модуль половолоконных мембран и способ его изготовления

Формула изобретения

1. Модуль половолоконных мембран, включающий селективно проницаемые половолоконные мембраны полисульфонового типа, которые содержат смолу на основе полисульфона и гидрофильный полимер в качестве основных компонентов,

где (A) содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности указанной половолоконной мембраны, по меньшей мере, в 1,1 раза больше, чем содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое внутренней поверхности указанной мембраны, и

(B) содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое наружной поверхности указанной половолоконной мембраны, по меньшей мере, в 1,1 раза больше, чем содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности мембраны указанной мембраны,

причем указанный модуль половолоконных мембран отличается тем, что

(C) указанный модуль половолоконных мембран подвергают воздействию радиоактивного излучения при условии, что концентрация кислорода в окружающей атмосфере вокруг указанных половолоконных мембран составляет от 0,001 до 0,1% и что отношение содержания влаги в указанных половолоконных мембранах к массе составляет от 0,2 до 7 мас.%.

2. Модуль половолоконных мембран по п.1, где указанное воздействие излучения проводится в то время, когда указанный модуль половолоконных мембран запаян в упаковочный мешочек.

3. Модуль половолоконных мембран по п.1 или 2, где указанное воздействие излучения проводится в условиях внутренней атмосферы указанного мешочка, в которой относительная влажность выше 40% при 25°С.

4. Модуль половолоконных мембран по п.1 или 2, где указанное воздействие излучения проводится, по меньшей мере, по прохождении 10 ч с момента помещения акцептора кислорода в упаковочный мешочек.

5. Модуль половолоконных мембран по п.4, где указанный акцептор кислорода имеет функцию уменьшения содержания влаги.

6. Модуль половолоконных мембран по п.2, где указанный упаковочный мешочек изготовлен из материала, который герметизирует от внешнего воздуха и водяного пара.

7. Модуль половолоконных мембран по п.2, где проницаемость для кислорода указанного упаковочного мешочка составляет не более 1 см³/(м²·24 ч·атм) (20°С и относительная влажность 90%).

8. Модуль половолоконных мембран по п.2, где проницаемость для водяного пара указанного упаковочного мешочка составляет не более 5 г/(м²·24 ч·атм) (40°С и относительная влажность 90%).

9. Модуль половолоконных мембран по п.3, где внутренняя атмосфера указанного упаковочного мешочка и/или окружающая атмосфера указанных половолоконных мембран представляют собой инертный газ.

10. Модуль половолоконных мембран по п.1, где количество водного раствора перманганата калия (2,0×10^-3 моль/л), израсходованное для титрования вымываемого вещества в 10 мл исходной промывной жидкости из модуля половолоконных мембран после воздействия излучения, составляет не более 5 мл на 1 м² внутренней поверхности половолоконных мембран.

11. Модуль половолоконных мембран по п.1, где количество пероксида водорода, вымываемого из половолоконных мембран, которое удаляется из модуля половолоконных мембран по прохождении, по меньшей мере, 3 месяцев с момента воздействия излучения, составляет не более 10 ч./млн.

12. Модуль половолоконных мембран по п.1, где самый верхний слой внутренней поверхности половолоконной мембраны полисульфонового типа представляет собой слой, имеющий глубину до 10 нм от внутренней поверхности половолоконной мембраны, а ближайший слой представляет собой слой, имеющий глубину от 1000 до 1500 нм (от 1 до 1,5 мкм) от внутренней поверхности половолоконной мембраны.

13. Модуль половолоконных мембран по п.1, где содержание гидрофильного полимера в половолоконной мембране полисульфонового типа в самом верхнем слое внутренней поверхности составляет предпочтительно от 20 до 40 мас.%, от 5 до 20 мас.% в ее ближайшем слое и от 25 до 50 мас.% в самом верхнем слое наружной поверхности.

14. Модуль половолоконных мембран по п.1, который включает от 99 до 80 мас.% смолы на основе полисульфона и от 1 до 20 мас.% гидрофильного полимера в качестве основных компонентов.

15. Модуль половолоконных мембран по п.1, где указанный гидрофильный полимер представляет собой поливинилпирролидон.

16. Модуль половолоконных мембран по п.1, где количество гидрофильного полимера, вымываемого из половолоконной мембраны, составляет не более 10 ч./млн.

17. Модуль половолоконных мембран по п.1, где доля площадей пор наружной поверхности половолоконной мембраны составляет от 8% включительно до менее 25%.

18. Модуль половолоконных мембран по п.1, где указанный гидрофильный полимер поперечно сшит и инсолюбилизирован.

19. Способ изготовления модуля половолоконных мембран, включающего селективно проницаемые половолоконные мембраны полисульфонового типа, которые содержат смолу на основе полисульфона и гидрофильный полимер в качестве основных компонентов,

где (A) содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности указанной половолоконной мембраны, по меньшей мере, в 1,1 раза больше, чем содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое внутренней поверхности указанной мембраны, и

(B) содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое наружной поверхности указанной половолоконной мембраны, по меньшей мере, в 1,1 раза больше, чем содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности мембраны указанной мембраны,

причем указанный способ изготовления половолоконных мембран отличается тем, что

(C) указанный модуль половолоконных мембран подвергают воздействию радиоактивного излучения при условии, что концентрация кислорода в окружающей атмосфере вокруг указанных половолоконных мембран составляет от 0,001 до 0,1% и что отношение содержания влаги в указанных половолоконных мембранах к массе составляет от 0,2 до 7 мас.%.

20. Способ по п.19, где указанное воздействие излучения проводится в то время, когда указанный модуль половолоконных мембран запаян в упаковочный мешочек.

21. Способ по п.19 или 20, где указанное воздействие излучения проводится в условиях внутренней атмосферы указанного мешочка, в которой относительная влажность выше 40% при 25°С.

22. Способ по п.20, где указанное воздействие излучения проводится, по меньшей мере, по прохождении 10 ч с момента помещения акцептора кислорода в упаковочный мешочек.

23. Способ по п.19, где количество пероксида водорода, вымываемого из половолоконных мембран, которое удаляется из модуля половолоконных мембран по прохождении, по меньшей мере, 3 месяцев с момента воздействия излучения, составляет не более 10 ч./млн.

24. Способ по п.19, где самый верхний слой внутренней поверхности половолоконной мембраны полисульфонового типа представляет собой слой, имеющий глубину до 10 нм от внутренней поверхности половолоконной мембраны, а ближайший слой представляет собой слой, имеющий глубину от 1000 до 1500 нм (от 1 до 1,5 мкм) от внутренней поверхности половолоконной мембраны.

25. Способ по п.19, где содержание гидрофильного полимера в половолоконной мембране полисульфонового типа в самом верхнем слое внутренней поверхности составляет предпочтительно от 20 до 40 мас.%, от 5 до 20 мас.% в ее ближайшем слое и от 25 до 50 мас.% в самом верхнем слое наружной поверхности.

26. Способ по п.19, где указанный модуль половолоконных мембран включает от 99 до 80 мас.% смолы на основе полисульфона и от 1 до 20 мас.% гидрофильного полимера в качестве основных компонентов.

27. Способ по п.19, где количество гидрофильного полимера, вымываемого из половолоконной мембраны, составляет не более 10 ч/млн.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к мембранным половолоконным модулям, включающим селективно-проницаемые половолоконные мембраны полисульфонового типа, которые надежны в плане безопасности и стабильности функционирования, которые можно легко включить в модуль и которые особенно подходят для использования в очистителях крови, а также к способам их изготовления.

Описание предшествующего уровня техники

При очищении крови для терапии почечной недостаточности и т.д., такие модули как гемодиализаторы, гемофильтры и гемодиафильтры, которые включают диализные мембраны или ультрафильтрационные мембраны в качестве сепараторов, широко используются для удаления мочевых токсических веществ и продуктов жизнедеятельности из крови. Диализные мембраны и ультрафильтровочные мембраны в качестве сепараторов изготовлены из натуральных материалов, таких как целлюлоза или ее производные (например, диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы и т.д.), или из синтетических полимеров, таких как полисульфон, полиметилметакрилат, полиакрилонитрил и т.д. Модули, включающие половолоконные мембраны в качестве сепараторов, имеют очень большое значение в области диализаторов, ввиду таких преимуществ, как уменьшение количества экстракорпоральной циркулирующей крови, высокую эффективность удаления нежелательных веществ из крови и высокую производительность изготовления модулей.

Среди перечисленных выше мембранных материалов, смолы на основе полисульфона с высокой проницаемостью для воды привлекли общественное внимание, потому что такие смолы больше всего подходят для современной диализной технологии. Однако полупроницаемые мембраны, изготовленные из одной смолы на основе полисульфона, обладают низким аффинитетом к крови, включая феномены воздухонепроницаемости, поскольку смола на основе полисульфона является гидрофобной. Поэтому такие полупроницаемые мембраны, как таковые, нельзя непосредственно использовать для обработки крови.

Для разрешения этой проблемы предлагается способ придания мембране гидрофильности смешиванием смолы на основе полисульфона с гидрофильным полимером: например, к смоле на основе полисульфона добавляют многоатомный спирт, такой как полиэтиленгликоль или ему подобный (см. патентную ссылку 1 и патентную ссылку 2);

или иначе, к смоле на основе полисульфона добавляют поливинилпирролидон (см. патентную ссылку 3 и патентную ссылку 4).

Эти способы эффективны для разрешения обсужденной выше проблемы. Однако очень важен поиск оптимальных условий методики придания гидрофильности смешиванием гидрофильного полимера, потому что концентрация гидрофильного полимера на внутренней поверхности половолоконной мембраны на контактирующей с кровью стороне и концентрация гидрофильного полимера на ее наружной поверхности оказывают значительное влияние на производительность половолоконной мембраны. Например, совместимость половолоконной мембраны с кровью можно надежно получить увеличением концентрации гидрофильного полимера на внутренней поверхности мембраны, хотя слишком высокая концентрация гидрофильного полимера на внутренней поверхности мембраны увеличивает количество гидрофильного полимера, вымываемого в кровь. Накопление вымываемого гидрофильного полимера в течение длительного периода диализной терапии вызывает нежелательные побочные эффекты или осложнения.

С другой стороны, слишком высокая концентрация гидрофильного полимера на наружной поверхности мембраны нарушает функцию адсорбции эндотоксина и создает возможность инфильтрации эндотоксина в диализат на стороне контакта с кровью. В результате вызываются побочные эффекты, такие как лихорадка и т.д., или гидрофильный полимер на наружных поверхностях половолоконных мембран обеспечивает возможность прилипания таких мембран друг к другу во время сушки мембран, что приводит к новой проблеме, так что включение таких мембран в модуль затрудняется.

Напротив, предпочтительна более низкая концентрация гидрофильного полимера на наружной поверхности половолоконной мембраны, поскольку можно подавить инфильтрацию эндотоксина на стороне контакта с кровью. Однако гидрофильность наружной поверхности половолоконной мембраны снижается, что вызывает проблему, заключающуюся в том, что снижается совместимость наружной поверхности половолоконной мембраны с физиологическим солевым раствором, используемым для смачивания мембраны, когда пучок высушенных половолоконных мембран смачивается и вставляется в модуль. В результате происходит нежелательное снижение эффективности первичного заполнения мембран (удаление воздуха из мембран при их смачивании).

Описан способ разрешения этих проблем (см. патентную ссылку 5): то есть концентрация гидрофильного полимера в плотном слое внутренней поверхности половолоконной мембраны доводится до определенного диапазона, содержание гидрофильного полимера в плотном слое внутренней поверхности мембраны, по меньшей мере, в 1,1 раза больше, чем содержание гидрофильного полимера на наружной поверхности мембраны. В частности, этот способ основан на технической идее увеличения содержания гидрофильного полимера в плотном слое внутренней поверхности мембраны и, посредством этого, улучшения ее совместимости с кровью и уменьшения содержания гидрофильного полимера на наружной поверхности мембраны для подавления, посредством этого, прилипания половолоконных мембран, которое произошло бы при сушке мембран. Эта методика разрешает одну из проблем: то есть подавляется инфильтрация эндотоксина, содержащегося в диализате, на стороне контакта с кровью. Однако еще остается нерешенная проблема того, что имеется тенденция к снижению первичного заполнения мембраны, ввиду очень низкого содержания гидрофильного полимера на наружной поверхности мембраны. Поэтому необходимо разрешить эту проблему.

Описан другой способ разрешения проблемы инфильтрации эндотоксина в диализат, на стороне контакта с кровью (см. патентный источник 6). В этом способе содержание гидрофильных полимеров в ближайшем слое внутренней поверхности, наружной поверхности и в промежуточном слое половолоконной мембраны, имеющих равномерную мембранную структуру, определено таким образом, чтобы подавить инфильтрацию эндотоксина на стороне контакта с кровью. Однако этот способ также не может разрешить проблему снижения первичного заполнения мембраны, как и указанный выше способ. Кроме того, существует еще одна проблема, состоящая в том, что поры более крупного размера наружной поверхности половолоконной мембраны снижают сопротивление мембраны нарастанию потока при повышении давления. Поэтому такая мембрана связана с возможностью разрыва при использовании для гемофильтрации или тому подобного, при которой давление жидкости выше, чем давление, применяемое для обычных способов лечения.

Кроме того, описаны способы повышения совместимости мембран с кровью и уменьшения количества гидрофильных полимеров, вымываемых в кровь, обеспечением определенного содержания гидрофильных полимерам на внутренних поверхностях половолоконных мембран (см. патентные ссылки 7-9).

Однако ни в одной из приведенных выше патентных ссылок не идет речь о содержании гидрофильного полимера, присутствующего на наружной поверхности половолоконной мембраны, и таким образом, ни одно из изобретений указанных выше публикаций не способно уменьшить все проблемы, связанные с содержанием гидрофильного полимера, присутствующего на наружной поверхности половолоконной мембраны.

Из обсужденных выше проблем раскрыт способ решения проблемы инфильтрации эндотоксина на стороне мембраны, контактирующей с кровью (см. патентную ссылку 10). Этот способ разработан с использованием преимущества свойств эндотоксина, который имеет гидрофильную часть в молекуле и который склонен к адсорбции на гидрофобный материал. В частности, в этом способе соотношение между гидрофильным полимером и гидрофобным полимером в наружной мембране половолоконной мембраны доводится до интервала от 5 до 25%. Действительно, этот способ эффективен для подавления инфильтрации эндотоксина в мембрану на стороне, контактирующей с кровью. Однако необходимо удалить гидрофильный полимер в наружной поверхности мембраны промыванием с тем, чтобы придать мембране этот признак. Соответственно, для этого промывания требуется длительное время обработки, что неблагоприятно ввиду увеличения затрат. Например, в примере осуществления изобретения по указанной выше патентной публикации, половолоконную мембрану в течение 1 часа промывают потоком горячей воды при 60°С и в течение 1 часа промывают горячей водой при 110°С.

Этот способ снижения количества гидрофильного полимера на наружной поверхности мембраны эффективен для ингибирования инфильтрации эндотоксина в мембрану на стороне, контактирующей с кровью. Однако гидрофильность наружной поверхности мембраны снижается, что вызывает следующий недостаток: когда пучок половолоконных мембран, высушенных для включения в модуль, снова смачивается, то половолоконные мембраны становятся низко совместимыми с физиологическим солевым раствором для смачивания мембран. Этот способ может вызвать нежелательное плохое первичное заполнение, то есть недостаточное удаление воздуха из мембран на стадии смачивания мембран. Например, описаны способы уменьшения этой проблемы, при которых производится смешивание с гидрофильным соединением, таким как глицерин или ему подобное (см. патентную ссылку 11 и патентную ссылку 12). Однако эти способы связаны с проблемами, заключающимися в том, что гидрофильное соединение ведет себя как инородный материал во время диализа, а также имеет тенденцию к порче под воздействием света или подобных факторов, что оказывает неблагоприятное влияние на устойчивость модуля при хранении, а также в том, что гидрофильное соединение препятствует связыванию клеем для фиксации пучка половолоконных мембран в модуле, когда мембраны вставляются в модуль.

Описаны способы устранения прилипания половолоконных мембран, то есть еще одной проблемы из указанных выше проблем: в любом из этих способов соотношение между площадями пор наружной поверхности мембраны доводится до 25% или более (см. патентную ссылку 6 и патентную ссылку 13). Хотя эти способы действительно эффективны в предотвращении прилипания половолоконных мембран, прочность мембран снижается ввиду более высокого соотношения между площадями пор, что может привести к утечке крови или подобным проблемам.

Кроме того, описан способ определения соотношения между площадями пор и площади пор наружной поверхности мембраны (см. патентную ссылку 14).

Между тем, когда модуль, заполненный половолоконными мембранами, используется в качестве медицинского устройства, необходима его стерилизация. Хотя обычно используются такие способы стерилизации, как стерилизация с использованием газообразного оксида этилена или сжатого пара, недавно стали широко использоваться способы стерилизации путем воздействия радиоактивного излучения, потому что воздействие радиоактивного излучения оказывает высокий стерилизационный эффект и легко обеспечивает возможность стерилизации материала, заключенного в упаковку. Однако стерилизация путем воздействия радиоактивного облучения вызывает разрушение веществ из половолоконных мембран и экранирующих материалов, и вымывание таких разрушенных веществ может вызвать побочные эффекты при клиническом применении. Известна мембрана, заполненная водой, и стерилизованная воздействием гамма-излучения, которая проявляет высокую проницаемость для воды и которая поперечно сшита для ингибирования вымывания из нее гидрофильного полимера. Однако эта мембрана тяжелая ввиду заполняющей ее воды и, таким образом, с ней трудно манипулировать.

