производные диаминопирролохиназолинов в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы
| Классы МПК: | C07D487/04 орто-конденсированные системы A61K31/519 орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства |
| Автор(ы): | БЕРТЕЛ Стивен Джозеф (US), ТХАККАР Кшитий Чхабилбхай (US) |
| Патентообладатель(и): | Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2004-05-10 публикация патента:
20.09.2009 |
Изобретение относится к новым производным диаминопирролохиназолинов формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов протеинтирозинфосфатазы РТР1, которые могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредованных действием последней, в частности для снижения глюкозы в крови. В формуле (I)
А означает 6-членное ароматическое кольцо или 5- или 6-членное ароматическое кольцо, которое содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из S, N и O, R1 выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов: C1-C 6алкил, гидроксиC1-C6алкил, моно- или дигидроксизамещенный C1-C6алкил, фенил-(C 1-C6алкил), бензилоксиC1-C6 алкил и фенил(C1-C6алкокси)C1 -C6алкил; R2 выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов: водород, C1-C6алкил, гидроксиC1-C6алкил, моно- или дигидроксизамещенный C1-C6алкил, фенил-(C1-C 6алкил) и фенил-(C1-C6алкокси)C 1-C6алкил; R3 представляет собой водород или метил; Ra выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов: водород, C1-C6алкил, C1 -C6алкокси, гидроксиC1-C6алкил, моно- или дигидроксизамещенный C1-C6алкил, фенил(C1-C6алкил), бензилоксиC1 -C6алкил или
R10 представляет собой водород или 
; х и у по отдельности означают целые числа от 0 до 4; Rb и Rс по отдельности выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов: водород, C1-C6алкил, перфторированный C1-C6алкил, замещенный C1-C 6алкил, C1-C6алкокси, фенокси, галоген, (незамещенный C1-C6алкил)-(замещенный фенил)-(C 1-C6алкил), фенил-(C1-C6 алкокси) или 
;
R11 представляет собой водород, фенил или незамещенный C1-C6алкил; p означает целое число от 0 до 1; Rd представляет собой водород, замещенный C1-C6алкил или перфторированный C1 -C6алкил; Re представляет собой водород, галоген, замещенный C1-C6алкил и перфторированный C1-C6алкил; Rf представляет собой водород или C1-C6алкил, при этом заместители, присутствующие на алкильных группах, независимо выбраны из следующих групп: гидрокси, C1-C6алкокси, C1-C 6алканоил, а заместители, присутствующие на замещенном фениле в значении Rb и Rс, независимо выбраны из следующих групп: C1-C6алкил, C1-C6 алкокси, гидроксиC1-C6алкил, гидрокси, гидроксиC1-C6алкокси, галоген, перфторC 1-C6алкил и C1-C6алканоил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе соединений настоящего изобретения. 2 н. и 27 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Соединения формулы (I)
и их фармацевтически приемлемые соли,
где А означает 6-членное ароматическое кольцо или 5- или 6-членное ароматическое кольцо, которое содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из S, N и О,
R1 выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов: C1-C6алкил,
гидроксиC1-C6алкил, моно- или дигидроксизамещенный C1-C6алкил, фенил-(C1-C 6алкил), бензилоксиC1-C6алкил и фенил(C 1-C6алкокси) C1-C6алкил;
R2 выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов: водород, C1-C6алкил, гидроксиC 1-C6алкил, моно- или дигидроксизамещенный C 1-C6алкил, фенил-(C1-C6 алкил) и фенил-(C1-C6алкокси)C1 -C6алкил;
R3 представляет собой водород или метил;
Ra выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов: водород, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, гидроксиC1-C 6алкил, моно- или дигидроксизамещенный C1-C 6алкил, фенил(C1-C6алкил), бензилоксиC 1-C6алкил или
R10 представляет собой водород или
х и у по отдельности означают целые числа от 0 до 4;
Rb и Re по отдельности выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов: водород, C1-C6алкил, перфторированный C1-C6алкил, замещенный C1-C6алкил, C1-C6 алкокси, фенокси, галоген, (незамещенный C1-C 6алкил)-(замещенный фенил)-(C1-C6 алкил), фенил-(C1-C6алкокси) или
R11 представляет собой водород, фенил или незамещенный C1-C6алкил;
p означает целое число от 0 до 1;
Rd представляет собой водород, замещенный C1-C6алкил или перфторированный C1-C6алкил;
Re представляет собой водород, галоген, замещенный C1-C6алкил и перфторированный C1-C6алкил
Rf представляет собой водород или C1-C6алкил,
при этом заместители, присутствующие на алкильных группах, независимо выбраны из следующих групп: гидрокси, C1 -C6алкокси, C1-C6алканоил, а заместители, присутствующие на замещенном фениле в значении Rb и Re, независимо выбраны из следующих групп: C1-C 6алкил, C1-C6алкокси, гидроксиC 1-C6алкил, гидрокси, гидроксиC1-C 6алкокси, галоген, перфторC1-C6алкил и C1-C6алканоил.
