ингалятор предварительно дозированного сухого порошка для лекарств, чувствительных к влаге

Формула изобретения

1. Ингалятор предварительно отмеренного сухого порошка, содержащий дозу сухого порошкового лекарства и контейнер, отличающийся тем, что доза сухого порошкового лекарства загружена в указанный контейнер и содержит частицы тиотропия и частицы по меньшей мере одного сухого эксципиента,

контейнер имеет средства сухой герметизации с высокими барьерными свойствами, содержащие алюминий, из-за чего герметизация контейнера, имеющая высокие барьерные свойства, предотвращает проникновение влаги, чем сохраняет указанную дозу сухого порошкового лекарства, причем

указанная доза сухого порошкового лекарства в контейнере сформирована либо волюметрическими, либо электрополевыми способами формирования доз.

2. Ингалятор предварительно отмеренного сухого порошка по п.1, отличающийся тем, что

по меньшей мере один сухой эксципиент присутствует в дозе лекарства в виде тонко измельченных частиц, имеющих диаметр 10 мкм или более чем 10 мкм, и

указанный по меньшей мере один сухой эксципиент выбран из группы, состоящей из моносахаридов, дисахаридов, полилактидов, олиго- и полисахаридов, полиспиртов, полимеров, солей и их смесей.

3. Ингалятор предварительно отмеренного сухого порошка по п.1, отличающийся тем, что

по меньшей мере один сухой эксципиент присутствует в дозе лекарственного средства в виде тонко измельченных частиц, имеющих диаметр 25 мкм или более чем 25 мкм в количестве более 80% по массе, и указанный по меньшей мере один сухой эксципиент выбран из группы, состоящей из моносахаридов, дисахаридов, полилактидов, олиго- и полисахаридов, полиспиртов, полимеров, солей и их смесей.

4. Ингалятор предварительно отмеренного сухого порошка по п.1, отличающийся тем, что

ингалятор выполнен так, что введение дозы сухого порошка осуществляют ингаляцией из ингалятора сухого порошка, обеспечивающего длительное введение дозы.

5. Ингалятор предварительно отмеренного сухого порошка по п.1, отличающийся тем, что

эксципиент выбирают из группы, состоящей из лактозы, безводной лактозы, моногидрата лактозы и их смесей.

6. Ингалятор предварительно отмеренного сухого порошка по п.1, отличающийся тем, что

средства сухой герметизации с высокими барьерными свойствами содержат листовую алюминиевую фольгу, возможно ламинированную одним или более чем одним полимером.

7. Ингалятор предварительно отмеренного сухого порошка по п.1, отличающийся тем, что

контейнер образует полость, формованную из полимерного материала, выбранного для придания контейнеру герметизации с высокими барьерными свойствами.

8. Ингалятор предварительно отмеренного сухого порошка по п.1, отличающийся тем, что

контейнер образован полостью, образованной формованным полимерным материалом, вместе со средствами герметизации с высокими барьерными свойствами, что придает его герметизации высокие барьерные свойства.

9. Ингалятор предварительно отмеренного сухого порошка по п.1, отличающийся тем, что

контейнер является частью указанного ингалятора сухого порошка.

10. Ингалятор предварительно отмеренного сухого порошка по п.1, отличающийся тем, что

контейнер является отдельной частью, выполненной с возможностью вставлять ее в указанный ингалятор сухого порошка.

11. Ингалятор предварительно отмеренного сухого порошка по п.1, отличающийся тем, что

контейнер является отдельной частью, содержащей первичную часть, выполненную с возможностью вставлять ее в указанный ингалятор сухого порошка, и вторичную часть, заключающую первичную часть во влагонепроницаемой упаковке.

12. Ингалятор предварительно отмеренного сухого порошка по п.1, отличающийся тем, что

средства герметизации с высокими барьерными свойствами состоят из отдираемой фольги.

13. Ингалятор предварительно отмеренного сухого порошка по п.1, отличающийся тем, что

средства герметизации с высокими барьерными свойствами представляют собой единый магазин, включающий в себя совокупность интегрированных с ним резервуаров.

