способ профилактики развития микроцистиса у больных туберкулезом мочевого пузыря

Формула изобретения

Способ профилактики развития микроцистиса у больных туберкулезом мочевого пузыря путем проведения химиотерапии противотуберкулезными препаратами, отличающийся тем, что противотуберкулезные препараты, а именно изониазид вводят непрямым лимфотропным методом путем создания локального лимфостаза, а рифампицин в составе лекарственного коктейля - новокаин 0,5%-50 мл + рифампицин 0,6 г + димексид 5 мл - микроклизмой, дополнительно назначают спазмекс по 15 мг 2 раза в день в течение 3 месяцев.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиоурологии. Туберкулез мочевого пузыря - одно из наиболее тяжелых проявлений туберкулеза мочевой системы, причиняющее пациенту глубокие страдания, резко снижающее качество его жизни и плохо поддающееся терапии. Туберкулез мочевого пузыря развивается у 45,6-80% больных туберкулезом мочевой системы [1]. В течение туберкулезного цистита выделяют следующие формы:

1 - бугорково-инфильтративная;

2 - эрозивно-язвенная;

3 - спастический цистит (ложный микроцистис) - по сути, гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП);

4 - истинное сморщивание мочевого пузыря вплоть до полной облитерации.

Указанные выше формы могут переходить в более тяжелую последовательно или минуя промежуточную ступень. Если 1-ая и 2-ая формы могут быть излечены консервативно, то 4-ая требует хирургического вмешательства - создания артифициального мочевого пузыря. Спастический микроцистис является пограничным состоянием, весьма склонным к трансформации в истинный микроцистис, означающий инвалидизацию пациента.

Причиной обращения больного туберкулезом мочевой системы к врачу, как правило, является дизурия - учащенное болезненное мочеиспускание с резью, обусловленное активным воспалением слизистой оболочки мочевого пузыря. Проводимая стандартная полихимиотерапия является этиотропной, т.е. направлена на эрадикацию возбудителя, но не затрагивает патогенетические механизмы данного страдания. Кроме этого, стандартная полихимиотерапия является системной, т.е. методы введения препаратов (внутримышечный, внутривенный капельный и струйный, per os) не предполагают кумуляции медикаментозных средств в очаге поражения. Все это приводит к тому, что результаты лечения туберкулеза мочевого пузыря невысоки, как правило, развиваются те или иные осложнения. При анализе исходов туберкулеза мочевого пузыря было установлено, что стандартная этиотропная полихимиотерапия неэффективна более чем в половине случаев. Клиническое излечение туберкулеза мочевого пузыря было достигнуто лишь у 42,1% больных. У 57,9% пациентов развились осложнения в виде посттуберкулезной цисталгии (36,8%) или сморщивания мочевого пузыря (21,1%) [2]. В силу указанных причин остается актуальной проблема поиска новых способов лечения, позволяющих повысить эффективность терапии и снизить число неблагоприятных исходов туберкулеза мочевого пузыря.

Существует способ лечения туберкулеза мочевого пузыря, заключающийся в том, что на фоне химиотерапии слизистую оболочку мочевого пузыря облучают светом гелий-неонового лазера с плотностью мощности 0,8-1,6 мВт/см² в течение 10-15 минут ежедневно 5-12 дней, что позволяет повысить эффективность и сократить срок лечения [3]. Однако лазеротерапия имеет ряд противопоказаний; кроме того, это инвазивная процедура, причиняющая дополнительную травму уретры, что нежелательно в период активного воспаления.

Также существует способ лечения посттуберкулезной цисталгии лазеротеплопунктурой [2], который высокоэффективен в плане купирования дизурии, но корригирует уже развившееся осложнение.

С целью повышения эффективности лечения, предотвращения развития посттуберкулезной цисталгии и микроцистиса, для более полного регресса воспалительных изменений и быстрой репарации предлагается способ профилактики развития микроцистиса у больных туберкулезом мочевого пузыря, отличающийся способом введения основных противотуберкулезных препаратов (изониазид и рифампицин), а именно: изониазид вводят непрямым лимфотропным методом путем создания локального лимфостаза, а рифампицин в составе лекарственного коктейля (новокаин 0,5% - 50 мл + рифампицин 0,6 + димексид 5 мл) микроклизмой. Дополнительно больному назначают спазмекс по 15 мг 2 раза в день в течение 3 месяцев.

