фармацевтическая инъекционная композиция для лечения заболеваний с признаками иммунной недостаточности на основе тилорона

Формула изобретения

1. Фармакологическая инъекционная композиция для лечения заболеваний с признаками иммунной недостаточности, характеризующаяся тем, что она содержит тилорон и гидрофильный растворитель, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

тилорон	0,005-10,000
гидрофильный растворитель	остальное

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве гидрофильного растворителя вещество, выбранное из ряда: вода для инъекций, изотонический раствор натрия хлорида, реамберин, кровезамещающая жидкость «Гемодез-Н», или их физиологически приемлемую смесь.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит в качестве анестетика вещество, выбранное из ряда: лнекаин, лидокаин, тримекаин, новокаин.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит в качестве стабилизирующего компонента вещество, выбранное из ряда: кислота лимонная, натрия фосфат двузамещенный 12-водный, натрия цитрат или их физиологически приемлемую смесь.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а также к медицине и ветеринарии, а именно к фармацевтическим препаратам, применяемым при лечении гнойно-деструктивных процессов кожи, слизистых оболочек и др., особенно при глубоком подкожным расположении очагов поражения с клинико-лабораторными признаками иммунной недостаточности, например, таких как хронические рецидивирующие фурункулезы, герпетические поражения кожи и слизистых, атопический дерматит, осложненный бактериально-грибковыми поражениями, трофические язвы, послеоперационное нагноение ран, для ускорения заживления.

Интенсивность инфекционного процесса зависит от количества и вирулентности возбудителя, состояния естественных барьеров и от резистентности микроорганизма. Восприимчивость для большинства инфекций является индивидуальной и обычно обусловлена недостаточностью иммунитета. Инфекционный фактор занимает ведущее место в патогенезе таких распространенных воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей, как угревая болезнь, фурункул, карбункул, импетиго, абсцесс, флегмона и др.

Инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, возникают у людей с дефицитами в системе иммунитета, когда для этого достаточно небольшой дозы микроорганизмов, не инфицирующих людей с нормальной системой иммунитета. Равновесие между макро- и микроорганизмом может быть нарушено как экзогенными, так и эндогенными факторами (нарушение деятельности нейроэндокринной системы, иммунодефицит, истощение механизмов адаптации организма, сопутствующая хроническая патология и др.). Несостоятельность иммунного ответа организма на инфекционный фактор влечет за собой хронизацию инфекционного процесса.

Степень патогенности микроорганизмов является индивидуальной и определяет различную активность иммунного ответа организма на них. Она связана со способностью прикрепляться к чувствительным клеткам (адгезией), размножаться на их поверхности, проникать в эти клетки или подлежащие ткани, преодолевать неспецифические и специфические факторы иммунитета, оказывать иммунодепрессивное действие (Кутасевич Я.Ф., Огурцова А.Н. Место наружных препаратов, содержащих фузидиевую кислоту, в лечении инфекционных воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей. www.consilium.com.ua/stuff/doctor/dermatovenerologiya/Infekcii-koji-i-podkojnoi-kletchatki/Mesto-narujnyh-preparatov/).

Воспалительные заболевания кожи являются одними из наиболее частых патологий в дерматовенерологии. Это обусловлено пограничным расположением кожи, что ведет к контакту и взаимодействию с разнообразными экзогенными факторами. Воздействие биологического фактора (микроорганизмов) на кожу практически постоянное. Микроорганизмы, находящиеся на поверхности кожи, при соответствующих условиях могут проникать в дерму, депонируясь в структурных единицах лимфатической системы и принимая активное участие в формировании токсико-аллергического компонента в сложной системе развития различных патологических состояний дерматологического профиля.

