диамиды аминокислот по положению, не являющемуся -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов

Классы МПК:	C07C233/83 ациклического насыщенного углеродного скелета C07C235/56 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца C07C235/64 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца C07C237/42 с ацилированными атомами азота аминогрупп, связанными с углеродным скелетом кислотной части A61K47/16 содержащие азот
Автор(ы):	САРКИС МАРДИГИАН Жан (ES)
Патентообладатель(и):	ЛАБОРАТОРИОС ФАРМАСЕУТИКОС РОВИ, С.А. (ES)
Приоритеты:	подача заявки: 2004-07-23 публикация патента: 27.09.2009

Изобретение относится к диамидам аминокислот по положению, не являющемуся диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -положением, формулы (1), где R₁ выбран из группы, состоящей из функциональных групп: алкил, галоген, NO₂ , ОН, ОСН₃, присутствующих либо поодиночке, либо в сочетании, и R₂ представляет собой Н, которые полезны в качестве адъювантов для введения активных биологических агентов, и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные диамиды формулы (1). 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.

диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-36-s.gif" BORDER="0">

Формула изобретения

1. Диамид аминокислот по положению, не являющемуся диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -положением, формулы (1)

диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-29-s.gif" BORDER="0">

где R₁ выбран из группы, состоящей из функциональных групп: галоген, NO₂, ОН, ОСН₃, присутствующих либо поодиночке, либо в сочетании, и R₂ представляет собой H.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой следующую структуру:

диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-30-s.gif" BORDER="0">

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой следующую структуру:

диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-31-s.gif" BORDER="0">

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой следующую структуру:

диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-32-s.gif" BORDER="0">

5. Фармацевтическая композиция, усиливающая абсорбцию гепариновых олигосахаридов, отличающаяся тем, что она содержит гепариновые олигосахариды и по меньшей мере одно соединение формулы (1) по любому из пп.1-4.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение структуры

диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-33-s.gif" BORDER="0">

и Бемипарин.

7. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение структуры

диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-34-s.gif" BORDER="0">

и Бемипарин.

8. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение структуры

диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-35-s.gif" BORDER="0">

и Бемипарин.

9. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве адъюванта для введения гепариновых олигосахаридов.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым диамидам аминокислот по положению, не являющемуся диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-3.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -положением, которые полезны в качестве адъювантов для введения биологических активных ингредиентов. Соединения по изобретению облегчают пероральное, интрадуоденальное, внутритолстокишечное и легочное введение гепарина, низкомолекулярных гепаринов, гепаринов очень низкой молекулярной массы и других гликозаминогликанов и производных.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Гепарин в настоящее время используют посредством парентерального введения для предупреждения и лечения тромбоза глубоких вен. Гепарин и родственные производные неэффективны в желудочно-кишечном тракте или разрушаются в нем посредством кислотного или ферментативного гидролиза. Кроме того, размер и ионный заряд молекул могут препятствовать их абсорбции.

Для улучшения пероральной абсорбции гепарина использовались различные адъюванты (например, неионогенные поверхностно-активные вещества). В последнее время для облегчения введения различных биологических агентов, в частности гепарина, использовали модифицированные аминокислоты (WO 98/34632, WO 01/51454, WO 97/36480).

Эти соединения по существу являются производными 4-аминофенилмасляной кислоты:

и различных амидов, таких как:

В частности, следующие производные:

Главным образом, те производные, которые относятся к n=2 и n=5 (WO 97/36480), заявлены в качестве агентов, которые облегчают пероральную абсорбцию биологических продуктов.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В рамках исследования пероральной абсорбции гепарина автор открыл новое семейство химических продуктов, которые облегчают и значительно увеличивают пероральную абсорбцию гепарина и его низкомолекулярных производных, особенно посредством внутритолстокишечного введения.

Эти продукты имеют следующую структуру:

где R₁ выбран из группы, состоящей из функциональных групп: алкил, галоген, NO₂ , ОН, ОСН₃, присутствующих либо поодиночке, либо в сочетании, и R₂ выбран из группы, состоящей из функциональных групп: Н, алкил, галоген, NO₂, ОН, ОСН₃ .

Эти продукты являются новыми. Исследование, проведенное автором, выявило новизну этой структуры. Фактически автор смог показать, что вышеуказанные продукты, а именно структура В, n=3 (пример 1) и n=5 (пример 2), синтезированные автором, не оказывают никакого влияния на абсорбцию в толстой кишке низкомолекулярного гепарина (бемипарина) у крыс. Аналогично, продукты, которые имеют структуру Г (пример 3)

синтезированные автором, не оказывают никакого эффекта на абсорбцию бемипарина в толстой кишке (смотри Таблицу).

Таблица показывает анти-Ха (фактор Ха) активность/мл в плазме после внутритолстокишечного введения крысам Бемипарина и комбинации Бемипарина с соединениями из примеров 1, 2 и 3, как показано ниже:

-положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-17.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle">	Время после введения (ч)
Лечение	Путь введения	Дозировка, мг/кг	0,5	2	4
Бемипарин	Внутритолстокишечный	30	0,103	0,222	0,345
Бемип. + прим.1	Внутритолстокишечный	30+30	0,299	0,196	0,147
Бемип. + прим.2	Внутритолстокишечный	30+30	0,367	0,193	0,111
Бемип. + прим.3	Внутритолстокишечный	30+30	0,512	0,316	0,240

Эти результаты демонстрируют важность водородной связи между атомами О и Н в продуктах по изобретению.

Другая характерная особенность изобретения касается важности природы и положения заместителя R₁ , а также длины цепи (значение n).

Автор также обнаружил, что производные, которые имеют заместители Сl или NO₂ в положении 3, являются по меньшей мере такими же активными, как и производные, которые имеют ОН в положении 1.

Среди продуктов по изобретению предпочтительными соединениями являются соединения, которые соответствуют n=3 и заместителям ОН (пример 4), Cl (пример 17), NO₂ (пример 11).

Продукты по изобретению применимы в форме кислоты или в форме растворимой соли, являющихся биологически приемлемыми, или в виде фармацевтической композиции, содержащей гепарин или производное гепарина (сложный эфир, амид, олигосахариды и так далее), а также адъювант, известный своим благоприятным действием (полиэтиленгликоль, альгинат, хитозан и производные, пропиленгликоль, карбопол и так далее).

Одна из предпочтительных композиций включает комбинацию одного из описанных выше продуктов с низкомолекулярным гепарином, таким как бемипарин, для перорального применения для предупреждения и лечения венозного и артериального тромбоза.

Другое применение продуктов по изобретению заключается в комбинировании их с любым неантикоагулянтным производным гепарина для перорального применения при таких состояниях, как воспаление, аллергия и рак.

В целом продукты по изобретению усиливают пероральную абсорбцию, особенно при внутритолстокишечном введении, гликозаминогликанов и гликозаминогликановых олигосахаридов.

Свойства продуктов по изобретению были исследованы на экспериментальной модели, описанной ниже, которая заключалась в измерении у крыс внутритолстокишечной абсорбции низкомолекулярного гепарина, бемипарина, со средней молекулярной массой приблизительно 3500 дальтон и анти-Ха активностью приблизительно 100 единиц/мг.

Полученные результаты показывают, в частности, для продуктов из примеров 4 (смотри Фиг.1), 11 и 17 (смотри Фиг.2) значительное увеличение абсорбции бемипарина, измеренное по анти-Ха активности в плазме.

Фиг.1 показывает внутритолстокишечную абсорбцию у крысы бемипарина и соединений из примеров 4, 5 и 9, которые показаны ниже.

Фиг.2 показывает внутритолстокишечную абсорбцию у крысы соединений из примеров 10, 11 и 17, которые показаны ниже.

Другое преимущество продуктов по изобретению и интерес к ним в качестве агентов, которые увеличивают пероральную абсорбцию олигосахаридов, имеющих происхождение от гепарина, было продемонстрировано исследованием внутритолстокишечной абсорбции гепарина очень низкой молекулярной массы, RO-14 (2500 дальтон, 80-100 единиц анти-Ха/мг). Фармацевтическая композиция RO-14 + продукт из примера 4 (смотри Фиг.3) показывает высокую длительную анти-Ха активность.

Фиг.3 показывает внутритолстокишечную абсорбцию у крысы комбинации фармацевтической композиции RO-14 с продуктом из примера 4.

Серия примеров представлена ниже для того, чтобы разъяснять изобретение, не ограничивая его объем. Эти примеры описывают методику получения соединений 1-22, указанных ниже, а также их действие по увеличению внутритолстокишечной абсорбции низкомолекулярного гепарина, Бемипарина.

Пример 1

4-[4-(гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 1)

К раствору 4,41 г (18,69 ммоль) метил-4-(4-аминобензоиламино)бутаноата, растворенного в 80 мл этилацетата, очень медленно добавляют 2,49 г (15,97 ммоль) 2-гидроксибезоилхлорида, растворенного в 10 мл этилацетата. Затем добавляют 1,61 г (15,97 ммоль) триэтиламина и выдержавают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 40 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока твердая фаза полностью не растворится. Немедленно подкисляют концентрированной соляной кислотой, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/H₂O) с получением 1,48 г (27%) 4-[4-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 211-213°С

ИК (инфракрасная спектроскопия) (KBr): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3360, 2970, 2680, 1700, 1665, 1620, 1540, 1510, 855, 770, 750, 695 см^-1

¹H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1.75 (m, 2H, -CH₂-), 2.27 (t, 2H, J=7,2 Гц, -CH₂-CO-), 3.27 (m, 2H, -CH₂-N-), 6.97 (m, 2H, ароматический), 7.43 (m, 1H, ароматический), 7.79 (d, 2H, J=8,5 Гц, ароматический), 7.85 (d, 2H, J=8,5 Гц, ароматический), 7.94 (m, 1H, ароматический), 8.39 (t, 1H, J=5,3 Гц, -NH -CH₂-), 10.51 (s, 1H, -NH-Ph) млн^-1

¹³С ЯМР (ДМСО, 100 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 24.6, 31.6, 38.6, 117.2, 117.9, 119.1, 119.8, 127.9, 129.3, 129.9, 133.7, 140.7, 158.0, 165.6, 166.4, 174.2 млн^-1

МС (масс-спектрометрия) m/z (%): 342 (M⁺ , 4), 324 (5), 239 (19), 204 (18), 168 (21), 120 (100), 92 (19), 65 (33)

Элементный анализ C₁₈H₁₈N₂O₅

Рассчитано: % С=63,15; % H=5,30; % N=8,18

Найдено: % С=63,10; % H=5,32; % N=8,04

Пример 2

6-[4-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]гексановая кислота (соединение 2)

диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="" height=100 BORDER="0">

К раствору 2,81 г (10,64 ммоль) метил-6-(4-аминобензоил-амино)гексаноата, растворенного в 50 мл ацетонитрила, очень медленно добавляют 1,42 г (9,10 ммоль) 2-гидроксибензоилхлорида, растворенного в 5 мл ацетонитрила. Затем добавляют 0,92 г (9,10 ммоль) триэтиламина и выдерживают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока твердая фаза полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной соляной кислотой, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/Н₂ О) с получением 1,11 г (33%) 6-[4-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]гексановой кислоты в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 201-203°С

ИК (КВr): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3330, 3050, 2950, 2680, 2570, 1700, 1675, 1600, 1540, 855, 770, 750 см^-1

¹H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1.32 (m, 2H, -CH₂-CH₂-CH₂-), 1.51 (m, 4H, -CH₂-CH₂ -CH₂-), 2.20 (t, 2H, J=7,3 Гц, -CH₂ -CO-), 3.23 (m, 2H, -CH₂-N-), 6.97 (m, 2H, ароматический), 7.43 (m, 1H, ароматический), 7.78 (d, 2H, J=8,5 Гц, ароматический), 7.84 (d, 2H, J=8,5 Гц, ароматический), 7.93 (m, 1H, ароматический), 8.35 (t, 1H, J=5,1 Гц, -NH-CH₂-), 10.51 (s, 1H, -NH-Ph), 11.62 (s, 1H, -ОН), 11.95 (s, 1H, -COOH) млн^-1

¹³С ЯМР (ДМСО, 100 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 14.2, 24.5, 25.5, 28.6, 34.1, 60.3, 68.5, 114.3, 125.9, 164.1, 173.5 млн^-1

MC m/z (%): 263 (M-18, 3), 236 (4), 218 (2), 172 (5), 143 (20), 115 (16), 97 (49), 69 (100), 55 (49), 41 (65)

Элементный анализ C₂₀H₂₂N₂O₅

Рассчитано: % С=64,85; % H=5,99; % N=7,56

Найдено: % С=64,51; % H=5,86; % N=7,45

Пример 3

4-[3-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 3)

К раствору 2,60 г (11,00 ммоль) метил-4-(3-аминобензоиламино)бутаноата, растворенного в 25 мл этилацетата, очень медленно добавляют 1,40 г (10,00 ммоль) 2-гидроксибензоилхлорида, растворенного в 5 мл этилацетата. Затем добавляют 1,00 г (10 ммоль) Et₃ N (триэтиламин) и выдерживают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 40 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока твердая фаза полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/Н₂О) с получением 1,60 г (48%) 4-[3-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 172-174°С

ИК (ATR) (инфракрасная спектроскопия ослабленного полного отражения): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3291, 2940, 1714, 1611, 1551, 1455, 1335, 1232, 1214, 878, 817, 735 см^-1

¹H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1,77 (q, 2H, J=7,0 Гц, -СН₂-), 2.28 (t, 2H, J=7,4 Гц, -СН₂-СО-), 3.28 (m, 2H, -CH₂-N-), 6.97 (m, 2H, ароматический), 7.43 (m, 2H, ароматический), 7.59 (m, 1H, ароматический), 7.87 (m, 1H, ароматический), 7.98 (m, 1H; ароматический), 8.12 (m, 1H, ароматический), 8.50 (t, 1H, J=5,0 Гц, -NH-CH₂-), 10.50 (s, 1H, -NH-) млн^-1

¹³C ЯМР (ДМСО, 100 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 24.5, 31.2, 38.7, 117.3, 117.4, 119.1, 120.2, 122.7, 123.5, 128.6, 129.1, 133.8, 135.4, 138.2, 158.5, 166.1, 166.7, 174.2 млн^-1

MC m/z (%): 238 (M⁺ -104, 61), 210 (3), 186 (2), 160 (3), 137 (9), 119 (100), 120 (30), 92 (50), 91 (12), 65 (31)

Элементный анализ C₁₈H₁₈N₂O₅

Рассчитано: % С=63,14; % H=5,31; % N=8,18

Найдено: % С=63,01; % H=5,23; % N=8,21

Пример 4

4-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 4)

К суспензии 20,36 г (91,71 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 200 мл сухого метиленхлорида добавляют 42,33 г (391,92 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 11,87 г (117,57 ммоль) триэтиламина и раствор 15,52 г (78,38 ммоль) ацетилсалицилоилхлорида, растворенного в 20 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 200 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/H₂O) с получением 21,66 г (81%) 4-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 173-174°С

ИК (ATR): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3322, 2925, 2852, 1688, 1652, 1633, 1597, 1529, 1448, 1260, 1228, 756 см^-1

¹H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1.76 (q, 2H, J=7,0 Гц, -CH₂-), 2.28 (t, 2H, J=7,3 Гц, -СН₂-СО-), 3.27 (m, 2H, -CH₂-N-), 6.96 (m, 2H, ароматический), 7.20 (m, 1H, ароматический), 7.42 (m, 1H, ароматический), 7.50 (m, 1H, ароматический), 7.68 (m, 1H, ароматический), 7.83 (m, 1H, ароматический), 8.48 (m, 1H, ароматический), 8.50 (t, 1H, J=5,0 Гц, -NH-CH₂ -), 11.62 (S_{уширенный,} 1H, -OH), 12.03 (S_{уширенный,} 1H, -COOH), 12.19 (s, 1H, -NH-Ph) млн^-1

¹³С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 24.2, 31.1, 38.9, 117.2, 117.9, 119.3, 121.7, 123.1, 123.3, 128.1, 129.2, 131.3, 133.7, 137.8, 158.1, 165.5, 168.1, 174.2 млн^-1

MC m/z (%): 342 (М⁺ , 5), 265 (4), 239 (100), 222 (11), 121 (50), 120 (64), 119 (62), 92 (54), 77 (10), 65 (53), 39 (39)

Элементный анализ C₁₈H₁₈N₂O₅

Рассчитано; % С=63.15; % Н=5.30; % N=8.18

Найдено: % С=63.15; % Н=5.38; % N=8.15

Пример 5

5-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]пентановая кислота (соединение 5)

К суспензии 1,61 г (6,81 ммоль) 5-(2-аминобензоиламино)пентановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 1,41 г (11,94 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 0,88 г (8,73 ммоль) триэтиламина и раствор 1,15 г (5,82 ммоль) ацетилсалицилоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 20 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/H₂O) с получением 1,26 г (61%) 5-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]пентановой кислоты в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 168-170°С

MK (ATR): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3310, 1698, 1648, 1626, 1597, 1521, 1269, 1223; 1139, 746 см^-1

¹H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1.54 (m, 4Н, -CH₂-CH₂-CH ₂-CH₂-), 2.21 (t, 2H, J=7,2 Гц, -СН₂-СО), 3.26 (m, 2H, -CH₂-N-), 6.97 (m, 2H, ароматический), 7.18 (m, 1H, ароматический), 7.40 (m, 1Н, ароматический), 7.51 (m, 1H, ароматический), 7.67 (m, 1Н, ароматический), 7.84 (m, 1H, ароматический), 8.47 (m, 1Н, ароматический), 8.72 (t,

1 H, J=5,4 Гц, -NH-СН₂-), 11.62 (s, 1H, -ОН), 11.98 (s, 1H, -COOH), 12.18 (s, 1 H, -NH-Ph)

млн^-1

¹³C ЯМР (ДМСО, 200 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 22.0, 28.3, 33.3, 38.9, 117.2, 118.0, 119.3, 121.74, 123.2, 123.5, 128.0, 129.3, 131.3, 133.7, 137.8, 158.0, 165.5, 168.0, 174.4 млн^-1

MC m/z (%): 356 (M⁺, 1), 337 (9), 239 (72), 119 (100), 99 (18), 92 (59), 77 (15), 65 (48), 41 (25)

Элементный анализ C₁₉H₂₀N₂O₅

Рассчитано: % С=64,04; % Н=5,66; % N=7,86

Найдено: % С=63.90; % Н=5,69; % N=7,75

Пример 6

8-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]октановая кислота (соединение 6)

К суспензии 2,00 г (7,20 ммоль) 8-(2-аминобензоиламино)октановой кислоты в 25 мл сухого метиленхлорида добавляют 1,36 г (12,60 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 0,93 г (9,22 ммоль) триэтиламина и раствор 1,21 г (6,15 ммоль) ацетилсалицилоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 20 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/H₂O) с получением 1,41 г (58%) 8-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]октановой кислоты в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 124-125°С

ИK (ATR): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3110, 2931, 2855, 1698, 1654, 1627, 1585, 1526, 1495, 1448, 1409, 1361, 1315, 1268, 1222, 1196, 1168 см^-1

¹H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1.25 (m, 6Н, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂ -СН₂-), 1.46 (m, 4Н, -CH₂-CH₂ -CH₂-CH₂-CH₂-CH ₂-CH₂-), 2.14 (t, 2Н, J=7,5 Гц, -СН₂-СО), 3.23 (m, 2Н, -CH₂-N-), 6.95 (m, 2Н, ароматический), 7.18 (m, 1Н, ароматический), 7.41 (m, 1Н, ароматический), 7.50 (m, 1Н, ароматический), 7.65 (m, 1Н, ароматический), 7.84 (m, 1Н, ароматический), 8.44 (m, 1Н, ароматический), 8.67 (t, 1Н, J=5,7 Гц, -NH-CH₂-), 11.61 (s, 1Н, -ОН), 11.90 (s, 1Н, -СООН), 12.13 (s, 1Н, -NH-Ph) млн^-1

¹³С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 24.5, 26.4, 28.50, 28.52, 28.8, 33.6, 39.2, 117.2, 117.9, 119.3, 121.8, 123.2, 123.8, 128.0, 129.2, 131.2, 133.7, 137.7, 158.1, 165.5, 167.9, 174.5 млн^-1

MC m/z (%): 398 (M⁺, 1), 379 (3), 351 (2), 278 (5), 251 (6), 239 (94), 197 (9), 137 (11), 119 (100), 100 (17), 92 (51), 77 (8), 65 (37), 41 (20)

Элементный анализ C₁₉H₂₀N₂O₅

Рассчитано: % С=66,32; % Н=6,58, % N=7,03

Найдено: % С=66,03; % Н=6,47; % N=7,05

Пример 7

6-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]гексановая кислота (соединение 7)

К суспензии 0,30 г (1,20 ммоль) 6-(2-аминобензоиламино)гексановой кислоты в 5 мл сухого метиленхлорида добавляют 0,23 г (2,10 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 0,15 г (1,53 ммоль) триэтиламина и раствор 0,20 г (2,05 ммоль) 2-ацетилсалицилоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 10 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (ЕtOН/Н₂O) с получением 0,24 г (62%) 6-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]гексановой кислоты в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 165-167°С

ИК (ATR): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3348, 2923, 2853, 1688, 1595, 1523, 1493, 1414, 1360, 1272, 903, 815, 759 см^-1

-СН₂-СН ₂-СН₂-СН₂-СН₂ -), 2.17 (t, 2H, J=7,4 Гц, -СН₂-СО-), 3.24 (m, 2H, -CH₂-NH-), 6.96 (m, 2H, ароматический), 7.18 (m, 1H, ароматический), 7.41 (m, 1H, ароматический), 7.50 (m, 1H, ароматический), 7.66 (m, 1H, ароматический), 7.84 (m, 1H, ароматический), 8.46 (m, 1H, ароматический), 8.69 (S_{уширенный}, 1H, - NH-CH₂-), 11.61 (s, 1H, -ОН), 11.93 (s, 1H, -COOH), 12.16 (s, 1H, -NH-Ph) млн^-1

¹³ C ЯМР (ДМСО, 200 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 24.2, 26.0, 28.5, 33.6, 39.1, 117.2, 118.0, 119.3, 121.8, 123.2, 123.7, 128.0, 129.3, 131.2, 133.7, 137.7, 158.0, 165.4, 167.9, 174.4 млн^-1

MC m/z (%): 352 (М⁺-18,3), 351 (4), 265 (3), 251 (9), 239 (56), 211 (6), 132 (7), 119 (100), 102 (5), 92 (62), 77 (15), 65 (52), 41 (26)

Элементный анализ C₂₀H₂₂N₂O₅

Рассчитано: % С=64,85; % H=5,99; % N=7,56

Найдено: % С=64,57; % H=5,93; % N=7,57

Пример 8

4-[2-(2-нитробензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 8)

К суспензии 3,90 г (17,50 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 40 мл сухого этилацетата добавляют 3,26 г (17,56 ммоль) 2-нитробезоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого этилацетата и 1,76 г триэтиламина. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 24 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока твердая фаза полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl и экстрагируют продукт этилацетатом. Растворитель удаляют при низком давлении и рекомбинируют неочищенный продукт сухим эфиром с получением белого твердого вещества. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/Н₂O) с получением 3,34 г (51%) 4-[2-(2-нитробензоиламино)бензоил-амино]бутановой кислоты в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 142-144°С

ИК (ATR): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3348, 2923, 2853, 1688, 1595, 1523, 1493, 1414, 1360, 1272, 903, 815, 759 см^-1

¹ H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1.73 (m, 2H, -CH₂-CH₂-CH₂-), 2.26 (t, 2H, J=7,0 Гц, -CH₂-CO-), 3.24 (m, 2H, -CH₂-NH-), 7.24 (m, 1H, ароматический), 7.56 (m, 1H, ароматический), 7.80 (m, 4H, ароматический), 8.10 (m, 1H, ароматический), 8.38 (m, 1H, ароматический), 8.82 (S_{уширенный}, 1H, -NH-СН₂-), 12.02 (s, 1H, -COOH), 12.06 (s, 1H, -NH-Ph) млн^-1

¹³C ЯМР (ДМСО, 200 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 24.1, 31.0, 38.6, 120.8, 121.6, 123.6. 124.6, 128.2, 128.3, 131.5, 131.98, 132.02, 134.1, 138.3, 147.1, 163.3, 168.1, 174.1 млн^-1

MC m/z (%): 371 (M+, 4), 353 (6), 268 (26), 236 (49), 208 (36), 150 (54), 134 (100), 120 (55), 119 (55), 104 (39), 90 (47), 76 (57), 44 (58)

Элементный анализ C₁₈H₁₇N₃O₆

Рассчитано: % С=58,22; % Н=4,61; % N=11,32

Найдено: % С=58,15; % Н=4,55; % N=11,35

Пример 9

3-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]пропановая кислота (соединение 9)

К суспензии 0,5 г (2,40 ммоль) 3-(2-аминобензоиламино)пропановой кислоты в 10 мл сухого метиленхлорида, добавляют 0,45 г (4,20 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником под аргоном в течение 2 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 0,31 г (3,07 ммоль) триэтиламина и раствор 0,40 г (2,05 ммоль) 2-ацетилсалицилоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/Н₂O) с получением 0,37 г (56%) 3-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]пропановой кислоты в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 200-202°С

ИК (ATR): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3331, 3051, 2657, 1718, 1649, 1626, 1593, 1523, 1269, 1225, 904, 853, 749 см^-1

¹ H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 2.52 (t, 2H, J=7,4 Гц, -СН₂-СО-), 3.46 (m, 2H, -CH₂-NH-), 6.97 (m, 2H, ароматический), 7.18 (m, 1H, ароматический), 7.41 (m, 1H, ароматический), 7.51 (m, 1H, ароматический), 7.65 (m, 1H, ароматический), 7.85 (m, 1H, ароматический), 8.45 (m, 1H, ароматический), 8.79 (S_{уширенный}, 1H, -NH-CH₂-), 11.61 (s, 1H, -ОН), 12.15 (s, 1H, -COOH), 12.25 (s, 1H, -NH-Ph) млн^-1

¹³C ЯМР (ДМСО, 200 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 35.4, 35.5, 117.2, 118,02, 119.3, 121.7, 123.1, 123.2, 128.0, 129.4, 131.4, 131.7, 137.8, 157.9, 165.3, 168.1, 172.7 млн^-1

MC m/z (%): 328 (M⁺ , 6), 293 (3), 250 (5), 239 (100), 208 (20), 119 (65), 92 (50), 65 (60), 44 (42)

Элементный анализ C₁₇ H₁₆N₂O₅

Рассчитано: % С=62,19; % H=4,91; % N=8,53

Найдено: % С=61,82; % H=4,72; % N=8,39

Пример 10

2-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]этановая кислота (соединение 10)

К суспензии 4,74 г (24,44 ммоль) 2-(2-аминобензоиламино)этановой кислоты в 40 мл сухого метиленхлорида добавляют 5,05 г (4,28 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 3,16 г (31,32 ммоль) триэтиламина и раствор 4,13 г (20,88 ммоль) ацетилсалицилоилхлорида, растворенного в 10 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 40 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/H₂O) с получением 3,54 г (54%) 2-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]этановой кислоты в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 222-224°С

ИК (АТР): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3286, 2978, 1730, 1650, 1627, 1598, 1584, 1526, 1242, 900, 835, 752 см^-1

¹H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3.95 (d, 2H, J=4,9 Гц, -СН₂-), 6.97 (m, 2Н, ароматический), 7.21 (m, 1H, ароматический), 7.41 (m, 1H, ароматический), 7.55 (m, 1H, ароматический), 7,80 (m, 2Н, ароматический), 8.52 (m, 2Н, ароматический), 9.07 (S_{уширенный}, 1H, - NH-CH₂-), 11.58 (s, 1H, -ОН), 12.18 (s, 1Н, -СООН), 12.70 (s, 1H, -NH-Ph) млн^-1

¹³ С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 41.2, 117.2, 118.0, 119.3, 121.8, 122.3, 123.2, 128.1, 129.3, 131.8, 133.7, 138.1, 157.9, 165.4, 168.4, 171.0 млн^-1

MC m/z(%): 278 (М⁺-36, 16), 239 (37), 234 (17), 195 (14), 107 (9), 119 (100), 92 (36), 77 (22), 65 (28), 50 (19)

Элементный анализ C₂₀H₂₂N₂O₅

Рассчитано: % С=61,14; % Н=4,49; % N=8,91

Найдено: % С=60.90; % Н=4,42; % N=8,98

Пример 11

4-[2-(2-гидрокси-4-нитробензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 11)

К суспензии 1,00 г (4,50 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 4,50 г (38,50 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 0,58 г (5,70 ммоль) триэтиламина и раствор 0,77 г (38,50 ммоль) 2-гидрокси-4-нитробензоилхлорида, растворенного в 10 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывпают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/H₂O) с получением 0,50 г (34%) 4-[2-(2-гидрокси-4-нитробензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде желтого твердого вещества.

Т.пл.: 209-211°С

ИК (ATR): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3378, 2939, 1702, 1592, 1520, 1449, 1420, 1347, 1326, 1300, 1259, 1232, 1215, 1162, 813, 748, 737 см^-1

¹H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1.75 (m, 2H, -CH₂-CH₂-CH₂-), 2.28 (t, 1H, J=7,3 Гц, -СН₂-СО-), 3.26 (m, 2H, -CH₂-N-), 7.20 (m, 1H, ароматический), 7.52 (m, 1H, ароматический), 7.66 (m, 1H, ароматический), 7.74 (m, 2H, ароматический), 8.10 (m, 1H, ароматический), 8.49 (m, 1H, ароматический), 8.71 (t, J=5,4 Гц, -NH-CH₂-), 12.12 (s, 2H, -ОН, -СООН), 12.30 (s, 1H, -NH) млн^-1

¹³С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 24.2, 31.1, 38.7, 111.4, 113.6, 121.1, 123.5, 124.0, 125.4, 128.1, 131,2, 132.1, 137.4, 149.9, 156.8, 162.5, 167.8, 174.2 млн^-1

MC m/z (%): 284 (М⁺ -103, 55), 253 (4), 238 (16), 222 (1), 211 (2), 182 (8), 154 (9), 146 (13), 119 (90), 92 (47), 63 (48), 53 (21), 30 (100)

Элементный анализ С₁₈Н₁₇N₃О₇

Рассчитано: % С=55,81; % H=4,42; % N=10.85

Найдено: % С=55,79; % H=4,44; % N=10,74

Пример 12

4-[2-(2-гидрокси-5-нитробензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 12)

К суспензии 1,00 г (4,50 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 4,50 г (38,50 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 0,58 г (5,70 ммоль) триэтиламина и раствор 0,77 г (38,50 ммоль) 2-гидрокси-5-нитробензоилхлорида, растворенного в 10 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (диоксан/Н₂O) с получением 0,99 г (67%) 4-[2-(2-гидрокси-5-нитробензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета.

Т.пл.: 239-241°С

ИК (ATR): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3315, 3079, 2626, 1695, 1651, 1631, 1584, 1373, 1334, 1218, 831, 756, 746 см^-1

¹ H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1.75 (m, 2 H, -CH₂-CH₂-CH₂-), 2.28 (t, 1H, J=6,8 Гц, -СН₂-СО-), 3.26 (m, 2H, -CH₂-N-), 7.15 (m, 1H, ароматический), 7.18 (m, 1H, ароматический), 7.53 (m, 1H, ароматический), 7.65 (m, 1H, ароматический), 7.26 (m, 1H, ароматический), 8.45 (m, 1H, ароматический), 8.70 (m, J=5,4 Гц, -NH-CH₂-), 8.76 (m, 1Н, ароматический), 12.09 (s, 2H, -ОН, -СООН), 12.90 (s, 1Н, -NH) млн^-1

¹³C ЯМР (ДМСО, 200 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 24.2, 31.1, 38.7, 117.9, 119.8, 122.2, 123.5, 124.3, 127.2, 128.1, 128.5, 131.1, 137.3, 139.7, 162.0, 162.3, 167.8, 174.2 млн^-1

MC m/z (%): 369 (M⁺ -18, 1), 352 (10), 335 (1), 311 (3), 296 (3), 284 (31), 253 (11), 237 (3), 209 (6), 166 (6), 137 (8), 119 (74), 92 (55), 63 (43), 42 (56), 41 (72), 30 (100)

Элементный анализ C₁₈H₁₇N₃O₇

Рассчитано: % С=55,81; % Н=4,42; % N=10,85

Найдено: % С=55.89; % Н=4.50; % N=10.80

Пример 13

4-[2-(2-гидрокси-4-метоксибензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 13)

К суспензии 1,00 г (4,50 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 4,50 г (38,50 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 0,58 г (5,70 ммоль) триэтиламина и раствор 0,71 г (38,5 ммоль) 2-гидрокси-4-метоксибензоилхлорида, растворенного в 10 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (ЕtOН/Н₂O) с получением 0,54 г (38%) 4-[2-(2-гидрокси-4-метоксибензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде твердого белого вещества.

Т.пл.: 201-203°С

ИК (ATR): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3306, 2939, 1711, 1643, 1622, 1582, 1524, 1508, 1438, 1383, 1244, 1208, 1178, 1144, 964, 830, 751, 671 см^-1

¹H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1.76 (m, 2H, -СН₂-СН₂-СН₂-), 2.29 (t, 1H, J=7,3 Гц, -СН₂-СО-), 3.29 (m, 2H, -CH₂-N-), 3.78 (s 3H, -СН₃), 6.48 (m, 1H, ароматический), 6.58 (m, 1H, ароматический), 7.17 (m, 1H, ароматический), 7.50 (m, 1H, ароматический), 7.71 (m, 1H, ароматический), 7.76 (m, 1H, ароматический), 8.45 (m, 1H, ароматический), 8.77 (t, J=5,4 Гц, -NH-СН₂-), 12.05 (s, 2H, -OH, -NH), 12.22 (s, 1 H, -COOH) млн^-1

¹³С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 24.2, 31.1, 38.7, 55.4, 101.3, 106.7, 109.9, 121.5, 122.6, 122.9, 128.1, 129.9, 131.5, 138.1, 160.9, 163.8, 166.0, 168.2, 174.2 млн^-1

MC m/z (%): 372 (M+, 3), 353 (2), 269 (84), 228 (16), 222 (17), 182 (4), 151 (100), 120 (58), 119 (59), 92 (47), 65 (24), 52 (12), 30 (53)

Элементный анализ C₁₉H₂₀N₂O₆

Рассчитано: % С=61,28; % H=5,41; % N=7,52

Найдено: % С=60,89; % H=5,37; % N=7,40

Пример 14

4-[2-(2-гидрокси-5-метоксибензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 14)

К суспензии 1,00 г (4,50 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 4,50 г (38,50 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 0,58 г (5,70 ммоль) триэтиламина и раствор 0,71 г (38,5 ммоль) 2-гидрокси-5-метоксибензоилхлорида, растворенного в 10 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/Н₂О) с получением 0,791 г (56%) 4-[2-(2-гидрокси-5-метоксибензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета.

Т.пл.: 191-193°С

ИК (ATR): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3330, 2877, 1702, 1593, 1523, 1494, 1473, 1449, 1419, 1356, 1328, 1306, 1266, 1205, 1188, 1174, 1047, 931, 792, 746, 687 см^-1

¹H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1.76 (m, 2H, -CH₂-CH₂-CH₂-), 2.28 (t, 1H, J=7,3 Гц, -CH₂-CO-), 3.27 (m, 2H, -CH₂-N-), 3.73 (s, 3H, -СН₃), 6.91 (m, 1H, ароматический), 7.04 (m, 1H, ароматический), 7.18 (m, 1H, ароматический), 7.38 (m, 1H, ароматический), 7.50 (m, 1H, ароматический), 7.76 (m, 1H, ароматический), 8.46 (m, 1H, ароматический), 8.70 (t, J=5,4 Гц, -NH-CH₂-), 11.10 (s, 1 H, -ОН), 12.03 (s, 1 H, -NH), 12.09 (s, 1H, -COOH) млн^-1

¹³С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 24.2, 31.1, 38.7, 55.4, 112.8, 118.1, 118.3, 120.5, 121.7, 123.1, 123.8, 128.0, 131.2, 137.7, 151.6, 151.9, 164.8, 168.0, 174.2 млн^-1

MC m/z (%): 372 (M⁺, 5), 353 (3), 269 (100), 254 (88), 198 (11), 150 (20), 120 (55), 119 (45), 92 (50), 79 (33), 65 (29), 52 (21), 30 (51)

Элементный анализ C₁₉H₂₀N₂O₆

Рассчитано: % С=61,28; % H=5,41; % N=7,52

Найдено: % С=61,21; % H=5,40; % N=7,47

Пример 15

4-[2-(4-нитробензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 15)

К суспензии 2,14 г (9,63 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 40 мл сухого метиленхлорида добавляют 1,83 г (16,87 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 1,24 г (12,33 ммоль) триэтиламина и суспензию 1,53 г (8,22 ммоль) 4-нитробензоилхлорида в 10 мл сухого этилацетата. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (диоксан/Н₂О) с получением 1,33 г (43%) 4-[2-(4-нитробензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета.

Т.пл.: 206-208°С

ИК (ATR): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3282, 3090, 1731, 1655, 1626, 1597, 1558, 1517, 1444, 1417, 1399, 1350, 1326, 1297, 1258, 1227, 1166, 854, 836, 766, 715 см^-1

¹H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1.77 (m, 2H, -CH₂-CH₂-CH₂-), 2.29 (t, 1H, J=7,3 Гц, -СН₂-СО-), 3.31 (m, 2H, -CH₂-N-), 7.24 (m, 1H, ароматический), 7.58 (m, 1H, ароматический), 7.85 (m, 1H, ароматический), 8.14 (d, 2H, J=8.7 Гц, ароматический), 8.42 (d, 2H, J=8,7 Гц, ароматический), 8.58 (m, 1H, ароматический), 8.46 (m, 1H, ароматический), 8.91 (t, J=5,4 Гц, -NH-CH₂-), 12.06 (s, 1H, -NH), 12.72 (s, 1H, -COOH)

млн^-1

¹³С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 24.1, 31.0, 38.9, 120.5, 120.8, 123.4, 124.1, 128.2, 128.5, 132.2, 138.8, 140.1, 149.4, 162.7, 168.5, 174.2 млн^-1

MC m/z (%): 371 (M⁺, 5), 353 (3), 334 (1), 269 (22), 268 (29), 253 (6), 238 (59), 224 (9), 150 (23), 146 (23), 120 (50), 119 (100), 104 (39), 92 (69), 76 (48), 64 (29), 50 (27), 30 (50)

Элементный анализ C₁₈H₁₇N₃O₆

Рассчитано: % С=58,22; % Н=4,61; % N=11,32

Найдено: % С=58,15; % Н=4,65; % N=11,10

Пример 16

4-[2-(4-метоксибензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 16)

К суспензии 2,14 г (9,63 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 8,90 г (82,39 ммоль) триметилсилилхлорида и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 1,25 г (12,36 ммоль) триэтиламина и раствор 1,40 г (8,24 ммоль) 4-метоксибензоилхлорида, растворенного в 10 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/H₂O) с получением 2,32 г (79%) 4-[2-(4-метоксибензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета.

Т.пл.: 172-174°С

ИК (ATR): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3320, 2960, 2837, 1720, 1630, 1592, 1532, 1509, 1446, 1301, 1254, 1167, 1096, 1025, 841, 748 см^-1

¹H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1.79 (m, 2H, -CH₂-CH₂-CH₂-), 2.31 (t, 1H, J=7,4 Гц, -CH₂-CO-), 3.33 (m, 2H, -CH₂-N-), 3.83 (s, 3H, -CH₃), 7.11 (d, 2H, J=8,8 Гц, ароматический), 7.16 (m, 1H, ароматический), 7.53 (m, 1H, ароматический), 7,82 (m, 1H, ароматический), 7.89 (d, 2H, J=8,8 Гц, ароматический), 8.65 (m, 1H, ароматический), 8.87 (t, J=5,4 Гц, -NН-СН₂-), 12.08 (s, 1H, -NH), 12.49 (s, 1H, -COOH) млн^-1

¹³С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 24.2, 31.1, 38.7, 55.5, 114.2, 120.0, 120.1, 122.4, 126.7, 128.2, 128.8, 132.1, 139.7, 162.2, 163.9, 168.7, 174.2 млн^-1

MC m/z (%): 356 (M⁺, 4), 338 (9), 319 (3), 253 (19), 252 (18), 238 (5), 209 (5), 135 (100), 119 (35), 107 (7), 92 (22), 74 (28), 64 (11), 50 (7), 41 (10)

Элементный анализ C₁₉H₂₀N₂O₅

Рассчитано: % С=64,04; % H=5,66; % N=7,86

Найдено: % С=63,97; % H=5,63; % N=7,79

Пример 17

4-[2-(4-хлорбензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 17)

К суспензии 2,00 г (9,01 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 8,36 г (77,00 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 1,17 г (11,55 ммоль) триэтиламина и раствор 1,35 г (7,70 ммоль) 4-метоксибензоилхлорида, растворенного в 10 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной НСl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/H₂O) с получением 1,79 г (65%) 4-[2-(4-хлорбензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета.

Т.пл.: 182-184°С

ИК (ATR): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3069, 2939, 1692, 1672, 1628, 1592, 1525, 1491, 1444, 1332, 1310, 1284, 1259, 1222, 1180, 1110, 1096, 1011, 902, 845, 756, 745 см^-1

¹H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1.79 (m, 2H, -CH₂-CH₂-CH₂-), 2.31 (t, 1H, J=7,4 Гц, -СН₂-СО-), 3.32 (m, 2H, -СН₂-N-), 7.18 (m, 1H, ароматический), 7.54 (m, 1H, ароматический), 7.64 (d, 2H, J=8,5 Гц, ароматический), 7.83 (m, 1H, ароматический), 7.92 (d, 2H, J=8,5 Гц, ароматический), 8.61 (m, 1H, ароматический), 8.89 (t, J=5,4 Гц, -NН-СН₂-), 12.07 (s, 1H, -NH), 12.61 (s, 1H, -COOH) млн^-1

¹³С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 24.2, 31.1, 38.7, 55.5, 114.2, 120.3, 120.4, 122.9, 128.2, 128.8, 129.0, 132.2, 133.3, 136.9, 139.3, 163.3, 168.6, 174.2 млн^-1

MC m/z (%): 360 (M⁺ , 11), 342 (4), 323 (1), 258 (30), 238 (15), 213 (6), 187 (8), 162 (6), 141 (33), 139 (100), 119 (38), 111 (56), 92 (25), 75 (20), 65 (11), 41 (11)

Элементный анализ C₁₈H₁₇ClN₂O₄

Рассчитано: % С=59,92; % H=4,75; % N=7,76

Найдено: % С=59,71; % H=4,77; % N=7,72

Пример 18

4-[2-(4-хлор-2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 18)

К суспензии 2,00 г (9,00 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 40 мл сухого метиленхлорида добавляют 8,36 г (77,00 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 1,17 г (11,50 ммоль) триэтиламина и раствор 1,45 г (7,70 ммоль) 4-хлор-2-гидроксибензоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/Н₂O) с получением 1,35 г (47%) 4-[2-(4-хлор-2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 205-206°С

ИК (ATR): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3319, 3067, 2936, 1688, 1583, 1525, 1494, 1447, 1408, 1350, 1330, 1302, 1261, 1214, 919, 796, 755 см^-1

¹H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1.75 (m, 2Н, -СН₂-СН₂-СH₂-), 2.28 (t, 2H, J=7,3 Гц, -СН₂-СО-), 3.26 (m, 2H, -CH₂-N-), 7.01 (m, 2Н, ароматический), 7.18 (m, 1H, ароматический), 7.50 (m, 1Н, ароматический), 7.65 (m, 1H, ароматический), 7.87 (m, 1Н, ароматический), 8.46 (m, 1H, ароматический), 8.69 (t, 1H, J=5,12 Гц, -NH-CH₂ -), 12.07 (S_{уширенный}, 3Н, -ОН, -СООН, -NH-Ph) млн^-1

¹³С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 24.3, 31.1, 38.6, 116.6, 117.8, 119.3, 121.9, 123.2, 123.9, 128.0, 131.1, 131.7, 137.3, 137.6, 158.4, 163.9, 167.9, 174.2 млн^-1

MC m/z (%): 376 (M⁺ , 2), 273 (65), 238 (17), 222 (7), 155 (25), 146 (5), 120 (39), 119 (100), 99 (13), 92 (43), 63 (27), 30 (45)

Элементный анализ C₁₈H₁₇ClN₂ O₅

Рассчитано: % С=57,38; % Н=4,59; % N=7,43

Найдено: % С=57,19; % Н=4,57; % N=7,41

Пример 19

4-[2-(5-хлор-2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 19)

К суспензии 2,30 г (10,4 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 40 мл сухого метиленхлорида добавляют 9,56 г (88,50 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 1,34 г (13,30 ммоль) триэтиламина и раствор 1,67 г (8,85 ммоль) 5-хлор-2-гидроксибензоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/Н₂O) с получением 0,95 г (29%) 4-[2-(5-хлор-2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 222-223°С

ИК (ATR): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3315, 2958, 1693, 1657, 1594, 1524, 1479, 1447, 1360, 1325, 1303, 1272, 1213, 914, 812, 749 см^-1

¹H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1.75 (m, 2Н, -СН₂-СН₂-СH₂-), 2.28 (t, 2H, J=7,3 Гц, -СН₂-СО-), 3.26 (m, 2H, -CH₂-N-), 7.01 (m, 2Н, ароматический), 7.18 (m, 1Н, ароматический), 7.50 (m, 1Н, ароматический), 7.50 (m, 1H, ароматический), 7.63 (m, 1Н, ароматический), 7.83 (m, 1Н, ароматический), 8.43 (m, 1Н, ароматический), 8.67 (t, 1H, J=5,5 Гц, -NH-CH₂-), 11.99 (S_{уширенный} , 3Н, -ОН, -СООН, -NH-Ph) млн^-1

¹³С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 24.2, 31.1, 38.6, 118.9, 120.5, 122,3, 122.8, 123.3, 124.3, 128.0, 129.4, 131.6, 132.9, 137.4, 155.8, 163.1, 167.8, 174.2 млн^-1

MC m/z (%): 376 (M⁺ , 3), 273 (100), 238 (22), 155 (18), 120 (40), 119 (80), 99 (13), 92 (46), 63 (26), 30 (35)

Элементный анализ C₁₈H₁₇ClN₂O₅

Рассчитано: % С=57,38; % Н=4,59; % N=7,43

Найдено: % С=57,27; % Н=4,58; % N=7,41

Пример 20

4-[2-(2-хлорбензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 20)

К суспензии 2,00 г (9,01 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 8,36 г (77,00 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 1,17 г (11,55 ммоль) триэтиламина и раствор 1,35 г (7,70 ммоль) 2-хлорбензоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl и экстрагируют несколько раз этилацетатом. Органическую фазу высушивают безводным MgSO₄ и удаляют при низком давлении. Неочищенный продукт промывают несколько раз эфиром и, наконец, очищают перекристаллизацией (EtOH/Н₂О) с получением 1,27 г (36%) 4-[2-(2-хлорбензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде коричневого твердого вещества.

Т.пл.: 110-112°С

ИК (ATR): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3308, 1730, 1659, 1627, 1598, 1560, 1513, 1445, 1433, 1310, 1287, 1255, 1168 см^-1

¹ H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1.73 (m, 2H, -СН₂-СН₂-СН₂-), 2.26 (t, 2H, J=7,0 Гц, -СН₂-СО-), 3.24 (m, 2H, -CH₂-N-), 7.21 (m, 1H, ароматический), 7.51 (m, 4H, ароматический), 7.65 (m, 1H, ароматический), 7.79 (m, 1H, ароматический), 8.53 (m, 1H, ароматический), 8.82 (S_{уширенный}, 1H, -NH-CH₂-), 11.89 (s, 1H, -COOH), 12.05 (s, 1H, -NH) млн^-1

¹³C ЯМР (ДМСО, 100 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 24.1, 31.1, 38.6, 120.4, 121.1, 123.3, 127.6, 128.2, 128.9, 129.8, 130.2, 131.7, 132.0, 136.3, 138.5, 164.3, 168.2, 174.1 млн^-1

MC m/z (%): 360 (M⁺ , 1), 342 (7), 289 (9), 269 (8), 257 (50), 213 (57), 178 (16), 139 (97) 120 (22), 119 (100), 111 (60), 85 (67), 75 (81), 63 (32), 50 (63), 30 (76)

Элементный анализ C₁₈H₁₇ClN₂O₄

Рассчитано: % С=59,92; % H=4,75; % N=7,76

Найдено: % С=59,95; % H=4,77; % N=7,68

Пример 21

4-[2-(2-бромбензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 21)

К суспензии 2,00 г (9,01 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 8,36 г (77,00 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 1,17 г (11,55 ммоль) триэтиламина и раствор 1,68 г (7,70 ммоль) 2-бромбензоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной НСl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Наконец, очищают перекристаллизацией (EtOH/Н₂O) с получением 1,95 г (63%) 4-[2-(2-бромбензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета.

Т.пл.: 117-118°С

ИК (ATR): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3280, 3176, 1731, 1654, 1628, 1598, 1557, 1510, 1444, 1428, 1312, 1286, 1251, 1166, 743, 664 см^-1

¹H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1.74 (m, 2H, -CH₂-CH₂-CH₂-), 2.26 (t, 2H, J=7,3 Гц, -СН₂-СО-), 3.23 (m, 2H, -CH₂-N-), 7.21 (m, 1H, ароматический), 7.45 (m, 1H, ароматический), 7.53 (m, 2H, ароматический), 7.61 (m, 1H, ароматический), 8.53 (m, 1H, ароматический), 8.81 (t, 1H, J=5,28 Гц, -NH-СН₂-), 11.84 (s, 1H, -COOH), 12.03 (s, 1H, -NH) млн^-1

¹³ C ЯМР (ДМСО, 100 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 24.1, 31.1, 38.6, 118.6, 120.4, 121.1, 123.3, 128.1, 128.2, 128.7, 131.7, 132.0, 133.2, 138.5, 138.6, 165.2, 168.1, 174.2 млн^-1

MC C₁₈H₁₇ N₂O₄ диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-17.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ⁷⁹Br m/z (%): 404 (M⁺, 1), 303 (32), 257 (20), 238 (20), 221 (22), 185 (100), 178 (12), 157 (31) 143 (26), 119 (60), 90 (31), 76 (41), 50 (39)

Элементный анализ C₁₈H₁₇BrN₂O₄

Рассчитано: % С=53,35; % H=4,23; % N=6,91

Найдено: % С=53,32; % H=4,26; % N=6,89

Пример 22

4-[2-(3-хлорбензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 22)

К суспензии 2,00 г (9,01 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 8,36 г (77,00 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 1,17 г (11,55 ммоль) триэтиламина и раствор 1,35 г (7,70 ммоль) 3-хлорбензоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl и экстрагируют несколько раз этилацетатом. Органическую фазу высушивают безводным MgSO₄ и удаляют при низком давлении. Неочищенный продукт промывают несколько раз эфиром и, наконец, очищают перекристаллизацией (EtOH/Н₂O) с получением 0,83 г (30%) 4-[2-(3-хлорбензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета.

Т.пл.: 165-166°С

ИК (ATR): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-23.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3307, 3159, 1741, 1721, 1669, 1626, 1589, 1523, 1447, 1419, 1326, 1308, 1256, 1180, 759 см^-1

¹H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1.78 (m, 2Н, -СН₂-СН₂-СН₂-), 2.30 (t, 2H, J=7,0 Гц, -CH₂-CO-), 3.30 (m, 2H, -CH₂-N-), 7.21 (m, 1H, ароматический), 7.56 (m, 1H, ароматический), 7.65 (m, 2Н, ароматический), 7.71 (m, 1H, ароматический), 7.84 (m, 2Н, ароматический), 7.91 (m, 1H, ароматический), 8.57 (m, 1Н, ароматический), 8.88 (t, 1H, J=5,3 Гц, -NH-CH₂-), 12.05 (s, 1H, -COOH), 12.57 (s, 1H, -NH) млн^-1

¹³C ЯМР (ДМСО, 100 МГц): диамиды аминокислот по положению, не являющемуся <img src= -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов, патент № 2368599" SRC="/images/patents/95/2368599/2368599-25.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 24.1, 31.1, 38.6, 120.4, 121.1, 123.3, 127.6, 128.2, 128.9, 129.8, 130.2, 131.7, 132.0, 136.3, 138.5, 164.3, 168.2, 174.1 млн^-1

MC m/z (%): 360 (M⁺ , 8), 323 (5), 258 (38), 238 (41), 213 (19), 139 (100), 120 (64), 119 (95), 111 (96), 92 (55), 75 (40), 65 (32), 50 (28), 39 (39)

Элементный анализ C₁₈H₁₇ClN₂O₄

Рассчитано: % С=59,92; % Н=4,75, % N=7,76

Найдено: % С=59,87; % Н=4,78; % N=7,76

Активность всех соединений из примеров, описанных выше, исследовали на животных в соответствии со следующей экспериментальной моделью.

1. Цель и обоснование

Проанализировать абсорбцию тестируемого продукта при введении крысам внутритолстокишечным путем в присутствии и в отсутствие адъювантов. Концентрацию в плазме измеряют с помощью количественного анализа способности к ингибированию фактора Ха. Используют крыс, поскольку они являются одним из видов, обычно используемых в тестах такого типа.

2. Описание способа тестирования

2.1 Экспериментальная система

- Описание: самцы крыс Wistar, приобретенные от аккредитованного поставщика

- Масса: 200-250 г

- Возраст: 9-11 недель

2.2 Способ введения

Одно внутритолстокишечное введение

2.3 Уровни дозировок и объем введения

- Уровень дозировки: 30 мг/кг тестируемого продукта + 30 мг/кг адъюванта

- Объем введения: 1 мл/кг

2.4 Носитель

25% (об./об.) пропиленгликоля в бидистиллированной воде. После растворения тестируемого продукта вместе с адъювантом, если это применимо, рН подводят приблизительно до 7,4 с помощью NaOH.

2.5 План эксперимента

Животных содержат в голодном состоянии со свободным доступом к воде в течение приблизительно 18 ч.

Животных случайным образом распределяют в разные экспериментальные группы, с одним оставленным в качестве резерва животным на группу.

В день тестирования после анестезии кетамином осуществляют обработки посредством введения внутритолстокишечным путем. Введение осуществляют с помощью катетера приблизительно 8 см, присоединенного к шприцу на 1 мл. Катетер целиком вводят в толстую кишку через анус и тестируемый продукт медленно вводят в толстую кишку.

После введения тестируемого продукта в моменты времени, установленные графиком, с помощью внутрисердечной пункции под анестезией кетамином отбирают образец цитратной крови (3,8% в соотношении 1:9).

Центрифугирование крови: 3000 об/мин, 10 минут, 4°С. Плазму замораживают (-20±5°С) до момента определения анти-фактор Ха активности.

В исследование включают контрольную группу, которая не подвергается обработке, просто в ней от каждого животного в тех же условиях, что и для обрабатываемой группы, отбирают один образец крови, который считается базовым значением анти-Ха активности.

Анти-Ха активность оценивают количественно хромогенным способом (набор для определения анти-FXa активности).

3. Анализ результатов

Для каждого параметра рассчитывают среднее значение, среднее квадратичное отклонение (СКО) и среднеквадратическую ошибку среднего значения для каждой экспериментальной группы. Признанные адекватными значения, полученные для разных экспериментальных групп, сравнивают с помощью статистического анализа.

Класс C07C233/83 ациклического насыщенного углеродного скелета

производное амида салициловой кислоты, обладающее антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активностью - патент 2504536 (20.01.2014)
составы и смеси для доставки активных агентов - патент 2403237 (10.11.2010)

способ получения производных n-ацил--аминокислот - патент 2140903 (10.11.1999)
производное -фенилизосерина, способ его стереоселективного получения, исходное соединение для его получения, способ получения таксана и промежуточные продукты - патент 2109010 (20.04.1998)
способ стереоселективного получения производных син- фенилизосерина - патент 2091368 (27.09.1997)
способ энантиоселективного получения производных фенилизосерина - патент 2086538 (10.08.1997)

Класс C07C235/56 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца

замещенные n-арилбензамиды и родственные соединения для лечения амилоидных заболеваний и синуклеинопатии - патент 2381213 (10.02.2010)
производные карбоновых кислот и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента - патент 2315746 (27.01.2008)
производные бензамида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - патент 2220951 (10.01.2004)
производные амида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - патент 2219171 (20.12.2003)
производные бензамида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - патент 2216541 (20.11.2003)
производные бензамида, способ их получения и фармакомпозиция на их основе - патент 2215736 (10.11.2003)
производные бензамида, способ их получения и фармкомпозиция на их основе - патент 2205823 (10.06.2003)
новые нитрометилкетоны, способ их получения и содержащие их композиции - патент 2194046 (10.12.2002)
фторалкоксизамещенные бензамиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - патент 2137754 (20.09.1999)
производные бензанилидов или бензиламидов, гербицидная композиция и способ борьбы с ростом нежелательной растительности - патент 2017725 (15.08.1994)

Класс C07C235/64 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца

Класс C07C237/42 с ацилированными атомами азота аминогрупп, связанными с углеродным скелетом кислотной части

противоопухолевые соединения - патент 2493147 (20.09.2013)
способ получения амидного производного - патент 2469025 (10.12.2012)
глютаматы в качестве ингибиторов аггреканазы - патент 2436768 (20.12.2011)
сложноэфирные производные и их медицинское применение - патент 2431480 (20.10.2011)
ингибиторы пролилгидроксилазы и способы их применения - патент 2429226 (20.09.2011)
замещенные n-арилбензамиды и родственные соединения для лечения амилоидных заболеваний и синуклеинопатии - патент 2381213 (10.02.2010)
метиламид и бензиламид n-ацетил-3,5-дибромантраниловой кислоты, проявляющие противовоспалительную и анальгетическую активности - патент 2342361 (27.12.2008)
карбоксамидные производные амидного типа - патент 2307829 (10.10.2007)
геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение - патент 2294323 (27.02.2007)
сложноэфирные соединения и их применение в медицине - патент 2293721 (20.02.2007)

Класс A61K47/16 содержащие азот

новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii - патент 2510279 (27.03.2014)
способ выбора тактики лечения актинического кератоза - патент 2495628 (20.10.2013)
применение кальцитонина для лечения ревматоидного артрита - патент 2453330 (20.06.2012)
способствующие растворению, содержащие бигуанид средства для пероральной доставки пептида - патент 2433830 (20.11.2011)
композиция, содержащая эпопростенол, и способ ее получения - патент 2423130 (10.07.2011)
пептидная композиция, содержащая пропиленгликоль, являющаяся оптимальной для изготовления и применения в инъекционных устройствах - патент 2421238 (20.06.2011)
способ программируемой стимуляции репаративной регенерации в зоне шовной полосы анастомозов полых органов желудочно-кишечного тракта - патент 2421225 (20.06.2011)
конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии, спаек кишок, остеоартрита - патент 2416596 (20.04.2011)
составы и смеси для доставки активных агентов - патент 2403237 (10.11.2010)
фосфолипидная эмульсия, включающая дигидрокверцетин, и способ ее получения - патент 2369383 (10.10.2009)