средство для лечения тяжелых инфекционных заболеваний и смешанных инфекций

Формула изобретения

1. Лекарственное средство для лечения тяжелых форм инфекционных заболеваний и смешанных инфекций, характеризующееся тем, что содержит интерферон человеческий рекомбинантный альфа, и/или бета, и/или гамма типов, токоферола ацетат или другие производные токоферола, аскорбиновую кислоту и/или ее соли, пантотеновую кислоту или кальция пантотенат, или декспантенол, рибофлавин или левокарнитин, а также оротовую кислоту и/или орнитин или его производное - цитрулина малат, или глутоксим, антибактериальные, антимикотические вещества, вспомогательные вещества: эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, антиоксиданты и основу, выполнено в виде суппозиториев, при следующих соотношениях компонентов на 1 г суппозиторной массы препарата:

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа,
и/или бета, и/или гамма типов	100 тыс. ME - 25 млн ME
Токоферола ацетат или другие производные
токоферола	0,001-0,055 г
Аскорбиновая кислота и/или ее соли	0,01-0,05 г
Пантотеновая кислота или кальция пантотенат,
или декспантенол	0,03-0,3 г
Рибофлавин или	0,002-0,004 г
Левокарнитин	0,05-0,15 г
Оротовая кислота и/или	0,05-0,2 г
Орнитин или цитруллина малат или	0,01-0,2 г
Глутоксим	0,0015-0,005 г
Антибактериальные вещества	0,005-0,3 г
Антимикотические вещества	0,005-0,2 г
Вспомогательные вещества и основа	остальное

2. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве производных токоферола оно содержит токоферола диаминоацетат, токоферола гидросукцинат, токоферола полиэтиленгликольсукцинат.

3. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве солей аскорбиновой кислоты содержит аскорбат натрия, аскорбат кальция, аскорбил пальмитат.

4. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве антибактериального вещества оно содержит вещества, выбранные из группы цефалоспоринов III-IV поколений: цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим, цефоперазон, цефепим, цефпиром, цефклидин, цефозопран, цефлупренам, а также препараты различных классов противотуберкулезного спектра действия: изотиазид, рифампицин, пиразинамид, протионамид, этамбутанол, канамицин, фторхинолон.

5. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве антимикотического вещества содержит препараты, выбранные из ряда: итраконазол, флуцитозин, сертаконазол, бутоконазол, омноконазол, иконазол, натамицин, леворин, леворидон, миконазол, амфотерицин В, тербиназин, пимафуцин.

6. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве стабилизаторов содержит вещества, выбранные из ряда: декстран 40, декстран 60, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксиэтированный крахмал, глицин, глютаминовая кислота, глицин, диоксид кремния, ЭДТА, эдетеат натрия, полиэтиленгликоли, альгинаты.

7. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве эмульгаторов содержит твины, спены, фосфолипиды, ланолин, производные лаурилового спирта (лаурилсульфат и др.)

8. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве консервантов содержит вещества, выбранные из группы, бензалкония хлорид, бензиловый спирт, сорбиновая кислота, бензойная кислота, парабены.

9. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве основы содержит вещества, выбранные из группы: гидрофобная основа для суппозиториев - масло какао с твердым жиром, кондитерский жир или другие гидрогенизированные растительные жиры или готовые суппозиторные основы типа Витебсол, Масупол, Лазупол, Кува-900, 500, 300, Пакер 21, Hisomel 100, 50 или другие подобные жиры, в качестве гидрофильных основ - производные целлюлозы, полиэтиленоксиды, поливинилпирролидоны, редкосшитые полимеры, сополимеры акриловой и метакриловой кислот (ареспол, карбопол, карбомер, САКАП, эудражит), силиконы, производные коллагена, желатины, производные альгиновой кислоты, в качестве дифильных основ - полиэтиленоксиды с твердыми жирами.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармакологии и медицине и касается создания нового лекарственного средства широкого спектра действия на основе интерферона для лечения тяжелых инфекционных заболеваний различной этиологии, в том числе смешанных инфекций, а также осложненных грибковой флорой, включая и послеоперационные инфекционно-воспалительные осложнения.

Инфекционная патология всегда занимала ведущее место по распространенности среди людей во всех странах мира. В России, как и во всем мире, в последние десятилетия увеличивается количество инфекционных болезней: растет заболеваемость как вирусными, так и бактериальными инфекциями. Весьма актуальной стала проблема лечения бактериальных инфекций в силу широкого распространения антибиотикоустойчивых штаммов возбудителей: чрезвычайно значимы проблемы и первичного заражения антибиотикоустойчивыми вариантами возбудителей, и формирования резистентности и полирезистентности возбудителей в период терапии инфекционных заболеваний. Трудно решаемы на сегодня вопросы лечения туберкулеза именно в силу указанных проблем, что является одной из ключевых причин значительного роста заболеваемости туберкулезом в настоящее время во многих странах мира.