Активизированная сапрофитовая микрофлора кожи во время развития дерматопатологических процессов оказывает существенное влияние на развитие и течение основного кожного заболевания. Многие медикаментозные препараты местного и системного применения, используемые при лечении дерматозов, угнетают реактивность и иммунную защиту организма, усиливая вирулентность и активность сапрофитовых микроорганизмов. Резидентная микрофлора начинает принимать активное участие в качестве фонового или болезнетворного фактора, который оказывает существенное влияние на развитие и течение многих заболеваний («Оценка эффективности препарата Фузидерм при гнойничковых инфекциях кожи и угревой болезни» www.consilium.com.ua/stuff/doctor/dermatovenerologiya/Infekcii-koji-i-podkojnoi-kletchatki/fuziderm-preparat/).

В дерме кожи и в слизистых оболочках находится сеть лимфатических и кровеносных сосудов, сосредоточены клетки иммунной системы (Т- и В-лимфоцититы, дендридовые клетки, естественные киллеры и др.), что обеспечивает участие кожи и слизистых оболочек в иммунном ответе. При воспалении, особенно при гнойно-деструктивных процессах, развивается выраженный отек, область поражения инфильтруется нейтрофилами, лимфоцитами, эозинофилами, в них накапливаются свободные радикалы и другие токсические продукты обмена, которые еще более усиливают деструкцию. В этих условиях крайне затруднен доступ лекарственных препаратов к воспалительным очагам при их пероральном применении, а при глубоком расположении очагов поражения - при наружном и местном применении.

Интерфероны (альфа, бета и гамма) защищают организм от инфицирования вирусами, бактериями и простейшими, ингибируют рост злокачественных клеток, потенцируют лимфотоксины. Действие интерферонов осуществляется через систему клеточного синтеза нуклеиновых кислот с помощью ряда ферментов и ингибиторов, приводящих к деградации чужеродной генетической информации. Интерфероны стимулируют фагоцитоз, активность естественных киллерных клеток, экспрессию антигенов. С другой стороны, они могут угнетать образование антител, развитие анафилактического шока, воспаления, гиперчувствительности замедленного типа, что делает Интерфероны истинными иммуномодуляторами, а систему интерферона - важнейшей в регуляции клеточного гомеостаза (//med.rehaexpo.ru/2005/participants/direct/production_4073.stm).

Экзогенные интерфероны имеют недостатки - аллергенность, токсичность, высокую цену.

Альтернативным путем, лишенным недостатков, присущих экзогенному интерферону, является стимуляция синтеза в организме собственных (эндогенных) интерферонов. Она осуществляется с помощью препаратов-интерфероногенов (www.provisor.com.ua/arhive/2000/N20/cyclopheron.htm).

Известны иммуномодулирующие инъекционные препараты на основе низкомолекулярных синтетических пептидов, обладающих иммуно-регуляторными свойствами, например, таких как тимоген, имунофан, глутоксим, тималин, тактивин и др. Данные препараты имеют низкую эффективность из-за быстрого разрушения низкомолекулярных пептидов в организме. Время их жизни в организме составляет несколько минут (www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifiklpolioxidoniy2905.htm).

Известен иммуномодулирующий препарат полиоксидоний, впускаемый в виде лиофилизированной массы, которую для приготовления инъекционного раствора растворяют непосредственно перед инъекцией в изотоническом растворе натрия хлорида или воды для инъекций. Для внутривенного (капельного) введения массу полиоксидония растворяют 2-3 мл изотонического раствора натрия хлорида, гемодеза, реополиглюкина или глюкозы, стерильно переносят во флаконы с указанными растворами объемом 100-400 мл. Данный инъекционный раствор хранению не подлежит (www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifik1polioxidoniy2905.htin). Процесс приготовления инъекционной формы перед лечебными процедурами требует тщательного соблюдения стерильности и дозировки, а также их контроля, что усложняет лечебный процесс и может приводить к врачебным ошибкам. Кроме того, данный препарат не обладает местноанестезирующим действием.

Известен препарат меглумина акридонацетат (торговое название - циклоферон), являющийся низкомолекулярным индуктором интерферона, который оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Основными клетками-мишениями препарата является Т- и В-лимфоциты. Он стимулирует продукцию альфа-, бета-, и гамма-интерферонов (до 60-80 ЕД/мл и выше) лейкоцитами, макрофагами, эпителиальными клетками, а также тканями селезенки, печени, легких, мозга, проникает в цитоплазму и ядерные структуры, активирует синтез «ранних» интерферонов. Иммуномодулирующий эффект выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного генеза. Препарат имеет низкую токсичность. У него отсутствуют мутагенные, тератогенные, эмбриотоксические и канцерогенные эффекты.