Для разрешения этой проблемы описан способ стерилизации воздействием радиоактивного излучения без использования воды (см. патентную ссылку 15). В этом способе на половолоконную мембрану с концентрацией кислорода, установленной в интервале от 0,1 до 3,6%, и содержанием влаги, установленным, по меньшей мере, на 4%, воздействуют радиоактивным излучением. В соответствии с этим способом половолоконная мембрана оценивается как обеспечивающая низкое вымывание и высокую безопасность, когда количество израсходованного водного раствора перманганата калия меньше, чем заданная величина. Однако стерилизация половолоконной мембраны, имеющей относительно высокую концентрацию кислорода от 0,1 до 3,6% путем воздействия радиоактивным излучением, связана с возможностью возбуждения кислородных радикалов под действием радиоактивного излучения с последующим ускорением окислительного разрушения материалов, вызванного возбужденными кислородными радикалами, что частично может привести к низкой устойчивости при хранении.

Патентная ссылка 1: JP-A-61-232860

Патентная ссылка 2: JP-A-58-114702

Патентная ссылка 3: JP-B-5-54373

Патентная ссылка 4: JP-B-6-75667

Патентная ссылка 5: JP-A-6-165926

Патентная ссылка 6: JP-A-2001-38170

Патентная ссылка 7: JP-A-6-296686

Патентная ссылка 8: JP-A-11-309355

Патентная ссылка 9: JP-A-2000-157852

Патентная ссылка 10: JP-A-2000-254222

Патентная ссылка 11: JP-A-2001-190934

Патентная ссылка 12: патент № 3193262

Патентная ссылка 13: JP-A-7-289863

Патентная ссылка 14: JP-A-2000-140589

Патентная ссылка 15: JP-A-2003-245526

Описание изобретения

Целью настоящего изобретения является предоставление модуля половолоконных мембран, который является легким и незамораживаемым, ввиду отсутствия использования заполняющей жидкости, и который включает селективно проницаемые половолоконные мембраны полисульфонового типа, которые надежны в плане безопасности и стабильности функционирования и которые можно легко вставить в модуль, и которые особенно подходят для использования в очистителе крови. Другими целями настоящего изобретения являются предоставление мембранного половолоконного модуля, который не связан с возможностью вымывания веществ в результате разрушения половолоконных мембран, экранирующего материала и т.д. вследствие воздействия радиоактивного излучения, и разработка способа изготовления указанного модуля.

Средства для решения проблем

То есть настоящее изобретение относится к модулю половолоконных мембран, который включает половолоконные мембраны полисульфонового типа, включающие в качестве основных компонентов смолу на основе полисульфона и гидрофильный полимер, и этот модуль отличается тем, что

(А) содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны полисульфонового типа, по меньшей мере, в 1,1 раза больше, чем содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое внутренней поверхности мембраны;

(В) содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое наружной поверхности половолоконной мембраны полисульфонового типа, по меньшей мере, в 1,1 раза больше, чем содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности мембраны; на контактирующей с кровью стороне; и

(С) половолоконная мембрана, в которой отношение содержания влаги к массе составляет от 0,2 до 7 мас.%, подвергается воздействию радиоактивного излучения в условиях окружающей атмосферы, имеющей концентрацию кислорода от 0,001 до 0,1%.

Настоящее изобретение также относится к способу изготовления половолоконного мембранного модуля, который включает стадию указанного выше радиационного воздействия.

В одном аспекте настоящего изобретения содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности мембраны в целом составляет предпочтительно от 5 до 60 мас.%, предпочтительнее, от 10 до 55 мас.%, еще предпочтительнее, от 20 до 40 мас.%. Содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое, прилегающем к самому верхнему слою, составляет в целом от примерно 2 до примерно 37 мас.%, оптимально, от примерно 5 до примерно 20 мас.%. Далее, содержание гидрофильного полимера в наружной поверхности половолоконной мембраны составляет от примерно 25 до примерно 50 мас.%. Что достаточно для регулирования содержания гидрофильного полимера в самом верхнем слое наружной поверхности мембраны, которое должно быть, по меньшей мере, в 1,1 раза больше, чем содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности мембраны. Содержание гидрофильного полимера в соответствующих слоях, как указано выше, выбрано так, что количество гидрофильного полимера, вымываемого из половолоконной мембраны, может составлять 10 ч/млн или менее.

Эффект изобретения

Половолоконный мембранный модуль по настоящему изобретению высоко надежен в плане безопасности и стабильности его функции и имеет высокую проницаемость для воды, подходящую для терапии хронической почечной недостаточности. Половолоконный мембранный модуль по настоящему изобретению можно использовать в сухом состоянии, и таким образом, он имеет легкий вес и лишен возможности замораживания. Поэтому половолоконным мембранным модулем по настоящему изобретению легко манипулировать, и он подходит для высокоэффективного очистителя крови. Далее, половолоконный мембранный модуль по настоящему изобретению безопасен в качестве медицинского устройства, поскольку можно ингибировать инфильтрацию вымываемых веществ в качестве инородных материалов для организма человека.

Лучшие способы осуществления изобретения

Далее, настоящее изобретение будет объяснено более детально.

Половолоконный мембранный модуль, подлежащий использованию в настоящем изобретении, включает смолу на основе полисульфона, содержащую гидрофильный полимер. Смола на основе полисульфона, указанная в настоящем изобретении, представляет собой родовой термин смол, имеющих сульфоновые связи. Предпочтительные примеры смолы на основе полисульфона включают, но не ограничиваются, смолы на основе полисульфона и смолы на основе полиэфирсульфона, которые обе имеют повторяющиеся единицы, представленные формулой [I] или [II], и которые можно легко приобрести.

Химическая формула 1

Химическая формула 2

Примеры гидрофильного полимера, упоминаемого в настоящем изобретении, включают материалы, такие как полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза, полипропиленгликоль, глицерин, крахмалы и их производные. Предпочтительно, поливинилпирролидон, имеющий средневесовую молекулярную массу от 10000 до 1500000, используется ввиду безопасности и эффективности затрат. Конкретно, предпочтительно используются поливинилпирролидон, имеющий молекулярную массу 9000 (К17), поливинилпирролидон, имеющий молекулярную массу 45000 (К30), поливинилпирролидон, имеющий молекулярную массу 450000 (К60), поливинилпирролидон, имеющий молекулярную массу 900000 (К80), и поливинилпирролидон, имеющий молекулярную массу 1200000 (К90), которые имеются в продаже от BASF. Каждый из указанных выше гидрофильных полимеров можно использовать отдельно или в комбинации с одним или более из указанных выше полимеров, имеющих различные молекулярные массы, или в комбинации с одной или более из различных смол, в соответствии с предназначенным использованием, или для получения предназначенных свойств или структуры.

В настоящем изобретении (А) содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны, по меньшей мере, в 1,1 раза больше, чем содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое внутренней поверхности мембраны, как указано выше. Предпочтительно, содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое, прилегающем к самому верхнему слою внутренней поверхности мембраны составляет от примерно 2 до примерно 37 мас.%, для регулировки того, чтобы содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое было больше, чем содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое, и для оптимального регулирования содержания гидрофильного полимера в самом верхнем слое, составляющего от 20 до 40 мас.%. По этой причине, практически, должное содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое внутренней поверхности мембраны составляет от примерно 5 до примерно 20 мас.%. В деталях, постоянный множитель для различия содержания допускался максимум до 10 или такого порядка величины. Когда постоянный множитель превышает этот предел, диффузия и перенос по гидрофильному полимеру может происходить в обратном направлении от самого верхнего слоя к ближайшему слою на поверхности мембраны, и трудно изготовить половолоконную мембрану, имеющую структуру, допускающую такой постоянный множитель. Действительное содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности мембраны можно рассчитать просто умножением величины (от 15 до 20 мас.%) правильного содержания гидрофильного полимера в ближайшем слое внутренней поверхности мембраны на величину постоянного множителя от примерно 1,1 до примерно 10. Посредством этого получают оптимальную величину от 20 до 40 мас.%. Предпочтительно, гидрофильный полимер содержится в самом верхнем слое в таком количестве, которое обычно от примерно 1,1 до примерно 5 раз больше, и, что возможно, оптимально от примерно 1,2 до примерно 3 раз больше, чем содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое. Практически, постоянный множитель можно необязательно выбирать с учетом емкости половолоконной мембраны. Например, когда содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое поверхности мембраны составляет 5 мас.% в качестве нижнего предела, то содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое на поверхности мембраны составляет приблизительно от 20 до 40 мас.%, что эквивалентно величине, в 4-8 раз больше, чем содержание гидрофильного полимера в указанном выше ближайшем слое.

В настоящем изобретении (В) содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое наружной поверхности половолоконной мембраны полисульфонового типа, по меньшей мере, в 1,1 раза больше, чем содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности мембраны, как указано выше. В этом отношении содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое наружной поверхности половолоконной мембраны составляет предпочтительно от примерно 25 до примерно 50 мас.%. Когда содержание гидрофильного полимера в этом слое слишком мало, то содержание белка в крови, адсорбированной в опорный слой половолоконной мембраны, имеет тенденцию к увеличению, и, что нежелательно, имеется тенденция снижения совместимости мембраны с кровью и проницаемости мембраны. Напротив, когда содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое наружной поверхности мембраны слишком велико, то может быть большая возможность инфильтрации эндотоксина в диализат на стороне контакта с кровью, что может вызвать у пациента побочные эффекты, такие как лихорадка и т.д., или может вызвать недостаток, заключающийся в том, что мембраны трудно вставить в модуль ввиду слипания таких половолоконных мембран, вызванного гидрофильным полимером на поверхностях мембран, когда мембраны высушены.

В настоящем изобретении содержание гидрофильного полимера в смоле на основе полисульфона определенно не ограничено, и его можно необязательно выбрать, пока половолоконной мембране могут быть приданы достаточная гидрофильность и высокая смачиваемость. Пропорция гидрофильного полимера составляет предпочтительно от 1 до 20 мас.%, предпочтительнее, от 3 до 15 мас.%, относительно к 80-99 мас.% смолы на основе полисульфона. Когда пропорция гидрофильного полимера слишком низкая, эффект придания гидрофильности может быть недостаточным. С другой стороны, когда пропорция гидрофильного полимера слишком высокая, эффект придания гидрофильности вызывает насыщение мембраны, и количество гидрофильного полимера, вымываемого из мембраны, увеличивается и может превышать 10 ч/млн, как будет описано ниже.

Как указано выше, один из признаков настоящего изобретения заключается в том, что (С) концентрация кислорода в окружающей атмосфере вокруг половолоконной мембраны составляет от 0,001 до 0,1%, и в том, что половолоконная мембрана, содержание влаги в которой к ее массе доведено до 0,2-7 мас.%, подвергается воздействию радиоактивного излучения. Предпочтительно, воздействие облучения проводят на модуль половолоконных мембран, обернутой в упаковку. Однако модуль половолоконных мембран может быть подвергнут радиоактивному облучению, и его можно затем завернуть в упаковку.

Воздействие радиоактивного излучения эквивалентно стерилизации, которая представляет собой обязательный процесс для изготовления медицинских устройств, а также эквивалентно переводу в нерастворимую форму гидрофильного полимера путем поперечной сшивки, в качестве одного из предпочтительных способов осуществления настоящего изобретения. Когда воздействие облучения осуществляется в атмосфере, содержащей кислород, кислородные радикалы имеют тенденцию оказывать и увеличивать эффект стерилизации. Однако кислородные радикалы атакуют полимерный материал и могут ускоренно окислить и разрушить полимерный материал. Когда концентрация кислорода в окружающей атмосфере составляет менее 0,001%, то эффект стерилизации становится недостаточным. Когда эта концентрация превышает 0,1%, то имеется тенденция продолжения окисления и разрушения полимерного материала. Когда содержание влаги в половолоконной мембране составляет менее 0,2 мас.%, то становится трудным осуществление поперечной сшивки гидрофильного полимера, и количество вымываемых веществ увеличивается. Когда содержание влаги в мембране превышает 7 мас.%, то масса модуля половолоконных мембран увеличивается; модуль половолоконных мембран становится влажным, что обеспечивает возможность пролиферации бактерий; или экранирующий агент взаимодействует с водой для вспенивания экранирующего агента или для увеличения количества вымываемых веществ.

Описанные выше предпочтительные способы осуществления настоящего изобретения будут более детально описаны на основании технических признаков. То есть в предпочтительных вариантах настоящего изобретения можно получить селективно проницаемую половолоконную мембрану полисульфонового типа, которая содержит гидрофильный полимер и которая одновременно удовлетворяет следующим признакам:

(1) количество гидрофильного полимера, вымываемого из половолоконной мембраны, составляет 10 ч/млн или менее;

(2) содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны полисульфонового типа составляет от 20 до 40 мас.%;

(3) содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны полисульфонового типа составляет от 5 до 20 мас.%; и

(4) содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое наружной поверхности половолоконной мембраны полисульфонового типа составляет от 25 до 50 мас.%, и, по меньшей мере, в 1,1 рза больше, чем содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности мембраны.

В настоящем изобретении количество гидрофильного полимера, вымываемого из половолоконной мембране, составляет предпочтительно 10 ч/млн или менее (признак 1). Когда это количество превышает 10 ч/млн, то имеется возможность возникновения побочных эффектов или осложнений вследствие вымываемого гидрофильного полимера в течение длительного периода диализной терапии. Для получения этого признака, например, отношение количества гидрофильного полимера к гидрофобному полимеру в соответствующих слоях регулируется в указанных выше диапазонах, или, иначе, оптимизируются условия изготовления половолоконной мембраны.

В настоящем изобретении, как указано выше, содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны полисульфонового типа составляет предпочтительно от 20 до 40 мас.% (признак 2). Содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны полисульфонового типа можно необязательно выбрать в пределах широкого диапазона от 5 до 60 мас.%, например, от 10 до 50 мас.%. Для преимущественного получения эффекта настоящего изобретения, предпочтительно, самый верхний слой внутренней поверхности половолоконной мембраны включает от 60 до 80 мас.% смолы на основе полисульфона и от 20 до 40 мас.% гидрофильного полимера в качестве основных компонентов. Когда содержание гидрофильного полимера составляет менее 20 мас.%, гидрофильность поверхности половолоконного материала на стороне, контактирующей с кровью, становится ниже, что ведет к плохой совместимости мембраны с кровью, приводя к вероятному свертыванию крови на поверхности половолоконной мембраны. Свернувшийся тромб закупоривает половолоконную мембрану и в последующем нарушает сепарационную способность половолоконной мембраны или увеличивает количество крови, остающейся в ней после проведения гемодиализа. Содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны составляет предпочтительно 21 мас.% или более, предпочтительнее, 22 мас.% или более, еще предпочтительнее, 23 мас.% или более. С другой стороны, когда это содержание превышает 40 мас.%, то количество гидрофильного полимера, вымываемого в кровь, увеличивается, и такой вымываемый гидрофильный полимер имеет возможность оказания побочных эффектов или осложнение в течение длительного периода гемодиализной терапии. Поэтому содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны составляет предпочтительно 39 мас.% или менее, предпочтительнее, 38 мас.% или менее, еще предпочтитлеьнее, 37 мас.% или менее.

В настоящем изобретении, как указано выше, содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны полисульфонового типа составляет предпочтительно от 5 до 20 мас.% (признак 3). Ближайший слой внутренней поверхности половолоконной мембраны полисульфонового типа включает от 60 до 99 мас.% смолы на основе полисульфона и от 1 до 40 мас.% гидрофильного полимера в качестве основных компонентов, которые можно необязательно выбрать соответственно в указанных выше диапазонах. Содержание гидрофильного полимера составляет предпочтительно от 5 до 20 мас.%, а в целом, предпочтительнее, от 7 до 18 мас.%. Содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны полисульфонового типа предпочтительно больше, ввиду совместимости с кровью, как указано выше. Однако противоречие состоит в том, что увеличение содержания гидрофильного полимера ведет к увеличению количества гидрофильного полимера, вымываемого в кровь. Поэтому содержание гидрофильного полимера составляет от примерно 20 до примерно 40 мас.%, которое выбрано с учетом его соответствующего диапазона.

Содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны может быть выбрано в относительно широком диапазоне от 1 до 40 мас.%. Однако имеется недостаток, когда содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое больше, чем содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое (например, когда содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое составляет 30 мас.%, его содержание в ближайшем слое составляет 35 мас.%): то есть ускоряется диффузия и перенос гидрофильного полимера от ближайшего слоя к самому верхнему слою внутренней поверхности мембраны, что приводит к нежелательному эффекту увеличения содержания гидрофильного полимера в самом верхнем слое до значения, превышающего заданную величину. Подводя итог, с учетом механизма, посредством которого гидрофильный полимер переносится в самый верхний слой количеством гидрофильного полимера, потребляемого в самом верхнем слое, посредством диффузии и переноса гидрофильного полимера, содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое поверхности мембраны относительно меньше, чем его количество в самом верхнем слое, и составляет, предпочтительно, например, 19 мас.% или менее, предпочтительнее, 18 мас.% или менее. Когда содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны слишком маленькое, невозможно перенести гидрофильный полимер от ближайшего слоя к самому верхнему слою, что может снизить стабильность удаляющей растворенные вещества способности или совместимости с кровью половолоконной мембраны. Поэтому оптимальное содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны предпочтительнее 6 мас.% или более, еще предпочтительнее, 7 мас.% или более. В целом, содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны несколько больше, чем содержание гидрофильного полимера в основных компонентах, то есть от 80 до 99 мас.% полимера на основе полисульфона и от 1 до 20 мас.% гидрофильного полимера, которые составляют половолоконную мембрану по настоящему изобретению.