Тяжелые формы инфекционных заболеваний, таких как пневмонии, остеомиелиты, менингиты, послеоперационные осложнения, в том числе сепсис, микстинфекции, нозокомиальные заболевания и т.д., требуют прежде всего целенаправленной этиотропной терапии эффективными противомикробными препаратами. Однако формирование устойчивости микроорганизмов к антибиотикам всех групп не только снижает клиническую эффективность лечения этими препаратами, но зачастую приводит даже к ухудшению состояния больного в силу полного отсутствия эффекта и появления побочных реакций, в том числе токсических. Наиболее характерны эти проблемы при лечении туберкулеза, поскольку при этом заболевании используется, как правило, многокомпонентная и очень продолжительная антибиотикотерапия. Разработка новых препаратов, позволяющих преодолеть резистентность возбудителей инфекционных заболеваний особенно госпитальных инфекций, туберкулеза, смешанных инфекций к лекарственным средствам, улучшить переносимость этих препаратов, обеспечить более высокую эффективность терапии и за счет этого сократить сроки реабилитации, является актуальной в настоящее время.

В последние годы отмечен существенный рост заболеваемости урогенитальными инфекциями: до 80-90% женщин детородного возраста имеют те или иные урогенитальные заболевания. В силу особенностей клиники указанные заболевания практически не диагностируются на ранних стадиях заболевания и, как правило, переходят в хронические, персистентные формы. При этом они зачастую осложняются присоединением других возбудителей, в том числе микозов. Эти заболевания трудно поддаются излечению, сопровождаются существенным угнетением факторов неспецифической защиты и иммунной системы, а также нарушениями репродуктивной системы и являются причиной преждевременных родов, внутриутробной патологии плода, невынашивания плода, бесплодия как у мужчин, так и у женщин.

Тяжелые инфекционно-воспалительные процессы всегда сопровождаются осложнениями, выраженными токсическими проявлениями, нарушениями кровообращения, трофики органов и тканей, их функциональными нарушениями, побочными эффектами антибиотикотерапии. Изложенное ведет к нарушениям обменных процессов, дисбактериозам, астении, снижению веса, утяжелению общего состояния больного, замедлению процессов репарации, выздоровления.

При этом даже острые инфекционные заболевания, выявленные на ранней стадии болезни, зачастую плохо поддаются лечению антибактериальными препаратами и переходят в хронические формы. Причиной этого чаще всего является устойчивость микрофлоры к антибиотикам: первичная - из-за неправильно подобранного препарата или приобретенная в результате длительного применения препарата, а также особенностей возбудителя (ассоциации возбудителей), активации условно-патогенной флоры, присоединения грибковой флоры. Отсутствие эффективности препарата обусловливает необходимость либо увеличения его дозы, либо замены антибиотика, что, в свою очередь, приводит к усилению побочных эффектов, токсическому воздействию на печень и другие органы, формированию дисбактериозов, иммуносупрессии, ухудшению состояния больного. Доказано, что важнейшая роль в ограничении роста популяции любых патогенных микроорганизмов принадлежит также бактериям кишечным симбионтам. Нормальная микрофлора, населяющая просвет желудочно-кишечного тракта, вырабатывает вещества с антибактериальной активностью, которые предотвращают внедрение патогенных микроорганизмов, избыточный рост и развитие условно-патогенной флоры. Кишечные палочки, энтерококки, бифидобактерии и лактобациллы обладают выраженными антагонистическими свойствами. Однако дисбиотические процессы, характерные для больных с тяжелой инфекционно-воспалительной патологией, исключают это звено из системы защиты организма заболевшего: угнетение естественных защитных реакций является одним из важнейших механизмов, обусловливающих неэффективность антибактериальной терапии.

На сегодня доказано - антибиотики подавляют рост микроорганизмов, но конечная элиминация их - функция системы иммунитета. Это доказывает, что лечение инфекционных заболеваний воздействием только на возбудителя инфекции, практически невозможно. Терапия должна быть комплексной и обязательной составляющей, в схемах лечения должно быть воздействие на защитные силы организма.

В практическом здравоохранении используется достаточно широкий ассортимент препаратов, воздействующих на иммунную систему, но наиболее изученными и перспективными среди них являются препараты интерферона. В нашей стране и за рубежом применяются различные лекарственные формы препаратов интерферона для системного и местного применения. Многолетний опыт их применения свидетельствует об эффективности этих препаратов. Доказано отсутствие побочных эффектов при ректальном использовании многих препаратов, в том числе интерферона. Показано, что при этом способе применения интерферона не происходит выработки антиинтерфероновых антител, которые существенно снижают эффективность терапии.