В виде 12,5% (0,125 г/мл) водного раствора для внутримышечного и внутривенного введения циклоферон применяется при лечении ВИЧ-инфекции, нейровирусной инфекции (серозного менингита клещевой природы, рассеянного склероза, арахноидита), вирусного гепатита (A, B, C, D), ЦМВ- и герпетических инфекций, гриппа, ОРВИ, иммунодефицитных состояний (послеоперационный период, ожоги, бронхит, пневмония и др.), язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, онкологических заболеваний, ревматоидного артрита, деформирующего остеоартроза, спондилеза, кожных болезней (атонического дерматита, экземы, дерматоза, вирусных папиллом) (Описание препарата, www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a86ba80ba84ba86b). В состав 12,5% раствора входят 125 мг метилглюкамина акридонацетата (1 ампула - 250 мг), вода для инъекций до 1 мл. Выпускается в виде ампул по 2 мл (www.znaharka.ru/index.php?productID=59289).

Препарат совместим со всеми лекарственными средствами, в том числе с антибиотиками, витаминами, химиопрепаратами, иммуномодуляторами, интерферонами (Описание препарата www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a72ba78ba75ba74b). Известно, что иммунный ответ на действие циклоферона наблюдается не более чем у 40% пациентов (www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifiklpolioxidoniy2905.htm).

Известен один из самых мощных индукторов эндогенного интерферона - тилорон (www.amixin.ru), который выпускается в виде преорального препарата (торговое название «Амиксин», Инструкция на препарат http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=41ba48ba44ba43b, и «Лавомакс», Инструкция на препарат, http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a41ba48ba44ba43b). Он применяется при лечении вирусных гепатитов А, В, С; герпетической и ЦМВ-инфекции, комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиелитов (рассеянного склероза, лейкоэнцефалита, увеоэнцефалита), хламедийных инфекций урогенитального и респираторного тракта, профилактики гриппа и др. ОРВИ (Инструкция на препарат, http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?lnstrLinkNx=а41ba48ba44ba43b).

Тилорон является синтетическим низкомолекулярным индуктором интерферона, стимулирующим образование в организме интерферонов альфа, бета и гамма. Основными продуцентами интерферона в ответ на пероральное введение тилорона являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гранулоциты. После перорального приема внутрь максимум продукции интерферонов определяется в последовательности кишечник - печень - кровь через 4-24 часа. Тилорон в лейкоцитах человека индуцирует синтез интерферона, стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношение Т-супрессоров и Т-хелперов. Механизм его противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус-специфических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов. Он эффективен в отношении возбудителей вирусного гепатита, герпесвирусов, в том числе цитомегаловирусов. (Инструкция на препарат, http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a41ba48ba44ba43b).

После перорального приема тилорон быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При пероральном приеме его биодоступность составляет 60%. Тилорон быстро проникает в кровь и распределяется в органах, тканях и биологических жидкостях организма. Около 80% тилорона связывается с белками плазмы. Выводится препарат практически в неизменном виде с фекалиями (70%) и с мочой (9%) с периодом полувыведения - 48 часов. Тилорон в организме не подвергается метаболизму и не кумулирует (Сведения о препарате «Амиксин», http://www.vidal.ru/vidal_main/doc_5533.htm).

Тилорон, являясь модулятором цитокиновых реакций и антиоксидантом, перорально используется при вторичной профилактике рассеянного склероза (В.И.Головкин и др. Вторичная профилактика рассеянного склероза с помощью отечественного препарата амиксин - модулятора цитокиновых реакций и антиоксиданта, //home.peterstar.ru/nwams/amixin2.html).

Тилорон перорально применяется при комплексной терапии клещевого энцефалита (В.Тарасов. Клещевой энцефалит. Медицинская газета № 34, 2003 г., www.neuronet.ru/bibliot/b001/mg34_03.html).