14. Ингалятор предварительно отмеренного сухого порошка по п.1, отличающийся тем, что

средства герметизации с высокими барьерными свойствами имеют первую и вторую сторону, герметизированные фольгой, причем указанную фольгу можно разрывать перед ингаляцией.

15. Ингалятор предварительно дозированного сухого порошка по п.1, отличающийся тем, что

доза лекарства, доставляемого из указанного ингалятора сухого порошка, представляет собой более чем 20% предварительно отмеренной дозы и 40% доставленной дозы.

16. Ингалятор предварительно отмеренного сухого порошка по п.1, отличающийся тем, что

указанная доза сухого порошкового лекарства дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический ингредиент, выбранный из группы, состоящей из ингалируемых стероидов, никотинамидных производных, бета-агонистов, бета-миметиков, антигистаминных средств, агонистов А2А-рецепторов аденозина, ингибиторов фосфодиэстеразы 4, агонистов D2-рецепторов дофамина и их смесей.

17. Ингалятор предварительно отмеренного сухого порошка по п.1, отличающийся тем, что

по меньшей мере второй дополнительный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из будезонида, флутиказона, рофлепонида, мометазона, циклесонида, эпинастина, цетиризина, азеластина, фексофенадина, левокабастина, лоратадина, мизоластина, кетотифена, эмедастина, дирнетиндена, клемастина, бамипина, цексхлорфенирамина, фенирамина, доксиламина, хлорфеноксамина, дименгидрината, дифенгидрамина, прометазина, эбастина, деслоратидина, меклозина, формотерола, сальметерола, сальбутамола, тербуталинсульфата, фосфодиэстераз 3 ,5 -циклических нуклеотидов и их производных, рибофуранозилванамида и их смесей.

18. Доза сухого порошкового лекарства, загружаемая в контейнер и сформированная либо волюметрическими, либо электрополевыми способами формирования дозы, причем указанная доза содержит частицы тиотропия и частицы по меньшей мере одного сухого эксципиента, отличающаяся тем, что

контейнер имеет средства сухой герметизации с высокими барьерными свойствами, содержащие алюминий и предотвращающие проникновение влаги, тем самым сохраняя указанную дозу сухого порошкового лекарства.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к ингалятору сухого порошка (DPI), доставляющему высокую и стабильную дозу мелкодисперсных частиц. В этом ингаляторе используется высоконепроницаемый герметичный контейнер, заполненный по меньшей мере одной отмеренной дозой препарата, содержащего по меньшей мере один эксципиент и лекарственное средство тиотропий.

Дополнительные преимущества и другие признаки настоящего изобретения частично будут изложены в нижеследующем описании, а частично станут очевидными обычному специалисту при ознакомлении с нижеследующим или могут быть поняты из практического осуществления настоящего изобретения. Преимущества настоящего изобретения могут быть реализованы и получены, как конкретно указано в прилагаемой формуле изобретения. Следует понимать, что настоящее изобретение может иметь другие и иные воплощения, и некоторые его частности могут быть модифицированы в различных очевидных отношениях без отклонения от настоящего изобретения. Данное описание следует считать иллюстративным, а не ограничивающим по характеру.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ингаляторы сухого порошка (DPI) становятся все более популярными по причине простоты их применения и их медицинской эффективности. DPI можно разделить на две основных категории: устройства для нефасованного средства и с предварительным отмериванием. Устройства с предварительным отмериванием завоевывают все большую часть рынка из-за возможности контролировать продукт и процесс отмеривания правильной дозы пользователю. DPI с предварительно отмеренными дозами являются, по этой причине, более надежными, чем ингаляторы для нефасованного средства, которые отмеряют дозу порошка внутри ингалятора. DPI с предварительным отмериванием перемещают критическую стадию отмеривания дозы в фармацевтический производственный процесс.

Астма и хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD) поражают более чем 30 миллионов человек в США. Каждый год на эти состояния приходится более 100000 смертей. Обструкция потока воздуха через легкие является характерным признаком каждого из этих заболеваний дыхательных путей, и лекарства, используемые при лечении, часто подобны.

Хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD) является широко распространенным хроническим легочным нарушением, включающим в себя хронический бронхит и эмфизему. Причины COPD не вполне понятны. Опыт показывает, что наиболее важной причиной хронического бронхита и эмфиземы является курение сигарет. Также могут играть роль загрязнение воздуха и воздействия, связанные с характером работы, особенно в сочетании с курением сигарет. Наследственность также является причиной некоторых случаев эмфиземы, вследствие недостаточности альфа-1-антитрипсина.

Введение противоастматических лекарственных средств путем пероральной ингаляции находится в настоящее время в центре внимания из-за создаваемых им преимуществ, таких как быстрое и предсказуемое начало действия, экономическая эффективность и высокий уровень комфорта для пользователя. Ингаляторы для сухого порошка (DPI) особенно интересны в качестве инструмента введения, по сравнению с другими ингаляторами, благодаря обеспечиваемой ими гибкости с точки зрения интервала номинальных доз, то есть количества активной субстанции, которое можно ввести в одной ингаляции.

Тиотропий, и особенно его бромидные соли, является эффективным бронходилататором. Тиотропий имеет относительно быстрое начало и большую продолжительность действия, которое может длиться 24 часа или более. Тиотропий снижает вагусный холинергический тонус гладкой мышцы, который является основным обратимым компонентом COPD. Было показано, что при клиническом тестировании тиотропий вызывает довольно незначительные побочные эффекты, из которых сухость во рту и запор являются, наверное, самыми обычными симптомами. Так как часто очень трудно диагностировать астму и COPD правильно, и поскольку оба нарушения могут сосуществовать, полезно лечить больных, страдающих преходящей или постоянной бронхиальной обструкцией, приводящей к одышке, малой, но эффективной, дозой длительно действующего антихолинергического агента, предпочтительно бромида тиотропия, благодаря быстрому началу, большой продолжительности и незначительным побочным эффектам его действия. В настоящее время бронходилатирующее лекарственное средство, подобное тиотропию, часто прописывают вместе и вводят в комбинации с другими противоастматическими лекарствами, для того чтобы обеспечить комбинированную терапию, например комбинируя бронходилатирующее и противовоспалительное лечение.

Эффективность дозы в значительной степени зависит от доставки стабильной и высокой дозы мелкодисперсных частиц (FPD) из ингалятора сухого порошка. FPD представляет собой массу дозы, вдыхаемой из ингалятора сухого порошка, с аэродинамическим размером частиц менее 5 мкм. Таким образом, при вдыхании дозы любого типа сухого лекарственного порошка важно получить во вдыхаемом воздухе высокую массовую фракцию мелкодисперсных частиц (FPF) с аэродинамическим размером предпочтительно менее чем 5 мкм. Большинство более крупных частиц (>5 мкм) не следует за потоком воздуха в многочисленные разветвления дыхательных путей, а прилипает к гортани и верхним дыхательным путям, при этом лекарство не осуществляет предполагаемое действие, а вместо этого может быть вредным для пользователя. Также важно, как можно более точно поддерживать дозу для пользователя и сохранять стабильную эффективность в течение времени, а также чтобы лекарственная доза не разрушалась в процессе нормального хранения. Например, Boehringer Ingelheim KG (BI) продает бромид тиотропия под патентованным названием Spiriva®, авторы изобретения обнаружили, что система Spiriva®/HandHailer® от BI для ингаляционного введения доз, содержащихся в желатиновых капсулах, демонстрирует плохие характеристики и имеет кратковременную стабильность при использовании.