Широкие клинические испытания препаратов интерферона, в частности Виферона, по изучению клинической эффективности в комплексной терапии инфекционных заболеваний с расширенными иммунологическими исследованиями показали, что на фоне виферонотерапии нормализация иммунного и цитокинового статуса и клиническая реабилитация происходит значительно быстрее, чем без использования интерферона. Имеется опыт совместного применения препарата «Виферон, суппозитории» (рекомбинантный интерферон альфа-2) с антибиотиками, свидетельствующий о высокой эффективности его при лечении целого ряда урогенитальных инфекций (уреа и микоплазмозы, хламидиоз, вагиноз, кандидоз и др.) и других инфекционно-воспалительных заболеваний.

Известно, что отрицательной стороной антибиотикотерапии является токсическое воздействие на печень и другие органы, аллергические реакции, побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, при этом многие антибиотики разрушаются ферментами в желудочно-кишечном тракте, что снижает их эффективность. Поскольку многие антибиотики эффективны при ректальном применении, в последние годы отдается предпочтение этому способу введения, особенно в педиатрической практике. Ректальный способ введения тем более целесообразен, т.к. доказано, что использование антибиотиков в суппозиторной форме также приводит к уменьшению количества побочных эффектов. Показано, что при лечении многих инфекционно-воспалительных заболеваний антибиотиками в комплексе с виферонотерапией более эффективно снимаются побочные проявления антибиотиков, значительно улучшается их переносимость.

Перечисленные выше патогенетические особенности инфекционно-воспалительных заболеваний и отсутствие в арсенале практической службы здравоохранения зарегистрированных комплексных иммуномодулирующих лекарственных средств с необходимым спектром действия обусловливают целесообразность разработки новых препаратов с более широким механизмом действия для лечения тяжелых инфекционных заболеваний и смешанных инфекций с учетом особенностей патогенеза и тяжести течения этих инфекций, обусловленных нарушениями обменных процессов с выраженными токсическими проявлениями, астенией, потерей массы тела, дисбалансом иммунной и цитокиновой систем.

Исходя из изложенного, очевидна целесообразность разработки суппозиторных форм иммуномодуляторов совместно с антибиотиками и другими антибактериальными препаратами и компонентами, способствующими более быстрой реабилитации больных, обладающими анаболическим, антиастеническим, антитоксическим, антигипоксантным эффектами для лечения тяжелых инфекционных заболеваний и смешанных инфекций.

В настоящее время известно лекарственное средство, обладающее противовирусной и иммуномодулирующей активностью, Кипферон (патент RU № 2073522, класс А61К 38/21, 39/395, 1997) на основе интерферона человеческого рекомбинантного альфа типа с комплексным иммуноглобулиновым препаратом, содержащим иммуноглобулины классов А, М, G, и обладающее противовирусной и иммуномодулирующей активностью. Однако в данном препарате содержатся антитела, получаемые из крови человека, и как все препараты крови, этот препарат потенциально опасен с точки зрения контаминации его человеческими вирусами или другими агентами, что существенно ограничивает сферу его применения. Состав этого препарата не обеспечивает его дополнительными эффектами, свойственными разрабатываемому препарату.

Известно лекарственное средство Генферон (патент RU № 2201212, класс А61К 9/00, 2003), обладающее иммуномодулирующим, противовирусным, противобактериальным, регенерирующим, репаративным, мембрано- и гепатопротекторным действием. Недостатком Генферона является отсутствие в его составе антимикробных, метаболических, анаболических, антиастенических, антигипоксантных, противовоспалительных, антитоксических компонентов, что значительно сокращает спектр его действия.

Известно лекарственное средство Виферон (патент RU № 2024253, класс А61К 9/02, 1994), содержащее генно-инженерный интерферон альфа-2, антиоксиданты - аскорбиновую кислоту и альфа-токоферол. Показано, что специфическая активность интерферона существенно возрастает в присутствии антиоксидантов. Данное лекарственное средство принято как ближайший аналог. Однако указанное средство не обладает широтой диапазона действия разрабатываемого препарата.

Задачей настоящего изобретения является создание комплексного средства на основе интерферона для лечения тяжелых форм инфекционных заболеваний и смешанных инфекций, в том числе осложненных микозами.

Техническим результатом является повышение эффективности и спектра действия нового лекарственного средства для лечения тяжелых форм инфекционных заболеваний и смешанных инфекций, способствующего более полной и быстрой реабилитации пациента: антиастеническим, анаболическим (негормональным), антитоксическим, антигипоксантным, антиоксидантным эффектами, снижающими риск и степень возникновения осложнений заболеваний, обладающего иммуномодулирующим и широким спектром антибактериального и антимикотического действий.

