способ для лечения заболеваний сосков молочной железы коров при машинном доении

Формула изобретения

Способ лечения заболеваний сосков молочной железы коров при машинном доении, включающий нанесение на соски после доения лечебного средства с антибактериальным, регенерирующим и смягчающим действием, отличающийся тем, что в качестве средства используют мазь с повышенным проникающим эффектом, основой которой является кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃ )₄·хС₃Н₈О₃·yH ₂O, где 5 х 6, 28 у 30, при этом в качестве действующих веществ включены антимикробные препараты пефлоксацин, метронидазол и хлоргексидина биглюконат состава, мас.%:

пефлоксацин	1,0÷1,5
метронидазол	1,0÷1,5
хлоргексидина биглюконат	0,005÷0,01
кремнийорганический глицерогидрогель	до 100,

при этом средство наносят на кожу сосков 2 раза в день в течение 7-10 дней ежедневно из расчета 0,5-1,0 г на сосок.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области ветеринарной медицины, в частности к лечению коров с заболеваниями сосков вымени в период лактации, и может быть использовано как на молочных комплексах, так и в фермерских хозяйствах, применяющих машинное доение.

Здоровье молочной железы является одним из наиболее важных факторов получения доброкачественного молока. Изменение структуры и состояния данного органа неизбежно вызывают снижение продуктивности животных и качества получаемой продукции. Высокопродуктивные животные сильнее реагируют на самые незначительные погрешности в технологии машинного доения, при этом все негативные воздействия машинного доения отражаются на сосках, так как они непосредственно контактируют с доильным аппаратом. Сосок - это первый уровень защиты молочной железы от проникновения патогенных микроорганизмов из окружающей среды, поэтому к состоянию сфинктера соскового канала, тканям области верхушки соска предъявляются высокие требования. В настоящее время на рынке представлен широкий ассортимент препаратов для обработки сосков после доения. Однако они имеют преимущественно барьерное действие, предохраняя вымя от проникновения микробов, и в меньшей степени влияют на пораженные ткани в области верхушки соска.

Известно, в частности, использование рыбьего жира трехиглой колюшки в качестве средства для лечения и профилактики мастита и травм вымени и сосков сельскохозяйственных животных путем их смазывания и введения (см. патент РФ № 2076720, А61К 35/60. Опубл. 10.04.97 г., Бюл. № 10).

При простоте применения такого средства его недостатком является то, что оно только смягчает поверхность кожи и не обладает антимикробным и заживляющим действием.

Известен также «Способ приготовления антисептической эмульсии для смазывания сосков вымени коров», включающий смешивание антисептика - хинозола - с эмульгатором и жировой основой с разбавлением эмульсии растворителем (см. описание изобретения к заявке № 94042589, А61К 9/107. Опубл. 10.11.96 г., Бюл. № 31). Некоторым недостатком такого состава является то, что он выполнен в виде жидкой эмульсии, которая недостаточно быстро впитывается кожным покровом вымени и сосков, не проникает в ткани, что снижает эффект применения.

Известен также «Препарат «Аниксид» для лечения и профилактики мастита крупного рогатого скота (см. патент РФ № 2091070, А61К 33/00. Опубликован 27.09.97 г., Бюл. № 27). Препарат имеет широкий спектр применения - способствует быстрому снятию послеродовых отеков, смягчению кожи сосков, заживлению ран и трещин на сосках, проявляет обезболивающий эффект. Некоторым недостатком такого препарата наружного применения является то, что в его составе в качестве средства, обеспечивающего транскутанную проводимость активного компонента, применяется диметилсульфоксид (ДМСО) в количестве от 5,0 до 30,0 мас.%, что определяет неприятный запах препарата и может вызвать аллергические реакции у персонала, использующего препарат для втирания в кожу сосков и вымени коров. Кроме того, ДМСО снижает оксигенацию и ингибирует эндогенное дыхание в тканях.

Задачей изобретения является разработка способа и схемы лечения заболеваний сосков при машинном доении путем использования средства широкого спектра действия для наружного применения в период лактации, не имеющего в своем составе токсичных препаратов типа ДМСО, но позволяющего проводить лечебные компоненты сквозь кожные покровы в ткани вымени и сосков, удобного в применении и хранении, выполненного из имеющихся в фармакопее компонентов, способствующего ускорению процесса выздоровления животных, не влияющего на качество молока, при приготовлении которого не требовалось бы сложного лабораторного оборудования и специалистов высокой квалификации, расширяющего ассортимент препаратов и средств для эффективного лечения заболеваний вымени, в частности сосков, у коров в период лактации, не изменяя при этом технологический процесс машинного доения.