Тилорон является не только эффективным противовирусным средством, но и средством, которое повышает резистентность организма к инфекциям, вызываемым бактериями, грибами и простейшими. Он обладает активирующим влиянием на макрофаги. При этом повышается не только поглотительная способность фагоцитов, но и выработка этими клетками активных форм кислорода, оказывающих бактерицидное действие. Тилорон оказывает стимулирующий эффект на фагоцитарную и бактерицидную функции макрофагов, одновременно снижая интенсивность реакции перекисного окисления липидов.

Он активирует натуральные киллеры, которые играют ведущую роль в противоопухолевой защите организма. Тилорон обладает противоопухолевым действием в отношении вирусиндуцированных опухолей. В комбинации с противоопухолевыми препаратами он способствует более значительному торможению роста новообразований, снижает частоту и степень метастазирования, иногда полностью предотвращая его. В больших дозах тилорон непосредственно подавляет рост опухоли. Тилорон в сочетании с цитостатиками позволяет снизить их дозировки вдвое без изменения количественных характеристик противоопухолевого эффекта. Он также уменьшает выраженность побочных эффектов лучевой терапии, а при введении больным перед оперативным вмешательством обеспечивает более быстрое заживление ран, предотвращает метастазирование и развитие инфекции.

Тилорон имеет противовоспалительную активность, позволяющую эффективно использовать его при лечении таких заболеваний, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, силикоз. Он ингибирует агрегацию тромбоцитов, при этом по величине эффекта не уступает аспирину, а по длительности - превосходит его. При местном нанесении на поврежденную герпесом кожу и глаза он обеспечивает прямую инактивацию вируса герпеса (Т.О.Филиппова, Н.Я.Головенко «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ I. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА http://magazine.odmu.od.ua/antropo/2006/1/18.pdf).

Тилорон хорошо совместим с антибиотиками и средствами традиционного лечения вирусных болезней (www.amixin.com.ua).

Тилорон легко растворим в воде (около 10% при 20°С) и в 95% этиловом спирте (около 3,3% при 20°С) (Фармакопейная статья предприятия ФСП 42-0416-4243-03), что делает его перспективным для применения в инъекционных препаратах.

Однако в настоящее время не известны фармацевтические препараты в виде инъекционных лекарственных форм для подкожного, внутримышечного и внутривенного применения, содержащие активное вещество - тилорон.

Задачей предлагаемого изобретения является создание инъекционного фармацевтического препарата для подкожного, внутримышечного и внутривенного применения на основе низкомолекулярного индуктора интерферона.

Технические результаты, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения: расширение области применения известного активного вещества - тилорон, восстановление местного иммунитета и биоценоза кожи и слизистых оболочек при лечении гнойно-деструктивных процессов кожи и слизистых оболочек, особенно при глубоком расположении очагов поражения, снижение вторичного некроза тканей на пораженных участках, купирование воспалительных реакций, обеспечение местно-анестезирующего эффекта, ускорение заживления.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтический инъекционный препарат, содержащий в качестве активного вещества - низкомолекулярный индуктор интерферона и растворитель, который в качестве низкомолекулярного индуктора интерферона содержит тилорон, например, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

тилорон	0,001-10,000
растворитель	остальное

При этом в качестве растворителя предложены, например, вода для инъекций, или изотонический раствор натрия хлорида, или реамберин, или кровезамещающая жидкость, например, «Гемодез-Н», или их физиологически приемлемая смесь.

Предлагается инъекционный лекарственный препарат на основе тилорона, который дополнительно содержит стабилизирующие компоненты, при этом соотношение компонентов в растворе устанавливается, например, следующее (мас.%):

тилорон	0,001-10,000
стабилизирующие компоненты	0,050-7,000
растворитель	остальное

В качестве стабилизирующих компонентов используется, например, кислота лимонная и натрия фосфат двузамещенный 12-водный, или кислота лимонная и натрия цитрат при следующем содержании компонентов в смеси (мас.%):

натрий фосфат двузамещенный 12-водный	0,05-3,00
натрия цитрат	0,05-3,00
кислота лимонная	0,1-1,0

Для обеспечения местной анестезии в состав препарат введен анестетик, например, лнекаин, или лидокаин, или тримекаин, или новокаин при содержании их в препарате от 0,25 до 5,00% (мас.).