Этот признак 3 представляет собой один из факторов, которые обеспечивают возможность преодоления указанного выше противоречия и оптимизации этого явления на более высоком уровне, чем это делала любая из обычных методик. Другими словами, содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое половолоконной мембраны, которое преимущественно воздействует на совместимость мембраны с кровью, устанавливается на самый низкий уровень, который достаточен для обеспечения возможности проявления совместимости с кровью. Однако возникает другая проблема, состоящая в том, что, хотя это содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое может обеспечить возможность проявления первоначальной совместимости с кровью, гидрофильный полимер в самом верхнем слое понемногу вымывается в кровь в течение длительного периода гемодиализа, что постепенно снижает совместимость с кровью в течение длительного периода гемодиализа. Сохранение совместимости с кровью половолоконной мембраны полисульфонового типа улучшается определением содержания гидрофильного полимера в ближайшем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны. Путем определения содержания гидрофильного полимера в ближайшем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны можно разрешить указанную выше проблему, которая состоит в уменьшении содержания гидрофильного полимера в самом верхнем слое вследствие вымывания гидрофильного полимера самого верхнего слоя в кровь в связи с продолжением гемодиализа и затянувшегося нарушения совместимости с кровью мембраны, вызываемой указанным выше уменьшением сохранения совместимости с кровью. Этот способ осуществляется на основании технической идеи, заключающейся в том, что перенос гидрофильного полимера в ближайший слой поверхности половолоконной мембраны в самый верхний ее слой может компенсировать снижение содержания гидрофильного полимера в самом верхнем слое. Соответственно, менее 5 мас.% содержания гидрофильного полимера в ближайшем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны может быть, возможно, недостаточным для подавления нарушения консистенции совместимости с кровью половолоконной мембраны. С другой стороны, когда содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое поверхности половолоконной мембраны на стороне контакта с кровью превышает 20 мас.%, то количество гидрофильного полимера, вымываемого в кровь, имеет тенденцию к увеличению, что, вероятно, может вызвать побочные эффекты или осложнения в течение длительного периода гемодиализной терапии. До настоящего времени ближайший слой поверхности половолоконной мембраны точное содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое и диспергирующее состояние гидрофильного полимера, связанное с его структурой, не было выяснено, и настоящее изобретение впервые выяснило эти вопросы на основании его новых данных.

В настоящем изобретении, как указано выше, содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое наружной поверхности половолоконной мембраны полисульфонового типа составляет от 25 до 50 мас.%, и, предпочтительно, по меньшей мере, в 1,1 раза больше, чем содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности мембраны (признак 4). Слишком маленькое содержание гидрофильного полимера в наружной поверхности половолоконной мембраны может, вероятно, снизить совместимость с кровью и проницаемость половолоконной мембраны, поскольку количество белка в крови, адсорбируемой на опорный слой половолоконной мембраны, имеет тенденцию к увеличению. Наружная поверхность половолоконной мембраны может включать от 90 до 40 мас.% смолы на основе полисульфона и от 10 до 60 мас.% гидрофильного полимера в качестве основных компонентов. Практически, содержание гидрофильного полимера в наружной поверхности половолоконной мембраны предпочтительнее составляет 27 мас.% или более, еще предпочтительнее, 29 мас.% или более. В случае высушенных половолоконных мембран емкость первичного заполнения мембран может стать недостаточной. Напротив, слишком большое содержание гидрофильного полимера в наружной поверхности мембраны может вызвать более высокую вероятность инфильтрации содержащегося в диализате эндотоксина на сторону контакта с кровью. В результате могут вызываться такие побочные эффекты, как лихорадка и т.д.; или половолоконные мембраны имеют тенденцию к прилипанию друг к другу, ввиду гидрофильного полимера, присутствующего на поверхностях мембраны, когда мембраны высушены, и это может затруднить включение таких мембран в модуль. Содержание гидрофильного полимера в наружной поверхности половолоконной мембраны предпочтительнее составляет 43 мас.% или менее, еще предпочтительнее, 40 мас.% или менее.

В качестве одного аспекта признака 4 содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое наружной поверхности половолоконной мембраны предпочтительно, по меньшей мере, в 1,1 раза больше, чем содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое ее внутренней поверхности. Содержание гидрофильного полимера оказывает некоторое влияние на процентную долю усадки половолоконной мембраны. С увеличением содержания гидрофильного полимера процентная доля усадки полученной половолоконной мембраны имеет тенденцию к увеличению. Например, когда содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности мембраны больше, чем содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое наружной поверхности мембраны, различие процентной доли усадки между внутренней поверхностью и наружной поверхностью мембраны может вызвать образование микроусадок на внутренней поверхности половолоконной мембраны или разрушить половолоконную мембрану. Усадки, образованные на внутренней поверхности половолоконной мембраны, способствуют накоплению белка в крови на поверхности мембраны, когда крови дают возможность пройти через половолоконную мембрану для гемодиализа. Это может вызвать возникновение проблемы, заключающейся в том, что проницаемость мембраны со временем снизится. По этой причине предпочтительно создать конструкцию, в которой гидрофильный полимер в наружной поверхности половолоконной мембраны может быть больше, чем в ее внутренней поверхности.

Половолоконная мембрана по настоящему изобретению, кроме того, имеет плотный слой на внутренней поверхности и имеет структуру, в которой размеры пор постепенно увеличиваются в направлении наружной поверхности мембраны. Поскольку коэффициент пустотности наружной поверхности мембраны выше, чем таковой ее внутренней поверхности, процентная доля усадки наружной поверхности мембраны становится больше. При учете этого влияния содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое наружной поверхности мембраны, по меньшей мере, в 1,1 раза, предпочтительнее, по меньшей мере, в 1,2 раза, еще предпочтительнее, по меньшей мере, в 1,3 раза больше, чем содержание в самом верхнем слое внутренней поверхности мембраны.

По описанным выше причинам тем лучше, чем больше содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое наружной поверхности половолоконной мембраны. Однако могут возникнуть некоторые проблемы, когда содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое наружной поверхности половолоконной мембраны в 2,0 или более раз больше, чем содержание в самом верхнем слое ее внутренней поверхности: то есть содержание гидрофильного полимера относительно содержания полимера на основе полисульфона становится слишком большим, что может привести к недостаточной прочности половолоконной мембраны, прилипание половолоконных мембран друг к другу, обратный поток эндотоксина во время гемодиализа и вымывание гидрофильного полимера. Содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое наружной поверхности половолоконной мембраны предпочтительнее не более чем в 1,9 раза, еще предпочтительнее, не более чем в 1,8 раза, гораздо предпочтительнее, не более чем в 1,7 раза больше, чем количество в самом верхнем слое ее внутренней поверхности.

В другом аспекте, предпочтительно, гидрофильный полимер поперечно сшит с тем, чтобы быть нерастворимым. Нет предела в выборе способа поперечной сшивки или степени поперечной сшивки. Например, проводится поперечная сшивка воздействием гамма-излучения, электронного излучения или тепла, или химическая поперечная сшивка. Сверх всего, поперечная сшивка воздействием гамма-излучения или электронного излучения предпочтительна по следующим пунктам: не остается любой остаток, такой как инициатор или ему подобный; высока степень проникновения в материалы, и стерилизацию мембраны можно проводить одновременно с поперечной сшивкой.

Указанное здесь придание свойства нерастворимости связано с растворимостью поперечно сшитой половолоконной мембраны в диметилформамиде. Придание свойства нерастворимости поперечно сшитой мембране оценивается следующим образом: отрезают 1,0 г поперечно сшитой мембраны и затем растворяют в 100 мл диметилформамида, и нерастворимую часть мембраны визуально наблюдают для оценки. В случае модуля, заполненного жидкостью, во-первых, жидкость удаляют, чистой воде дают возможность пройти через канал на стороне диализата со скоростью 500 мл/мин в течение 5 минут; затем, аналогичным образом, чистой воде дают возможность пройти через канал на стороне крови со скоростью 200 мл/мин в течение 5 минут; и, наконец, чистой воде дают возможность пройти со стороны крови в сторону диализата, как если бы она проникала через мембрану, со скоростью 200 мл/мин с тем, чтобы промыть мембрану. Половолоконную мембрану удаляют из модуля и лиофилизируют. Эту лиофилизированную мембрану используют в качестве образца для измерения нерастворимого компонента. Также, в случае модуля сушеной половолоконной мембраны аналогичное промывание проводят для получения образца для измерения.

Внутренняя поверхность половолоконной мембраны имеет двухслойную структуру, приписываемую разности концентрации гидрофильного полимера между самым верхним слоем и ближайшим слоем. В половолоконной мембране размеры пор имеют тенденцию к увеличению от плотного слоя внутренней поверхности мембраны в направлении ее внешней поверхности, и поэтому вероятно, что внутренняя поверхность мембраны имеет двухслойную структуру, относимую на счет различия плотности между самым верхним слоем и ближайшим слоем. Толщина соответствующих слоев и их граница раздела необязательно изменяется в соответствии с условиями изготовления половолоконной мембраны. Кроме того, структуры слоев оказывают некоторое влияние на функцию половолоконной мембраны. Хотя можно признать, что, как представляется, во внутренней поверхности мембраны образуются 2 слоя, их определенную границу раздела нельзя распознать с учетом ситуации, когда самый верхний слой и ближайший слой почти одновременно образуются, примыкая друг к другу, в свете стадии изготовления половолоконной мембраны путем ее коагуляции. Когда исследуется кривая распределения содержания гидрофильного полимера в части границы раздела между двумя слоями, то кривая распределения во многих случаях представляется в виде непрерывной линии. На основании этого факта можно предположить, что может быть различие концентрации между двумя слоями, что относят на счет различия содержания гидрофильного полимера. В целом, ошибка возникает в кривой распределения содержания лиофилизированного полимера на границе раздела между двумя слоями. Поэтому имеются технические трудности при предположении образования двух прерывистых слоев, материалы которых отличаются друг от друга по поведению. Оптимально доводить содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое до 20-40 мас.%, а содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое до 5-20 мас.%. Однако конструирование для доведения содержания гидрофильного полимера в самом верхнем слое, например, до 40 мас.%, а содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое, например, до 5 мас.%, может сделать невозможным достаточную функцию полученной мембраны при учете механизма, при котором гидрофильный полимер диффундирует и переходит из ближайшего слоя в самый верхний слой поверхности мембраны. Другими словами, важно также конструировать мембрану, обращая внимание на простое различие содержания гидрофильного полимера между двумя слоями. Например, разность (постоянный множитель, по меньшей мере, 1,1) содержания (в мас.%) гидрофильного полимера между самым верхним слоем и ближайшим слоем превращается в разность в мас.% величин содержания гидрофильного полимера в двух слоях. Затем простая разность содержания гидрофильного полимера в соответствующих слоях доводится предпочтительно до уровня от примерно 1 до примерно 35 мас.%, оптимально, от примерно 5 до примерно 25 мас.%. При этом условии может гладко протекать диффузия и перенос гидрофильного полимера из ближайшего слоя в самый верхний слой поверхности мембраны. Например, когда содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое составляет 32 мас.%, то содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое составляет от 7 до 27 мас.%, что удовлетворяет указанному выше предпочтительному условию, то есть постоянного множителя от примерно 1,1 до примерно 10.

Для этого содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое половолоконной мембраны измеряют и рассчитывают способом ESCA (электронной спектроскопии химического анализа), как будет описано ниже, и определяется абсолютная величина содержания в самом верхнем слое (имеющем глубину от нескольких ангстрем или нескольких десятков ангстрем от поверхности) половолоконной мембраны. В целом, можно измерить содержание гидрофильного полимера (например, поливинилпирролидона (PVP)) в слое, который имеет глубину примерно до 10 нм (100 ангстрем) от поверхности половолоконной мембраны, способом ESCA (ESCA самого верхнего слоя).

Тем временем, содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое поверхности половолоконной мембраны определяют оценкой абсолютной величины отношения гидрофильного полимера в слое, который имеет глубину, эквивалентную нескольким сотням нм от поверхности. В соответствии со способом ATR (ATR ближайшего слоя), можно измерить содержание гидрофильного полимера в слое, который имеет глубину от примерно 1000 до примерно 500 нм (от 1 до 1,5 мкм) от поверхности половолоконной мембраны.

Величины содержания гидрофильного полимера во внутренней поверхности наружной поверхности половолоконной мембраны имеют некоторую связь с молекулярной массой гидрофильного полимера. Например, поливинилпирролидон, имеющий низкую молекулярную массу (примерно 450000), проявляет более высокую растворимость и значительно вымывается при коагуляции, и значительно диффундирует и переносится, по сравнению с поливинилипирролидоном, имеющим высокую молекулярную массу (примерно 1200000). По этой причине формируется половолоконная мембрана, которая имеет относительно высокие концетрации гидрофильного полимера в соответствующих слоях, то есть от 20 до 40 мас.% гидрофильного полимера в самом верхнем слое и от 5 до 20 мас.% гидрофильного полимера в ближайшем слое в поверхности мембраны, по сравнению со средним содержанием (от 1 до 20 мас.%) гидрофильного полимера относительно полимера на основе полисульфона. Половолоконная мембрана может быть сформирована с использованием в комбинации поливинилпирролидонов, имеющих различные молекулярные массы. Например, когда половолоконная мембрана изготавливается из 80 мас.% смолы на основе полисульфона и 15 мас.% поливинилипирролидона, имеющего молекулярную массу 900000, и 5 мас.% поливинилипирролидона, имеющего молекулярную массу примерно 45000, то конструкция этой мембраны может оказывать некоторое влияние на содержание поливинилипирролидона в двух слоях и функцию половолоконной мембраны. Конструкция половолоконной мембраны, изготовленной с этой точки зрения, также включена в объем настоящего изобретения.

Для достижения указанных выше признаков 2, 3 и 4 настоящего изобретения, например, отношение массы гидрофильного полимера к гидрофобному полимеру контролируется в пределах определенного выше диапазона, и оптимально контролируются условия изготовления половолоконной мембраны. Конкретно, предпочтительно плотный слой, образованный со стороны внутренней поверхности половолоконной мембраны, имеет двухслойную структуру, которая имеет разность плотности между самым верхним слоем и ближайшим слоем. Когда отношение массы гидрофильного полимера к полимеру на основе полисульфона в формовочной присадке и концентрация и температура внутреннего коагулирующего раствора регулируются в пределах диапазонов, как будет объяснено ниже, скорости коагуляции и/или скорости фазового разделения самого верхнего слоя и ближайшего слоя внутренней поверхности половолоконной мембраны становятся отличающимися друг от друга, а также полимер на основе полисульфона и гидрофильный полимер становятся отличными друг от друга по растворимости в растворителе/воде. Считается, что благодаря этим различиям могут проявляться признаки 2 и 3, хотя конкретные их причины были неизвестны.

В отношении признака 4 важным моментом является оптимизация условий сушки половолоконной мембраны: когда сушится влажная половолоконная мембрана, гидрофильный полимер, растворенный в воде, имеет тенденцию к переходу из внутренней части половолоконной мембраны в ее поверхность, сопровождая перенос воды. Путем использования условий сушки, как будет описано ниже на этой стадии, становится возможным вызвать определенное различие в передаче воды, а также сделать равномерной скорость переноса воды во всей половолоконной мембране с тем, чтобы гидрофильный полимер в половолоконной мембране мог сразу перейти в обе поверхности мембраны без образования какого-либо пятна. Поскольку испарение воды из наружной поверхности мембраны больше по количеству, чем испарение с ее внутренней поверхности, причем количество гидрофильного полимера, передаваемое к наружной поверхности мембраны, соответственно больше, и таким образом, предполагается, что можно достичь признака 4 половолоконной мембраны по настоящему изобретению.

Массовое отношение гидрофильного полимера (например, PVP) к полимеру на основе полисульфона в формовочной присадке составляет предпочтительно от 0,1 до 0,6. Когда содержание PVP в формовочной присадке слишком мало, то существует вероятность затруднения контроля соотношений гидрофильного полимера в соответствующем слое мембраны в пределах диапазона, определенного признаками 2, 3 и 4. Поэтому отношение гидрофильного полимера к полимеру на основе полисульфона в присадке составляет предпочтительно, по меньшей мере, 0,15, предпочтительнее, по меньшей мере, 0,2, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 0,25, и, в частности, по меньшей мере, 0,3. Когда содержание гидрофильного полимера в присадке слишком большое, то содержание гидрофильного полимера в мембране также становится большим, что требует тщательного промывания мембраны, приводящего к более высоким затратам. Поэтому отношение гидрофильного полимера в присадке составляет предпочтительнее 0,57 или менее, еще предпочтительнее, 0,55 или менее.

Коагулирующий внутреннюю поверхность раствор представляет собой предпочтительно водный раствор 15-70 мас.% диметилацетамида (DMAc). Когда концентрация коагулирующего внутреннюю поверхность раствора слишком низкая, то скорость коагуляции внутренней поверхности мембраны становится выше, что иногда затрудняет контроль содержания гидрофильного полимера в ближайшем слое внутренней поверхности мембраны. Поэтому концентрация коагулирующего внутреннюю поверхность раствора предпочтительнее составляет 20 мас.% или более, еще предпочтительнее, 25 мас.% или более, гораздо предпочтительнее, 30 мас.% или более. Когда концентрация коагулирующего внутреннюю поверхность раствора слишком высокая, то скорость коагуляции внутренней поверхности мембраны снижается, что затрудняет контроль содержания гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней поверхности мембраны. Поэтому концентрация коагулирующего внутреннюю поверхность раствора предпочтительнее составляет 60 мас.% или менее, еще предпочтительнее, 55 мас.% или менее, гораздо предпочтительнее, 50 мас.% или менее. Далее, предпочтительно контролировать температуру коагулирующего внутреннюю поверхность раствора в пределах диапазона от -20 до 30°С. Когда температура коагулирующего внутреннюю поверхность раствора слишком низкая, то самый верхний слой поверхности мембраны коагулируется сразу после экструзии присадки через сопло, что затрудняет контроль содержания гидрофильного полимера в ближайшем слое внутренней поверхности мембраны. Поэтому температура коагулирующего внутреннюю поверхность раствора составляет предпочтительнее -10°С, еще предпочтительнее, 0°С или выше, в частности, 10°С или выше. Когда температура коагулирующего внутреннюю поверхность раствора слишком высокая, то возникает слишком большая разница структуры мембраны (конденсация и разрежение) между самым верхним слоем и ближайшим слоем внутренней поверхности мембраны, что затрудняет контроль содержания гидрофильного полимера в самом верхнем слое и ближайшем слое внутренней поверхности мембраны. Поэтому температура коагулирующего внутреннюю поверхность раствора составляет предпочтительнее 25°С или ниже, еще предпочтительнее, 20°С или ниже. Путем регулирования температуры коагулирующего внутреннюю поверхность раствора в пределах определенного выше диапазона, становится возможным ингибировать барботирование газов, растворенных в коагулирующем внутреннюю поверхность растворе, когда производится экструзия коагулирующего внутреннюю поверхность раствора через сопло. Путем ингибирования барботирования газов, растворенных в коагулирующем внутреннюю поверхность растворе, создаются следующие вторичные эффекты: то есть разрушение волокон мембраны непосредственно под соплом и можно подавить образование областей нарушения порядка структуры на волокнах мембраны. Для контроля температуры коагулирующего внутреннюю поверхность раствора в пределах определенного выше диапазона, предпочтительно предоставить теплообменник в трубопроводе, идущем от резервуара с коагулирующим внутреннюю поверхность раствором к соплу.