Технический результат обеспечивается введением в состав препарата активных компонентов широкого спектра действия. Препарат на основе интерферона с витаминным комплексом (токоферола ацетат или другие производные токоферола, аскорбиновая кислота и/или ее соли, пантотеновая кислота или кальция пантетонат, или декспантенол, рибофлавин или левокарнитин) содержит также оротовую кислоту и/или орнитин (или его производное - цитруллина малат), глутоксим, антибактериальные, антимикотические, вспомогательные вещества: эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, антиоксиданты, основу при следующих соотношениях компонентов на 1 г препарата в суппозиторной форме:

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа, и/или бета, и/или гамма типов	100 тыс. - 25 млн МЕ
Токоферола ацетат или другие производные токоферола	0,001-0,055 г
Аскорбиновая кислота и/или ее соли	0,01-0,05 г
Пантотеновая кислота, или кальция патотенат, или
декспантенол	0,03-0,3 г
Рибофлавин или	0,002-0,004 г
Левокарнитин	0,05-0,15 г
Оротовая кислота и/или	0,05-0,2 г
Орнитин или цитруллина малат	0,01-0,2 г
Глутоксим	0,0015-0,005 г
Антибактериальные вещества	0,005-0,3 г
Антимикотические вещества	0,005-0,2 г
Вспомогательные вещества и основа	остальное.

Интерферон является полифункциональным низкомолекулярным белком, обладает выраженными иммуномодулирующими свойствами, антивирусной и антибактериальной активностью. Известно, что характер действия его зависит от дозы: при использовании малых и средних доз более выражены иммуномодулирующее, регенерирующее, антибактериальное действия. Эти дозы используются при лечении заболеваний легкой и средней тяжести, при хронических формах заболеваний, при нарушениях функций иммунной системы. Высокие дозы интерферона обусловливают антипролиферативный, антивирусный эффекты. Их применение обосновано в онкологии, при тяжелых вирусных инфекциях (при поражениях центральной нервной системы, внутренних органов, при тяжелых вирусных гепатитах и др.).

Токоферола ацетат или другие производные токоферола в комплексе с аскорбиновой кислотой и ее солями относятся к группе средств, регулирующих метаболические процессы. Они обладают антиоксидантными свойствами, ограничивают повреждающее действие перекисного окисления липидов, стабилизируют клеточные мембраны. Доказано синергидное действие этих компонентов при совместном использовании с интерфероном, усиливающее противовирусную активность интерферона.

Пантотеновая кислота, кальция пантотенат, декспантенол оказывают метаболическое действие, обладают антитоксическим свойством, используются при лечении токсикозов беременности, заболеваниях печени, уменьшают токсическое действие медикаментов, в том числе антибиотиков, ускоряют процессы регенерации, обладают антиаллергическим действием, восполняют дефицит пантотеновой кислоты, поддерживают нормальную секреторную и кинетическую функции кишечника, стимулируют размножение нормальной флоры кишечника, способствуют восстановлению биоценоза. Включение этих компонентов в комплексный препарат расширяет спектр действия препарата, снижает риск побочных эффектов и токсического воздействия инфекционного процесса и антибиотикотерапии.

Тяжелые инфекционно-воспалительные заболевания сопровождаются нарушениями обменных процессов, выраженными токсикозами, астенией, нарушениями процессов регененерации, репарации, нарушением деятельности основных систем и органов в зависимости от этиологии и патогенеза заболевания. В связи с этим, кроме этиотропных антибактериальных препаратов необходимы препараты общеукрепляющие, антиастенические, симптоматические препараты, способствующие более быстрой реабилитации больных. К этим препаратам относятся анаболические (нестероидные), антиастенические, антитоксические, антиоксидантные, антигипоксантные, регенерирующие, репарантные, иммуномодулирующие препараты.

Рибофлавин и левокарнитин относятся к группе витаминов В, являются метаболиками, обладают анаболическими, антиастеническими свойствами, повышают работоспособность, устойчивость к физическим нагрузкам. Эти свойства очень важны при лечении тяжелых инфекционных заболеваний с использованием многокомпонентных схем антибиотикотерапии, поскольку позволяют улучшить переносимость антибактериальной терапии, облегчить состояние больных.

Оротовая кислота - нестероидное анаболическое средство, активирует процессы регенерации, репарации в тканях, повышает аппетит, оказывает общее стимулирующее действие на обмен веществ, нормализует функцию печени, способствует регенерации гепатоцитов, а также улучшает переносимость антибиотиков, обладает антитоксическими свойствами. Орнитин и цитруллина малат (производное орнитина) обладают также антиастеническим действием, нормализует обменные процессы. Указанные компоненты улучшают переносимость антибактериальных препаратов, способствуют нормализации обменных процессов, улучшению аппетита, ускоряют процессы выздоровления. Глутоксим стимулирует гемопоэз, повышает устойчивость организма к внешним воздействиям, является также антитоксическим, гепатопротекторным и иммуномодулирующим средством.

