98%. В аксиллярных лимфоузлах определялись метастазы.

Пример 2. Больная Б. Без предоперационной химиотерапии, в менопаузе. При исследовании инфильтративного компонента первичного опухолевого узла общее число разных типов структур равнялось 4, количество микроальвеолярных структур составляло более 75% (обозначение «4»), в инфильтративном компоненте присутствовали трабекулярные структуры (обозначение «2»), размер первичного опухолевого узла составил 4,9 см.

Y=(10-3,44×2+1,69×4-3,8×4)=-5,32,

Р=2,72^-5,32/(1+2,72^-5,32)=0,004.

Для данной больной риск вероятности развития лимфогенных метастазов составил 0,4%. В аксиллярных лимфоузлах метастазов не было.

Пример 3. Больная К. Без предоперационной химиотерапии, с сохраненной менструальной функцией. При исследовании инфильтративного компонента первичного опухолевого узла определялись в инфильтративном компоненте микроальвеолярные структуры (обозначение «2») и отсутствовали группы клеток (обозначение «1»), размер первичного опухолевого узла составил 2 см.

Полученная модель имела высокую степень достоверности (х²=21,4; р=0,00002). Чувствительность 77%, специфичность 75%. Уравнение регрессии имело следующее выражение:

Y=(-7,38+2,05×2+2,29×1)=-0,99

Р=2,72^-0,99/(1+2,72^-0,99)=0,27.

Для данной больной риск вероятности развития лимфогенных метастазов составил 27%. В аксиллярных лимфоузлах метастазов не было.

Пример 4.

Больная К. Без предоперационной химиотерапии, с сохраненной менструальной функцией. При исследовании инфильтративного компонента первичного опухолевого узла определялись в инфильтративном компоненте микроальвеолярные структуры (обозначение «2») и присутствовали группы клеток (обозначение «2»), размер первичного опухолевого узла составил 9 см.

Полученная модель имела высокую степень достоверности (х²=21,4; р=0,00002). Чувствительность 77%, специфичность 75%. Уравнение регрессии имело следующее выражение:

Y=(-7,38+2,05×2+2,29×2)=1,3.

Значение вероятности развития лимфогенных метастазов определялось по формуле

Р=2,72^1,3/(1+2,72^1,3 )=0,78

Для данной больной риск вероятности развития лимфогенных метастазов составил 78%. В аксиллярных лимфоузлах определялись метастазы.

Описанным способом исследован операционный материал от 392 больных 28-80 лет (средний возраст 51,2±10,4 года), с уницентрическим инфильтрирующим протоковым раком молочной железы стадии T_2-4N_0-2M ₀. 234 больным было выполнено 2-4 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме CMF или FАС. 158 пациенткам предоперационного лечения не проводилось. У 164 больных менструальная функция была сохранена, у 128 пациенток наблюдалась менопауза. Объем хирургического вмешательства соответствовал радикальной мастэктомии или радикальной резекции молочной железы. Операционный материал обрабатывался по стандартной методике и заливался в парафин. Срезы толщиной 5-6 мкм окрашивались гематоксилином и эозином. Изучалась ткань первичных опухолевых узлов и все аксиллярные лимфатические узлы.

При исследовании инфильтративного компонента рака молочной железы оценивались тубулярные, трабекулярные, микроальвеолярные, солидные структуры, группы клеток, указывали количества структур в инфильтративном компоненте в каждом случае (фиг.1). Определяют в качестве независимых признаков общее число разных типов структур: трабекулярных, тубулярных, солидных, микроальвеолярных, дискретных групп клеток, обозначают цифрами «1», «2», «3», «4» количество представленных структур в инфильтративном компоненте, количество микроальвеолярных структур: представительство микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте оценивают полуколичественным методом, при этом отсутствие структур обозначают цифрой «1», случаи с наличием структур до 10% обозначают цифрой «2», 50% структур обозначают цифрой «3», >75% обозначают цифрой «4», также наличие трабекулярных структур в инфильтративном компоненте ИПР: наличие обозначают цифрой «2», отсутствие - «1», а также определяют размер первичного опухолевого узла в сантиметрах.