Существует несколько способов из предшествующего уровня техники, применимых к тиотропию, для изготовления лекарственных препаратов, пригодных для ингаляции посредством ингаляторного устройства для сухого порошка. В одном таком способе тиотропий и эксципиент суспендируют в жидкости и затем перемешивают, и после получения смеси жидкость выпаривают. Смешивание веществ с частицами разного размера представляет собой другой способ, который показывает, как получить однородную порошковую смесь при помощи специальной процедуры смешивания. Еще один способ показывает, как осуществить непрерывное дозирование в смеситель для получения однородного порошкового препарата. Другие способы, которые можно использовать для получения однородного порошкового препарата эксципиента или эксципиентов и субстанции тиотропий, включают использование воздуха или какого-либо другого фармацевтически приемлемого газа в качестве суспендирующей среды в периодическом или непрерывном процессе смешивания для получения однородного смешивания частиц эксципиента(ов) и тиотропия и возможно одного или более дополнительных фармацевтически активных ингредиентов (API).

Получение препарата тиотропия и эксципиента, в котором количество тиотропия очень мало (например, менее 1:100 от количества эксципиента), чрезвычайно важно для FPD. Некоторые способы из предшествующего уровня техники направлены на улучшенную подготовку эксципиентов с целью улучшения FPD активного ингредиента, например нанесением оболочки на эксципиент, чтобы присутствовала фторированная поверхность частиц. Для улучшения FPD характеристик препарата возможно использовать другие модификации поверхности и другие способы обработки поверхности.

В предшествующем уровне техники не является необычным введение осушителя в материал контейнера, или в устройство, или во внешнюю упаковку устройства. Количество осушителя в конструкциях такого типа обычно очень мало, и требования к герметичности контейнера с целью защиты лекарственного порошка остаются теми же, если не предполагается, что осушитель должен быть нейтрализован перед открыванием продукта.

Способы образования дозы препаратов тиотропия включают обычное массовое, гравиметрическое или объемное отмеривание, а также устройства и механическое оборудование для заполнения, например, блистерных упаковок, хорошо известные в фармацевтической промышленности. Примеры из предшествующего уровня техники по объемным и/или массовым способам и устройствам для получения доз лекарств в порошковой форме смотрите также в WO 03/27617 А1, WO 03/66437 А1, WO 03/66436 A1, WO 03/26965 A1, WO 02/44669 A1 и DE 10046127 A1, DE 2020956 U1. Также можно использовать электростатические способы дозообразования, например, как раскрыто в US 6007630 и US 5699649.

В наиболее подходящем способе внесения микрограммовых и миллиграммовых количеств сухих порошков использована технология электрического поля (ELFID), как раскрыто в принадлежащем авторам изобретения патенте США № 6592930 В2, который во всей своей полноте включен в данное описание изобретения посредством ссылки. В этом способе текучесть порошка является несущественной, так как частицы порошка перемещают из нефасованного источника на подложку для дозы на стадии образования дозы, опираясь не на силу тяжести, а используя главным образом технологию электрических и электростатических сил для внесения отмеренного количества порошка, то есть дозы, на подложку для дозы, которая может представлять собой блистер, капсулу или высоконепроницаемый контейнер, как раскрыто в настоящем изобретении. Преимуществом такого электрополевого способа образования дозы является то, что нет необходимости добавлять крупные частицы эксципиента к лекарственному порошку, потому что хорошая текучесть порошка не является существенной. Эксципиенты добавляют к активному агенту, в частности тиотропию, для разбавления лекарственного средства, чтобы иметь в ингаляторе предварительно отмеренную дозу, превышающую 100 мкг. Преимущественно эксципиент мелко измельчен, так чтобы средний массовый аэродинамический диаметр (MMAD) составлял менее 10 мкм. Тесты подтверждают, что доза мелкодисперсных частиц (FPD) из дозы, образованной электрополевым способом, значительно лучше, чем FPD из аналогичной дозы, образованной другими способами, обычными для предшествующего уровня техники. Электрополевой способ также очень подходит для комбинированных доз, например тиотропия, смешанного с API, или для раздельного формирования и внесения отмеренных количеств активных лекарств в одном и том же контейнере.