Тяжелые инфекционно-воспалительные заболевания, обусловленные туберкулезом, микстинфекцией, антибиотикоустойчивой флорой, осложненные микозами и анаэробной флорой, требуют обоснованного выбора препаратов для лечения с учетом общего состояния больного. Только комплексное этиотропное, патогенетическое, симптоматичекое лечение может привести к выздоровлению пациента.

Препаратами выбора в этих случаях являются антибактериальные препараты последних поколений: прежде всего цефалоспорины широкого спектра действия III и IV поколений, устойчивые к действию бета-лактамаз хромосомного и плазмидного типов - цефтриаксон, цефтазидим, цефотаксим, цефепим, цефпиром, цефклидин, цефозопран, цефхином, цефлупренам и др. Применение этих препаратов сопровождается достаточно выраженными побочными явлениями. Кроме этого известно, что многие препараты данной группы вызывают болезненные реакции в месте введения, требуется использование обезболивающих лекарственных средств, что противопоказано лицам с аллергическими заболеваниями. Разработка препаратов в виде суппозиториев позволит избежать указанные недостатки при парентеральном введении этой группы.

Цефалоспорины, как и антибиотики других групп, не всегда достаточно эффективны при смешанных бактериальных инфекциях с участием анаэробной флоры, что обусловливает необходимость использования таких препаратов, как метронидазол, тинидазол, орнидазол. Это препараты широкого спектра действия, активны прежде всего в отношении анаэробной флоры, простейших, широко используются в практике лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в силу особенностей микробного пейзажа при этой патологии, высокоэффективны при лечении многих бактериальных инфекций, в том числе при хламидиозах, микоплазмозах, включая урогенитальные, используются при подготовке к хирургическим операциям и т.д.

Трудно поддаются излечению и смешанные инфекции, осложненные микозами. Спектр антимикотических препаратов последние годы значительно расширился. При лечении инфекций, осложненных микозами, используется целый арсенал препаратов различных классов, таких как флуцитозин, флуконазол, миконазол, кетоконазол, итраконазол, натамицин, амфотерицин, тербиназин, пимафуцин и др. Наиболее новыми и перспективными в силу более широкого механизма действия являются сертаконазол, бутоконазол, фентиконазола нитрат и др.

Одномоментный прием антибактериальных и антимикотических препаратов обеспечивает более высокую эффективность лечения, но и усиливает вероятность побочных эффектов, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта, что ухудшает состояние и без того тяжелого больного.

Антитуберкулезные специфические препараты используются в виде монопрепаратов, но чаще - в виде двух, трех, четырех, пятикомпонентных схем, что приводит к тяжелым аллергическим реакциям, токсикозам, тяжелым токсическим гепатитам с необходимостью отмены специфических препаратов. Наиболее часто используются для лечения туберкулеза изониазид, римфапицин, пиразинамид и трептомицин, этамбутанол, протионамид, этионамид канамицин, флоримицин, цикломицин, ПАСК, тибон и другие, а также различные многокомпонентные схемы лечения туберкулеза. Нарушение дозировок, курсов применения антитуберкулезных препаратов приводит к снижению эффективности их и способствует появлению антибиотикоустойчивых штаммов возбудителей туберкулеза. Эффективность воздействия на микобактерии туберкулеза может быть повышена путем совместного использования группы фторхинолонов (офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин и др.).

Изложенное свидетельствует о целесообразности комплексных разработок препаратов для лечения тяжелых инфекций с учетом всех особенностей патогенеза инфекционно-воспалительных заболеваний и состояния иммунной системы совместно с иммуномодулирующими, нестероидными анаболическими, антиастеническими, антигипоксантными, антиоксидантными, антитоксическими компонентами целесообразны в противотуберкулезной терапии.

Суппозиторная форма препарата позволяет ввести в комплексный препарат целый ряд компонентов, обеспечивающих перечисленный спектр полезных эффектов, а также снизить или полностью убрать побочные эффекты тяжелой антибактериальной терапии, в том числе токсические, аллергические реакции.

На следующих примерах продемонстрирована возможность использования указанных компонентов в суппозиторной форме препарата в расчете на 1 г суппозиторной массы.