В одном из определенных предпочтительных способов сушки влажных половолоконных мембран, пучок влажных половолоконных мембран кладут в микроволновую сушку и сушат воздействием микроволн при выходной мощности от 0,1 до 20 кВт при пониженном давлении 20 кПа или ниже. Чем выше выходная мощность микроволнового излучения, тем лучше, с точки зрения укорочения времени сушки. Однако предпочтительно избыточно не увеличивать выходной мощности микроволнового излучения, поскольку гидрофильный полимер в половолоконной мембране при избыточной сушке или нагревании портится или разрушается, или мембрана имеет тенденцию к снижению смачиваемости при использовании. Поэтому выходная мощность микроволнового излучения составляет предпочтительнее 18 кВт или ниже, еще предпочтительнее, 16 кВт или ниже, в частности, 14 кВт или ниже. Хотя выходная мощность микроволнового излучения даже ниже 0,1 мВт может высушить пучок половолоконных мембран, требуется более длительное время сушки, что может привести к уменьшению обработанного количества. Поэтому выходная мощность микроволнового излучения предпочтительнее составляет 0,15 кВт или выше, еще предпочтительнее, 0,2 кВт или выше. Пониженное давление, которое используется в комбинации с выходной мощностью микроволнового излучения, составляет предпочтительнее 15 кПа или ниже, еще предпочтительнее, 10 кПа или ниже, которая может варьироваться в зависимости от содержания влаги в пучке половолоконных мембран, определяемого перед стадией сушки. Чем ниже пониженное давление, тем лучше, поскольку можно увеличить скорость сушки. Однако нижний предел пониженного давления составляет предпочтительно 0,1 кПа или выше, предпочтительнее, 0,2 кПа или выше, еще предпочтительнее, 0,3 кПа или выше, с учетом увеличения затрат для повышения степени герметизации системы. Предпочтительно, оптимальные величины выходной мощности микроволнового излучения и пониженного давления определяются экспериментами, потому что такие оптимальные величины изменяются в зависимости от содержания влаги в пучке половолоконных мембран и количества половолоконных мембран в пучке.

Предпочтительные условия сушки по настоящему изобретению следующие: например, когда сушится пучок из 20 половолоконных мембран, содержание влаги в каждой из которых составляет 50 г, то общее содержание влаги составляет 1000 г (50 г × 20 = 1000 г), и выходная мощность микроволнового излучения для этого общего содержания влаги составляет 1,5 кВт, а пониженное давление, подходящее для него, составляет 5 кПа.

Частота микроволнового излучения составляет предпочтительно от 1000 до 5000 мГц, предпочтительнее, от 1500 до 4500 мГц, еще предпочтительнее, от 2000 до 4000 мГц с тем, чтобы ингибировать образование пятен от воздействия излучения на пучке половолоконных мембран и с учетом эффекта выталкивания из пор мембран.

Важно равномерно нагревать и сушить пучок половолоконных мембран при сушке мембран воздействием микроволнового излучения. При этой микроволновой сушке отраженные волны, возникающие при генерировании микроволн, вызывают неравномерное нагревание, и поэтому важно использовать средство для уменьшения неравномерного нагревания, которое вызвано отраженными волнами. Такое средство не ограничено, и его можно необязательно выбрать: например, в печи предоставляется отражающая пластина для отражения отраженных от нее волн для обеспечения посредством этого равномерного нагревания, как раскрыто в документе JP-A-2000-340356.

Предпочтительно, половолоконные мембраны сушат в пределах 5 часов под воздействием микроволнового излучения в комбинации с пониженным давлением. Когда время сушки слишком длительное, то скорость переноса воды в половолоконной мембране низкая, что может оказывать некоторое влияние на перенос гидрофильного полимера, растворенного в воде. В результате становится невозможно перенести гидрофильный полимер в предназначенный участок (или слой) в половолоконной мембране, или имеют тенденцию возникать пятна, связанные с таким переносом, так что становится невозможным контролировать содержание гидрофильного полимера в соответствующих участках (или слоях). Поэтому время сушки половолоконной мембраны предпочтительнее находится в пределах 4 часов, еще предпочтительнее, в пределах 3 часов. Чем короче время сушки, тем это лучше для эффективности изготовления. Однако время сушки предпочтительно составляет 5 минут или дольше, предпочтительнее, 10 минут или дольше, еще предпочтительнее, 15 минут или дольше, когда частота и выходная мощность микроволнового излучения выбраны так в комбинации с пониженным давлением, чтобы предотвратить порчу или разрушение гидрофильного полимера вследствие нагревания, и так, чтобы ингибировать образование пятен во время стадии сушки.

Кроме того, самая высокая температура половолоконной мембраны во время сушки составляет предпочтительно 80°С или ниже. Когда эта температура слишком высокая, имеется возможность порчи или разрушения гидрофильного полимера. Поэтому температура половолоконной мембраны во время сушки составляет предпочтительнее 75°С или ниже, еще предпочтительнее, 70°С или ниже. Напротив, когда эта температура слишком низкая, время сушки удлиняется, что может затруднить контроль количеств гидрофильного полимера в соответствующих участках половолоконной мембраны, как описаны выше. Поэтому температура половолоконной мембраны во время сушки составляет предпочтительно 20°С или выше, предпочтительнее, 30°С или выше, еще предпочтительнее, 40°С или выше.

Кроме того, предпочтительно не производить полную сушку половолоконной мембраны. При полной сушке имеется тенденция к снижению смачиваемости половолоконной мембраны, когда мембрана снова смачивается для использования, или гидрофильный полимер становится твердым для поглощения воды и, таким образом, может легко вымываться из половолоконной мембраны. Поэтому содержание влаги в высушенной половолоконной мембране составляет предпочтительно 1 мас.% или более, предпочтительнее, 1,5 мас.% или более. Когда содержание влаги в половолоконной мембране слишком высокое, это может способствовать размножению бактерий во время хранения половолоконной мембраны, или половолоконная мембрана может раздавиться под действием собственной массы. Поэтому содержание влаги в половолоконной мембране составляет предпочтительно 5 мас.% или менее, предпочтительнее, 4 мас.% или менее, еще предпочтительнее, 3 мас.% или менее. В этом отношении содержание влаги (мас.%), упоминаемое в настоящем изобретении, можно легко рассчитать следующим уравнением:

где а представляет массу половолоконной мембраны перед сушкой, а b представляет массу половолоконной мембраны послед сушки.

В настоящем изобретении доля площадей пор наружной поверхности половолоконной мембраны составляет от 8 до 25%, а средняя площадь пор незаполненной части наружной поверхности половолоконной мембраны составляет от 0,3 до 1,0 мкм². Эти конкретные условия эффективны для придания половолоконной мембране указанных выше признаков и, таим образом, являются предпочтительными. Когда доля площадей пор составляет менее 8% и когда средняя площадь пор составляет менее 0,3 мкм², то коэффициент проницаемости мембраны для воды имеет тенденцию к снижению. Кроме того, такие половолоконные мембраны имеют тенденцию к прилипанию друг к другу вследствие гидрофильного полимера, присутствующего на наружных поверхностях мембран во время их сушки, и таким образом, их трудно включить в модуль. Поэтому доля площадей пор составляет предпочтительнее 9% или более, еще предпочтительнее, 10% или более. Средняя площадь пор составляет предпочтительнее 0,4 мкм² или более, еще предпочтительнее, 0,5 мкм² или более, гораздо предпочтительнее, 0,6 мкм² или более. Напротив, когда доля площадей пор превышает 25% и когда средняя площадь пор превышает 1,0 мкм², то давление разрыва мембраны имеет тенденцию к снижению. Поэтому доля площадей пор составляет предпочтительнее 23% или менее, еще предпочтительнее, 20% или менее, гораздо предпочтительнее, 17% или менее и, в частности, 15% или менее. Средняя площадь пор составляет предпочтительнее 0,95 мкм² или менее, еще предпочтительнее, 0,90 мкм² или менее.

Для контроля содержания гидрофильного полимера и доли площадей пор наружной поверхности половолоконной мембраны в определенных выше диапазонах оптимизация условий для промывания изготовленных половолоконных мембран также эффективна, в дополнение к регулировке отношения содержания гидрофильного полимера к полимеру на основе полисульфона в формовочной присадке и оптимизации условий сушки половолоконных мембран. В качестве условий изготовления мембран эффективна оптимизация температуры и влажности в воздушном промежутке выходного канала сопла, условий захвата присадки и температуры и состава бани наружной коагуляции. В качестве способа промывания эффективны промывание горячей водой или спиртом и центробежная промывка.

Предпочтительно, воздушный промежуток ограничен материалом, способным экранировать воздушный промежуток от внешнего воздуха. Предпочтительно, влажность в воздушном промежутке контролируется в соответствии с составом формовочной присадки, температурой сопла, длиной воздушного промежутка и температурой и составом бани наружной коагуляции. Например, формовочная присадка (полиэфирсульфон/поливинилпирролидон/диметилацетамид/вода = от 10 до 25/от 0,5 до 12,5/от 52,5 до 89,5/от 0 до 10,0) подвергается экструзии из сопла с температурой от 30 до 60°С, и затем ей дают возможность пройти через воздушный промежуток длиной от 100 до 1000 мм и направиться в баню наружной коагуляции, имеющую концентрацию от 0 до 70 мас.% и температуру от 50 до 80°С. В этом случае абсолютная влажность воздушного промежутка составляет от 0,01 до 0,3 кг/кг в сухом воздухе. Путем регулирования влажности в воздушном промежутке в пределах этого диапазона становится возможным соответственно регулировать долю площадей пор, среднюю площадь пор и содержание гидрофильного полимера наружной поверхности половолоконной мембраны в определенных диапазонах.

Раствор наружной коагуляции представляет собой предпочтительно водный раствор, содержащий от 0 до 50 мас.% DMAc. Когда концентрация раствора наружной коагуляции слишком высока, то доля площадей пор и средняя площадь пор наружной поверхности половолоконной мембраны становятся слишком большими, что может вызвать ускорение обратного потока эндотоксина на сторону контакта с кровью во время гемодиализа. Поэтому концентрация раствора наружной коагуляции составляет предпочтительнее 40 мас.% или менее, еще предпочтительнее, 30 мас.% или менее, гораздо предпочтительнее, 25 мас.% или менее. Напротив, когда концентрация раствора наружной коагуляции слишком низкая, то требуется большое количество воды для разбавления растворителя, который вносится из формовочной присадки, и увеличиваются затраты на удаление жидких отходов. Поэтому нижний предел концентрации раствора наружной коагуляции составляет предпочтительнее 5 мас.% или более.

При изготовлении половолоконной мембраны по настоящему изобретению, предпочтительно по существу не проводить растяжку полутвердой половолоконной мембраны до того, как не будет зафиксирована структура половолоконной мембраны. Фраза «по существу не проводить растяжку полутвердой половолоконной мембраны» означает, что скорости вращения роликов на стадии вытягивания регулируются таким образом, чтобы не ослабить или чрезмерно не растянуть подобную волокну формовочную присадку, подвергаемую экструзии из сопла. Отношение линейной скорости экструзии к скорости первого ролика в коагуляционной бане (степень вытягивания) составляет предпочтительно от 0,7 до 1,8. Когда это отношение составляет менее 0,7, то натяжение подаваемой половолоконной мембраны может ослабнуть, что ведет к низкой производительности. Когда это отношение превышает 1,8, вероятно разрушение структуры мембраны: например, расщепляется плотный слой половолоконной мембраны. Степень вытягивания составляет предпочтительно от 0,85 до 1,7, еще предпочтительнее, от 0,9 до 1,6 и, в частности, от 1,0 до 1,5. Когда степень вытягивания отрегулирована в пределах этого диапазона, то можно предотвратить деформацию или разрушение пор мембраны и можно предотвратить закупорку пор мембраны белком крови. Отрегулированная таким образом половолоконная мембрана может проявлять устойчивое функционирование во времени, а также может проявлять выраженные фракционные свойства.

Половолоконная мембрана, пропущенная через водяную баню, непосредственно сматывается во влажном состоянии в моток с тем, чтобы сформировать пучок из 3000-20000 половолоконных мембран. Затем полученный пучок половолоконных мембран промывают для удаления избыточного количества растворителя и гидрофильного полимера. В настоящем изобретении пучок половолоконных мембран предпочтительно погружают в горячую воду с температурой от 70 до 130°С или в водный раствор 10-40 об.% этанола или изопропанола при температуре от комнатной до 50°С для промывания.

(1) При промывании горячей водой пучок половолоконных мембран погружают в избыточное количество воды с обратным осмосом и обрабатывают при температуре от 70 до 90°С в течение 15-60 минут, а затем его удаляют из бани и подвергают центрифужной дегидратации. Эту операцию повторяют от 3 до 4 раз при замене воды с обратным осмосом.

(2) Пучок половолоконных мембран, погруженный в избыточное количество воды с обратным осмосом, обрабатывают при 121°С в находящемся под давлением сжатия контейнере в течение примерно 2 часов.

(3) При промывании водным раствором этанола или изопропанола предпочтительно повторяют такую же операцию, как описанная выше операция (1).

(4) Пучок половолоконных мембран радиально укладывают в центробежную моечную машину и подвергают центробежной промывке в течение от 30 минут до 5 часов, в то время как промывная вода при температуре от 40 до 90°С подобно душу подается на них от центра вращения.

Каждый из указных выше способов промывания можно проводить в комбинации с одним или более из указанных выше способов. Когда температура обработки слишком низкая при любом из указанных выше способов, необходимо увеличить количество раз промывания, что ведет к более высоким затратам. Напротив, когда температура обработки слишком высокая, то ускоряется разрушение гидрофильного полимера, и таким образом, эффективность промывания напротив ухудшается. Путем промывания пучка половолоконных мембран, как указано выше, содержание гидрофильного полимера в наружной поверхности мембраны регулируется должным образом, что обеспечивает возможность ингибирования слипания мембран и уменьшения количества вымываемых веществ.

В настоящем изобретении важно одновременно достигать указанных выше признаков 1-4 для обеспечения посредством этого возможности придания всех указанных выше свойств.

В настоящем изобретении важно обработать модуль половолоконных мембран, который включает половолоконные мембраны, одновременно отвечая условиям наличия указанных выше свойств 1-4, следующим образом:

(5) концентрация кислорода в атмосфере в модуле половолоконной мембраны и/или вокруг половолоконной мембраны доводится до диапазона от 0,001 до 0,1%, и в этой атмосфере, в которой отношение содержания влаги к ее массе поддерживается в диапазоне от 0,2 до 7 мас.%, подвергается воздействию радиоактивного излучения.

Как уже было описано, это воздействие излучения эквивалентно стерилизационной обработке, необходимой для изготовления медицинских устройств, и также проводится для придания нерастворимости полимеру его поперечной сшивкой в качестве одного из предпочтительных видов осуществления настоящего изобретения. Когда облучение проводится в присутствии кислорода, образуются кислородные радикалы, которые усиливают эффект стерилизации, но которые, однако, могут атаковать полимерные материалы для их окисления и разрушения. Когда концентрация кислорода в окружающей атмосфере ниже 0,001%, то эффект стерилизации становится слабым. Когда эта концентрация кислорода выше 0,1%, то окисление и разрушение полимеров ускоряется. Тем временем, когда содержание влаги в половолоконной мембране меньше 0,2 мас.%, то затрудняется поперечная сшивка гидрофильного полимера и имеется тенденция к увеличению количества вымываемого гидрофильного полимера. Когда содержание в ней больше 7 мас.%, масса модуля половолоконных мембран становится больше и модуль в таком влажном состоянии обеспечивает возможность размножения бактерий, а взаимодействие экранирующего агента с водой вызывает вспенивание экранирующего агента и увеличивает количество вымываемых веществ. В настоящем изобретении половолоконная мембрана может приобрести различные свойства указанными выше способами. Однако это не происходит до тех пор, пока половолоконная мембрана сохраняет те предпочтительные свойства при практическом использовании, так что та же мембрана может проявить ее эффект в участке клинического применения. Необходимо стерилизовать половолоконную мембрану воздействием облучения в указанных выше условиях, которые представляют собой один из признаков настоящего изобретения, для того, чтобы стерилизованная половолоконная мембрана могла проявлять свои свойства, которыми та же половолоконная мембрана обладала перед стерилизацией. Излучение, которое можно использовать, представляет собой электромагнитное излучение, гамма-излучение, нейтронное излучение, рентгеновское излучение или им подобное, среди которых гамма-излучение предпочтительно в связи с эффектами сохранения свойств мембраны и стерилизации мембраны.