Известно, что лимфатическая система принимает активное участие в патогенезе любого воспалительного процесса. Она выполняет дренирующую функцию, является системой транспорта иммунокомпетентных клеток в региональные лимфатические узлы. Однако в последних патогенные организмы могут не только сохраняться в качестве активирующего иммунную систему начала, но и размножаться с образованием токсических продуктов. Санация лимфатической системы и повышение ее барьерной и дренирующей функции является актуальной проблемой в лечении любой инфекционной патологии, в том числе и туберкулеза. Как уже говорилось, традиционные способы введения антибактериальных препаратов (внутримышечный, внутривенный, энтеральный) не обеспечивают достижения необходимых концентраций в лимфатической системе без дополнительного увеличения доз воздействия и длительности терапии, что может сопровождаться увеличением риска развития токсических реакций.

Региональное непрямое лимфотропное введение противотуберкулезных препаратов обеспечивает преимущественное поступление лекарственного препарата из интерстициального пространства в лимфатические капилляры и создание высоких его концентраций преимущественно в очаге поражения [4].

Ректальное введение рифампицина в составе предложенного нами лекарственного коктейля позволяет достигнуть тех же целей. Димексид (диметилсульфоксид) является универсальным проводником лекарственных препаратов и обладает мощной способностью проникать через любые биологические барьеры, значительно увеличивая всасывание и усиливая действие лекарственных препаратов [5]. При этом димексид обладает мощным антиоксидантным, противовоспалительным, иммунокорригирующим эффектами [6], что в итоге снижает риск развития фиброзных осложнений.

В комплекс патогенетического лечения пациентов входит спазмекс (троспиум хлорид) по 15 мг дважды в день в течение трех месяцев. Спазмекс - М-холинолитик, расслабляющий гладкую мускулатуру детрузора как за счет антихолинергического эффекта, так и за счет прямого антиспастического действия. Спазмекс является единственным из препаратов, применяющихся для лечения гиперактивного мочевого пузыря, пригодным для комплексной терапии больных туберкулезом. Это обусловлено отсутствием нейротоксических реакций, так как, будучи четвертичным аммониевым основанием, в отличие от толтеродина и оксибутинина, троспиум хлорид не проникает через гематоэнцефалический барьер. Эта особенность спазмекса чрезвычайно важна для больных туберкулезом, поскольку основные противотуберкулезные препараты сами по себе нейротоксичны. Солифенацин же является конкурентным антагонистом рифампицина и поэтому тоже не может использоваться у данной категории пациентов.

Способ осуществляют следующим образом. Сразу после установления диагноза «туберкулез мочевого пузыря 3-й стадии» больному назначают полихимиотерапию из четырех противотуберкулезных препаратов, причем изониазид вводят непрямым лимфотропным методом. С этой целью на бедро накладывают жгут с силой 40-60 мм рт.ст. для создания лимфостаза. Через 40-60 минут под кожу голени вводят раствор лидазы 64 ед., через 5 минут ту же иглу - раствор изониазида 10% - 6 мл, после чего жгут снимают. Для введения рифампицина составляют коктейль следующей прописи: новокаин 0,5% - 50 мл, димексид 5 мл, рифампицин 0,6; который вводят ректально в виде микроклизмы ежедневно утром примерно в одно и тоже время. Данные способы введения обеспечивают адресную их доставку к очагу поражения.

Еще два препарата, как правило, пиразинамид, ПАСК или заноцин больной получает по стандартной схеме. Дополнительно больной ежедневно в течение 3 месяцев принимает спазмекс по 15 мг дважды в день.