Пример 1

Интерферон человеческий рекомбинантный
альфа или бета	500 тыс.ME
Токоферола ацетат	0,04 г
Аскорбиновая кислота	0,02 г
Кальция пантотенат или пантотеновая кислота	0,05 г
Рибофлавин или	0,002 г
Левокарнитин	0,05 г
Оротовая кислота или	0,05 г
Орнитин	0,02 г
Глутоксим	0,0015 г
Цефтриаксон или цефотаксим	0,15 г
Итраконазол или флуконазол	0,15 г
Вспомогательные вещества и основа	остальное

Пример 2

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	1 млн ME
Токоферола гидросукцинат	0,05 г
Аскорбат натрия	0.025 г
Кальция пантотенат	0,15 г
Левокарнитин	0,1 г
Оротовая кислота	0,15 г
Глутоксим	0,005 г
Цефотазидим	0,015 г
Флуцитозин	0,15 г
Вспомогательные вещества и основа	остальное

Пример 3

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	3 млн ME
Токоферола полиэтиленгликольсукцинат	0,045 г
Аскорбиновая кислота и	0,005 г
Аскорбил пальмитат	0,02 г
Декспантенол	0,075 г
Рибофлавин	0,003 г
Цитруллина малат	0,015 г
Глутоксим	0,002 г
Цефепим или цефклидин	0,25 г
Тербинафин или амфотерицин	0,02 г
Вспомогательные вещества и основа	остальное

Пример 4

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	5 млн ME
Токоферола ацетат	0,055 г
Аскорбат кальция	0,025 г
Кальция пантотенат	0,1 г
Левокарнитин	0,05 г
Оротовая кислота	0,15 г
Цитруллина малат	0,02 г
Цефпиром	0,2 г
Натамицин	0,15 г
Вспомогательные вещества и основа	остальное

Пример 5

Интерферон человеческий рекомбинантный
альфа или бета,	3 млн ME
Токоферола диаминоацетат	0,04 г
Аскорбиновая кислота и	0,015 г
Аскорбат кальция	0,015 г
Пантотеновая кислота	0,05 г
Рибофлавин	0,003 г
Цитруллина малат	0,02 г
Цефоперазон	0,25 г
Сертаконазол	0,15 г
Вспомогательные вещества и основа	остальное

Пример 6

Интерферон человеческий рекомбинантный
альфа	10 млн ME
Токоферола ацетат	0,04 г
Аскорбил пальмитат	0,02 г
Пантотеновая кислота	0,1 г
Левокарнитин	0,075 г
Оротовая кислота	0,1 г
Цефозапрам	0,15 г
Фентиконазола нитрат	0,1 г
Вспомогательные вещества и основа	остальное

Пример 7

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	15 млн МЕ
Токоферола ацетат	0,05 г
Аскорбат натрия или кальция	0,022 г
Кальция пантотенат	0,1 г
Рибофлавин	0,004 г
Цитруллина малат или	0,05 г
Глутоксим	0,055 г
Цефлупренам или цефетамест	0,2 г
Бутоконазол	0,15 г
Вспомогательные вещества и основа	остальное

Пример 8

Интерферон человеческий рекомбинантный
бета и/или гамма типов	500 тыс. МЕ
Токоферола гидросукинат	0,055 г
Аскорбат кальция	0,025 г
Кальция пантотенат	0,15 г
Левокарнитин	0,1 г
Оротовая кислота	0,015 г
Глутоксим	0,002 г
Рифампицин и ципрофлоксацин	0,25 г
Леворин или леворидон	0,02 г
Вспомогательные вещества и основа	остальное

Пример 9

Интерферон человеческий рекомбинантный
альфа типа	150 тыс. МЕ
Токоферола ацетат	0,04 г
Аскорбиновая кислота	0,015 г
Пантотеновая кислота	0,05 г
Рибофлавин	0,001 г
Оротовая кислота	0,075 г
Цефтриаксон или цефетамест	0,1 г
Орнидазол	0,05 г
Сертаконазол	0,1 г
Вспомогательные вещества и основа	остальное

Пример 10

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	25 млн МЕ
Токоферола ацетат	0,045 г
Аскорбат натрия	0,025 г
Декпантенол	0,05 г
Рибофлавин	0,003 г
Цитруллина малат	0,05 г
Этамбутанол и канамицин (1:1)	0,25 г
Омноконазол или иконазол	0,1 г
Вспомогательные вещества и основа	остальное

Пример 11

Интерферон человеческий рекомбинантный бета	500 тыс. МЕ
Токоферола полиэтиленгликоль	0,04 г
Аскорбиновая кислота	0,01 г
Аскорбат натрия	0,015 г
Пантотеновая кислота	0,1 г
Оротовая кислота	0,1 г
Пиразинамид или изотиазид	0,15 г
Тинидазол	0,1 г
Вспомогательные вещества и основа	остальное

Пример 12

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	15 млн МЕ
Токоферола гидросукцинат	0,05 г
Аскорбиновая кислота	0,01 г
Аскорбил пальмитат	0,015 г
Кальция пантотенат	0,15 г
Левокарнитин	0,01 г
Глутоксим	0,002 г
Этионамид или протионамид	0,2 г
Тербинафин или амфотерицин	0,02 г
Вспомогательные вещества и основа	остальное

Для решения технологической задачи - создания суппозиторной лекарственной формы используются вспомогательные вещества - эмульгаторы, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты и основы.