Из предшествующего уровня техники известны ингаляторы сухого порошка, использующие легкоотслаивающуюся фольгу для защиты дозы при использовании. Легкоотслаивающаяся закрывающая фольга сделана из слоистого материала с термогерметизирующим лаком (HSL), прилипающим к PVC (полихлорвиниловому) слою основного слоистого материала после того, как формованная полость в основном слоистом материала заполнена порошком. Процесс заполнения очень важен, потому что любой порошок, оставшийся на термогерметизируемых поверхностях, крайне отрицательно влияет на качество герметизации. Легкоотслаивающийся HSL всегда гораздо более чувствителен и сложен для герметизации по сравнению с общепринятой герметизирующей фольгой. Часто необходимо иметь внешнюю высоконепроницаемую упаковку для сохранения ингалятора в течение периода хранения и иметь легкоотслаивающийся HSL для защиты порошка только во время использования. В таком типе ингалятора из предшествующего уровня техники доза порошка открывается до того, как ингалятор готов для ингаляции, и поэтому доза подвергается воздействию окружающей среды и возможного выдыхаемого пользователем влажного воздуха.

Целью настоящего изобретения является сохранение и доставка высокой дозы мелкодисперсных частиц (FPD) тиотропия DPI продуктом, содержащим отмеренную дозу лекарственного средства тиотропия, адаптированную для ингаляции, упакованную в сухой и непроницаемый контейнер, так что в течение периода хранения этого медицинского продукта при доставке на FPD не влияют нормальные вариации условий окружающей среды при манипуляциях, хранении и доставке с использованием DPI продукта. Как станет очевидным из нижеследующего, авторы изобретения достигли этой цели и даже более.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении раскрыт DPI продукт, который предпочтительно адаптирован для применения в лечении респираторных расстройств и содержит предварительно отмеренное сухое порошковое лекарственное средство, включающее по меньшей мере один эксципиент и возможно по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический ингредиент (API). Кроме того, дозу в DPI непосредственно отмеряют, загружают и герметично закрывают во влагонепроницаемом сухом контейнере, действующем как сухой высоконепроницаемый герметизирующий в отношении влаги слой. Предпочтительным сухим порошковым лекарством является тиотропий, и в описании ниже он является типичным веществом.

DPI по данному изобретению содержит предварительно отмеренную дозу сухого порошка, имеющую высокую FPD, и делает возможным выбор подходящих пригодных эксципиентов для хороших свойств с точки зрения влажности и образования доз с достижением высоких FPD (например, с точки зрения как электрополевой технологии дозировки, так и общепринятых способов объемного заполнения).

В другом аспекте данного изобретения один или более чем один эксципиент включен в выбранных соотношениях с тиотропием в сухой порошковый препарат, так что функции эксципиента или эксципиентов состоят, среди прочего в том, чтобы разбавлять сильнодействующий ингредиент тиотропий, и/или сделать текучесть сухого порошкового препарата приемлемой для процесса образования дозы, и/или оптимизировать FPD отмеренной дозы.

В еще одном аспекте данного изобретения раскрыт тип ингалятора, в который можно вводить по меньшей мере один герметичный влагонепроницаемый сухой контейнер, содержащий отмеренную дозу тиотропия, и который может доставлять указанную дозу с постоянной FPD на протяжении ожидаемого времени хранения продукта.

В дополнительном аспекте изобретения тиотропий смешан или приготовлен в виде препарата с одним или более дополнительным(и) фармакологически активным(и) ингредиентом(ами) (API), таким образом лекарственное средство тиотропий скомбинировано с другим(и) лекарством(ами) для использования в лечении респираторных расстройств. Настоящее изобретение включает такое применение тиотропия в комбинированной дозе лекарственных средств в стабильных препаратах, которые непосредственно отмерены и помещены в герметичный влагонепроницаемый сухой контейнер для введения в DPI, причем комбинированная доза адаптирована для ингаляции пользователем.

