двухстадийный способ получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана)

Формула изобретения

1. Двухстадийный способ получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана) взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола-2 с реакционноспособным соединением формальдегида и хлорирующим агентом, с последующим выделением 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севохлорана) и обработкой его фторидом в присутствии азотсодержащего соединения, отличающийся тем, что в качестве реакционноспособного соединения формальдегида используют 1,3,5-триоксан, параформальдегид, в качестве хлорирующего агента используют хлорсульфоновую кислоту, в качестве фторида используют фторид щелочного металла или аммония, а в качестве азотсодержащего соединения используют триэтиламин.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве фторида щелочного металла используют фторид калия.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве активированного производного формальдегида используют 1,3,5-триоксан.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что для получения севохлорана используют 1,3,5-триоксан и хлорсульфоновую кислоту в качестве хлорирующего агента.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что процесс ведут при мольном соотношении реагентов триоксан:1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанол-2:хлорсульфоновая кислота 1:1,8-2,5:3-3,5, при перемешивании при температуре +5-20°С, с последующим отделением и перегонкой отделенного органического слоя.

6. Способ по любому из пп.1 - 3 и 5, отличающийся тем, что для получения севофлурана проводят обработку севохлорана водным раствором фторида калия в присутствии триэтиламина.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что обработку фторидом калия ведут при температуре 72-75°С, при мольном соотношении компонентов: севохлоран:фторид калия:триэтиламин 1:1:0,15.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к усовершенствованному двухстадийному способу получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана),включающему стадию получения 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана(севохлорана).

Севофлуран является ингаляционным анестетиком, который вследствие высокой эффективности и низкой токсичности нашел широкое применение в хирургической практике. Севохлоран является промежуточным соединением для получения севофлурана.

Согласно патенту США 3476860 севохлоран получают хлорированием метилового эфира гексафторизопропанола газообразным хлором при облучении лампой накаливания, нейтрализации продукта раствором карбоната калия, сушке над сульфатом магния. Конверсия проходит на 75%, после перегонки в вакууме получают чистый продукт.Однако этот способ технологически не удобен, поскольку предполагает использование облучения, газообразного хлора и необходимость нейтрализации избыточного хлора.

Обычно севохлоран получают обработкой гексафторизопропанола 1,3,5-триоксаном (или параформальдегидом) и безводным хлористым алюминием при молярном соотношении реагентов 1:0,33:1. Процесс ведут в сухом плотно закрытом сосуде, препятствующем улетучиванию газообразного HCl, при охлаждении на бане с ледяной водой.

Способ протекает с хорошим выходом, порядка 87-90% (см., например, патент США 6100434).

Однако AlCl₃ в процессе реакции образует алюминий-гидрохлоридный полимер, который разрушает севохлоран, что приводит к снижению выхода и качества целевого продукта. Поэтому необходимо при завершении реакции полное удаление хлористого алюминия, что достигается добавлением к реакционной массе 6N НСl для полного гидролиза AlCl₃. Все это усложняет процесс и снижает чистоту и выход конечного продукта.

Севофлуоран получают обработкой севохлорана фторирующим агентом.

В ЕР 901999 А1 описывается способ получения севофлурана с использованием недорогого исходного материала - HF. Согласно этому способу нагревают севохлоран, HF и третичный амин при 40-80°С. Недостатком является использование высококоррозионного фтористого водорода, что делает процесс нетехнологичным.

В CN 1699319 раскрывается способ получения фторметиловых эфиров, в том числе севофлурана, реакцией соответствующих хлорметиловых эфиров с натрий/калий/аммоний фторидом в присутствии активаторов, выбранных из

этиленгликоля, 8-краун-6, глицерола или полиэтиленгликоля.

В WO 200605548 и заявке США 2006/0205825 раскрывается способ, включающий смешение севохлорана, воды, фтористого калия и катализатора фазового переноса с получением севофлурана с высоким выходом.

Bieniarz C., Journal of Fluorine Chemistry, 2000, 106(1), p.99-102 описывает двухстадийное получение севофлурана.

На первой стадии получают севохлоран из гексафторизопропанола. При этом в качестве хлорметилирующего агента используют хлористый алюминий и тример формальдегида. Получаемый продукт выделяют с использованием воды и хлористого водорода. Вторая стадия заключается во фторировании полученного севохлорана фтористым калием в среде полиэтиленгликоля с выделением из реакционной массы севофлурана с чистотой 99-95% и общим выходом 65-70%.

В заявке РФ 2005107467 описывается получение севофлурана взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола с триоксаном и хлористым алюминием при охлаждении, с последующим добавлением соляной кислоты и воды, промывкой и нейтрализацией с получением севохлорана, который смешивают с растворителем триэтаноламином и порошкообразным фторидом калия при нагревании до 85-95°С, с добавлением воды в реакционную смесь и выделением севофлурана.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является способ, описанный в US 6100434. Способ заключается в получении севохлорана хлорированием хлористым алюминием или трехфтористым фосфором 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола в присутствии 1,3,5-триоксана или параформальдегида. Полученный севохлоран фторируют фтористым калием или натрием в среде растворителя - полиэтиленгликоля и сорастворителя - воды. Выход получаемого продукты колеблется от 71 до 87%.

Каждый из вышеописанных известных способов требует контроля за количеством используемой воды, поскольку севохлоран в воде превращается в соответствующий спирт. Это снижает выход целевого продукта.

Задача настоящего изобретения состоит в разработке способа, позволяющего получать продукты со стабильным выходом, а также упростить процесс за счет исключения образования промежуточного алюминий-гидрохлоридного полимера.

Согласно настоящему изобретению способ получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана) проводят взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола-2 с реакционно-способным соединением формальдегида и хлорирующим агентом, с последующим выделением 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севохлорана) и обработкой его фторидом в присутствии азотсодержащего соединения.

Отличием способа согласно настоящему изобретению от наиболее близкого аналога является то, что в качестве реакционно-способного соединения формальдегида используют 1,3,5 -триоксан, параформальдегид, в качестве хлорирующего агента используют хлорсульфоновую кислоту, в качестве фторида используют фторид щелочного металла или аммония, а в качестве азотсодержащего соединения используют триэтиламин.

Подробное описание способа. Согласно настоящему изобретению способ включает две стадии:

А) получение севохлорана хлорметилированием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола-2 хлорсульфоновой кислотой и реакционноспособным соединением формальдегида и

Б) получение севофлурана обработкой севохлорана водным раствором фторида щелочного металла или аммония в присутствии азотсодержащего соединения-триэтиламина.

В качестве реакционно-способного соединения формальдегида может быть использован 1,3,5-триоксан, параформальдегид. Использование в качестве хлорирующего агента хлорсульфоновой кислоты позволяет избежать необходимости разложения хлористого алюминия на стадии получения севохлорана.

Преимущественно в качестве фторирующего агента используют фторид калия, в качестве реакционно-способного соединения формальдегида-1,3,5-триоксан.

Наиболее предпочтительным является проведение стадии получения 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севохлорана) взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола-2 с 1,3,5-триоксаном и хлорсульфоновой кислотой в качестве хлорирующего агента. При этом обычно процесс ведут при мольном соотношении реагентов триоксан:1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанол-2 и хлорсульфоновая кислота 1:1,8-2,5:3-3,5, при перемешивании, при температуре +5-20°С, с последующим отделением и перегонкой органического слоя.

При осуществление стадии получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана) желательно проводить взаимодействие 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола(севохлорана) с водным раствором фторида калия в присутствии триэтиламина. При этом обычно обработку фторидом калия ведут при температуре 72-75°С, при мольном соотношении компонентов: севохлоран:фторид калия:триэтиламин 1:1:0,15.

Примеры выполнения способа.

Пример 1

К водному раствору KF (165 г, 1,3 моля, в расчете на безводный) прибавляют севохлоран (280 г, 1,3 моля), затем при перемешивании добавляют по каплям триэтиламин (22 г, 0,2 моля), смесь разогревается до 32-34°С. Реакционную массу нагревают до 72-75°С (температура бани 95-105°С) и отгоняют через холодильник (при температуре 46-48°С) образующийся в течение 4-х часов продукт. Получают 220-228 г сырца с содержанием 80% продукта, выход 70%. При использовании фтористого аммония получают аналогичные результаты, однако после добавления триэтиламина реакционную массу выдерживают при температуре 60-65°С в течение 12 часов, после чего перегоняют. В результате из 280 г хлорметил 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира и 200 мл водного раствора фтористого аммония, содержащего 1,3 моль NH₄F, получают 200-212 г сырца с содержанием продукта около 80% и выходом 61% (в пересчете на чистый продукт).

Пример 2

В четырехгорлую двухлитровую колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником со склянкой Тищенко и капельной воронкой, помещают раствор (200 г, 2,2 моля) триоксана в 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропаноле-2 (800 г, 4,8 моля), смесь охлаждают до 0°С и при перемешивании по каплям добавляют хлорсульфоновую кислоту (800 г, 6,7 моль) в течение 1,5 часов, температура реакционной массы не должна превышать +5°С. Реакционную массу перемешивают в течение 1 часа, поднимая постепенно температуру до 20°С. Затем еще в течение 1 часа смесь перемешивают при 20°С. Полученную смесь разделяют, отбирая верхний слой, содержащий целевой продукт. Затем промывают дважды равным количеством воды и перегоняют, собирая фракцию с т.кип. 76-80°С.

Получают 729-750 г сырца 96% чистоты, выход 80%.

Пример 3

В трехгорлую колбу объемом 2 л, снабженную механической мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают 481 г (2,86 моль) гексафторизопропанола и 105 г (3,50 моль на мономер) параформа, перемешивают и охлаждают до температуры 0°С на бане льда с солью. К образовавшейся взвеси постепенно по каплям добавляют 430 г (3,7 моль) хлорсульфоновой кислоты и перемешивают в течение 1 часа, поддерживая температуру реакционной смеси около 0°С. Затем охлаждение убирают, доводят температуру реакционной массы до комнатной и оставляют на ночь. Далее реакционную смесь переносят в делительную воронку, верхний слой отделяют и осторожно выливают его в ледяную воду. Затем отделяют нижний органический слой, дважды промывают водой и перегоняют с дефлегматором, собирая фракцию с т.кип. 72-85°С. Получают 499-508 г сырца, содержащего 82% 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропана. После ректификации получают 427-440 г 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропана, чистота 97%, т.кип. 77-78°С. Выход 72%.