Достаточно широко в медицинских препаратах в качестве эмульгатора используется твин-80, твин-60, спен-80, спен-60, фосфолипиды - фосфатидилсерин, фосфтидилхолин, фосфотидилионол, фосфотидилэтаноламин, эмульгаторы Т-1, Т-2, ланолин, производные лаурилового спирта, в частности натрия лаурилсульфат и др. Использование этих веществ позволяет обеспечить более равномерное распределение лекарственных веществ в готовой форме, более полное высвобождение активных ингредиентов из лекарственной формы, лучшее проникновение активных компонентов через слизистые покровы, увеличение всасываемости активных веществ.

Стабилизация физических, химических, биологических свойств обеспечивается комплексно: использованием высокомолекулярных соединений, аминокислот, поверхностно-активных веществ, консервантов, антиоксидантов.

Известно, что применение высокомолекулярных веществ (ВМВ) повышает химическую, биологическую устойчивость лекарственных средств, обеспечивает необходимые структурно-механические свойства. Стабилизирующее действие осуществляется путем мицеллообразования и связывания молекул лекарственных веществ с мицеллами с последующим более медленным высвобождением лекарственных веществ, т.е. достигается дополнительно эффект пролонгированного высвобождения активных компонентов. В качестве ВМВ могут быть использованы декстраны с различными молекулярными массами, гидроксиэтилированный крахмал (ГЭК), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, диоксид кремния аморфный, инертный, целлюлоза и ее производные.

Этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) или динатриевая соль ее (эдетеат натрия) являются антиоксидантами, комплексонообразующими, что способствует стабилизации лекарственных препаратов.

Аминокислоты и антиоксиданты также способствуют стабилизации активности полипептидов и белков. Использование этих аминокислот ведет к усилению ряда биологических свойств: антиоксидантных, антигипоксантных, детоксицирующих, обусловленных свойствами указанных аминокислот.

В качестве консервантов для защиты препарата от бактериальной контаминации используются вещества из ряда: бензиловый спирт, бензакония хлорид, бензойная, сорбиновая кислоты или калиевая соль сорбиновой кислоты, парабены.

На следующих примерах показано использование вспомогательных веществ на 1 г суппозиторной массы.

Пример 13

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	20 млн МЕ
Токоферола диаминоацетат	0,045 г
Аскорбиновая кислота	0,01 г
Аскорбат натрия	0,01 г
Декспантенол	0,1 г
Левокарнитин	0,075 г
Цитруллина малат	0,01 г
Флоримицин или стрептомицин	0,15 г
Натамицин или пимафуцин	0,15 г
Фосфотидилсерин или фосфотидилионол	0,005 г
Эмульгатор Т-1 или Т-2	0,01 г
Глютаминовая кислота	0,015 г
Поливинилпирролидон или поливиниловый спирт	0,02 г
Бензиловый спирт	0,009 г
Основа	остальное

Пример 14

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	500 тыс. МЕ
Токоферола ацетат	0,045 г
Аскорбат кальция	0,015 г
Кальция пантотенат	0,1 г
Рибофлавин	0,003 г
Цитруллина малат	0,01 г
Ломефлоксацин или офлоксацин	0,2 г
Метронидазол	0,1 г
Сертаконазол	0,15 г
Твин-80 или	0,005 г
Спен-80	0,005 г
Натрия лаурилсульфат или	0,002 г
Фосфотидилхолин	0,005 г
Декстран-60	0,04 г
Эдетеат натрия	0,001 г
Сорбиновая кислота или калиевая соль ее	0,002 г
Основа	остальное

Основы могут быть выбраны из ряда: гидрофобная основа для суппозиториев - масло какао с твердым жиром или другие гидрогенизированные растительные жиры, или готовые суппозиторные основы типа Витебсол, или Масупол, или Лазупол, или аналог масла какао - Кува-900, Кува-500, или Пакер-21, или Hisomel 100, 500 или другие подобные жиры, силиконы. Гидрофильная основа - производные целлюлозы, полиэтиленоксиды, поливинилпирролидон, полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот, альгинаты, производные коллагена, желатины, диоксиды кремния.

В качестве дифильной основы - полиэтиленоксиды с твердыми жирами или другие подобные жиры.