2. Соединения формулы (I) по п.1
и их фармацевтически приемлемые соли,
где А означает 6-членное ароматическое кольцо или 5- или 6-членное ароматическое кольцо, которое содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из S, N и О,
R1 выбирают из группы, состоящей из C1-C6алкила, гидроксиC1-C 6алкила и бензилоксиC1-C6алкила;
R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, гидроксиC1-C 6алкила;
R3 представляет собой водород или метил;
Ra выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, C1-C6 алкокси, гидроксиC1-C6алкила и бензилоксиC 1-C6алкила;
Rb выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, перфторированного C1-C6алкила, замещенного C1-C 6алкила, C1-C6алкокси и фенокси;
Re и Rd независимо представляют собой водород или замещенный C1-C6алкил, перфорированный C1 -C6алкил;
Re представляет собой водород, галоген или замещенный C1-C6алкил и перфорированный C1-C6алкил;
Rf представляет собой водород или C1-C6алкил.
3. Соединения по п.1, где
R1 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, бензила, 2,3-дигидроксипропила, 3-гидроксипропила и 2-бензилоксиэтила;
R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, бензила;
Ra выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, гидроксиэтила, 2-бензилоксиэтила и 2-[4-дифторфосфонометил]бензилокси]этила;
Rb выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, фенокси и трифторметила;
Rc и Rd каждый независимо выбирают из водорода и трифторметила;
Re выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и трифторметила; и
Rf выбирают из водорода и метила.
4. Соединения по п.1, где указанные соединения имеют формулу (1-Б)
в которой R1' представляет собой C1-C6алкил, фенил-C1-C 6алкил, моно- или дигидроксизамещенный C1-C 6алкил или фенил-(C1-C6алкокси)-(C 1-C6алкил);
R2' представляет собой водород, C1-C6алкил, фенил-(C 1-C6алкил), моно- или дигидроксизамещенный C 1-C6алкил, или фенил-(C1-C6 алкокси)-(C1-C6алкил);
Ra' представляет собой водород, C1-C6алкил, моно- или дигидроксизамещенный
C1-C6 алкил или группу
R10 представляет собой водород или
Rb' и Rc' по отдельности выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов: водород, перфторированный C 1-C6алкил, галоген, (незамещенный C1 -C6алкил)-(замещенный фенил)-(C1-C 6алкил), C1-C6алкил, фенил-(C 1-C6алкокси) или
R11 представляет собой водород, фенил или незамещенный C1-C6алкил;
p означает целое число от 0 до 1 и
х и у по отдельности означают целые числа от 0 до 4,
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
5. Соединения по п.4, где
R1' представляет собой C1-C6 алкил;
R2' представляет собой водород или C1-C6алкил; и
Rb' и Rc' представляют собой перфторированный C1-C6 алкил или водород, причем по меньшей мере один из Rb' и Rc' представляет собой перфторированный C1-C6 алкил.
6. Соединения по п.4, где R1' представляет собой моно- или дигидроксизамещенный C1-C6 алкил, R2' представляет собой водород или моно- или дигидроксизамещенный C1-C6алкил, а Rb' и Rc' независимо представляют собой перфорированный C1-C6алкил или водород, причем по меньшей мере один из указанных Rb' и Rc' представляет собой перфорированный C1-C6алкил.
7. Соединения по п.5, где Ra' представляет собой моно- или дигидроксизамещенный C1-C6алкил.
8. Соединения по п.5, где Ra' представляет собой
a R10, x и у являются такими, как определено в п.5.
9. Соединения по п.4, где один из Rb' и Rc' представляет собой
или C1-C6алкокси;
R11 представляет собой водород, фенил или незамещенный C1-C6алкил; и
p означает целое число от 0 до 1.
10. Соединения по п.4, где один из Rb' и Rc' представляет собой C1-C6алкил.