При разрушении живых клеток (например, при гнойно-деструктивных процессах) из клеток выделяются вещества, стимулирующие в первую очередь местную иммунную систему (Т-лимфоциты), активируя расположенные рядом с повреждением макрофаги, которые, в свою очередь, синтезируют и выбрасывают в окружающее пространство разнообразные стимуляторы клеточного деления, способствуя ликвидации нарушения клеточной системы (А.Н.Децина. Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология, Новосибирск, Наука, 2000 г., www.golkom.ru/book/48_1.htm).

Для восстановления иммунной функции кожи и слизистой оболочки может быть использован при подкожном или внутримышечном применении низкомолекулярный индуктор интерферона - тилорон. В виде инъекционного препарата для подкожного или внутримышечного введения он может применяться для местной терапии в дерматологии при лечении гнойно-деструктивных процессов кожи и мягких тканей, таких как рецидивирующие фурункулезы, акне вульгарно, ожоги, длительно незаживающие раны мягких тканей и др, особенно при глубоко подкожном расположении очагов поражения. Кроме того, перспективно его использование в виде препаратов для местного применения в аллергологии и иммунологии при комплексном лечении аллергодерматозов, особенно ассоциированных с грибковой и герпетической инфекцией.

При местном воздействии тилорон повышает экспрессию на мембранах клеток антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA) класса 1 и класса 2 (HLA-DR), увеличивает количество и повышает активность NK-клеток, вызывает целенаправленную поляризацию Th0->Th1, модулирует воспалительную реакцию, в зависимости от фазы воспаления, позитивно влияет на состояние местного иммунитета, обладает прямым и опосредованным действием на вирусы, внутриклеточные бактерии, грибы.

Для обеспечения местной анестезии очага поражения в ткань, окружающую очаг поражения и содержащую нервные проводники, иннервирующие область гнойно-деструктивного процесса, вводится местный анестетик (проводниковый метод местного обезболивания). Местная инфильтрационная анестезия в случае гнойно-деструктивного поражения противопоказана, так как пропитывание анестетиком воспаленных тканей очень болезненно и способствует распространению инфекции (www.destreferat.ru/referat-65155.html).

Инъекционный препарат для подкожного и внутримышечного применения, содержащий тилорон и анестетик, вводится подкожно или внутримышечно вокруг воспаленных тканей очага поражения для обеспечения быстрого и эффективного транспорта активного вещества к клеткам, ответственным за стимулирование местного иммунитета и восстановление иммунных свойств тканей в зоне очага поражения, в том числе с глубоким подкожным расположением, а также обеспечение местного обезболивания.

Тилорон, являясь стабильным растворенным в гидрофильном растворителе низкомолекулярным веществом (молекулярная масса 483,5), при подкожном и внутримышечном применении легко проникает в глубь тканей.

Тилорон, обладающий антиоксидантными свойствами, проникает в пораженные ткани из гидрофильного раствора, снижая вторичный некроз тканей в окружности очага поражения.

При внутривенном введении тилорон быстро разносится кровотоком по всему организму и легко проникает в органы и ткани, стимулируя клетки, индуцирующие интерферон.

Гидрофильный растворитель предложенного инъекционного препарата эффективно транспортирует активное вещество - тилорон в область гнойно-деструктивного поражения.

Изотонический раствор натрия хлорида в концентрации 0,9% выпускается промышленно и применяется в качестве дезинтоксикационного средства для растворения лекарственных препаратов и др. (www.recipe.ru). Он может использоваться в качестве растворителя тилорона в инъекционных препаратах.