Задача решается тем, что предложена и клинически апробирована схема лечения в лабораторных и производственных условиях с использованием для осуществления такого способа местного антимикробного наружного средства в виде мази (геля), содержащей пефлоксацин, метронидазол и хлоргексидина биглюконат, а в качестве основы использован кремнийорганический глицерогидрогель, названный «Силативит» состава Si(C ₃H₇O₃)₄·хС₃ Н₈О₃·yH₂O (где 5 х 6; 28 у 30), при следующем соотношении компонентов, мас.%:

пефлоксацин - 1,0÷1,5,

метронидазол - 1,0÷1,5,

хлоргексидина биглюконат - 0,005÷0,01,

кремнийорганический глицерогидрогель - до 100.

По предложенному способу нанесения средства в виде мази проводят 2 раза в день в течение 7-10 дней ежедневно из расчета 0,5-1,0 г на сосок.

В настоящее время в научно-технической и патентной литературе известно средство в виде геля, используемого в качестве универсальной основы мазей и составов - кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(С₃Н₇O₃ )₄·хС₃Н₈О₃·yH ₂O (где 3 х 10, 20 у 40) (см. патент РФ № 2255939, С07F 7/04. Опубл. 10.07.05, Бюл. № 19 и № 2287323, А61К 8/98, 2006).

Предлагаемое средство - основа - обладает некоторым антимикробным действием и высокой способностью стимулировать регенерацию пораженных тканей. Однако средство в базовом виде может иметь разную вязкость и консистенцию, зависящую от состава глицерогеля по количеству глицерина (хС₃Н₈О₃, где 3 х 10) и воды (уН₂О, где 20 у 40). В связи с этим оно не может обеспечивать необходимую консистенцию, оптимальные реологические свойства мази (способность легко намазываться на кожу или слизистую оболочку, не подвергаться расслоению, удерживаться на коже), что влияет на время всасывания препарата в ткани и эффективность лечения.

Эффективность предлагаемого средства обусловлена наличием в его уточненном составе трех активных компонентов: пефлоксацин, метронидазол и хлоргексидина биглюконат, и биологически активной основы - кремнийорганический глицерогидрогель в оптимальных для ветеринарной медицины соотношениях.

Используемые в предлагаемом средстве пефлоксацин, метронидазол и хлоргексидина биглюконат являются коммерческими препаратами, широко применяемыми при лечении различных бактериальных инфекций.

Выбор набора противомикробных препаратов основан на подавлении максимально широкого спектра болезнетворных микроорганизмов, включая аэробные грамположительные бактерии, аэробные грамотрицательные бактерии, анаэробные бактерии (споро- и неспорообразующие), простейшие.

Фторхинолоны - 6-фторпроизводные 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты - обладают высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных и многих грамположительных бактерий. Во многих случаях они проявляют активность в отношении множественно-резистентных штаммов микроорганизмов.

Механизм действия фторхинолов на микробную клетку основан на ингибировании ключевого фермента бактерий - ДНК-гидразы, определяющего процесс биосинтеза ДНК и деления клетки (Е. Bergogne-Berezin. Pefloxacin. Intern. Joum. of Antimicrob. Agents, N21, 1991, p.29-46).

Метронидазол (трихопол) - 1-( -оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол - обладает широким спектром действия в отношении простейших и облигатных анаэробных бактерий.

Механизм действия метронидазола заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клеток микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что приводит к гибели бактерий (www. remedium.ru/drugs/).

При этом необходимо отметить, что ДНК является точкой приложения в механизме действия как фторхинолонов, за счет ингибирования фермента ДНКгиразы, так и метронидазола, за счет ингибирования синтеза нуклеиновых кислот. Поэтому метронидазол весьма существенно дополняет действие фторхинолонов, обеспечивая синергический антибактериальный эффект в отношении аэробных микроорганизмов.

Хлоргексидина биглюконат - 1,6-ди-(пара-хлорфенилгуанидо)-гексан -является одним из наиболее активных местных антисептических средств. Оказывает быстрое и сильное бактерицидное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии. В зависимости от используемой концентрации проявляет в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий как бактериостатическое, так и бактерицидное действие, при этом бактериостатическое действие проявляется в концентрации 0,01% и менее (www. remedium. ru/drugs/).