11. Соединения по п.1, где указанные соединения имеют формулу (I-A)
в которой 
означает 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из кислорода, серы или азота;
R1' представляет собой C1-C6алкил, фенил-C1-C 6алкил, моно- или дигидроксизамещенный C1-C 6алкил или фенил-(C1-C6алкокси)C 1-C6алкил;
R2' представляет собой водород, C1-C6алкил, фенил-(C 1-C6алкил), моно- или дигидроксизамещенный C 1-C6алкил или фенил-(C1-C6 алкокси)-(C1-C6алкил);
Ra' выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов: водород, фенил-(C1-C6алкил), C1-C 6алкил, C1-C6алкокси, моно- или дигидроксизамещенный C1-C6алкил или
R10 представляет собой водород или
Rb' и Rc' по отдельности выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов: водород, перфорированный C 1-C6алкил, галоген, (C1-C6 алкил)-(замещенный фенил)-(C1-C6алкил), C1-C6алкил, фенил-(C1-C 6алкокси) или
R11 представляет собой водород, C 1-C6алкил и фенил;
p означает целое число от 0 до 1 и
х и у по отдельности означают целые числа от 0 до 4,
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
12. Соединения по п.11, где означает 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее атом серы в качестве единственного гетероатома в кольце.
13. Соединения по п.12, где
Rb' и Rc' представляют собой водород или C1-C6алкил;
R 1' представляет собой C1-C6алкил или моно- или дигидроксизамещенный C1-C6 алкил
и
R2' представляет собой водород, C1-C6алкил или моно- или дигидроксизамещенный C1-C6алкил.
14. Соединения по п.12, где
Rb' и Rc' независимо представляют собой водород, или C1-C6алкокси, или фенил-(C1 -C6алкокси), причем по меньшей мере один из Rb' и Rc'' отличен от водорода;
R1' представляет собой C1-C6алкил или моно- или дигидроксизамещенный C1-C6алкил
и
R2' представляет собой водород, или C1-C6алкил, или моно- или дигидроксизамещенный C1-C6алкил.
15. Соединения по п.11, где означает 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее атом кислорода в качестве единственного гетероатома.
16. Соединения по п.15, где
R1' представляет собой C1-C6алкил и
R2 ' представляет собой водород или C1-C6 алкил.
17. Соединения по п.11, где означает 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее атом азота в качестве единственного гетероатома.
18. Соединения по п.17, где
один из радикалов Rb' и Rc' представляет собой водород, а другой представляет собой водород, C1-C6алкил или
где R11 представляет собой фенил или алкил и
R1' и R2' представляют собой C1-C6алкил.
19. Соединения по п.11, где означает 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее два гетероатома.
20. Соединения по п.19, где
Rb' и Rc' представляют собой C1-C 6алкил, водород или C1-C6алкокси.
21. Соединения по п.1, соответствующие формуле (II)
и их фармацевтически приемлемые соли,
где R1 выбирают из группы, состоящей из C1 -C6алкила, гидроксиC1-C6алкила и бензилоксиC1-C6алкила;
R 2 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1 -C6алкила, гидроксиC1-C6алкила;
R3 представляет собой водород или метил;
Ra выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C 6алкила, C1-C6алкокси гидроксиC 1-C6алкила и бензилоксиC1-C6 алкила;
Rb выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, перфторированного C1 -C6алкила, замещенного C1-C6 алкила, C1-C6алкокси и фенокси;
Rc и Rd независимо представляют собой водород или замещенный C1-C6алкил, перфторированный C1 -C6алкил;
Re представляет собой водород, галоген или замещенный C1-C6алкил и перфторированный C1-C6алкил;
Rf представляет собой водород или C1-C6алкил.
22. Соединения по п.1, где
R1 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, бензила 2,3-дигидроксипропила, 3-гидроксипропила и 2-бензилоксиэтила;
R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, бензила;
Ra выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, гидроксиэтила, 2-бензилоксиэтила и 2-[4-дифторфосфонометил]бензилокси]этила;
Rb выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, фенокси и трифторметила;
Rc и Rd независимо представляют собой водород или трифторметил;
Re представляет собой водород, хлор в качестве галогена или трифторметил и
Rf представляет собой водород или метил.
23. Соединения по п.1 или 2, соответствующие формуле (III)
и их фармацевтически приемлемые соли,
где R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, гидроксиC1-C 6алкила;
R2 представляет собой водород или метил;
X означает серу, кислород, азот или N-трет-бутоксикарбонил;
Rb выбирают из группы, состоящей из водорода, C1 -C6алкила, (C1-C6алкокси), гидроксиC 1-C6алкила и бензилоксиC1-C6 алкила;
Rd' и Rc' независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила.
24. Соединения по п.23, где
R1 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, 3-гидроксипропила;
Rd' и Rb' независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, метила и этила; и
Rd' и Re' независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, метила.
25. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
7,N1-диметил-6-(2-трифторметилфенил)-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
7,N1,N1-триметил-6-(2-трифторметилфенил)-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
7,N1-диметил-6-тиофен-2-ил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
N1-этил-7-метил-6-(2-трифтopметилфенил)-7H-пиppoлo[3,2-f]xиназолин-1,3-диамин,
6-(3,5-бис-трифторметилфенил)-7,N1,N1,N3-тетраметил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
7,N1-диэтил-6-тиофен-2-ил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
7-этил-N1-метил-6-тиофен-2-ил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
7-этил-N1,N1-диметил-6-тиофен-2-ил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
N1,N1-диэтил-7-метил-6-(2-трифторметилфенил)-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
7-метил-N1,N1-дипропил-6-(2-трифторметилфенил)-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
N1,N1-дибензил-7-метил-6-(2-трифторметилфенил)-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
6-(2-метоксифенил)-7,N1-диметил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
6-(2-метоксифенил)-7,N1,N1-триметил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
N1,N1-диэтил-7-метил-6-тиофен-2-ил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
7,N1,N1-триметил-6-тиофен-2-ил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
7,N1,N1,N3-тетраметил-6-тиофен-2-ил-7H-пирроло[3,2-f]xиназолин-1,3-диамин,
7,N1,N1-триметил-6-(5-метилтиофен-2-ил)-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
7,N1-диметил-6-(5-метилтиофен-2-ил)-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
6-(5-хлор-2-метоксифенил)-7,N1,N1-триметил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
6-фуран-2-ил-7,N1,N1-триметил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
6-фуран-2-ил-7,N1-диметил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
2-[3-амино-7-метил-6-(2-трифторметилфенил)-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1-иламино]этанол,
2-(3-амино-7-метил-6-тиофен-2-ил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1-иламино)этанол,
3-[3-амино-7-метил-6-(2-трифторметилфенил)-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1-иламино]пропан-1-ол,
3-(3-амино-7-метил-6-тиофен-2-ил-7Н-пирроло[3,2-1]хиназолин-1-иламино)пропан-1-ол,
2-[3-амино-7-метил-6-(5-метилтиофен-2-ил)-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1-иламино]этанол,
6-фуран-3-ил-7,N1,N1-триметил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
7,N1,N1-триметил-6-(4-метилтиофен-2-ил)-7H-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
трет-бутиловый эфир, 2-(3-амино-1-диметиламино-7-метил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-6-ил)-пиррол-1-карбоновой кислоты,
6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7,N1-диметил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
7,N1-диметил-6-(2-феноксифенил)-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
2-[3-амино-7-(2-гидроксиэтил)-6-(2-трифторметилфенил)-7Н-пирроло[3,2-1]хиназолин-1-иламино]этанол,
6-(4-метокситиофен-2-ил)-7,N1,N1-триметил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
3-[3-амино-7-метил-6-(2-трифторметилфенил)-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1-иламино]пропан-1,2-диол,
2-[3-амино-1-диметиламино-6-(2-трифторметилфенил)-пирроло[3,2-f]хиназолин-7-ил]этанол,
[(4-{2-[3-амино-1-диметиламино-6-(2-трифторметилфенил)-пирроло[3,2-f]хиназолин-7-ил]этоксиметил }фенил)дифторметил]фосфоновая кислота,
6-(5-метокситиофен-2-ил)-7,N1,N1-триметил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
6-(5-метокситиофен-2-ил)-7,N1-диметил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
6-(4-метокситиофен-2-ил)-7,N1-диметил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
6-(2,6-диметилфенил)-7,N1,N1-триметил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
6-(2,6-диметилфенил)-7,N1-диметил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
7,N1,N1-триметил-6-(4-трифторметилфенил)-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
7,N1-бис-(2-бензилоксиэтил)-6-(2-трифторметилфенил)-7Н-пирроло [3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
2-[[3-амино-7-метил-6-(2-трифторметилфенил)-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1-ил]-(2-гидроксиэтил)амино]этанол,
7,N1,N1-триметил-7Н-пирроло [3,2-f]хиназолин-1,3-диамин и
6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-7,N1,N1-триметил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
26. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
7,N1-диметил-6-(2-трифторметилфенил)-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
7,N1-диметил-6-тиофен-2-ил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
6-(2,6-диметилфенил)-7,N1-диметил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
7-этил-N1-метил-6-тиофен-2-ил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
6-(4-метокситиофен-2-ил)-7,N1-диметил-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин,
6-(5-метиоксифенил-2-ил)-7,N1-диметил-7H-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин и
6-фуран-2-ил-7,N1-диметил-7H-пирроло[3,2-f]xиназолин-1,3-диамин, и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
27. Соединения по любому из пп.1-26, обладающие свойствами ингибиторов протеинтирозинфосфатазы РТР1В, предназначенные для использования в качестве терапевтически активных веществ.
28. Соединения по любому из пп.1-26, используемые в качестве терапевтически активных веществ при изготовлении лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, модулируемых ингибиторами протеинтирозинфосфатазы РТР1В.
29. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибиторов протеинтирозинфосфатазы РТР1В, содержащая соединение по любому из пп.1-26 и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07D487/04 орто-конденсированные системы
Класс A61K31/519 орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами
Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