Поливинилпирролидон - синтетический полимер, инертный для организма и не расщепляющийся ферментными системами, является основой дезинтоксикационных кровезамещающих жидкостей, например, «Гемодез-Н» (www.yugrafarm.ru/predel_vkl_formular) или «Неогемодез» (www.kurgansintez.ru/news/26/), связывающих токсические вещества различной структуры и выводящих их из организма. (Кровозамещающие жидкости, www.nedug.ru/libraru/doc.aspx?item=38053).

В состав «Гемодез-Н» входят повидон медицинский 8000±2000 - 6%; натрия хлорида - 0,55%; калия хлорида - 0,042%; кальция хлорида 6-водного (в пересчете на безводный) - 0,05%; магния хлорида 6-водного (в пересчете на безводный) - 0,0005%; натрия гидрокарбоната - 0,023%, вода для инъекций - остальное. Эти жидкости могут использоваться в качестве растворителя тилорона в инъекционных препаратах.

Янтарная кислота (или ее соли, например, сукцинат) является гипооксидантом, нормализует содержание гистамина и серотонина в организме, повышает микроциркуляцию в органах и тканях (А.И.Федин «Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии. www.medmoskva.ru/news/Out.aspx? Item=19107). При возрастании нагрузки на любую из систем организма поддержание ее работы обеспечивается преимущественно за счет окисления янтарной кислоты. Мощность системы энергопродукции, использующей янтарную кислоту, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма. Это обеспечивает широкий диапазон неспецифического лечебного действия янтарной кислоты и ее солей. Кроме того, янтарная кислота обладает и такими эффектами, как актопротекторный и противовирусный (С.В.Оболенский «Реамберин - новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний», www.critical.ru/consult/pages/reamberin.htm).

Реамберин - это сбалансированный изотонический детоксицирующий раствор, содержащий меглюмина натрия сукцинат 1,5%, натрия хлорид 0,6%, калия хлорид 0,03%, магния хлорид 0,012%, воды для инъекций до 100 мл. Эта жидкость может использоваться в качестве растворителя тилорона в инъекционных препаратах.

Лнекаин (маркаин, бупивакаин) - один из наиболее сильно и длительно действующих современных анестетиков. Применяется для проводниковых методов обезболивания в виде 0,5% раствора (www.destreferat.ru/reterat-65155.html).

Лидокаин (ксилокаин, ксикаин) - считается наилучшим препаратом для проводниковой анестезии в 1%-2% растворах. Действует значительно сильнее и дольше, чем новокаин, незначительно превосходя его в токсичности (wvvw.destreferat.ru/referat-65155.html).

Тримекаин (мезокаин) применяется для проводниковой анестезии в 1%-1,5% растворах. Анестезирующий эффект сильнее и длительнее, чем у новокаина, токсичность незначительно выше (www.destreferat.ru/referat-65155.html).

Новокаин (неокаин, панкаин, прокаин) - наименее токсичный препарат с большой широтой терапевтического действия. Применяется для различных видов местного обезболивания в виде 0,25%-5% раствора (www.destreferat.ru/referat-65155.html).

Для изготовления инъекционного раствора тилорон в заданном количестве растворяют в растворителе, например, в воде для инъекций. После чего раствор фильтруют через систему фильтров, очищая от механических включений. Затем раствор разливают в ампулы. Ампулы запаивают, проверяют на герметичность и стерилизуют в автоклаве в течение 30 мин при температуре +100°С.

Для повышения надежности стерилизации раствор тилорона после очистки на фильтрах от механических включений стерилизуют на фильтрах с диаметром пор на финальных фильтрах 0,2 мкм и менее. Такой диаметр пор позволяет очищать раствор от всех микроорганизмов, обеспечивая его стерилизацию даже без нагрева, или значительно уменьшать время термической стерилизации.

При длительной тепловой стерилизации, а также при длительном воздействии щелочного раствора происходит выщелачивание стекла ампул. Выщелачивание - это переход из алюмосиликатной матрицы стекла в водный раствор ионов металла, преимущественно щелочных и щелочноземельных (Na ⁺, К⁺, Са²⁺, Mg²⁺ и т.д.) благодаря их высокой подвижности. Следствием выхода щелочных металлов является увеличение рН раствора. Кроме того, сама силикатная матрица стекла при термической обработке также изменяется, иногда выделяя чистый кремнезем в виде кристаллов и чешуек (блесток).