Обработка полученных данных выполнялась с использованием пакета программ «Statistica 6.0 for Windows». После проверки выборок на нормальность распределения применялся дисперсионный, критерий х², метод логистической регрессии.

Исследовалось значение морфологического строения инфильтративного компонента ИПР для лимфогенного метастазирования. Для того чтобы выявить истинное значение изучаемых параметров, исследование проводилось отдельно в группах больных, получавших и не получавших предоперационную химиотерапию, с выделением подгрупп в зависимости от состояния менструальной функции.

Значимость связи изучаемых морфологических признаков с лимфогенным метастазированием определяли, используя метод построения логистической регрессии. Использовали вариант расчета, при котором в роли независимых прогностических признаков лимфогенного метастазирования выступали качественные параметры морфологического строения опухоли, а количественного - размер опухоли.

При построении математической модели учитывалось наличие предоперационной терапии.

Для прогнозирования вероятности развития лимфогенных метастазов в группе больных с менопаузой без предоперационного лечения в качестве независимых признаков в модель вошли общее число разных типов структур, количество микроальвеолярных и наличие трабекулярных структур в инфильтративном компоненте ИПР, а также количественный показатель - размер первичного опухолевого узла. Модель имела высокую степень достоверности (х²=120,7; р=0,000000). Чувствительность 86%, специфичность 92%. Диагностическая эффективность составила 89%.

Была выявлена линейная зависимость вероятности лимфогенного метастазирования от вошедшего в прогностическую модель количества микроальвеолярных структур. При отсутствии микроальвеолярных структур метастазы в регионарных лимфоузлах определялись в 5% случаев. При наличии до 10% микроальвеолярных структур от остальных структур инфильтративного компонента - 33%, при наличии от 11 до 75% - 85%, при наличии более 75% - 100% (фиг.2).

Подобного же рода зависимость наблюдалась и в отношении общего количества структур в инфильтративном компоненте в каждом конкретном случае, вне зависимости от их строения. В случаях с мономорфным строением инфильтративного компонента (одна структура) лимфогенных метастазов не наблюдалось. При наличии в инфильтративном компоненте двух структур лимфогенные метастазы наблюдались в 36% случаев, при наличии трех - в 56%, при наличии четырех - в 63% (фиг.3).

Наличие трабекулярных структур в инфильтративном компоненте определяло лишь тенденцию к более частому возникновению лимфогенных метастазов (соответственно: 52% и 48%; ²=3,47; p=0,06).

Такой общепризнанный прогностический критерий как размер первичного опухолевого узла, без учета которого наблюдалось ухудшение прогностической ценности математической модели, не различался в группах при сравнении средних арифметических (F=0,001; p=0,96).

Для прогнозирования вероятности развития лимфогенных метастазов в группе больных с менопаузой с неоадъювантной химиотерапией наилучшей была математическая модель, в которой в качестве независимых признаков использовалось общее число разных типов структур, и наличие микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте ИПР, а также количественный показатель - размер первичного опухолевого узла.

Несмотря на то что модель имела высокую степень достоверности (х²=100,9; р=0,000000), ее диагностическая эффективность была крайне невысокой - 67% при чувствительности 81% и специфичности 53%.

Для прогнозирования вероятности развития лимфогенных метастазов в группе больных с сохраненной менструальной функцией без предоперационного лечения наилучший результат был получен, когда в качестве независимых признаков использовалось наличие в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур и дискретных групп клеток, а также количественный показатель - размер первичного опухолевого узла. Полученная модель имела высокую степень достоверности (х²=21,4; р=0,00002). Чувствительность 77%, специфичность 75%, диагностическая эффективность - 76%.