Пример. Больная С., 45 лет, поступила в урологическую клинику Новосибирского НИИТ туберкулеза с диагнозом: туберкулезный папиллит справа, туберкулез мочевого пузыря, МБТ «+». При поступлении предъявляла жалобы на учащенное мочеиспускание с резью (42-56 раз днем, 8-12 раз ночью). Анализ крови в пределах нормы, в моче - пиурия, эритроцитурия. Функциональные пробы печени и почек в пределах нормы. Цистоскопия: уретра свободно проходима, емкость мочевого пузыря 80 мл, при дальнейшем наполнении - интенсивная боль, недержание мочи. Слизистая умеренно гиперемирована, трабекулярна, каких-либо патологических образований не определяется. Устья щелевидной формы, расположены симметрично в типичных местах. Выполнена биопсия стенки мочевого пузыря; гистологически - туберкулез.

Начата полихимиотерапия 4 препаратами: пиразинамид и заноцин пациентка получала per os. Изониазид вводили непрямым лимфотропным методом, а рифампицин микроклизмой в составе лекарственного коктейля в соответствии с описанным выше способом введения. Дополнительно назначался спазмекс по 15 мг 2 раза в день в течение 3 месяцев. Лечение пациентка переносила хорошо, каких-либо побочных эффектов не отмечено.

Через 3 месяца жалоб не предъявляет. Мочеиспускание свободное, безболезненное; до 8 раз днем и 0-1 раз ночью. Объем мочевого пузыря - 220 мл, средняя скорость мочеиспускания 28 мл/мин. В анализах мочи лейкоцитов 3-5 в поле зрения, эритроцитов нет. Роста МБТ в моче нет.

Под нашим наблюдением находилось также 26 пациентов с туберкулезным ГАМП. Эффективность лечения оценивалась, помимо рутинных лабораторных тестов, на основе динамики урофлоуметрических показателей, анализа дневника мочеиспусканий, эндовезикальной лазерной допплерофотометрии и ультразвукового исследования мочевого пузыря, максимально наполненного и после мочеиспускания.

Оценка микроциркуляции крови в стенке мочевого пузыря методом лазерной допплерофотометрии (ЛДФ), проводимой эндовезикально, подтвердила улучшение местного кровоснабжения на фоне комплексной терапии, что представлено в таблице 1.

Таблица 1
Изменение параметров ЛДФ-граммы слизистой уретры у пациентов с дизурией на фоне проводимой терапии (n=26)
Показатель	До лечения	Через месяц	Через 3 мес
ИМ (п.е.)	9,76±1,8***	12,79±1,55***	11,0±1,51
(п.е.)	3,34±1,2	4,18±1,3	3,97±1,25
Кv(%)	26,42±3,2	27,3±3,3	26,41±3,55
Amax - (п.е.)	8,5±3,4	14,16±3,2	13,12±3,15
Amax - LF (п.е.)	5,05±0,4***	6,12±0,3***	5,9±0,25
Amax - HF1 (п.е.)	3,76±0,3*	2,16±0,8*	3,1±0,55
Amax - HF2 (п.е.)	1,42±0,21	1,22±0,2	1,2±0,5
Amax - CF1 (п.е.)	1,88±0,15**	2,62±03**	2,5±0,16
Amax - CF 2 (п.е.)	0,68±0,2	0,7±0,2	0,69±0,15
AmaxCF/AmaxLF	0,23±0,09	0,19±0,5	0,23±0,25
AmaxHF/AmaxLF	0,66±032*	0,42±0,3*	0,41±0,5
	1,29±0,8*	2,1±0,9*	2,1±0,7
* - различия достоверны с вероятностью 95%
** - различия достоверны с вероятностью 99%
*** - различия достоверны с вероятностью 99,9%
ИМ - индекс микроциркуляции
- среднеквадратическое отклонение
Кv - коэффициент вариации
Amax - - максимальная амплитуда -волн, возникающих в силу ритмической активности клеток эндотелия
Amax - LF - максимальная амплитуда колебаний низкой частоты (вазомоций)
Amax - HF1 - максимальная амплитуда дыхательных и парадыхательных колебаний (13-30 в мин)
Amax - HF2 - максимальная амплитуда дыхательных и парадыхательных колебаний (31-49 в мин)
Amax - CF1 - максимальная амплитуда колебаний (50-99 в мин)
Amax - CF2 - максимальная амплитуда пульсовых колебаний (100-180 в мин)

Таким образом, через месяц комплексной терапии получено достоверное увеличение индекса микроциркуляции, отражающее улучшение перфузии тканей. Нарастание амплитуды кардиоритмов свидетельствует об уменьшении спазма приносящих сосудов, а снижение амплитуды колебаний в дыхательном диапазоне - о ликвидации застойных явлений. В то же время существенно нарастала амплитуда -ритмов, что связано с восстановлением активных механизмов микроциркуляции. Через 3 месяца положительные тенденции сохранялись.