В предложенную инъекционную фармацевтическую композицию в виде гидрофильного водного раствора в качестве стабилизирующих рН компонентов может быть введена буферная система, состоящая, в частности, из натрия фосфата двузамещенного 12-водного и лимонной кислоты или натрия цитрата и лимонной кислоты. Буферная система снижает рН раствора в пределах допустимого диапазона рН от 6,0 до 7,5 и обеспечивает стабилизацию рН раствора в ампулах в данном диапазоне рН, что приводит к значительному снижению выщелачивания стекла и устраняет появление блесток в растворе при изготовлении и хранении.

Выбранные гидрофильные растворители, составляющие компоненты буферной системы, и анестетики разрешены к применению в медицинской промышленности в РФ.

Синтетический иммуномодулятор тилорон в предлагаемой фармацевтической инъекционной композиции для подкожного и внутримышечного применения восстанавливает местный иммунитет кожи и слизистых оболочек, что способствует более быстрому заживлению гнойно-деструктивных поражений особенно при их глубоком подкожном расположении, повышает резистентность организма к кожным заболеваниям и заболеваниям слизистой оболочки за счет подавления вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. Антиоксидантные свойства тилорона способствуют более быстрому заживления за счет снижения некроза тканей. Анестетик обеспечивает местное обезболивание.

При внутривенном применении тилорон восстанавливает общий иммунитет организма.

Реализация предлагаемой фармацевтической инъекционной композиции подтверждается следующими примерами, но не исчерпывается ими.

Пример 1.

Получение фармацевтической инъекционной композиции на основе тилорона и воды для инъекций осуществляют по следующей схеме:

1. Взвешивают компоненты (порошки) в необходимом количестве.

2. Отмеряют необходимый объем воды инъекционной.

3. Компоненты засыпают в растворитель - воду инъекционную и растворяют их, поддерживая температуру при растворении не более +30°С.

4. Приготовленный раствор очищают от механических примесей, фильтруя через систему фильтров с финальным фильтром, имеющим диаметр пор 0,45 мкм.

5. Полученный раствор стерилизуют, фильтруя его при комнатной температуре последовательно через фильтр с диаметром пор 0,2 мкм, а затем через фильтр с диаметром пор 0,1 мкм.

6. После стерилизующей фильтрации раствор разливают в стерильные ампулы объемом 2 мл, ампулы запаивают и проверяют на герметичность.

7. Ампулы помещают в автоклав и дополнительно стерилизуют в течение 5-10 минут при температуре +100°С.

Состав композиции в одной ампуле, объем 2 мл
Компоненты	Количество
г	%
Тилорон (масса, г)	0,002	0,1
Вода инъекционная (объем, мл)	остальное - до 2,0	остальное до 100

Все операции по подготовке раствора, его фильтрации и ампулированию проводят в асептических условиях в соответствии с требованиями к производству инъекционных растворов.

Стерильность раствора тилорона в ампулах проверяют по методике, изложенной в Государственной фармакопее (ГФ) XI, вып.2, стр.187.

Раствор тилорона в ампулах характеризуют как прозрачный по ГФ XI, вып.1, стр.198. рН раствора тилорона измеряют потенциометрически по ГФ XI, вып.1, стр.113.

По данной технологии было изготовлено 1000 штук ампул с 0,1%-ным водным раствором тилорона приведенного состава.

При изготовлении и контрольном хранении в течение 12 месяцев 1000 штук ампул брака по показателям рН, прозрачности и стерильности выявлено не было.

Пример 2.

Получение композиции на основе тилорона, инъекционной воды, стабилизирующих компонентов реализовывают по схеме, указанной в Примере 1.

По данной технологии было изготовлено 1000 штук ампул с 1%-ным раствором тилорона приведенного состава.