В предложенном способе в качестве гидрофильной основы используют кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(С₃Н₇O₃ )₄·хС₃Н₈О₃·уН ₂О (патент РФ № 2255939, МКИ C07F 7/04, 2005 г.) при ограничении параметров (где 5 х 6, 28 y 30), который обладает комплексом положительных свойств: высокой транскутанной и противоотечной активностью, благоприятно влияет на процессы эпителизации, не токсичен, но имеет ограниченную оптимальную консистенцию и реологические свойства, обеспечивающие лечебный эффект при поражениях сосков молочной железы, связанных с машинным доением.

Кремнийорганический глицерогидрогель также проявляет выраженное местное антибактериальное действие, однако при использовании его в виде самостоятельного средства сам по себе гель значимо не сокращает сроки лечения склонных к инфицированию пораженных тканей, однако гель оказывает положительное влияние на морфофункциональное состояние, способствуя регенерации и улучшению трофики тканей (Бояковская Т.Г., Хонина Т.Г., Ларионов Л.Л., Филиппова Е.В., Шадрина Е.В. Кремнийорганический глицерогидрогель как новая основа лекарственных и косметических средств./ В кн. "Новые материалы для медицины", Екатеринбург, УрО РАН, 2006. - С.108-135).

Осуществление способа с предлагаемым средством на основе кремнийорганического глицерогидрогеля в виде удобной гелевой формы для местного использования обеспечивает пролонгированное действие активных лекарственных компонентов, входящих в состав средства, наряду с положительным действием эссенциального элемента кремния, содержащегося в глицерогидрогеле и способствующего ускорению протекающих в тканях пролиферативно-репаративных процессов. При этом транскутанная активность геля позволяет не только использовать малые концентрации активных компонентов в средстве, но и приводит к их более глубокому проникновению в пораженные ткани сосков, ускоряет процесс заживления тканей, предотвращает развитие рубцовой ткани. Все это в целом увеличивает эффективность действия средства и при осуществлении способа лечения позволяет не прекращать машинное доение животного.

Исследования, проведенные авторами, показали хорошую совместимость активных компонентов и кремнийорганического глицерогидрогеля и позволили выявить пределы их количественного содержания в средстве, обеспечивающие проявление максимального лечебного эффекта заболеваний сосков молочной железы коров в период лактации. Так, при содержании пефлоксацина менее чем 1,0 мас.%, метронидазола менее чем 1,0 мас.%, а хлоргексидина биглюконата менее чем 0,005 мас.% (хлоргексидина биглюконат в форме 0,05-0,2% раствора), наблюдается замедление проявления терапевтического эффекта. Повышение содержания пефлоксацина более чем 1,5 мас.%, и метронидазола более чем 1,5 мас.%, а хлоргексидина биглюконата более чем 0,01 мас.% (хлоргексидина биглюконат в форме 0,05-0,2% раствора) нецелесообразно, так как при этом возрастает вероятность возникновения побочных отрицательных последствий, связанных с нарушением морфофункционального состояния тканей сосков вымени у коров.

Экспериментальное исследование способа лечения проводили в 2007 году на базе хозяйства ООО «Агрофирма Балтым», в котором содержатся коровы черно-пестрой породы. Средний уровень продуктивности по хозяйству в 2006 году был на уровне 5 тыс. кг молока на одну фуражную корову.

Для опыта были отобраны лактирующие коровы с поражениями в области верхушки соска, связанными с технологическим травмированием при машинном доении, из которых по принципу пар-аналогов были сформированы 2 группы по 13 голов в каждой. Степень поражения тканей области верхушки соска определяли в соответствии с диагностической шкалой (Елесин А.В., Баркова А.С. Оценка клинического состояния сосков вымени коров // Био: Журнал для специалистов птицеводческих и животноводческих хозяйств. - Екатеринбург.- 2006. - № 4 (67). - С.17-18).