Если стерилизация путем воздействия излучения проводится в атмосферном воздухе, возбужденные кислородные радикалы разрушают основные цепи полимеров и разрушают их. В такой ситуации воздействие излучения на половолоконную мембрану предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа в модуле половолоконной мембраны и/или вокруг половолоконной мембраны. Однако трудно полностью заместить атмосферу в модуле половолоконной мембраны инертным газом. В настоящем изобретении модуль половолоконных мембран помещают в герметичную оболочку в непроницаемой для газа упаковочной среде вместе с акцептором кислорода, и затем оставляют на определенное время для удаления, посредством этого, кислорода в упаковочной среде. Этот способ обеспечивает возможность селективного удаления кислорода из воздуха в упаковочной среде ввиду присутствия акцептора кислорода, и таким образом, внутренняя атмосфера модуля половолоконных мембран состоит из инертного газообразного азота. Инертный газ, подлежащий использованию в настоящем изобретении, означает газ с низкой реакционной способностью, такой как диоксид углерода, азот, аргон, гелий или им подобный. В целом, акцептор кислорода помещают в упаковочный мешок и запаивают в нем, и упаковочный мешок оставляют примерно на 48 часов для снижения посредством этого концентрации кислорода в упаковочном мешке до 0,1% или ниже, хотя этот результат изменяется в зависимости от типа акцептора кислорода и размеров упаковочного мешочка. Соответственно, предпочтительно, модуль половолоконных мембран, запаянный в упаковочный мешок, подвергают воздействию радиоактивного излучения, по меньшей мере, по прохождении 2 дней с момента герметизации модуля половолоконных мембран. Если этот период времени до воздействия облучения после герметизации слишком длинный, то бактерии проявляют тенденцию к размножению. Поэтому воздействие облучения осуществляют предпочтительно в пределах 10 дней, предпочтительнее, 7 дней, еще предпочтительнее, 5 дней после герметизации модуля половолоконных мембран вместе с акцептором кислорода.

Когда доза радиации слишком большая, то материалы мембраны проявляют тенденцию к разрушению. Когда доза радиации слишком мала, эффект стерилизации недостаточен. Доза радиации составляет предпочтительно от 10 до 50 кГр в случае использования гамма-излучения в качестве радиоактивного излучения. Когда доза радиации гамма-излучения меньше нижнего предела, то эффект стерилизации имеет тенденцию к снижению. Когда доза радиации гамма-излучения больше, чем верхний предел, то имеется тенденция ускорения разрушения материалов.

Воздействие излучением в указанных выше условиях можно осуществлять использованием любого из следующих способов:

(6) модуль половолоконных мембран запаивают в упаковочный мешочек вместе с акцептором кислорода и затем подвергают воздействию радиоактивного излучения, одновременно регулируя внутреннюю атмосферу упаковочного мешочка до 25°С и относительной влажности выше 40%; или

(7) модуль половолоконных мембран запаивают в упаковочный мешочек вместе с акцептором кислорода, способного снижать содержание влаги, и затем подвергают воздействию радиоактивного излучения.

Предпочтительна более высокая относительная влажность, поскольку стабилизация гидрофильного полимера вследствие его частичной поперечной сшивки ускоряется воздействием изучения. Относительная влажность составляет предпочтительно, по меньшей мере, 45%, предпочтительнее, 50%, еще предпочтительнее, 55%. Однако слишком высокая относительная влажность допускает образование росы на поверхности половолоконной мембраны и внутри упаковочного мешочка, что может испортить качество полученного продукта. Поэтому относительная влажность составляет предпочтительно не более 95%, предпочтительно, не более 90%, еще предпочтительнее, 85%. В этом отношении относительную влажность, упоминаемую в настоящем изобретении, можно рассчитать следующим уравнением:

где р представляет парциальное давление водных паров при комнатной температуре, а Р представляет давление насыщенного водного пара при комнатной температуре.

В настоящем изобретении указанный выше эффект может проявляться регулированием относительной влажности внутренней атмосферы упаковочного мешочка при условии, что относительная влажность вокруг половолоконной мембраны в модуле половолоконной мембраны поддерживается в пределах указанного выше диапазона. Поэтому, предпочтительно, внутренняя атмосфера модуля половолоконных мембран, который включает в себя половолоконные мембраны, сообщается с его наружным пространством внутри упаковочного мешочка.

В настоящем изобретении способ регулирования относительной влажности во внутренней атмосфере упаковочного мешочка до величины выше 40% не ограничивается. Однако предпочтительно используется способ, описанный в абзаце (7), то есть способ воздействия радиоактивного излучения на модуль половолоконных мембран, запаянный в упаковочный мешочек вместе с акцептором кислорода, способным снижать содержание влаги. Предпочтительно используемый здесь упаковочный мешочек имеет проницаемость для кислорода не более 1 см³/(м²·24 ч·атм) (20°С, относительная влажность 90%) и/или проницаемость для водного пара не более 5 г/(м²·24 ч·атм) (40°С, относительная влажность 90%). Предпочтительные примеры материала для упаковочного мешочка представляют собой проницаемые для кислорода и водяного пара материалы, такие как алюминиевая пленка, осажденная на алюминии пленка, пленка или кремния и/или алюминия, осажденная на неорганическом оксиде, композитная пленка из винилиденхлоридного полимера и им подобные. Упаковочный мешочек можно запаивать любым из способа термосваривания, способа импульсного термосваривания, способа сплавного сваривания, способа рамочного сваривания, спосоаб ультразвукового сваривания, способа высокочастотной сварки и им подобных. Таким образом, материал для упаковочных мешочков представляет собой предпочтительно композитный материал пленки, имеющий свойство сваривания и любое из свойств указанных выше непроницаемых материалов. Особенно предпочтителен многослойный лист, включающий структурный слой алюминиевой фольги, способной эффективно изолировать от газообразного кислорода и водяного пара, наружный слой из полиэфирной пленки, промежуточный слой из алюминиевой фольги и внутренний слой из полиэтиленовой пленки, поскольку этот многослойный лист имеет и свойство непроницаемости и свойство термоизоляции.

Примеры акцептора кислорода включают сульфит, гидросульфит, дитионит, гидрохинон, катехол, резорцин, пирогаллол, галлиевую кислоту, ронгалит, аскорбиновую кислоту и/или ее соль, сорбозу, глюкозу, лигнин, дибутилгидрокситолуол, дибутилгидроксианизол, соль двухвалентного железа, металлический порошок (например, порошок железа и т.д.) и им подобные. Акцептор кислорода, главным образом, включающий металлический порошок, может, при необходимости, содержать, в качестве катализатора окисления, одно или более соединений, выбранных из соединений галогенизированного металла, такого как хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид алюминия, хлорид двухвалентного железа, хлорид трехвалентного железа, бромид натрия, бромид калия, бромид магния, бромид кальция, бромид железа, бромид никеля, йодид натрия, йодид калия, йодид магния, йодид кальция, йодид железа и т.д. В качестве способа придания функции высвобождения влаги в упаковочный мешочек вместе с модулем половолоконных мембран включен акцептор кислорода высвобождающего влагу типа (например, Ageless® Z-200PT, изготавливаемый Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) или пористый носитель, такой как порошок цеолита, импрегнированный влагой. Кроме того, в упаковочный мешочек могут быть включены другие функциональные наполнители, такие как дезодорант. Форма акцептора кислорода не ограничена, и он может быть в форме порошка, частиц, массы или листка; или он может представлять собой акцептор кислорода в форме листка или пленки, полученных диспергированием композиции поглотителя кислорода в термопластической смоле.

В модуле половолоконной мембраны, подвергнутом воздействию излучения в указанных выше условиях, ингибируется образование различных экстрагированных веществ, связанных с порчей половолоконной мембраны в модуле, и количество вымываемого пероксида водорода и/или количество расходуемого водного раствора перманганата калия (2,0×10^-3 моль/л) уменьшается до заданных количеств или менее, которые представляют собой предпочтительные виды осуществления настоящего изобретения. Таким образом, надежность и безопасность модуля половолоконных мембран значительно повышается при использовании для гемодиализа.

Модуль половолоконных мембран по настоящему изобретению проявляет следующие признаки после указанного выше воздействия излучения:

(8) количество пероксида водорода, вымываемого из половолоконной мембраны, которое удаляется из модуля половолоконных мембран через 3 месяца с момента воздействия излучения, составляет 10 ч/млн или менее, и/или

(9) количество израсходованного водного раствора перманганата калия (2,0×10^-3 моль/л), использованного для титрования вымытого вещества в 10 мл исходной промывной жидкости, составляет 5 мл или менее на 1 м² внутренней поверхности половолоконной мембраны.

В соответствии с утвержденными стандартами изготовления устройств искусственной почки типа диализатора предусмотрено, что максимальная спектральная поглощательная способность УФ, измеренная при 220-350 нм, в тесте вымывания, не должна превышать 0,1. Однако недавно было показано, что образование компонентов, которые нельзя выявить УФ абсорбциометрией, вероятно, оказывают некоторое влияние на безопасность половолоконной мембраны. Один из таких компонентов представляет собой пероксид водорода, который, как предполагается, образуется при воздействии излучения или другой обработке в присутствии кислорода. Пероксид водорода вызывает порчу материалов, используемых для изготовления половолоконной мембраны, и увеличивает спектральную поглощательную способность УФ со временем, проходящим после воздействия излучения, и одновременно увеличивается количество самого пероксида водорода, что, вероятно, может ускорить порчу материалов мембраны и еще больше увеличить количество вымываемого вещества. В настоящем изобретении количество пероксида водорода, экстрагируемое из половолоконной мембраны через 3 или более месяцев после воздействия излучения, составляет предпочтительно 10 ч/млн или менее, предпочтительнее, 8 ч/млн или менее, еще предпочтительнее, 6 ч/млн или менее. Когда количество вымываемого пероксида водорода слишком велико, то происходит порча половолоконной мембраны, и таким образом, использование такой испорченной половолоконной мембраны для обработки крови создает высокую возможность высвобождения вымытого вещества в кровь, что может вызвать побочные эффекты или осложнения, когда половолоконная мембрана используется в течение длительного периода времени.

Показателем достижения большей безопасности с другой точки зрения является количество израсходованного перманганата калия. Тест вымывания с использованием контура в соответствии с утвержденными стандартами для изготовления устройств искусственной почки диализного типа проводят титрования 10 мл элюата водным раствором перманганата калия (2,0×10^-3 моль/л). Этот стандарт предусматривает, что количество перманганата калия, израсходованное для титрования, должно составлять 1 мл или менее. Этот стандарт имеется для теста вещества, вымываемого из контура, и он более жесткий, чем утвержденный стандарт для диализатора. Поэтому нет необходимости в том, чтобы модуль половолоконных мембран соответствовал этому стандарту, но он предпочтительно должен соответствовать такому же стандарту для достижения более высокой безопасности. Образец 10 мл жидкости для первоначального промывания, упоминаемой в настоящем изобретении, взятый из 25 мл промывной жидкости, которая вытекает в первые 15 секунд после заполнения модуля половолоконных мембран физиологическим солевым раствором, которому дают возможность протечь через модуль половолоконных мембран со скоростью потока 100 мл/мин для измерения количества вещества, вымываемого из модуля половолоконных мембран. Для измерения содержания вымываемого вещества, содержащегося в первоначальной промывной жидкости, добавляют 20 мл водного раствора перманганата калия (2,0×10^-3 моль/л) и 1 мл разведенной хлористоводородной кислоты и смесь кипятят в течение 3 минут и затем охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют 1 мл водного раствора йодида калия и смесь в достаточной степени перемешивают и оставляют на 10 минут. Затем полученный раствор подвергают титрованию, используя водный раствор тиосульфата натрия (1,0×10 ^-2 моль/л). Разность между количеством водного раствора тиосульфата натрия, израсходованного для титрования физиологического солевого раствора, который был пропущен через модуль половолоконных мембран, и количеством водного раствора тиосульфата натрия, израсходованным для титрования первоначальной промывной жидкости, определяется как количество водного раствора перманганата калия, потребляемое вымываемым веществом (то есть количество израсходованного раствора перманганата калия).

Для получения такого небольшого количества вымываемого вещества предпочтительно проводить указанное выше воздействие излучением. В настоящем изобретении использование PVP, имеющего содержание пероксида водорода 300 ч/млн или менее, предпочтительно для изготовления половолоконной мембраны. Путем регулирования содержания пероксида водорода в PVP как исходного материала до 300 ч/млн или менее, количество пероксида водорода, вымываемого из полученного пучка половолоконных мембран, можно уменьшить до 5 ч/млн или менее и, таким образом, можно стабилизировать качество пучка половолоконных мембран по настоящему изобретению. Соответственно, содержание пероксида водорода в поливинилпирролидоне в качестве исходного материала составляет предпочтительнее 250 ч/млн или менее, еще предпочтительнее, 200 ч/млн или менее, в частности, 150 ч/млн или менее.

Предполагается, что пероксид водорода, содержащийся в PVP, используемом в качестве исходного материала, образуется в ходе окисления и порчи PVP. Поэтому эффективно принятие мер к подавлению окислительной порчи PVP в ходе получения PVP для уменьшения содержания пероксида водорода в PVP до 300 ч/млн или менее. Эффективно также принятие мер к подавлению порчи PVP в ходе транспортировки или хранения PVP. Например, предпочтительно, PVP помещают в мешочек из многослойной алюминиевой фольги для защиты от света и одновременно в такой мешочек закачивают инертный газ, такой как газообразный азот или ему подобный, вместе с акцептором кислорода, для хранения PVP. С другой стороны, когда этот мешочек открывают для деления PVP на мелкие части для использования, такую отделенную часть PVP взвешивают или заряжают в окружающей атмосфере, замещенной инертным газом, или такая отделенная часть PVP хранится в тех же условиях, как указано выше. Между тем, внутренняя атмосфера резервуара подачи или ему подобная часть в устройстве подачи сырьевого материала предпочтительно замещена инертным газом в ходе изготовления половолоконной мембраны. Приемлемо также уменьшение количества пероксида водорода способом перекристаллизации или способом экстракции.

Модуль половолоконных мембран по настоящему изобретению включает половолоконные мембраны, имеющие давление разрыва 0,5 МПа или выше, и предпочтительно имеет коэффициент проницаемости для воды 150 мл/м²/ч/мм рт. ст. или более.

Упоминаемое здесь давление разрыва представляет собой показатель устойчивости к воздействию давления половолоконных мембран в форме модуля. Давление разрыва измеряют следующим образом: внутреннее пространство половолоконной мембраны сжимают воздухом, в то время как компрессионное давление постепенно увеличивается, и измеряется давлением, которое разрывает половолоконную мембрану, когда мембрана не может противостоять ее внутреннему давлению. Чем выше давление разрыва, тем меньше латентные дефекты половолоконной мембраны, которые при использовании вызовут образование стружек и цилиндрических пор в половолоконной мембране. Поэтому давление разрыва составляет предпочтительно 0,5 МПа или выше, предпочтительнее, 0,7 МПа или выше и, в частности, 1,0 МПа или выше. Когда давление разрыва ниже 0,5 МПа, то может быть невозможным выявление таких скрытых дефектов половолоконной мембраны, что ведет к утечке крови, как будет описано ниже. Хотя предпочтительно более высокое давление разрыва, становится невозможным получение желательной функции мембраны, если увеличивается толщина мембраны или коэффициент пустотности избыточно уменьшается для увеличения давления разрыва. Поэтому давление разрыва составляет предпочтительно ниже 2,0 МПа, предпочтительнее, ниже 1,7 МПа, еще предпочтительнее, ниже 1,5 МПа и, в частности, ниже 1,3 МПа, когда половолоконные мембраны предназначены для использования в качестве гемодиализаторов.

Между тем, когда коэффициент проницаемости для воды меньше 150 мл/м²/ч/мм рт. ст., проницаемость растворенных веществ имеет тенденцию к снижению. Когда размер или количество пор мембраны увеличивается для улучшения проницаемости растворенных веществ, то прочность мембраны имеет тенденцию к снижению или вызывается появление дефектов в мембране. При этом сбалансировано снижается сопротивление проницаемости растворенных веществ половолоконной мембраны по настоящему изобретению и повышается прочность мембраны путем оптимизации размера пор наружной поверхности мембраны, оптимизируя, посредством этого, коэффициент пустотности части опорного слоя в наружной поверхности мембраны. Коэффициент проницаемости для воды предпочтительно составляет 200 мл/м²/мм рт. ст. или более, еще предпочтительнее, 300 мл/м²/мм рт. ст. или более, гораздо предпочтительнее, 400 мл/м² /мм рт. ст. или более, в частности, 500 мл/м²/мм рт. ст. или более. С другой стороны, когда коэффициент проницаемости для воды слишком высокий, то затрудняется контроль удаления воды во время гемодиализной терапии. Поэтому коэффициент проницаемости для воды составляет предпочтительно 2000

мл/м ²/мм рт. ст. или менее, предпочтительнее, 1800 мл/м ²/мм рт. ст. или менее, еще предпочтительнее, 1500 мл/м ²/мм рт. ст. или менее, гораздо предпочтительнее, 1300 мл/м²/мм рт. ст. или менее, и, в частности, 1000 мл/м ²/мм рт. ст. или менее.

На конечной стадии для предоставления продукта в промышленных масштабах модуль для использования при очистке крови обычно подвергают испытанию на утечку, при котором внутреннее пространство или внешнее пространство половолоконной мембраны подвергают воздействию сжатого воздуха для выявления любого дефекта половолоконной мембраны или модуля. При выявлении сжатым воздухом утечки такой модуль отмечают царапиной как дефектный или такой дефект устраняют. Давление воздуха, используемое при испытании на утечку, во многих случаях в несколько раз больше, чем давление опрессовки гемодиализаторов (в целом, 500 мм рт. ст.). Однако в случае половолоконных мембран с очень высокой проницаемостью для воды, предназначенных для использования при очистке крови, их микродефекты, раздавливания или разрывы, которые нельзя выявить любым из обычных компрессионных тестов утечки, вызвали бы образование стружек и цилиндрических пор в половолоконных мембранах в ходе стадий изготовления после теста утечки (главным образом, на стадии стерилизации или упаковки), в ходе транспортировки или в ходе манипуляций в клинических условиях (распаковка или заполнение); и такие стружки или цилиндрические поры мембран могут вызвать такие проблемы, как утечка крови во время лечения. Этих проблем можно избежать определением давления разрыва, как указано выше.