Нами отмечен выраженный положительный эффект комплексного этиопатогенетического лечения, выражающийся в быстром и стойком купировании дизурии, увеличении емкости мочевого пузыря, что представлено на фиг.1 и 2.

Из диаграмм следует, что частота мочеиспусканий и емкость мочевого пузыря существенно изменялись в первый месяц лечения, в последующем динамика замедлялась, однако положительные тенденции сохранялись. Сравнение исходных и конечных данных приведено в таблице 2.

Таблица 2
Результаты комплексной этиопатогенетической терапии больных туберкулезом мочевого пузыря (n=26)
Показатель	До лечения	Через 3 мес	Р
Частота дневных мочеиспусканий	36,8±5,8	8,6±1,7	<0,05
Частота ночных мочеиспусканий	8,7±1,3	1,9±1,9	<0,05
Объем мочевого пузыря	37,4±6,2	174,9±8,5	<0,05
Максимальная скорость мочеиспускания (мл/с)	14,7±2,1	22,9±3,8	<0,05
Средняя скорость мочеиспускания (мл/с)	8,4±2,5	1б,0±3,3	<0,05
Интенсивность боли (баллы)	4,6±0,7	1,3±0,4	<0,05
Качество жизни (баллы)	1,5±0,2	4,3±0,2	<0,05

Все пациенты завершили лечение с хорошим результатом: частота мочеиспусканий снизилась в среднем в 4,3 раза, объем мочевого пузыря увеличился в 4,7 раза. Ни в одном случае не сформировался истинный микроцистис.

Ни у одного из 26 пациентов за время приема спазмекса не было зафиксировано клинически значимых побочных реакций на противотуберкулезные препараты. Таким образом, прием спазмекса не оказывал отрицательного влияния на переносимость противотуберкулезных препаратов, не усугублял их токсичность. Побочные эффекты, свойственные самому спазмексу, проявились лишь у одной пациентки (склонность к запору), были слабо выражены и прекратились после уменьшения дозы.

Таким образом, предложенный способ профилактики развития микроцистиса у больных туберкулезом мочевого пузыря отличается от существующих как способом введения основных противотуберкулезных препаратов, а именно, изониазид вводят непрямым лимфотропным методом путем создания локального лимфостаза, а рифампицин в составе лекарственного коктейля (новокаин 0,5% - 50 мл + рифампицин 0,6 + димексид 5 мл) микроклизмой, так и дополнительным приемом спазмекса по 15 мг 2 раза в день в течение 3 месяцев. Предложенный метод не является инвазивным, легко переносится пациентами и позволяет добиваться стойкого купирования дизурии, увеличения емкости мочевого пузыря, предотвращает формирование истинного микроцистиса.

Литература

1. Кульчавеня Е.В. Трудности диагностики туберкулеза мочеполовой системы. - Новосибирск: Юпитер, 2004.

2. Кульчавеня Е.В. Посттуберкулезная цисталгия. // Урол. нефрол., 1995. - № 5. - с.47-49.

3. А.с. № 1392699

4. Левин Ю.М., Джумбаев С.У., Буянов В.М., Шахтмейтер И.Я. и др. Эндолимфатическая и лимфотропная терапия. Ташкент, 1987.

5. Новиков Д.К., Новикова В.И., Новиков П.Д. Основы иммунокоррекции. Витебск, 1998.

6. Педаченко Е.Г., Сутковой Д.А., Малышев О.Б., Глущенко Н.В., Федосенко Т.Н. Антиоксидантный эффект диметилсульфоксида при тяжелой закрытой черепно-мозговой травме. // Материалы II съезда нейрохирургов Украины. Одесса, 14-18 апреля 1998 г.