Состав композиции одной ампулы, объем 2 мл
Компоненты	Количество
г	%
Тилорон (масса, г)	0,02	1,0
Натрия фосфат двузамещенный 12-водный (масса, г)	0,024	1,2
Кислота лимонная (масса, г)	0,0053	0,265
Вода инъекционная (объем, мл)	остальное до 2,0	остальное до 100

При изготовлении и контрольном хранении в течение 12 месяцев 1000 штук ампул брака по показателям рН, прозрачности и стерильности выявлено не было.

Пример 3.

Получение композиции на основе тилорона, анестетика и 0,9% изотонического раствора натрия хлорида реализовывают, как описано в Примере 1.

По данной технологии было изготовлено 1000 штук ампул с 0,1%-ным раствором тилорона приведенного состава.

Состав композиции одной ампулы, объем 2 мл
Компоненты	Количество
г	%
Тилорон (масса, г)	0,002	0,1
Лнекаин (масса, г)	0,010	0,5
0,9% изотонический раствор натрия хлорида (объем, мл)	остальное до 2	остальное до 100

При изготовлении и контрольном хранении в течение 12 месяцев 1000 штук ампул брака по показателям рН, прозрачности и стерильности выявлено не было.

Пример 4. Получение композиции на основе тилорона, анестетика и кровезамещающей жидкости «Гемодез-Н» реализовывают по схеме, указанной в Примере 1.

По данной технологии было изготовлено 1000 штук ампул с 0,1%-ным раствором тилорона приведенного состава.

Состав композиции одной ампулы, объем 2 мл
Компоненты	Количество
г	%
Тилорон (масса, г)	0,002	0,1
Лидокаин (масса, г)	0,02	1,0
«Гемодез-Н» (объем, мл)	остальное - до 2,0	остальное до 100

При изготовлении и контрольном хранении в течение 12 месяцев 1000 штук ампул брака по показателям рН, прозрачности и стерильности выявлено не было.

Пример 5.

Получение композиции на основе тилорона, анестетика и реамберина осуществляют по схеме, описанной в Примере 1.

По данной технологии было изготовлено 1000 штук ампул с 0,1%-ным раствором тилорона приведенного состава.

Состав композиции одной ампулы, объем 2 мл
Компоненты	Количество
г	%
Тилорон (масса, г)	0,002	0,1
Новокаин (масса, г)	0,020	1,0
Реамберин (объем, мл)	остальное до 2,0	остальное до 100

При изготовлении и контрольном хранении в течение 12 месяцев 1000 штук ампул по показателям рН, прозрачности и стерильности выявлено не было.

Проведенные эксперименты на животных (крысах, мышах) с искусственно созданными моделями заболеваний с признаками иммунной недостаточности показали достоверную эффективность тилорона в инъекционной форме при лечении этих заболеваний.

Терапевтическая активность тилорона в гидрофильных растворителях с присутствием анестетиком до настоящего времени не была известна и не следует из уровня техники.

Предлагаемый инъекционный препарат на основе тилорона, гидрофильных растворителей и анестетиков значительно расширяет область применения известного активного вещества - тилорон, обеспечивает восстановление местного иммунитета и биоценоза кожи, а также слизистых оболочек при лечении гнойно-деструктивных процессов кожи и слизистых оболочек, особенно при глубоком подкожном расположении очагов поражения, имеет высокую терапевтическую активность, снижает вторичный некроз тканей на пораженных участках, связанный с избыточным свободнорадикальным окислением, купирует воспалительные реакции, обеспечивает местное обезболивание, ускоряет заживление.

Проведенный поиск информации не выявил идентичных и сходных технических решений.

До сих пор аналогичного решения не было предложено, хотя препарат тилорон известен с 1970 г (Т.О.Филиппова, Н.Я.Головенко. «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ I. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА http://magazine.odmu.od.ua./antropo/2006/1/18.pdf).

Заявляемый фармацевтический препарат может быть рекомендован при лечении гнойно-деструктивных поражений кожи и слизистых оболочек, особенно при глубоком подкожном расположении очагов поражения.

Предлагаемый фармацевтический инъекционный препарат для подкожного, внутримышечного и внутривенного применения на основе тилорона может быть использован для промышленного серийного выпуска.