Устранение неравномерности толщины половолоконных мембран также эффективно для предотвращения возникновения указанных выше скрытых дефектов. Неравномерность толщины означает неравномерность толщины 100 половолоконных мембран в модуле, обнаруженную при визуальном осмотре срезов половолоконных мембран. На неравномерность толщины предпочтительно указывает отношение минимальной величины толщины к ее максимальной величине. Предпочтительно, неравномерность на 100 половолоконных мембран составляет 0,6 или более. Когда даже лишь 1 половолоконная мембрана, имеющая неравномерность меньше 0,6, включена в 100 половолоконных мембран, то такая половолоконная мембрана может вызвать скрытый дефект, который приведет к утечке крови во время клинической терапии. Поэтому неоднородность, указанная в настоящем изобретении, не представляет собой среднюю величину неравномерности 100 половолоконных мембран, но ее минимальную величину. Чем выше неравномерность, тем лучше, потому что равномерность мембран улучшается для предотвращения, посредством этого, появления скрытых дефектов мембран и увеличения давления разрыва. Поэтому неравномерность толщины мембран составляет предпочтительнее 0,65 или более, еще предпочтительнее, 0,7 или более, гораздо предпочтительнее, 0,75 или более. Когда неравномерность меньше 0,6, то возникает тенденция к проявлению скрытых дефектов, как действительных дефектов, и давление разрыва снижается, что может вызвать утечку крови.

Для коррекции неравномерности толщины мембраны до 0,6 или более, например, предпочтительна строго равномерная ширина щели сопла, а именно выпускного отверстия для экструзии образующего мембрану раствора. Обычно в качестве формовочного сопла для половолоконных мембран используется сопло типа «трубки в отверстии», которое имеет кольцевую часть для экструзии формовочной присадки и имеет отверстие для экструзии сердцевинного раствора в качестве раствора, формирующего полую часть, внутри кольцевой части. Ширина щели указывает на ширину наружной кольцевой части для экструзии формовочной присадки. Путем уменьшения изменения ширины щели можно уменьшить неравномерность толщины намотанных половолоконных мембран. В частности, отношение максимальной величины к минимальной величине ширины щели составляет от 1,00 до 1,11 и, предпочтительно, разность между максимальной величиной и минимальной величиной составляет предпочтительно 10 мкм или менее, предпочтительнее, 5 мкм или менее. Эффективна также оптимизация температуры сопла, уменьшение экструзионных пятен внутреннего сердцевинного раствора, образующихся в ходе изготовления мембран, оптимизация постоянного множителя для протяжки и т.д.

Для дальнейшего увеличения давления разрыва уменьшается количество дефектов поверхности половолоконной мембраны и инородных материалов и пузырьков, включенных в мембраны, для уменьшения посредством этого количества скрытых дефектов мембраны. Для предотвращения возникновения дефектов на поверхности мембраны, эффективно оптимизировать условия материалов для роликов и направляющих, используемых на стадиях изготовления половолоконных мембран, и шероховатости поверхностей материалов. Эффективно также уменьшать количество контактов между кожухом модуля и половолоконными мембранами или количеством трений между каждыми из половолоконных мембран, когда пучок половолоконных мембран вставляется в кожух модуля для его изготовления. В настоящем изобретении поверхность роликов, подлежащих использованию, предпочтительно полируется для предотвращения соскальзывания половолоконных мембран и наличия дефектов на поверхности половолоконных мембран. Поверхности направляющих, подлежащих использованию, предпочтительно обрабатываются для обеспечения их матовой поверхности или поверхности с насеченными ребрами для максимально возможного снижения сопротивления, связанного с контактом с половолоконными мембранами. Пучок половолоконных мембран не вставляется непосредственно в кожух модуля, но предпочтительно пучок половолоконных мембран, обернутый в имеющую матовую поверхность пленку, вставляется в кожух модуля, и затем только пленка удаляется из кожуха модуля.

Для предотвращения включения инородных материалов в половолоконные мембраны, эффективно использование материалов, содержащих меньшее количество инородных материалов или снижение количества инородных материалов фильтрацией формовочной присадки. В настоящем изобретении формовочную присадку фильтруют через фильтр, имеющий поры диаметром меньше, чем толщина половолоконной мембраны. В частности, формовочной присадке, которая равномерно растворена, дают возможность пройти через агломерированный фильтр, который имеет поры с диаметром от 10 до 50 мкм и который расположен между резервуаром для растворения и соплом. Фильтрацию можно проводить, по меньшей мере, однократно, однако, предпочтительно проводить обработку фильтрацией на множестве стадий для повышения эффективности фильтрации и для удлинения срока службы фильтра. Диаметр пор фильтра предпочтительнее составляет от 10 до 45 мкм, еще предпочтительнее, от 10 до 40 мкм. Когда диаметр пор фильтра слишком мал, обратное давление увеличивается и количественная оценка экструзии формовочной присадки имеет тенденцию к снижению.

Для предотвращения включения пузырьков в мембраны, эффективно дегазировать формовочный раствор. Стационарную дегазацию или декомпрессионную дегазацию можно использовать в соответствии с вязкостью формовочной присадки. Конкретно, во внутреннем пространстве резервуара для растворения создают декомпрессию от -100 до -750 мм рт. ст. и затем запаивают, и резервуар оставляют стоять в спокойном состоянии в течение 5-30 минут. Эту операцию повторяют несколько раз для дегазации резервуара. Когда степень декомпрессии слишком низкая, необходимо увеличить количество сеансов дегазации, что требует более длительного времени. Когда степень декомпрессии слишком высокая, то требуются более высокие затраты для повышения степени герметизации системы. Общее время дегазирующей обработки составляет предпочтительно от 5 минут до 5 часов. Когда время обработки слишком длительное, гидрофильный полимер может быть испорчен или разрушен вследствие декомпрессионного эффекта. Когда время обработки слишком короткое, эффект дегазации становится недостаточным.

ПРИМЕРЫ

Далее эффект настоящего изобретения будет объяснен путем приведения примеров, которые ни в коей мере не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения. Способы оценки физических свойств следующих примеров описаны ниже.

1. Коэффициент проницаемости для воды

Контур на стороне выпускного канала крови модуля (со стороны выпуска из точки измерения давления) блокировали зажимом. Компрессионный резервуар загружали чистой водой, температура которой поддерживалась на уровне 37°С, и чистую воду подавали на внутреннюю поверхность половолоконной мембраны, изолированной в бане при постоянной температуре 37°С, в то время как давление регулировалось регулятором, и количество фильтрата, текущего к наружной стороне половолоконной мембраны, измеряли мерным цилиндром. Трансмембранную разность давления (TMP) выражали уравнением:

[в этом уравнении Pi представляет давление со стороны впуска модуля; а Po - давление на стороне его выпуска]. ТМР изменяли в четырех точках, измеряли количество потока фильтрата и рассчитывали коэффициент проницаемости для воды (мл/ч/мм рт. ст.) по наклону кривой, показывающему связь между ТМР и количеством потока фильтрата. В этом отношении коэффициент корреляции между ТМР и количеством потока фильтрата должен составлять 0,999 или более. Для уменьшения ошибки при потере давления вследствие контура, ТМР измеряли в диапазоне 100 мм рт. ст. или ниже. Коэффициент проницаемости для воды половолоконной мембраны рассчитывали по площади мембраны и коэффициенту проницаемости для воды модуля:

[в уравнении UFR(H) представляет коэффициент проницаемости для воды (мл/м²/ч/мм рт. ст.) половолоконной мембраны; UFR(D) представляет коэффициент проницаемости для воды (мл/ч/мм рт. ст.) модуля, и А представляет площадь (м² ) мембран в модуле].

2. Расчет площади мембран

Площадь мембран в модуле рассчитывали следующим уравнением, на основании внутреннего диаметра половолоконной мембраны:

[в уравнении n представляет количество половолоконных мембран в модуле; представляет отношение окружности круга к его диаметру; d представляет внутренний диаметр (м) половолоконной мембраны; и L представляет эффективную длину (м) половолоконных мембран в модуле].

3. Давление разрыва

Сторону диализата модуля, включающего примерно 10000 половолоконных мембран, заполняли водой и затем покрывали крышкой. Сухой воздух или азот подавали со стороны контакта с кровью модуля при комнатной температуре с тем, чтобы создать компрессию модуля со скоростью 0,5 МРа/мин. Давление увеличивали до тех пор, пока половолоконная мембрана не разрывалась сжатым воздухом. Затем измеряли давление воздуха, когда в жидкости, заполняющей сторону диализата модуля, появлялись пузырьки, одновременно с разрывом мембраны. Это давление воздуха определялось как давление разрыва.

4. Неравномерность толщины

Срезы 100 полых волокон осматривали с использованием проектора с увеличением в 200 раз. Одно полое волокно, которое имело самую большую разность толщины, выбирали в одном поле зрения, и измеряли самую толстую и самую тонкую часть среза этого полого волокна.

В этом отношении толщина мембраны абсолютно равномерна, когда неравномерность толщины составляет единицу (=1).

5. Количество вымываемого гидрофильного полимера

Описан способ измерения количества поливинилпирролидона в качестве гидрофильного полимера, вымываемого из мембраны.

Сухой модуль половолоконных мембран

Физиологическому солевому раствору давали возможность протечь через канал на стороне диализата модуля со скоростью 500 мл/мин в течение 5 минут, и затем ему давали возможность протечь через канал на стороне контакта с кровью со скоростью 200 мл/мин. После этого физиологическому солевому раствору давали возможность протечь со стороны контакта с кровью на сторону диализата со скоростью 200 мл/мин в течение 3 минут при одновременной фильтрации.

Влажный модуль половолоконных мембран

Жидкость удаляли из модуля и проводили ту же операцию, которую проводили на сухом модуле половолоконных мембран.

Экстракцию проводили на модуле половолоконных мембран, который был подвергнут указанной выше обработке первичным заполнением. В соответствии со способом, предусмотренным в утвержденных стандартах для изготовления устройств искусственной почки типа диализаторов, определяли содержание поливинилпирролидона в экстракте калориметрическим способом.

В деталях, чистую воду (100 мл) добавляли к половолоконной мембране (1 г), и экстракцию проводили на половолоконной мембране при 70°С в течение 1 часа. Полученный экстракт (2,5 мл), 0,2 моль водного раствора лимонной кислоты (1,25 мл) и 0,006 н. водный раствор йода (0,5 мл) тщательно смешивали, и смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 10 минут. После этого измеряли спектральную поглощательную способность при 470 нм. Определение проводили, используя поливинилпирролидон в качестве образца, на основании аналитической кривой, определенной измерением, в соответствии с описанным выше способом.

6. Содержание гидрофильного полимера в самом верхнем слое внутренней и наружной поверхности мембраны

Содержание гидрофильного полимера определяли электронной спектроскопией для химического анализа (способ ESCA). Здесь объяснен анализ поливинилпирролидона (PVP) в качестве гидрофильного полимера.

Проводили косой разрез одной половолоконной мембраны резаком так, чтобы можно было обнажить часть внутренней поверхности мембраны, и разрезанную половолоконную мембрану клали на стол для образцов с тем, чтобы измерить внутреннюю и наружную поверхности мембраны. Затем содержание PVP анализировали способом ESCA. Условия анализа были следующие:

Инструмент: ULVAC-PHI ESCA5800

Возбуждающее рентгеновское излучение: излучение MgK

Выход рентгеновского излучения: 14 кВ, 25 мА

Угол выхода фотоэлектронов: 45°

Диаметр анализа: 400 мкм

Энергия прохождения: 29,35 эВ

Разрешение: 0,125 эВ/этап

Степень вакуума: примерно 10^-7 Па или ниже

Содержание PVP в поверхности мембраны рассчитывали по найденной величине азота (N) и найденной величине серы (S) следующим уравнением

Мембрана из PES (полиэфирсульфона) c примесью PVP

Мембрана типа PSf (полисульфона) c примесью PVP

7. Содержание гидрофильного полимера во всей половолоконной мембране

Описано измерение PVP в виде гидрофильного полимера. Образец сушили вакуумной сушкой при 80°С в течение 48 часов, и 10 мг высушенного образца анализировали кодировщиком CHN (модель MT-6, изготавливаемая YANAKO BUNSEKI KOGYOSHA). Содержание PVP рассчитывали по содержанию азота следующим уравнением:

8. Содержание гидрофильного полимера в ближайшем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны

Описано измерение содержания PVP в качестве гидрофильного полимера. Измерение проводили анализом поглощения инфракрасного излучения. Использовали образец, полученный таким же образом, как описано выше в пункте 6. Содержание PVP в ближайшем слое поверхности образца мембраны измеряли способом ATR, и содержание PVP во всей мембране измеряли способом пропускания излучения. В способе ATR инфракрасный спектр поглощения измеряют использованием алмаза 45° в качестве внутреннего отражающего элемента. Для измерения использовали модель IRµs/SIRM, изготовленную SPECTRA TECH. Определяли отношение интенсивности поглощения Ар пика, полученного по С=О PVC примерно при 1675 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения к интенсивности поглощения As пика, полученного от полимера на основе полисульфона примерно при 1580 см^-1, то есть Ap/As. В способе ATR интенсивность поглощения зависит от измеренного количества волн. Поэтому для измерения в качестве величины коррекции использовали отношение положения пика s полимера на основе полисульфона к положению пика p (количеству волн) PVP, то есть p/ s. Содержание PVP в ближайшем слое во внутренней поверхности мембраны рассчитывали следующим уравнением:

В этом уравнении Cav представляет собой содержание PVP, определенное способом, описанным выше в пункте 7.

9. Соотношение площадей пор наружной поверхности половолоконной мембраны

Наружную поверхность половолоконной мембраны осматривали электронным микроскопом с увеличением 10000 и фотографировами [фотография с использованием SEM (сканирующей электронной микроскопии)]. Полученное изображение обрабатывали с помощью программного обеспечения переработки анализа изображения для определения соотношения площадей пор наружной поверхности половолоконной мембраны. Например, для измерения использовали программное обеспечение анализа изображений Image Pro Plus (Media Cybernetics, Inc.). Полученное изображение подвергали операции акцентирования и фильтрации с тем, чтобы отличить пористые части от закрытых частей. После этого подсчитывали количество пор. Если полимерные цепи нижнего слоя наблюдали в нижних частях пор, то такие поры объединяли и рассматривали как одну пору. Площадь (А) диапазона измерения и сумма (В) площадей пор в пределах диапазона измерения определяли для расчета соотношения площадей пор (%) следующим уравнением:

Этот расчет повторяли в отношении 10 полей зрения, и находили средний результат. Установку шкалы проводили в качестве первоначальной операции, и поры на границе около диапазона измерения исключали из расчета.

10. Средняя площадь пор пустой части наружной поверхности половолоконной мембраны

Расчет проводили таким же образом, как при указанной выше операции для расчета площади каждой поры. Поры на границе около диапазона измерения исключали из расчета. Этот расчет повторяли в отношении 10 полей зрения, и подчитывали среднюю величину всех площадей пор.

11. Тест утечки крови

Бычью кровь при 37°С, свертывание которой ингибировали добавлением лимонной кислоты, подавали в модуль половолоконных мембран со скоростью 200 мл/мин и фильтровали со скоростью 10 мл/(мин·м ²). Полученный фильтрат возвращали в кровь для формирования системы циркуляции. После прохождения 60 минут фильтрат модуля половолоконных мембран собирали, и визуально наблюдали красноватый тон фильтрата вследствие утечки клеток крови. Этот тест утечки крови проводили на 30 модулях половолоконных мембран в каждом из примеров и сравнительных примеров и подсчитывали количество модулей, из которых происходила утечка крови.

12. Склеивание половолоконных мембран

Примерно 10000 половолоконных мембран связывали в пучок, и их пучок устанавливали в кожух модуля из 30-35 мм . Кожух модуля герметизировали двухкомпонентной полиуретановой смолой для комплектации модуля. Тест утечки проводили на 5 стандартных модулях. После этого подсчитывали количество модулей, из которых кровь утекала вследствие дефекта в запайке уретановой смолой.

13. Остаток крови в половолоконной мембране

Сторону диализата модуля, имеющего площадь мембраны 1,5 м², заполняли физиологическим солевым раствором. Мешочек для крови, загруженный 200 мл гепаринизированной крови, взятой у здорового индивидуума, подсоединяли к модулю через трубку, и крови давали возможность циркулировать со скоростью потока 100 мл/мин при 37°С в течение 1 часа. Образцы крови брали соответственно перед началом циркуляции и после прохождения 60 минут от начала циркуляции для измерения количества лейкоцитов и количества тромбоцитов. Измеренные величины корригировали величинами гематокрита.

Скорости изменения количеств лейкоцитов и тромбоцитов рассчитывали по корригированной величине.

После завершения циркуляции в течение 60 минут кровь повторно трансфузировали физиологическим солевым раствором и подсчитывали количество половолоконных мембран, имеющих оставшуюся в них кровь. Критерии оценки были основаны на количестве половолоконных мембран, имеющих оставшуюся в них кровь.

10 или менее: О

От 11 до 30:

31 или более: Х

14. Емкость заполнения

Дистиллированной воде давали возможность течь со скоростью 200 мл/мин из впускного канала модуля на стороне контакта с кровью, в то время как канал со стороны диализата была закрыта крышкой. Дистиллированную воду дегазировали легким постукиванием кожуха модуля 5 раз зажимом в течение 10 секунд от точки времени, когда дистиллированная вода достигла выпускного канала. После этого визуально подсчитывали количество пузырьков, проходящих в течение 1 минуты. Критерии оценки были основаны на количестве наблюдавшихся пузырьков:

10 или менее/мин: О

От 11 до 30/мин:

30 или более/мин: Х

15. Концентрация кислорода и упаковочном мешочке

Измерение проводили газовой хроматографией, используя колонку, заполненную молекулярным ситом (13Х-S меш 60/80, изготовленным GL Science) и аргон в качестве газа-носителя. Выявление проводили использованием теплопроводной системы, и анализ проводили при температуре колонки 60°С. Газ внутри упаковочного мешочка собирали прямым проколом закрытого упаковочного мешочка иглой шприца.

16. Относительная влажность внутри упаковочного мешочка

Датчик прибора (ONDOTORI® PH Type, изготовленного T&D), измеряющего температуру и влажность, вставляли в упаковочный мешочек для измерения относительной влажности внутри мешочка.

17. Количество вымываемого пероксида водорода

Жидкость (2,6 мл), экстрагированную из мембраны, способом, рекомендуемым при УФ абсорпциометрии (от 220 до 350 нм) в утвержденных стандартах для изготовления устройств искусственной почки типа диализатора, смешивали с буферным раствором хлорида аммония (рН 8,6) (10,2 мл) и 0,4 мМ красящего реагента (0,2 мл), полученного смешиванием тетрахлорида титана (раствора гидрохлорида) и 4-(2-пиридилазо)резорцинол·натриевой соли (водного раствора) в эквивалентных количествах в молярном соотношении. Смесь нагревали при 50 С в течение 5 минут и затем охлаждали до комнатной температуры и подвергали абсорпциометрии при 508 нм. Определение проводили использованием аналитической кривой, которую получали измерением спектральной поглощательной способности образца таким же образом.

18. Проницаемость упаковочного материала для кислорода

Прибор для измерения проницаемости кислорода (OX-TPRAN 100, изготовленный Modern Controls) использовали для измерения проницаемости для кислорода материала упаковочного мешочка при 20°С и относительной влажности 90%.

19. Проницаемость упаковочного материала для водного пара

Прибор для измерения проницаемости водного пара (PARMATRAN-W, изготовленный Controls) использовали для измерения проницаемости для водного пара материала упаковочного мешочка при 40°С и относительной влажности 90%.

20. Количество израсходованного перманганата калия

Физиологическому солевому раствору давали возможности пройти через модуль половолоконных мембран при скорости потока 100 мл/мин и проводили его фильтрацию. Затем брали 25 мл промывочной жидкости, которая вытекала в течение 15 секунд сразу после заполнения модуля. Брали пробу 10 мл этой промывочной жидкости и смешивали с водным раствором перманганата калия (2,0×

10^-3 моль/л) (20 мл) и разводили хлористоводородной кислотой (1 мл). Смесь кипятили в течение 3 минут и затем охлаждали до комнатной температуры. К полученному раствору добавляли водный раствор йодида калия (1 мл), и смесь тщательно перемешивали и затем оставляли на 10 минут. Затем полученный раствор подвергали титрованию, используя водный раствор тиосульфата натрия (1,0×10 ^-2 моль/л). Находили разность между количеством водного раствора тиосульфата натрия, потребляемого для титрования физиологического солевого раствора, которому не давали пройти через модуль, и количеством водного раствора тиосульфата натрия, использованного для титрования первоначальной промывочной жидкости, и эту разность количества определяли как количество водного раствора перманганата калия, потребленного вымываемым веществом (количество потребленного водного раствора перманганата калия).

21. Содержание влаги

Для определения содержания влаги (мас.%) измеряли массу (а) половолоконной мембраны перед сушкой и массу (b) той же половолоконной мембраны после сушки при 120°С в печи в течение 2 часов (абсолютно сухой). Содержание влаги рассчитывали следующим уравнением:

где если (а) составляет от 1 до 2 г, то мембрану можно было абсолютно высушить за 2 часа (абсолютно сухая мембрана не проявляет дальнейшего изменения массы).

Пример 1

Полиэфирсульфон (SUMIKAEXCEL®4800P, изготовленный Sumika Chem Tex Co., Ltd.) (17,6 мас.%), поливинилпирролидон (KOLLIDONE®K-90, изготовленный BASF) (4,8 мас.%), диметилацетамид (DMAc) (74,6 мас.%) и воду (3 мас.%) однородно растворяли при 50°С и затем проводили декомпрессию системы до -500 мм рт. ст. вакуумным насосом. После этого систему немедленно запаивали с тем, чтобы не менялся состав формирующего мембрану раствора вследствие испарения растворителя или тому подобного, и систему оставляли стоять в течение 15 минут. Эту операцию повторяли 3 раза для дегазации формирующего мембрану раствора. Этому раствору давали возможность пройти через трехэтапные агломерированные фильтры с размерами пор 15 мкм, 15 мкм и 15 мкм в этом порядке, и затем проводили экструзию из наружной щели сопла в виде трубки в отверстии, нагретого до 65°С. Одновременно с этой экструзией водный раствор DMAc (45 мас.%) при 15°С в качестве коагулирующего внутреннюю массу раствора, который предварительно был дегазирован в течение 60 минут при давлении -700 мм рт. ст. подвергали экструзии из отверстия для внутреннего раствора. Затем полутвердой половолоконной мембране давали возможность пройти через зону сушки длиной 450 мм, которая была экранирована от наружного воздуха трубкой для вытягивания нити, и затем коагулировали в водном растворе DMAc (20 мас.%) при 60°С. Полученную мембрану во влажном состоянии непосредственно сматывали в моток. Щель сопла в виде трубки в отверстии имела среднюю ширину 60 мкм, максимальную ширину 61 мкм и минимальную ширину 59 мкм, и отношение максимальной величины к минимальной величине ширины щели составляло 1,03. Коэффициент обжатия формирующего мембрану раствора составлял 1,1. Используемые ролики, с которыми половолоконные мембраны вступали в контакт во время стадии протяжки, были отшлифованы на их поверхностях, и все использовавшиеся направляющие имели матовую обработку их поверхностей.

Пучок из примерно 10000 половолоконных мембран, полученных как описано выше, оборачивали полиэтиленовой пленкой, которая имела матовую поверхность со стороны пучка, и затем разрезали на пучки половолоконных мембран длиной 27 см. Эти пучки промывали в горячей воде при 80°С в течение 30 минут. Это промывание повторяли 4 раза. Пучки влажных мембран подвергали центрифужной дегидратации при 600 об/мин в течение 5 минут, и каждые 12 пучков мембран устанавливали в 2 стадии на каждую из поворотных платформ в сушильном аппарате и подвергали микроволновому излучению при исходной мощности 1,5 кВт генерирующим микроволны аппаратом, в котором в печи были предоставлены отражающие пластины для равномерного нагревания. Одновременно с этой операцией, внутреннее пространство сушильного аппарата подвергали декомпрессии до 7 кПа вакуумным насосом с тем, чтобы подвергнуть сушке пучки мембран в течение 28 минут. Последовательно пучки мембран сушили в условиях воздействия микроволнового излучения при выходной мощности 0,5 кВт и при пониженном давлении 7 кПа в течение 12 минут. Выходную мощность микроволн снижали до 0,2 кВт, в условиях которой пучки мембран сушили аналогичным образом в течение 8 минут. Таким образом, сушка пучков мембран была завершена. Воздействие инфракрасного излучения одновременно проводили в комбинации с воздействием микроволнового излучения. Самая высокая температура поверхности пучка мембран на этой стадии составляла 65°С, и содержание влаги в высушенной половолоконной мембране составляло в среднем 2,1 мас.%. Внутренний диаметр половолоконной мембраны составляла 199,4 мкм, а ее толщина составляла 28,6 мкм.

Модуль половолоконных мембран был составлен из полученных таким образом половолоконных мембран и был подвергнут тесту утечки. В результате не наблюдали несостоятельность адгезии, связанную со слипанием половолоконных мембран. Затем измеряли содержание PVP в самом верхнем слое и ближайшем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны, содержание PVP в самом верхнем слое наружной поверхности половолоконной мембраны и содержание PVP во всей половолоконной мембране. Результаты показаны в таблице 1.

Модуль половолоконных мембран запаивали в упаковочный мешочек, изготовленный из многослойного алюминиевого листка, который включал наружный слой полиэфирной пленки, промежуточный слой алюминиевой фольги и внутренний слой полиэтиленовой пленки, и который имел проницаемость для кислорода 0,5 см³ /(м²·24 ч·атм) и проницаемость для водных паров 0,5 г/(м²·24 ч·атм), вместе с двумя акцепторами кислорода высвобождающего влагу типа (Angeless® Z-200PT, изготовленного Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.). Соответственно, было получено множество таких упаковочных мешочков, включающих модули половолоконных мембран, и затем их запаивали и хранили при комнатной температуре в течение 2 дней. После этого один из упаковочных мешочков подвергали измерению в нем концентрации кислорода и влажности и измерению содержания влаги в содержащейся в нем половолоконной мембране. Остальные упаковочные мешочки подвергали воздействию гамма-излучения 25 кГр. Концентрацию кислорода и влажность внутри этих упаковочных мешочков и содержание влаги в половолоконных мембранах измеряли после воздействия гамма-излучения. Модули половолоконных мембран удаляли из упаковочных мешочков, подвергнутых воздействию гамма-излучения, и измеряли количества потребленного перманганата калия. Результаты показаны в таблице 2. Тем временем, упаковочные мешочки, подвергнутые гамма-излучению, хранили при комнатной температуре в течение 3 месяцев и затем измеряли количество пероксида водорода, вымываемого из половолоконных мембран. Результаты показаны в таблице 2.

Свежей бычьей крови с примесью лимонной кислоты давали возможность пройти через очиститель крови со скоростью потока 200 мл/мин и со скоростью фильтрации 10 мл/(мин·м²). В результате утечка клеток крови не наблюдалась. Количество эндотоксина, фильтруемого из наружной поверхности половолоконной мембраны внутрь ее, было меньше, чем предел выявления, который был на безопасном уровне. Результаты других анализов показаны в таблице 1.

Таблица 1
Часть 1
	Пример
1	2	3	4
Содержание PVP [A] в самом верхнем слое внутренней поверхности мембраны (мас.%)	24	22	34	29
Содержание PVP [В] в самом верхнем слое внутренней поверхности мембраны (мас.%)	12	13	16	18
Содержание PVP [С] в самом верхнем слое наружной поверхности мембраны (мас.%)	35	26	38	39
[A]/[B]	2, 00	1,69	2,13	1,61
[C]/[A]	1,46	1,18	1,12	1,34
Содержание PVP во всей мембране (мас.%)	3,4	3,8	7,5	3,8
Проницаемость для воды (мл/м2/ч/мм рт. ст.)	578	380	631	422

Давление разрыва (МПа)	0,7	0,7	1,0	1,0
Неравномерность толщины (соотношение)	0,78	0,88	0,86	0,88
Утечка крови (количество мембран)	0	0	0	0
Количество вымываемого PVP (ч/млн)	5	6	9	5
Средняя площадь пор наружной поверхности мембраны (мкм2)	0,7	0,6	0,9	0,7
Процентная доля площадей пор наружной поверхности мембраны (%)	19	20	13	21
Содержание влаги в высушенной мембране (мас.%)	2,1	2,8	1,8	1,6
PVP/PSf в присадке	0,27	0,28	0,49	0,28
Количество слипшихся мембран	0	0	0	0
Проницаемость эндотоксина (%)	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01
Остаток крови	0	0	0	0
Заполнение	0	0	0	0

Часть 2
	Сравнительный пример
1	2	3	4	5
Содержание PVP [A] в самом верхнем слое внутренней поверхности мембраны (мас.%)	19	44	39	28	-
Содержание PVP [В] в самом верхнем слое внутренней поверхности мембраны (мас.%)	4	26	20	10	-
Содержание PVP [С] в самом верхнем слое наружной поверхности мембраны (мас.%)	20	40	24	57	-
[A]/[B]	4,75	1,69	1,95	2,80	-

[C]/[A]	1,05	0,91	0,62	2,04	-
Содержание PVP во всей мембране (мас.%)	2,4	13,2	8,8	10,4	-
Проницаемость для воды (мл/м2/ч/мм рт. ст.)	560	340	366	-	1260
Давление разрыва (МПа)	0,7	0,7	0,6	-	0,8
Неравномерность толщины (соотношение)	0,78	0,71	0,69	-	0,87
Утечка крови (количество мембран)	0	0	0	-	0
Количество вымываемого PVP (ч/млн)	6	20	10	13	-
Средняя площадь пор наружной поверхности мембраны (мкм2 )	0,5	0,3	0,4	0,2	0,1
Процентная доля площадей пор наружной поверхности мембраны (%)	20	10	11	6	8
Содержание влаги в высушенной мембране (мас.%)	3,5	4,6	2,6	1,9	0,6
PVP/PSf в присадке	0,27	0,68	0,68	0,30	-
Количество слипшихся мембран	0	4	0	5	0
Проницаемость эндотоксина (%)	<0,01	0,031	<0,01	-	<0,01
Остаток крови	X	0	0	-	X
Заполнение	0	0	X	-	X

Таблица 2
Часть 1
	Пример
1	2	3	4
Содержание влаги (мас.%) в мембране во время воздействия гамма-излучения	1,8	2,4	1,6	1,6
Влажность (относительная влажность в %) во время воздействия гамма-излучения	72	74	62	68
Концентрация кислорода (%) во время воздействия гамма-излучения	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01
Количество потребленного перманганата калия (мл/м2 ) после воздействия гамма-излучения	0,9	1,9	2,4	1,2
Количество пероксида водорода, вымываемого через 3 месяца после воздействия гамма-излучением (ч/млн)	не определено	1	1	не определено

Часть 2
	Сравнительный пример
1	2	3	5	6	7	8
Содержание влаги (мас.%) в мембране во время воздействия гамма-излучения	3,2	4,2	2,5	0,2	2,0	1,9	1,9
Влажность (относительная влажность в %) во время воздействия гамма-излучения	39	37	36	34	48	41	51

Концентрация кислорода (%) во время воздействия гамма-излучения	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	24	<0,01	25
Количество потребленного перманганата калия (мл/м2) после воздействия гамма-излучения	2,6	6,2	3,1	1,1	10,9	2,5	11,2
Количество пероксида водорода, вымываемого через 3 месяца после воздействия гамма-излучения (ч/млн)	11	12	10	7	70	11	20

Сравнительный пример 1

Влажные половолоконные мембраны получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что количества поливинилпирролидона (KOLLIDONE®K-90, изготовленного BASF) и DMAc в формовочной присадке изменялось соответственно до 2,4 мас.% и 77 мас.%, и что использовали зону сушки длиной 700 мм. Полученные половолоконные мембраны промывали таким же образом, как в примере 1, и сушили в сушилке горячим воздухом при 60°С. Содержание влаги в полученной половолоконной мембране составляло 3,4 мас.%, и ее внутренний диаметр составлял 199,6 мкм, и ее толщина составляла 29,7 мкм. Модуль половолоконных мембран подвергали гамма-облучению таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что использовали акцептор кислорода, который не относился к типу, высвобождающему влагу (TAMOTSU®, изготовленный OJITAC). Характеристики полученной половолоконной мембраны и полученного пучка половолоконных мембран показаны в таблицах 1 и 2. В половолоконной мембране сравнительного пример 1 имелась оставшаяся кровь. Это было связано с низким содержанием PVP в ближайшем слое внутренней поверхности мембраны. Кроме того, невозможно было регулировать влажность внутри мешочка, поскольку в сравнительном примере 1 использовался акцептор кислорода, который не относился к высвобождающему влагу типу. Таким образом, модуль половолоконных мембран подвергали воздействию гамма-излучения при более низкой влажности, что, как предполагалось, вело к большему количеству вымываемого пероксида водорода.

Сравнительный пример 2

Формовочную присадку получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что количество PVP (KOLLIDONE®K-90, изготовленного BASF) было изменено на 12,0 мас.%, а количество DMAc - на 67,4 мас.%. Далее, половолоконные мембраны и модуль половолоконных мембран получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что не регулировали температуроформирующего пустоты агента, что половолоконные мембраны не промывали, что пучок половолоконных мембран сушили таким же образом, как в сравнительном примере 1, и что модуль половолоконных мембран подвергали гамма-облучению таким же образом, как в сравнительном примере 1. Характеристики полученных половолоконных мембран и полученного модуля половолоконных мембран показаны в таблицах 1 и 2. Половолоконная мембрана, полученная в сравнительном примере 2, имела более высокое содержание PVP в самом верхнем слое ее внутренней поверхности, и количество вымываемого PVA было большим. Кроме того, наблюдалось проникновение эндотоксина на сторону контакта с кровью ввиду более высокого содержания PVP в наружной поверхности половолоконной мембраны. Также в сравнительном примере 2 влажность внутри мешочка не регулировалась, и таким образом, модуль половолоконных мембран подвергали воздействию гамма-излучения при более низкой влажности, что приводило к большему количеству вымытого пероксида водорода.

Сравнительный пример 3

Половолоконные мембраны и модуль половолоконных мембран получали таким же образом, как в сравнительном примере 2, за исключением того, что промывание горячей водой повторяли 6 раз. Характеристики полученных половолоконных мембран и полученного модуля половолоконных мембран показаны в таблицах 1 и 2. Пучок половолоконных мембран, полученных в сравнительном примере 3, имел более низкое содержание PVP в самом верхнем слое его наружной поверхности, и таким образом, емкость заполнения была ниже ввиду более низкой гидрофильности его наружной поверхности. Также в сравнительном примере 3 влажность внутри мешочка не регулировалась, и таким образом, модуль половолоконных мембран подвергали воздействию гамма-излучения при более низкой влажности, что приводило к большему количеству вымытого пероксида водорода.

Пример 2

Полиэфирсульфон (SUMIKAEXCEL®4800P, изготовленный Sumika Chem Tex Co., Ltd.) (18,8 мас.%), поливинилпирролидон (KOLLIDONE®K-90, изготовленный BASF) (5,2 мас.%), DMAc (71,0 мас.%) и воду (5 мас.%) растворяли при 50°С и затем проводили декомпрессию системы до -700 мм рт. ст. вакуумным насосом. После этого систему немедленно запаивали с тем, чтобы не менялся состав формирующего мембрану раствора вследствие испарения растворителя или тому подобного, и систему оставляли стоять в течение 10 минут. Эту операцию повторяли 3 раза с тем, чтобы дегазировать формирующий мембрану раствор. Этому раствору давали возможность пройти через фильтры с размерами пор 15 мкм и 15 мкм в две стадии, и затем проводили экструзию из наружной щели сопла в виде трубки в отверстии, нагретого до 70°С. Одновременно с этой экструзией водный раствор DMAc (55 мас.%) при 10°С в качестве коагулирующего внутреннюю массу раствора, который предварительно был дегазирован в течение 2 часов при давлении -700 мм рт. ст. подвергали экструзии из внутреннего отверстия сопла. Полученной половолоконной мембране давали возможность пройти через воздушный промежуток длиной 330 мм, которая была блокирована от наружного воздуха трубкой для вытягивания нити, и затем коагулировали в воде при 60°С. Щель используемого сопла в виде трубки в отверстии имела среднюю ширину 45 мкм, максимальную ширину 45,5 мкм и минимальную ширину 44,5 мкм, и отношение максимальной величины к минимальной величине ширины щели составляло 1,02. Коэффициент обжатия формирующего мембрану раствора составлял 1,1. Абсолютная влажность зоны сушки составляла 0,12 кг/кг в сухом воздухе. Половолоконной мембране, удаленной из коагуляционной бани, давали возможность пройти через водяную баню при 85°С в течение 45 секунд для удаления растворителя и избыточного гидрофильного полимера и затем проводили намотку. Пучок из примерно 10000 половолоконных мембран, полученных как описано выше, оборачивали в такую же полиэтиленовую пленку, как в примере 1, и затем погружали в водный раствор 40 об.% изопропанола при 30°С в течение 30 минут. Это погружение повторяли дважды, и этот водный раствор замещали водой. Ролики, используемые для изменения траектории волокон на стадии протяжки, были полированы на их поверхности, а используемые стационарные направляющие имели матовую обработку их поверхностей.

Пучок влажных половолоконных мембран подвергали центрифужной дегидратации при 600 об/мин в течение 5 минут, и каждые 48 пучков мембран устанавливали на каждый из поворотных платформ в 2 стадии в сушильном аппарате и затем подвергали микроволновому излучению при исходной мощности 7 кВт. Одновременно с этой операцией внутреннее пространство сушильного аппарата подвергали декомпрессии до 5 кПа с тем, чтобы подвергнуть сушке пучки мембран в течение 65 минут. Последовательно пучки мембран сушили в условиях воздействия микроволнового излучения при выходной мощности 3,5 кВт и при пониженном давлении 5 кПа в течение 50 минут. Выходную мощность микроволн снижали до 2,5 кВт, в условиях которой пучки мембран сушили аналогичным образом в течение 10 минут. Самая высокая температура поверхности пучка мембран при этой обработке сушкой составляла 65°С, и содержание влаги в высушенной половолоконной мембране составляло в среднем 2,8 мас.%. Внутренний диаметр половолоконной мембраны составлял 200,2 мкм, а ее толщина составляла 28,0 мкм.

Модуль половолоконных мембран был составлен из полученных таким образом половолоконных мембран и был подвергнут тесту утечки. В результате не наблюдали несостоятельность адгезии, связанную со слипанием половолоконных мембран. Затем измеряли содержание PVP в самом верхнем слое и ближайшем слое внутренней поверхности половолоконной мембраны, содержание PVP в самом верхнем слое наружной поверхности половолоконной мембраны и содержание PVP во всей половолоконной мембране. Результаты показаны в таблице 1.

Модуль половолоконных мембран подвергали гамма-облучению и проводили различные анализы таким же образом, как в примере 1. Результаты показаны в таблицах 1 и 2.

В тесте утечки крови с использованием бычьей крови не наблюдали утечки клеток крови. В результате теста проникновения эндотоксина, количество эндотоксина, отфильтрованного с наружной поверхности половолоконной мембраны внутрь ее, было меньше, чем предел выявления, который был на безопасном уровне.

Сравнительный пример 4

Полиэфирсульфон (SUMIKAEXCEL®7800P, изготовленный Sumika Chem Tex Co., Ltd.) (23 мас.%), PVP (KOLLIDONE®K-30, изготовленный BASF) (7 мас.%), DMAc (67 мас.%) и воду (3 мас.%) растворяли при 50°С и затем проводили декомпрессию системы до -500 мм рт. ст. вакуумным насосом. После этого систему немедленно запаивали с тем, чтобы не менялся состав формирующего мембрану раствора вследствие испарения растворителя или тому подобного, и систему оставляли стоять в течение 30 минут. Эту операцию повторяли дважды с тем, чтобы дегазировать формирующий мембрану раствор. Этому раствору давали возможность пройти через фильтры с размерами пор 30 мкм и 30 мкм в две стадии, и затем проводили экструзию из наружной щели сопла в виде трубки в отверстии, нагретого до 50°С. Одновременно с этой экструзией водный раствор DMAc (50 мас.%) при 50°С в качестве коагулирующего внутреннюю массу раствора, который предварительно был дегазирован при пониженном давлении, подвергали экструзии из внутреннего отверстия сопла. Полутвердой половолоконной мембране давали возможность пройти через воздушный промежуток длиной 350 мм, который был блокирован от наружного воздуха трубкой для вытягивания нити, и затем коагулировали в воде при 50°С. Щель используемого сопла в виде трубки в отверстии имела среднюю ширину 45 мкм, максимальную ширину 45,5 мкм и минимальную ширину 44,5 мкм, и отношение максимальной величины к минимальной величине ширины щели составляло 1,02. Коэффициент обжатия формирующего мембрану раствора составлял 1,1. Абсолютная влажность зоны сушки составляла 0,07 кг/кг в сухом воздухе. Половолоконной мембране, удаленной из коагуляционной бани, давали возможность пройти через водяную баню при 85°С в течение 45 секунд для удаления растворителя и избыточного гидрофильного полимера и затем проводили намотку. Пучок из примерно 10000 половолоконных мембран, полученных как описано выше, подвергали непосредственной сушке при 60°С в течение 18 часов без промывания. Наблюдали прилипание высушенных половолоконных мембран. Было невозможно изготовить очиститель крови из полученных таким образом половолоконных мембран, поскольку адгезивную смолу нельзя было успешно вставить между каждыми половолоконными мембранами при изготовлении очистителя крови. Результаты анализов показаны в таблице 1.

Сравнительный пример 5

Полиэфирсульфон (SUMIKAEXCEL®4800P, изготовленный Sumika Chem Tex Co., Ltd.) (20 мас.%), триэтиленгликоль (изготовленный MISTUI CHEMICALS. INC.) (40 мас.%) и N-метил-2-пирролидон (изготовленный Mitsubishi Chemical Corporation) (40 мас.%) смешивали и перемешивали для получения однородного и прозрачного формирующего мембраны раствора. Половолоконную мембрану получали таким же образом, как в примере 2, за исключением того, что использовали этот формирующий мембраны раствор и N-метил-2-пирролидон/триэтиленгликоль/воду (5/5/90) в качестве материала, формирующего пустоты. Внутренний диаметр половолоконной мембраны составлял 194,8 мкм, ее толщина составляла 50,5 мкм, содержание влаги в ней составляло 0,4 мас.%, и отношение содержания гидрофильного полимера к содержанию гидрофобного полимера составляло 0 мас.%. Модуль таких половолоконных мембран был подвергнут гамма-облучению таким же образом, как в сравнительном примере 1. Характеристики полученной половолоконной мембраны и полученного модуля половолоконных мембран показаны в таблицах 1 и 2.

Половолоконные мембраны не проявляли их слипания и обратного потока эндотоксина, но их нельзя было использовать с качестве мембраны для гемодиализа. Причины этого состояли в том, что половолоконная мембрана проявляла выраженные гидрофобные свойства, ввиду содержания гидрофильного полимера, и что белок крови закупоривал поры мембраны и накапливался на поверхности мембраны.

Пример 3

Полисульфон (Р-3500, изготовленный АМОСО) (18,5 мас.%), поливинилпирролидон (K-60, изготовленный BASF) (9 мас.%), DMAc (67,5 мас.%) и воду (5 мас.%) растворяли при 50°С. Затем проводили декомпрессию внутреннего пространства системы до -300 мм рт. ст. вакуумным насосом и после этого немедленно запаивали с тем, чтобы не менялся состав формирующего мембрану раствора вследствие испарения растворителя или тому подобного, и систему оставляли стоять в течение 15 минут. Эту операцию повторяли 3 раза с тем, чтобы дегазировать формирующий мембрану раствор. Полученному формирующему мембраны раствору давали возможность пройти через фильтры с размерами пор 15 мкм и 15 мкм в две стадии, и затем проводили экструзию из наружной щели сопла в виде трубки в отверстии, нагретого до 40°С. Одновременно с этой экструзией водный раствор DMAc (35 мас.%) при 0°С в качестве формирующего пустоты агента, который предварительно был дегазирован при пониженном давлении, подвергали экструзии из внутреннего отверстия сопла в виде трубки в отверстии. Полутвердой половолоконной мембране давали возможность пройти через воздушный промежуток длиной 600 мм, который был экранирован от наружного воздуха трубкой для вытягивания нити, и затем коагулировали в воде при 50°С. Щель сопла в виде трубки в отверстии имела среднюю ширину 60 мкм, максимальную ширину 61 мкм и минимальную ширину 59 мкм; отношение максимальной величины к минимальной величине ширины щели составляло 1,03, коэффициент обжатия составлял 1,1, а абсолютная влажность зоны сушки составляла 0,06 кг/кг в сухом воздухе. Половолоконной мембране, удаленной из коагуляционной бани, давали возможность пройти через водяную баню при 85°С в течение 45 секунд для удаления растворителя и избыточного гидрофильного полимера и затем проводили намотку. Пучок из 10500 половолоконных мембран, полученных таим образом, погружали в чистую воду и затем промывали в автоклаве при 121°С в течение 1 часа. После промывания пучок половолоконных мембран оборачивали в ту же полиэтиленовую пленку, как пленка, используемая в примере 1, и затем сушили таким же образом, как в примере 1. Ролики, используемые для изменения траектории волокон на стадии протяжки, были полированы на их поверхности, а используемые стационарные направляющие имели матовую обработку их поверхностей. Внутренний диаметр полученной половолоконной мембраны составлял 200,8 мкм, а ее толщина составляла 44,4 мкм.

Полученные таким образом половолоконные мембраны использовали для изготовления модуля половолоконных мембран, который затем подвергали тесту утечки. В результате не наблюдалась несостоятельность адгезии вследствие слипания половолоконных мембран. Измеряли содержание PVP в самом верхнем слое и ближайшем слое внутренней поверхности этой половолоконной мембраны, содержание PVP в самом верхнем слое наружной поверхности той же мембраны, и содержание PVP во всей той же мембране. Результаты показаны в таблице 1. Модуль половолоконных мембран подвергали гамма-облучению таким же образом, как в примере 1.

Свежей бычьей крови с примесью лимонной кислоты давали возможность пройти через очиститель крови со скоростью потока 200 мл/мин и со скоростью фильтрации 10 мл/(мин·м²). В результате утечка клеток крови не наблюдалась. Количество эндотоксина, фильтруемого из наружной стороны ко внутренней стороне половолоконной мембраны, было меньше, чем предел выявления, который был на безопасном уровне. Результаты других анализов показаны в таблицах 1 и 2.

Пример 4

Полисульфон (Р-1700, изготовленный АМОСО) (17 мас.%), поливинилпирролидон (K-60, изготовленный BASF) (4,8 мас.%), DMAc (73,2 мас.%) и воду (5 мас.%) растворяли при 50°С. Проводили декомпрессию внутреннего пространства системы до -400 мм рт. ст. вакуумным насосом и затем немедленно запаивали с тем, чтобы не менялся состав формирующего мембрану раствора вследствие испарения растворителя или тому подобного, и систему оставляли стоять в течение 30 минут. Эту операцию повторяли 3 раза с тем, чтобы дегазировать формирующий мембрану раствор. Полученному формирующему мембраны раствору давали возможность пройти через двухэтапные фильтры с размерами пор 15 мкм и 15 мкм, и затем проводили экструзию через наружную щель сопла в виде трубки в отверстии, нагретого до 40°С. Одновременно с этой экструзией водный раствор DMAc (35 мас.%) при 0°С в качестве коагулирующего внутреннюю массу раствора, который предварительно был дегазирован при пониженном давлении, подвергали экструзии через внутреннее отверстие сопла в виде трубки в отверстии. Полутвердой половолоконной мембране давали возможность пройти через воздушный промежуток длиной 600 мм, который был экранирован от наружного воздуха трубкой для вытягивания нити, и затем коагулировали в воде при 50°С. Щель сопла в виде трубки в отверстии имела среднюю ширину 60 мкм, максимальную ширину 61 мкм и минимальную ширину 59 мкм; отношение максимальной величины к минимальной величине ширины щели составляло 1,03, коэффициент обжатия составлял 1,1, а абсолютная влажность зоны сушки составляла 0,07 кг/кг в сухом воздухе. Половолоконной мембране, удаленной из коагуляционной бани, давали возможность пройти через водяную баню при 85°С в течение 45 секунд для удаления растворителя и избыточного гидрофильного полимера и затем проводили намотку. Пучок из 10700 половолоконных мембран, полученных таким образом, погружали в чистую воду и затем промывали в автоклаве при 121°С в течение 1 часа. После промывания пучок половолоконных мембран оборачивали в полиэтиленовую пленку, и затем сушили таким же образом, как в примере 2. Ролики, используемые для изменения траектории волокон на стадии протяжки, были полированы на их поверхности, а используемые стационарные направляющие имели матовую обработку их поверхностей. Внутренний диаметр полученной половолоконной мембраны составлял 201,6 мкм, а ее толщина составляла 44,2 мкм.

Полученный таким образом пучок половолоконных мембран использовали для изготовления модуля половолоконных мембран, который затем подвергали тесту утечки. В результате не наблюдалась несостоятельность адгезии вследствие слипания половолоконных мембран. Измеряли содержание PVP в самом верхнем слое и ближайшем слое внутренней поверхности этой половолоконной мембраны, содержание PVP в самом верхнем слое наружной поверхности той же мембраны и содержание PVP во всей той же мембране. Результаты показаны в таблице 1. Модуль половолоконных мембран подвергали гамма-облучению таким же образом, как в примере 1.

Свежей бычьей крови с примесью лимонной кислоты давали возможность пройти через очиститель крови со скоростью потока 200 мл/мин и со скоростью фильтрации 10 мл/(мин·м ²). В результате утечка красных клеток крови не наблюдалась. Количество эндотоксина, фильтруемого из наружной стороны к внутренней стороне половолоконной мембраны, было меньше, чем предел выявления, который был на безопасном уровне. Результаты других анализов показаны в таблицах 1 и 2.

Сравнительный пример 6

Модуль половолоконных мембран был изготовлен из половолоконных мембран примера 1, и затем его подвергали воздействию гамма-излучения таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что не использовали акцептор кислорода. Характеристики полученных половолоконных мембран и полученного модуля половолоконных мембран показаны в таблице 2. Поскольку в сравнительном примере 6 акцептор кислорода не использовали, влажность в упаковочном мешочке нельзя было регулировать, и концентрацию кислорода в упаковочном мешочке нельзя было уменьшить. Таким образом, модуль половолоконных мембран был подвергнут воздействию гамма-излучения в окружающей атмосфере низкой влажности и высокой концентрации кислорода. По этой причине и количество израсходованного перманганата калия, и количество вымываемого пероксида водорода увеличились.

Сравнительный пример 7

Модуль половолоконных мембран был изготовлен из половолоконных мембран примера 1, и затем его подвергали воздействию гамма-излучения таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что использовали акцептор кислорода (TAMOTSU®, изготовленный OJITAC), который не относился к высвобождающему влагу типу. Характеристики полученных половолоконных мембран и полученного модуля половолоконных мембран показаны в таблице 2. Поскольку в сравнительном примере 7 использовали акцептор кислорода, не относящийся к высвобождающему влагу типу, то влажность в упаковочном мешочке нельзя было регулировать, и таким образом, модуль половолоконных мембран был подвергнут воздействию гамма-излучения в окружающей атмосфере низкой влажности. По этой причине количество вымываемого пероксида водорода увеличилось.

Сравнительный пример 8

Модуль половолоконных мембран был изготовлен из половолоконных мембран примера 1, и затем его подвергали воздействию гамма-излучения таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что использовали стерилизованный EOG мешочек, который давал возможность газу свободно проникать в него. Характеристики полученных половолоконных мембран и полученного модуля половолоконных мембран показаны в таблице 2. Поскольку в сравнительном примере 8 использовали мешочек, который позволял газу свободно проникать в него, то влажность в упаковочном мешочке нельзя было регулировать, и концентрацию кислорода в упаковочном мешочке нельзя было уменьшить. Таким образом, модуль половолоконных мембран был подвергнут воздействию гамма-излучения в окружающей атмосфере низкой влажности и высокой концентрации кислорода. По этой причине и количество израсходованного перманганата калия, и количество вымываемого пероксида водорода увеличились.

Промышленная применимость

Модули половолоконных мембран по настоящему изобретению очень надежны в плане безопасности и стабильности функционирования, имея высокую проницаемость для воды, подходящую для использования при лечении почечной недостаточности. Модули половолоконных мембран по настоящему изобретению можно использовать в сухом состоянии, и таким образом, они имеют низкую массу и лишены возможности замораживания. Поэтому модули половолоконных мембран по настоящему изобретению подходят для использования в качестве очистителей крови, с которыми легко манипулировать, и которые проявляют высокую функциональную способность. Модули половолоконных мембран по настоящему изобретению также способны ингибировать инфильтрацию вымываемых веществ, которые являются инородными материалами для организма человека, и таким образом, они являются безопасными в качестве медицинских устройств. Поэтому модули половолоконных мембран по настоящему изобретению подходят для использования в качестве очистителей крови и внесут большой вклад в данную область техники.