Кроме того, в этом изобретении раскрыт способ предотвращения попадания увлажненного воздуха от пользователя к порошку в дозе перед ингаляцией, а также способ получения дозы, пригодной для аэрозолизации в тот момент, когда нарушается герметизация контейнера, включающего в себя эту дозу.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Данное изобретение вместе с его дополнительными аспектами и преимуществами можно лучше всего понять при обращении к нижеследующему подробному описанию, взятому вместе с прилагаемыми чертежами, в которых:

на Фиг.1 графически показаны результаты тестов S1-S5 и HBS1-HBS3;

на Фиг.2 показаны сорбционные свойства фармацевтических эксципиентов;

на Фиг.3 на блок-схеме показан способ разработки фармацевтической композиции с высокой FPD;

на Фиг.4 показаны виды сверху и сбоку первого воплощения дозы, внесенной на лоток для дозы, и высоконепроницаемого герметизирующего слоя; и

на Фиг.5 показаны виды сверху и сбоку второго воплощения дозы на подложке для дозы и высоконепроницаемого герметизирующего слоя.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ

Настоящее изобретение относится к DPI с загруженным(и) чувствительным(и) к влаге лекарственным(и) средством(ами), предпочтительно содержащим тиотропий, и описывает дозы и доставку доз для достижения высоких показателей доставленной FPD. Предпочтительно DPI является предварительно отмеренным. Кроме того, данное изобретение решает проблему того, как такие чувствительные лекарственные средства можно защитить от влаги с момента образования и герметизации доз до момента ингаляции выбранной дозы пользователем на всех стадиях хранения, транспортировки, распределения, опять хранения и, наконец, использования дозы. Кроме того, раскрыты подходящие ингаляторы сухого порошка для дозировок, чувствительных к влаге.

В настоящем изобретении раскрыт сухой, влагонепроницаемый, непосредственно нагружаемый и герметичный контейнер, включающий отмеренную дозу тиотропия в препарате с высокой FPD, содержащем по меньшей мере один эксципиент. Термин "тиотропий" является общим термином для всех его активных форм, включая фармацевтически приемлемые соли (особенно бромид), производные, энантиомеры, рацематы, гидраты, сольваты или их смеси. Отмеренная доза обычно включает по меньшей мере один эксципиент. В контейнере используются сухие высоконепроницаемые герметизирующие слои, непроницаемые для влаги и другого постороннего вещества, и он адаптирован для введения в устройство, представляющее собой ингалятор сухого порошка, или этот контейнер может быть адаптирован для того, чтобы представлять собой часть ингаляционного устройства.

"Сухой" означает, что стенки контейнера выполнены из выбранных материалов так, что эти стенки, особенно внутренняя стенка контейнера, не могут высвобождать воду, которая может оказать влияние на порошок антихолинергического лекарственного средства в дозе таким образом, что снижается FPD. Логическим следствием является то, что конструкции и материалы контейнера не следует выбирать из способов, предложенных в немецкой публикации DE 10126924 А1. Например, желатин не является сухим материалом, и даже после специального процесса сушки желатин все еще содержит воду.

"Высоконепроницаемый герметизирующий слой" означает сухую упаковочную конструкцию, или материал, или комбинацию материалов. Высоконепроницаемый герметизирующий слой характеризуется тем, что он представляет собой высокоэффективный барьер для влаги, и что сам герметизирующий слой является "сухим", то есть не может отдавать измеряемые количества воды загруженному порошку. Высоконепроницаемый герметизирующий слой может быть, например, сделан из одного или более слоев материалов, то есть технических полимеров, алюминия или других металлов, стекла, оксидов кремния и т.д., которые вместе образуют высоконепроницаемый герметизирующий слой. Если высоконепроницаемый герметизирующий слой представляет собой фольгу, фармацевтическая фольга PCTFE/PVC 50 мкм является минимально необходимой высоконепроницаемой фольгой, если требуется достичь двухнедельной стабильности при использовании. Для более продолжительной стабильности при использовании можно использовать металлическую фольгу, такую как алюминиевая фольга от Alcan Singen.

"Высоконепроницаемый контейнер" представляет собой механическую конструкцию, сделанную для вмещения и заключения в нее дозы, например, тиотропия. Высоконепроницаемый контейнер выполнен с использованием высоконепроницаемых герметизирующих слоев, составляющих стенки контейнера.