Пример 15

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	3 млн ME
Токоферола ацетат	0,035 г
Аскорбиновая кислота	0,015 г
Аскорбат кальция	0,01 г
Декспантенол	0,15 г
Рибофлавин	0,004 г
Оротовая кислота	0,05 г
Цитруллина малат	0,015 г
Бутоконазол	0,15 г
Фосфотидилхолин или фосфотидилэтаноламин	0,004 г
Твин-80	0,01 г
Диоксид кремния	0,05 г
Глицин	0,01 г
ЭДТА	0,01 г
Бензалкония хлорид	0,0001 г
Масло какао и гидрогенизированный жир (1:3)	остальное

Пример 16

Интерферон человеческий рекомбинантным гамма	100 тыс. ME
Токоферола гидросукцинат	0,05 г
Аскорбат кальция	0,02 г
Кальция пантотенат	0,1 г
Левокарнитин	0,075 г
Оротовая кислота	0,05 г
Глутоксим	0,0025 г
Цефепим и/или орнидазол	0,25 г
Фосфотидилхолин	0,005 г
Эмульгатор Т-1 или Т-2 или ланолин	0,01 г
Декстран 40	0,03 г
Глицин	0,01 г
Бензойная кислота или натриевая соль ее	0,01 г
Масло какао и/или Паркер - 21, или Масупол (1:3)	остальное

Пример 17

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	1 млн МЕ
Токоферола диаминоацетат	0,05 г
Аскорбил пальмитат	0,02 г
Кальция пантотенат	0,1 г
Рибофлавин	0,0025 г
Глютоксим	0,0015 г
Цефтриаксон	0,25 г
Флуцитозин	0,1
Твин-80	0,015 г
Натрия лаурилсульфат	0,02 г
Поливинилпирролидон	0,025 г
Глютаминовая кислота	0,02 г
Трилон Б	0,001 г
Нипагин и нипазол (1:3)	0,002 г
Полиэтиленгликоль 400 и полиэтиленгликоль 1400
в соотношении 1:3	остальное

Пример 18

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	25 млн ME
Токоферола ацетат	0,02 г
Аскорбиновая кислота	0,01 г
Аскорбат натрия	0,015 г
Пантотеновая кислота	0,1 г
Левокарнитин	0,05 г
Рибофлавин	0,0025 г
Оротовая кислота	0,0025 г
Пиразинамид и/или этамбутанол и канамицин	0,25 г
Бутоконазол	0,2 г
Твин-80	0,005 г
Натрия лаурилсульфат	0,0005 г
Бензалкония хлорид	0,00001 г
Поливинилпирролидон или поливиниловый спирт	0,025 г
Полиэтиленоксид 1500 с кондитерским жиром (3:1)	остальное

Изготавливаются суппозитории традиционными методами. Подготовка основ для суппозиториев производится в предварительно стерилизованных емкостях (реакторах) с вращающимися лопастями и управляемым подогревом. Компоненты основы в измельченном виде вносятся в емкость, смесь гомогенизируется, стерилизуется. Отдельно готовятся активные компоненты, измельчаются, вносятся в подготовленную основу, далее вносятся жидкие вещества, в последнюю очередь вносится интерферон. После перемешивания смесь под давлением поступает в дозирующее устройство для фасовки в соответствующие формы («Технология мягких лекарственных форм», Санкт-Петербург, СпецЛит, 2004 г.).

Была изучена безвредность заявленного средства в суппозиторной форме (по прописи № 16) на морских свинках массой 250-300 г. Препарат вводили ежедневно по одной свече на протяжении 5 дней 10 животным, наблюдение за животными продолжалось весь период введения препарата и на протяжении недели после окончания введения препарата. За указанный период все животные были живы, не потеряли в массе тела, имели внешне здоровый вид и обычное поведение. Таким образом, исследования свидетельствуют о безвредности препарата.

На кроликах на модели лабораторного сепсиса сравнили эффективность заявленного средства (по прописи № 16) и препарата сравнения (Виферон в суппозиторной форме). Двадцати кроликам внутрибрюшинно ввели заражающую дозу золотистого стафилококка, вызывающую 90-100% летальность. Сразу после окончания введения 10 животных начали получать заявленное средство по 1 свече 2 раза в день, а другие 10 - получали Виферон. В группе заявленного средства остались живы все животные, при этом переболели, но выжили 4 кролика. В группе, получавшей Виферон, погибли все животные.

На кроликах, зараженных накожно золотистым стафилококком, также была показана более высокая эффективность заявленного средства (по прописи № 17) в сравнении с препаратом Виферон в суппозиторной форме. Бактерии втирались в скарифицированную кожу 10 кроликов. Сразу после введения заражающей дозы возбудителя начинали проводить лечение указанными препаратами. Введение препарата проводили по одинаковым схемам: по одной свече два раза в день. Была показана более высокая эффективность заявленного средства по примеру № 17 в сравнении с препаратом Виферон: клинические признаки местной инфекции в группе с заявленным средством появились у 2 животных (из 5) и исчезновение симптомов заболевания - воспалительный процесс, мацерация кожи, нагноения - отмечены в среднем на трое суток раньше в группе с заявленным средством, чем в группе сравнения, где заболели все 5 животных с продолжительностью клинических проявлений от 7 до 10 дней.

Изложенное свидетельствует о более высокой эффективности заявленного средства и возможности использования его при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний.