амидометилзамещенные производные 1-(карбоксиалкил)циклопентилкарбониламинобензазепин-n-уксусной кислоты, способ и промежуточные продукты для их получения и лекарственные средства, содержащие эти соединения

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I,

в которой R¹ обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир, R ² обозначает водород, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-гидроксиалкил, и R³ обозначает C₁-C₄-алкил; C₁-C ₄-алкокси-C₁-C₄-алкил; C₁ -C₄-гидроксиалкил, который необязательно замещен второй гидроксигруппой и все гидроксигруппы которого необязательно этерифицированы C₂-C₄-алканоильным или аминокислотным остатком; (C₀-C₄-алкил)₂амино-C₁ -C₆-алкил; C₃-C₇-циклоалкил; C₃-C₇-циклоалкил-C₁-C₄ -алкил; фенил-C₁-C₄-алкил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C₁-C ₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксигруппой и/или галогеном; нафтил-C₁-C₄-алкил; C₃ -C₆-оксоалкил; фенилкарбонилметил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C₁-C ₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксигруппой и/или галогеном, или 2-оксоазепанил, или R² и R³ совместно обозначают C₄-C₇-алкилен, метиленовые группы которого необязательно 1-2 раза заменены карбонилом, азотом, кислородом и/или серой и/или который необязательно 1 раз замещен гидроксигруппой, которая необязательно этерифицирована C ₂-C₄-алканоильным или аминокислотным остатком; C₁-C₄-алкил; C₁-C₄ -гидроксиалкил, гидроксигруппа которого необязательно этерифицирована C₂-C₄-алканоильным или аминокислотным остатком; фенил или бензил, и R⁴ обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир, где группы R ¹ и R⁴ независимо друг от друга выбраны из C ₁-C₄-алкила; C₁-C₄-алкокси-C ₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкила;

C₃-C₇-циклоалкила; C ₃-C₇-циклоалкил-C₁-C₄-алкила; N,N-ди-(C₀-C₄-алкил)амино-C₁ -C₆-алкила; фенила или фенил-C₁-C₄ -алкила, необязательно 1 или 2 раза замещенных в фенильном кольце галогеном, C₁-C₄-алкилом или C₁ -C₄-алкоксигруппой или C₁-C₄ -алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода; диоксоланилметила, необязательно замещенного в диоксолановом кольце C₁-C₄-алкилом; C₂-C ₆-алканоилокси-C₁-C₄-алкила, необязательно замещенного при окси-C₁-C₄-алкильной группе C₁-C₄-алкилом; 1-[[(C₁-C ₄-алкил)карбонил]окси]C₁-C₄-алкиловых сложных эфиров; 1-[[(C₄-C₇-циклоалкилокси)карбонил]окси]C ₁-C₄-алкиловые сложные эфиры, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-C ₁-C₄алкиловых сложных эфиров, которые необязательно содержат двойную связь в диоксолановом кольце; 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил; и к физиологически совместимым солям кислот формулы I и/или к физиологически совместимым кислотно-аддитивным солям соединений формулы I.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к применению соединений формулы I по п.1, к способу получения соединений формулы I, а также к соединениям общей формулы II.

Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих ингибирующим действием в отношении нейтральной эндопептидазы (НЭП), эндотелин-конвертирующего фермента (ЭКФ) и растворимой эндопептидазы человека (чРЭП).

7 н. и 13 з.п. ф-лы, 9 табл.

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы I, в которой



R¹ обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир,

R ² обозначает водород, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-гидроксиалкил, и R³ обозначает C₁-C₄-алкил; C₁-C ₄-алкокси-C₁-C₄-алкил; C₁ -C₄-гидроксиалкил, который необязательно замещен второй гидроксигруппой, и все гидроксигруппы которого необязательно этерифицированы C₂-C₄-алканоильным или аминокислотным остатком; (C₀-C₄-алкил) ₂амино-C₁-C₆-алкил; C₃ -C₇-циклоалкил; C₃-C₇-циклоалкил-C ₁-C₄-алкил; фенил-C₁-C₄ -алкил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄ -алкоксигруппой и/или галогеном; нафтил-C₁-C₄ -алкил; C₃-C₆-оксоалкил; фенилкарбонилметил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C ₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксигруппой и/или галогеном, или 2-оксоазепанил, или

R² и R³ совместно обозначают C₄-C₇ -алкилен, метиленовые группы которого необязательно 1-2 раза заменены карбонилом, азотом, кислородом и/или серой и/или который необязательно 1 раз замещен гидроксигруппой, которая необязательно этерифицирована C₂-C₄-алканоильным или аминокислотным остатком; C₁-C₄-алкил; C ₁-C₄-гидроксиалкил, гидроксигруппа которого необязательно этерифицирована C₂-C₄-алканоильным или аминокислотным остатком; фенил или бензил, и R⁴ обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир,

где группы R¹ и R⁴ независимо друг от друга выбраны из C₁-C₄ -алкила; C₁-C₄-алкокси-C₁-C ₄-алкокси-C₁-C₄-алкила; C₃ -C₇-циклоалкила; C₃-C₇-циклоалкил-C ₁-C₄-алкила; N,N-ди-(C₀-C₄ -алкил)амино-C₁-C₆-алкила; фенила или фенил-C ₁-C₄-алкила, необязательно 1 или 2 раза замещенных в фенильном кольце галогеном, C₁-C₄-алкилом или C₁-C₄-алкоксигруппой или C₁ -C₄-алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода; диоксоланилметила, необязательно замещенного в диоксолановом кольце C₁-C₄-алкилом; C ₂-C₆-алканоилокси-C₁-C₄ -алкила, необязательно замещенного при окси-C₁-C ₄-алкильной группе C₁-C₄-алкилом; 1-[[(C₁-C₄-алкил)карбонил]окси]C₁ -C₄-алкиловых сложных эфиров; 1-[[(C₄-C ₇-циклоалкилокси)карбонил]окси]C₁-C₄ -алкиловые сложные эфиры, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-C₁ -C₄алкиловых сложных эфиров, которые необязательно содержат двойную связь в диоксолановом кольце; 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил;

и физиологически совместимые соли кислот формулы I и/или физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I.

2. Соединения формулы I по п.1, в которой

R¹ обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир,

R² обозначает водород, C₁-C₄-алкил или C₁-C ₄-гидроксиалкил, и

R³ обозначает C ₁-C₄-алкил; C₁-C₄-алкокси-C ₁-C₄-алкил; C₁-C₄-гидроксиалкил, который необязательно замещен второй гидроксигруппой, и гидроксигруппы которого необязательно замещены C₂-C₄-алканоилом; C₁-C₄-алкиламино-C₁-C₄ -алкил; C₃-C₇-циклоалкил; C₃ -C₇-циклоалкил-C₁-C₄-алкил; фенил-C₁-C₄-алкил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксигруппой и/или галогеном; нафтил-C ₁-C₄-алкил; C₃-C₆-оксоалкил; фенилкарбонилметил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C₁-C₄-алкилом, C₁ -C₄-алкоксигруппой и/или галогеном, или 2-оксоазепанил, или

R² и R³ совместно обозначают C₄-C₇-алкилен, метиленовые группы которого необязательно 1-2 раза заменены карбонилом, азотом, кислородом и/или серой и который необязательно 1 раз замещен C₁ -C₄-алкилом; C₁-C₄-гидроксиалкил, гидроксигруппа которого необязательно замещена C₂-C ₄-алканоилом; кислород; фенил или бензил, и

R ⁴ обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир,

и физиологически совместимые соли кислот формулы I и/или физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли соединения формулы I.

3. Соединения формулы I по п.1, в которой R¹ обозначает водород, этил, метоксиэтоксиметил, (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этил, (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропил, (RS)-1-[[(пиклогексилокси)карбонил]окси]этил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил-метил, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-метил или (RS)-1-[[(этокси)карбонил]окси]этил.

4. Соединения формулы I по п.1, в которой R² обозначает водород, метил, этил, 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил.

5. Соединения формулы I по п.1, в которой R³ обозначает изопропил; метоксиэтил; 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил, каждая гидроксигруппа необязательно этерифицирована C₂ -C₄-алканоильным или аминокислотным остатком; 3-ацетилокси-н-пропил; циклопропилметил; 2-метоксибензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилэтил, 2,4-диметоксибензил; 1-нафтилметил; 3-оксо-1,1-диметилбутил; фенил-2-оксоэтил, 2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил, 3-(2-оксоазепанил), диметиламино-н-пропил, (метил)аминоэтил, амино-н-пропил, амино-н-бутил или амино-н-пентил.

6. Соединения формулы I по п.1, в которой R² и R³ совместно обозначают морфолин; пиперидин; 4-кетопиперидин; 4-гидроксипиперидин, необязательно этерифицированный C₂-C₄-алканоильным или аминокислотным остатком по гидроксигруппе; пиперазин или пирролидин.

7. Соединения формулы I по п.1, в которой R⁴ обозначает водород, C₁-C₄-алкил, п-метоксибензил, N,N-ди-(C₀-C₄-алкил)амино-C₁ -C₆-алкил, (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этил, (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропил, (RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил-метил, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-метил или (RS)-1-[[(этокси)карбонил]окси]этил.

8. Соединения формулы I по п.1, которые выбраны из группы, включающей

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[изопропил(метил)амино]-4-оксобутановую кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тстрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(диметиламино)-4-оксобутановую кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил)-4-(диэтиламино)-4-оксобутановую кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-4-оксобутановую кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[(3-гидроксипропил)(метил)амино]-4-оксобутановую кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-оксобутановую кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксо-4-[4-(L-валилокси)пиперидин-1-ил]бутановую кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-морфолин-4-ил-4-оксобутановую кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксо-4-(4-оксопиперидин-1-ил)бутановую кислоту;

4-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{этил[3-(этиламино)пропил]амино}-4-оксобутановую кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]-4-оксобутановую кислоту;

4-[(3-аминопропил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{метил[2-(метиламино)этил]амино}-4-оксобутановую кислоту;

4-[(4-аминобутил)(метил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту;

4-[(4-аминобутил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{метил[3-(метиламино)пропил]амино}-4-оксобутановую кислоту и

4-[(5-аминопентил)(метил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту,

совместно с их биологически лабильными сложными эфирами и физиологически совместимыми солями кислот этих соединений формулы I и/или физиологически совместимыми кислотно-аддитивными солями этих соединений формулы I.

9. Соединения формулы I по одному из предшествующих пунктов, в которой хиральный атом углерода, содержащий амидную боковую цепь в положении 3 бензазепинового каркаса, находится в конфигурации "S".

10. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении нейтральной эндопептидазы (НЭП), эндотелин-конвертирующего фермента (ЭКФ) и растворимой эндопептидазы человека (чРЭП), содержащая фармакологически эффективное количество соединения формулы I по п.1 и обычные фармацевтические вспомогательные вещества и/или инертные наполнители.

11. Применение соединений формулы I по п.1 для получения лекарственных средств, предназначенных для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых нарушений или заболеваний.

12. Применение по п.11, в котором сердечно-сосудистое нарушение или заболевание выбрано из группы, включающей застойную сердечную недостаточность; гипертензию, включая вторичные формы гипертензии, такие как эссенциальная гипертензия, почечная гипертензия и/или легочная гипертензия.

13. Применение соединения двойного действия, способного ингибировать нейтральную эндопептидазу и растворимую эндопептидазу человека, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения половой дисфункции, где соединение двойного действия, способное ингибировать нейтральную эндопептидазу и растворимую эндопептидазу человека, представляет собой соединение формулы I по п.1.

14. Применение по п.13, в котором половая дисфункция выбрана из группы, включающей женскую половую дисфункцию и мужскую половую дисфункцию.

15. Применение по п.13, в котором половая дисфункция представляет собой мужскую половую дисфункцию.

16. Применение по п.13, в котором дисфункция выбрана из группы, включающей эректильную дисфункцию, нарушения эякуляции и нарушения желания.

17. Применение по п.16, в котором дисфункция является эректильной дисфункцией.

18. Применение соединений формулы I по п.1 для получения лекарственных средств, предназначенных для профилактики и/или лечения патологических состояний, связанных с апоптозом, которые представляют собой нейродегенеративные заболевания, выбранные из группы, включающей ишемический удар, ишемию головного мозга и травматическое повреждение головного мозга.

19. Способ получения соединений формулы I



в которой R¹ обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир,

R² обозначает водород, C₁-C₄ -алкил или C₁-C₄-гидроксиалкил, и

R³ обозначает C₁-C₄-алкил; C ₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкил; C₁-C₄-гидроксиалкил, который необязательно замещен второй гидроксигруппой, и все гидроксигруппы которого необязательно этерифицированы C₂-C₄-алканоильным или аминокислотным остатком; (C₀-C₄-алкил) ₂амино-C₁-C₆-алкил; C₃ -C₇-циклоалкил; C₃-C₇-циклоалкил-C ₁-C₄-алкил; фенил-C₁-C₄ -алкил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄ -алкоксигруппой и/или галогеном; нафтил-C₁-C₄ -алкил; C₃-C₆-оксоалкил; фенилкарбонилметил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C ₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксигруппой и/или галогеном, или 2-оксоазепанил, или

R² и R³ совместно обозначают C₄-C₇ -алкилен, метиленовые группы которого необязательно 1-2 раза заменены карбонилом, азотом, кислородом и/или серой и/или который необязательно 1 раз замещен гидроксигруппой, которая необязательно этерифицирована C₂-C₄-алканоильным или аминокислотным остатком; C₁-C₄-алкил; C ₁-C₄-гидроксиалкил, гидроксигруппа которого необязательно этерифицирована C₂-C₄-алканоильным или аминокислотным остатком; фенил или бензил, и

R ⁴ обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир,

где группы R¹ и R ⁴ независимо друг от друга выбраны из C₁-C ₄-алкила; C₁-C₄-алкокси-C₁ -C₄-алкокси-C₁-C₄-алкила; C ₃-C₇-циклоалкила; C₃-C₇ -циклоалкил-C₁-C₄-алкила; N,N-ди-(C ₀-C₄-алкил)амино-C₁-C₆ -алкила; фенила или фенил-C₁-C₄-алкила, необязательно 1 или 2 раза замещенных в фенильном кольце галогеном, C₁-C₄-алкилом или C₁-C₄ -алкоксигруппой или C₁-C₄-алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода; диоксоланилметила, необязательно замещенного в диоксолановом кольце C₁ -C₄-алкилом; C₂-C₆-алканоилокси-C ₁-C₄-алкила, необязательно замещенного при окси-C ₁-C₄-алкильной группе C₁-C₄ -алкилом; 1-[[(C₁-C₄-алкил)карбонил]окси]C ₁-C₄-алкиловых сложных эфиров; 1-[[(C₄ -C₇-циклоалкилокси)карбонил]окси]C₁-C ₄-алкиловые сложные эфиры, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-C ₁-C₄алкиловых сложных эфиров, которые необязательно содержат двойную связь в диоксолановом кольце; 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил;

а также физиологически совместимых солей кислот формулы I и/или физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей соединений формулы I, характеризующийся тем, что соединение общей формулы II



в которой R¹⁰¹ и R⁴⁰¹ , независимо друг от друга, обозначают защитную группу кислоты, вводят в реакцию с соединением общей формулы III



в которой R² и R³ обладают указанными выше значениями,

в которой R² и/или R³ содержат свободные гидроксигруппы, при необходимости их вводят в реакцию с соединением общей формулы IV



в которой Х обозначает отщепляющуюся группу, или с производным аминокислоты, содержащим подходящую защитную группу,

в которой R¹⁰¹ и/или R⁴⁰¹ не обозначают необходимые группы, образующие биологически лабильный сложный эфир, и/или в которой R² и/или R³ обозначают защитные группы в любом содержащемся аминокислотном остатке, их последовательно отщепляют от полученных соединений одновременно или по отдельности в любой необходимой последовательности и при необходимости образовавшуюся кислотную группу в каждом случае превращают в биологически лабильные сложноэфирные группы, и при необходимости образовавшиеся кислоты формулы I превращают в их физиологически совместимые соли, или соли кислот формулы I превращают в свободные кислоты, и/или основания формулы I превращают в их кислотно-аддитивные соли, или кислотно-аддитивные соли превращают в свободные основания формулы I.

20. Соединения общей формулы II



в которой R¹⁰¹ обозначает защитную группу кислоты, и

R⁴⁰¹ обозначает защитную группу кислоты,

где группы R¹⁰¹ и R⁴⁰¹ , независимо друг от друга, выбраны из C₁-C₄ -алкила; C₁-C₄-алкокси-C₁-C ₄-алкокси-C₁-C₄-алкила; C₃ -C₇-циклоалкила; C₃-C₇-циклоалкил-C ₁-C₄-алкила; N,N-ди-(C₀-C₄ -алкил)амино-C₁-C₆-алкила; фенила или фенил-C ₁-C₄-алкила, необязательно 1 или 2 раза замещенных в фенильном кольце галогеном, C₁-C₄-алкилом или C₁-C₄-алкоксигруппой, или C₁ -C₄-алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода; диоксоланилметила, необязательно замещенного в диоксолановом кольце C₁-C₄-алкилом; C ₁-C₆-алканоилокси-C₁-C₄ -алкила, необязательно замещенного при окси-C₁-C ₄-алкильной группе C₁-C₄-алкилом; 1-[[(C₁-C₄-алкил)карбонил]окси]C₁ -C₄-алкиловых сложных эфиров; 1-[[(C₄-C ₇-циклоалкилокси)карбонил]окси]C₁-C₄ -алкиловые сложные эфиры, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-C₁ -C₄алкиловых сложных эфиров, которые необязательно содержат двойную связь в диоксолановом кольце; и 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил.

Описание изобретения к патенту

Текст описания представлен в факсимильном виде.