"Непосредственно помещаемый" означает, что отмеренную дозу помещают непосредственно в высоконепроницаемый контейнер, то есть без первоначального помещения этой дозы, например, в желатиновую капсулу, и затем заключают один или более чем один первичный контейнер (капсулы) во вторичную упаковку, сделанную из высоконепроницаемого герметизирующего материала.

Тиотропий является превосходным бронходилатирующим лекарственным средством, так как он имеет быстрое начало действия и действует в течение длительного времени, даже более 24 часа, что делает его идеальным для многих астматиков. Он является сильнодействующим лекарственным средством, и одноразовое ежедневное введение посредством ингаляции достаточно для того, чтобы справляться с астмой. Если пользователь страдает острыми приступами астмы, то дополнительное введение тиотропия снова позволит контролировать приступ астмы. Однако тиотропий чрезвычайно чувствителен к влаге. Этот факт, например, подтвержден в докладе "COLLEGE TER BEOORDELING VAN GENEESMIDDELEN MEDICINES EVALUATION BOARD; PUBLIC ASSESSMENT REPORT; Spiriva 18µg, inhalation powder in hard capsules: RVG 26191' (2002-05-21), где на стр.6/28 в разделе "Product development and finished product" сообщается об очень кратковременной стабильности при использовании продукта Spiriva®® (9 суток), и о ломкости капсулы в блистерной упаковке, и об очень низкой FPD: "около 3 мкг". Капсулы упакованы в блистер, сделанный из поливинилхлорида и защитного алюминиевого слоя. Один блистерный лист состоит из двух блистеров с 5 углублениями, соединенных вдоль перфорированной линии. Алюминиевая снимаемая фольга закрывает эти углубления. Блистер позволяет брать одну капсулу за один раз, так что другие капсулы остаются защищенными от влажного воздуха. Очевидно, что такая поливинилхлоридная пленка не является достаточной для защиты капсул SPIRIVA® в течение более 9 суток в ситуации использования.

Подробные сведения об ингаляционном наборе, содержащем ингалируемый порошок тиотропия, и о применении ингалятора для введения тиотропия также можно получить в международной публикации WO 03/084502 А1. Подробные сведения о тиотропиевых соединениях, о лекарствах на основе таких соединений, о применении этих соединений и о способах получения соединений можно получить из заявки на европейский патент 0418716 B1.

В свете вышеупомянутой информации, приведенной в указанном докладе, была организована программа тестирования стабильности продукта Spiriva® в соответствии с рекомендациями Администрации по контролю за продуктами питания и лекарствами (Food and Drug Administration, FDA).

Spiriva® вводят при помощи DPI HandiHaler®. Spiriva® представляет собой препарат тиотропия и тонкоизмельченного эксципиента и более крупного эксципиента для объемного заполнения в желатиновую капсулу, которую высушивают после заполнения и затем упаковывают в блистер тропического типа, сделанный из ПВХ пленки. Затем этот блистер покрывают алюминиевой фольгой. В течение времени использования после открывания первой капсулы только ПВХ пленка защищает остальные 4 капсулы в блистере.

Была организована и проведена трехнедельная программа тестирования в условиях ускоренного старения (40±2°С/75±5 RH (относительная влажность)) укупорки контейнера продукта Spiriva®, в данном случае капсулы и блистерной упаковки, и влияния капсулы и блистерной упаковки на FPD.

Проведение тестов

Нефасованный порошковый препарат Spiriva® и капсулы Spiriva® из местной аптеки авторов изобретения направляли в лабораторию вместе с HandiHaler®. Лаборатория была подготовлена для проведения in vitro тестов в соответствии с Европейской фармакопеей (ЕР) и Фармакопеей США (USP) при использовании двух каскадных импакторов Андерсена. Затем была выполнена вся аналитическая работа в соответствии со стандартизированными методами Физических Тестов и Определений для Аэрозолей, ингаляторов отмеренной дозы и ингаляторов сухого порошка, описанными в фармакопеях (например, USP 2002 <601>) при использовании современной системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Тесты Spiriva®

Тест S1

Аэродинамическая мелкодисперсная фракция частиц отмеренной и доставляемой дозы из HandiHaler® при использовании препарата Spiriva® из нефасованного порошка, помещенного в капсулы производителя при относительной влажности ниже 10%. Тест выполняли при перепаде давления 4 кПа в HandiHaler® при комнатной температуре и в условиях окружающей среды лаборатории.