Интересным фактом оказалось то, что при высокой достоверности модели анализ влияния отдельных признаков на вероятность развития лимфогенных метастазов определял лишь тенденцию к различиям. При наличии в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур лимфогенные метастазы наблюдались в 45%, а при отсутствии их в 20% случаев (фиг.4). Подобного рода тенденция определялась и по отношению к дискретно расположенным группам клеток. При наличии их в инфильтративном компоненте лимфатические узлы поражались в 47%, при отсутствии - в 19% случаев (фиг.5).

У больных с сохраненной менструальной функцией без предоперационной химиотерапии при наличии лифогенных метастазов определялся больший размер первичного опухолевого узла (соответственно: 2,92±2,27 и 2,09±1,22) (фиг.6).

Подобные параметры дали наилучшие результаты и для прогнозирования вероятности развития лимфогенных метастазов в группе больных с сохраненной менструальной функцией, получавших неоадъювантную химиотерапию.

Полученная модель имела высокую степень достоверности (х²=36,2; р=0,00000), однако диагностическая эффективность составляла только 62% при чувствительности 47% и специфичности 77%.

Результаты исследования показывают, что вероятность лимфогенного метастазирования сопряжена с морфологическим фенотипом первичного опухолевого узла. При этом наилучшая перспектива прогнозирования лимфогенного метастазирования обнаруживается у больных без предоперационного лечения и с учетом состояния менструальной функции.

Несмотря на то что наличие лимфогенных метастазов и количество пораженных лимфатических узлов определяется в дооперационный период с помощью клинических и параклинических методов и уточняется после исследования операционного материала, попытки найти прогностические критерии высокой вероятности лимфогенного метастазирования представляются оправданными. Это особенно актуально в связи с увеличивающейся тенденцией к проведению органосохранных операцией. Лимфогенное метастазирование не является одномоментным процессом, чаще оно нарастает во времени. Выявление РМЖ на самой ранней стадии может не сопровождаться развитием большого количества лимфогенных метастазов только из-за «нехватки времени». Не исключено, что опухолевые клетки первичного узла могут обладать биологическим фенотипом гематогенного метастазирования, сопряженного со способностью к лимфогенному метастазированию, которая на момент операции еще не реализовалась. Таким образом, использование новых прогностических критериев лимфогенного метастазирования дает возможность оценивать прогноз у пациенток с ранними формами РМЖ, которым не выполнялась аксиллярная лимфодессекция.

Пояснения к чертежам

Фиг.1. Инфильтрирующий протоковый рак. а) Микроальвеолярные структуры в инфильтративном компоненте. б) Трабекулярные структуры в инфильтративном компоненте. в) Группы клеток в инфильтративном компоненте. г) Инфильтративный компонент смешанного строения, представленный тремя типами структур: трабекулярными, тубулярными и дискретными группами клеток. Окраска гематоксилином и эозином (×200).

Фиг.2. Зависимость лимфогенного метастазирования от выраженности в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур у больных с менопаузой без НАХТ.

Фиг.3. Зависимость лимфогенного метастазирования от общего количества структур в инфильтративном компоненте у больных с менопаузой без НАХТ.

Фиг.4. Зависимость лимфогенного метастазирования от наличия в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур у больных с сохраненной менструальной функцией без НАХТ.

Фиг.5. Зависимость лимфогенного метастазирования от наличия в инфильтративном компоненте дискретных групп клеток у больных с сохраненной менструальной функцией без НАХТ.

Фиг.6. Зависимость лимфогенного метастазирования от размера первичной опухоли у больных с сохраненной менструальной функцией без НАХТ.

Литература

1. Naguib R.N.G. Prediction of nodal metastasis and prognosis in breast cancer: a neural model / R.N.G.Naguib, C.H.W.Horne, B.Angus, A.F.Smith, G.V.Sherbet, T.W.J.Lennard // Anticancer res. - 1997, - V.17. - N.4a. - P.2735-2742 (прототип).