В опытной группе коров 80,8% составило такое поражение, как шершавая круговая мозоль с радиальными трещинами и зиянием соскового канала, причем из них 47,6% - легкая степень тяжести, 31% - средняя, 21,4% - тяжелая. В 15,4% случаев поражения характеризовались как шершавая круговая мозоль с обструкцией соскового канала, при этом легкая степень тяжести была выявлена в 25% случаев, средняя - в 12,5% и тяжелая - в 62,5% случаев. Соски с рельефной круговой мозолью и незначительной шероховатостью составили 3,8% всех поражений, все средней степени тяжести. Перед применением способа с предложенной мазью, непосредственно после окончания лечения и через 7 дней после окончания лечения, производили измерение диаметра круговой мозоли на верхушке соска.

В опыте использовали мазь, приготовленную в институте органического синтеза УрОРАН, содержащую 1,0% пефлоксацина, 1,0% метронидазол и 0,01% хлоргексидина биглюконата, основой которой является кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(С ₃Н₇O₃)₄·хС₃ Н₈О₃·уН₂О, где х=6, у=28, соответствующую формуле изобретения и предложенному способу лечения.

Мазь использовали в опытной группе в течение семи дней, нанося ее тонким слоем в количестве примерно 0,5 г на кожу соска 2 раза в день непосредственно после доения. Животным контрольной группы лечения не проводилось. Учет результатов проводили на третьи и седьмые сутки использования мази, а также через 7 дней после окончания лечения.

При исследовании животных опытной группы на третьи сутки лечения было отмечено значительное улучшение состояния кожи соска, размягчение и слабое шелушение круговой мозоли. На седьмые сутки у животных при осмотре отмечалось отторжение слоев ороговевших клеток в области сфинктера соскового канала, значительное размягчение круговой мозоли, границы между нормальной и патологической тканью были менее выражены. Из 42 сосков, имеющих тяжелые поражения, сопровождающиеся радиальными трещинами в области сфинктера, значительное улучшение с грануляцией трещин и выравниванием поверхности верхушки соска было отмечено на 26 сосках (62%), на 8 сосках (19%) было отмечено уменьшение количества и глубины радиальных трещин, на 8 сосках (19%) выраженных изменений отмечено не было. Из 8 сосков, имеющих шершавую круговую мозоль с обструкцией соскового канала на 6 сосках (75%) отмечалось полное сглаживание поверхности мозоли, уменьшение ее рельефа, на 1 соске (12,5%) было отмечено незначительное улучшение.

В целом по опытной группе коров при применении мази отмечено снижение степени тяжести поражения сосков вымени (таблица 1).

Таблица 1
Изменение степени тяжести поражения сосков вымени при применении мази
Срок исследования	Гладкая верхушка соска, возможна незначительная шероховатость	Рельефная круговая мозоль с незначительной шероховатостью	Шершавая круговая мозоль с признаками гиперкератоза и обструкцией соскового канала	Шершавая круговая мозоль с радиальными трещинами
Сосков	%	Сосков	%	Сосков	%	Сосков	%
До лечения	0	0	2	3,8	8	15,4	42	80,8
После лечения	1	1,9	14	26,9	20	38,5	17	32,7
Через 7 дней после окончания лечения	4	8,3	11	22,9	24	50	8	16,7

Так, соски с поражением в виде шершавой круговой мозоли с признаками гиперкератоза, радиальными трещинами и зиянием соскового канала составили 32,7%, причем 94,1% - легкая степень тяжести. Поражение в виде шершавой круговой мозоли с признаками гиперкератоза без радиальных трещин составило 38,5%, из них 45% - легкая степень тяжести, 50% - средняя и 5% - тяжелая. 26,9% поражений были оценены как рельефная круговая мозоль с незначительными шероховатостями, что соответствует физиологическому ответу тканей соска на негативное воздействие при машинном доении. На 1,9% сосков произошло полное излечение.

При исследовании животных опытной группы через семь дней после окончания лечения отмечалось дальнейшее улучшение состояния тканей верхушки соска. Шершавая круговая мозоль с радиальными трещинами и зиянием соскового канала была выявлена на 16,70% сосков, что в 4,8 раза меньше исходных показателей. Рельефная круговая мозоль с незначительными шероховатостями отмечалась на 22,9% сосков, что в 6 раз больше исходных показателей, а на 8,3% сосков отмечено полное излечение. Поражение в виде шершавой круговой мозоли с признаками гиперкератоза без радиальных трещин составило 50% за счет перехода из более тяжелой патологии.

Результаты измерения диаметра круговой мозоли (таблица 2) показывают, что после семи дней лечения с использованием мази на 32,7% сосков произошло уменьшение диаметра мозоли на 1 мм, на 5,8% - на 2 мм, 30,8% сосков остались без изменения, а на 25% произошло увеличение диаметра круговой мозоли на 1 мм, на 3,8% - на 2 мм. Несмотря на увеличение на этих сосках диаметра круговой мозоли, степень тяжести процесса в области верхушки соска после курса лечения снизилась, произошло размягчение патологических тканей. При исследовании коров опытной группы через неделю после окончания лечения уменьшение диаметра круговой мозоли на 3 мм и более от исходного отмечено на 10,4% сосков, на 2 мм - на 14,6% сосков, на 1 мм - на 41,7%. В 22,9% случаев изменения диаметра круговой мозоли зарегистрировано не было, а на 10,4% диаметр мозоли увеличился на 1 мм.

Таблица 2 Изменение диаметра круговой мозоли в области верхушки соска при применении мази
Размер	Диаметр после лечения	Диаметр через 7 дней после окончания лечения
Сосков	%	Сосков	%
Уменьшился на 3 мм и более	1	1,9	5	10,4
Уменьшился на 2 мм	3	5,8	7	14,6
Уменьшился на 1 мм	17	32,7	20	41,7
Остался без изменения	16	30,8	11	22,9
Увеличился на 1 мм	13	25	5	10,4
Увеличился на 2 мм	2	3,8	0	0

У животных контрольной группы улучшения состояния тканей области верхушки соска отмечено не было.

Пример лечения коровы с осложненным гиперкератозом сосков регенерирующей мазью на основе кремнийорганического глицерогидрогеля «Силативит». Корова, кличка Оста, № 085, поступила на лечение 24.10.07. При проведении оценки состояния сосков было выявлено поражение в виде осложненного гиперкератоза средней и тяжелой степени на всех сосках. Было назначено нанесение исследуемой мази тонким слоем на поверхность сосков непосредственно после доения два раза в день на протяжении 7 дней.

31.10.07. Клиническое исследование состояния сосков с использованием диагностической шкалы показало наличие значительных улучшений в области сфинктера соскового канала. Поражения соответствовали легкой форме гиперкератоза, а также на двух сосках произошло уменьшение диаметра круговой мозоли на 1 мм.

7.11.07. Обследование животного показало, что на двух сосках уровень поражения остался без изменений, на одном соске было отмечено значительное улучшение, которое характеризовалось как утолщение эпидермиса средней степени.

На чертеже представлено состояние верхушки правого заднего соска: А - до лечения; Б - после лечения; В - через неделю после окончания лечения.

14.11.07. При осмотре сосков выявлено, что на правых сосках отмечено сильное шелушение в области отверстия соскового канала. На сосках левой половины вымени отмечается размягчение ороговевшего эпидермиса.

21.11.07. На левом переднем соске патология отсутствует, на левом заднем отмечается слабовыраженная круговая мозоль с гладкой поверхностью. На сосках правой половины вымени состояние сосков значительно улучшилось, мозоль выражена слабо, отмечается незначительное шелушение в области сфинктера соскового канала.

28.11.07. Состояние кожи сосков осталось без изменений. На левом переднем соске кожа гладкая без круговой мозоли, на левом заднем и сосках правой половины вымени - слабовыраженная круговая мозоль с гладкой поверхностью (оценивается нами как вариант нормы при машинном доении).

В результате проведенного исследования клинически была установлена высокая эффективность предложенного способа и регенерирующей мази на основе кремнийорганического глицерогидрогеля «Силативит» в приведенных в способе параметрах (х и у) при лечении осложненного гиперкератоза в области сфинктера соскового канала. Было отмечено улучшение питания тканей, ускорение регенеративных процессов, грануляция и полное заживление трещин в области сфинктера соскового канала без образования рубцов, размягчение тканей круговой мозоли с их последующим отторжением. Отмечено положительное пролонгированное действие данного лекарственного средства. Исходя из этого способ и мазь можно рекомендовать для лечения заболеваний сосков молочной железы в период лактации при использовании машинного доения коров.

Неочевидным эффектом предложенного способа лечения коров с заболеваниями сосков вымени является то, в процессе лечения идет смягчение кожного покрова сосков, повышение эластичности тканей, что снижает риск их дальнейшего повреждения, причем лечение коров проводится без прекращения машинного доения и потери продуктивности животных, осуществление способа лечения не требует специального оборудования, больших затрат труда и средств.