Тест S2

Аэродинамическая мелкодисперсная фракция частиц отмеренной и доставляемой дозы из HandiHaler® при использовании имеющихся в продаже капсул Spiriva®, приобретенных в местной аптеке авторов изобретения. Тест выполняли при перепаде давления 4 кПа в HandiHaler® при комнатной температуре и в условиях окружающей среды лаборатории.

Тест S3

Тест на стабильность при использовании аэродинамической мелкодисперсной фракции частиц отмеренной и доставленной дозы из HandiHaler® с использованием имеющихся в продаже капсул Spiriva®, приобретенных в местной аптеке авторов изобретения. Из блистера, содержащего 5 капсул, одну капсулу извлекали, а остальные 4 капсулы помещали на 4 суток в условия 40°С и 75%-ной относительной влажности. Затем, перед выполнения тестов, блистер, содержащий 4 капсулы, помещали в эксикатор на 2 часа. Тест выполняли при перепаде давления 4 кПа в HandiHaler® при комнатной температуре и в условиях окружающей среды лаборатории.

Тест S4

Тест на стабильность при использовании аэродинамической мелкодисперсной фракции частиц отмеренной и доставленной дозы из HandiHaler® с использованием имеющихся в продаже капсул Spiriva®, приобретенных в местной аптеке авторов изобретения. Из блистера, содержащего 5 капсул, одну капсулу извлекали, а остальные 4 капсулы помещали на 13 суток в условия 40°С и 75%-ной относительной влажности. Затем, перед выполнения тестов, блистер, содержащий 4 капсулы, помещали в эксикатор на 2 часа. Тест выполняли при перепаде давления 4 кПа в HandiHaler® при комнатной температуре и в условиях окружающей среды лаборатории.

Тест S5

Тест на стабильность при использовании аэродинамической мелкодисперсной фракции частиц отмеренной и доставленной дозы из HandiHaler® с использованием имеющихся в продаже капсул Spiriva®, приобретенных в местной аптеке авторов изобретения. Из блистера, содержащего 5 капсул, одну капсулу извлекали, а остальные 4 капсулы помещали на 21 сутки в условия 40°С и 75%-ной относительной влажности. Затем, перед выполнения тестов, блистер, содержащий 4 капсулы, помещали в эксикатор на 2 часа. Тест выполняли при перепаде давления 4 кПа в HandiHaler® при комнатной температуре и в условиях окружающей среды лаборатории.

Испытания высоконепроницаемого герметизирующего слоя

Тест HSB1

Тест на стабильность при использовании аэродинамической мелкодисперсной фракции частиц отмеренной и доставленной дозы из HandiHaler® с использованием препарата Spiriva® из нефасованного порошка, помещенного при относительной влажности ниже 10% в контейнеры, выполненные так, чтобы выступать в качестве высоконепроницаемого герметизирующего слоя, в данном случае из алюминиевой фольги от Alcan Singen Germany, и затем герметично закрытые до абсолютной герметичности. Алюминиевые контейнеры помещали в эксикатор на 2 часа перед загрузкой порошкового препарата Spiriva® из алюминиевых контейнеров в капсулы производителя при относительной влажности ниже 10%. Тест выполняли при перепаде давления 4 кПа в HandiHaler® при комнатной температуре и в условиях окружающей среды лаборатории.

Тест HSB2

Тест на стабильность при использовании аэродинамической мелкодисперсной фракции частиц отмеренной и доставленной дозы из HandiHaler® с использованием препарата Spiriva® из нефасованного порошка, помещенного при относительной влажности ниже 10% в контейнеры, выполненные так, чтобы действовать в качестве высоконепроницаемого герметизирующего слоя, в данном случае из алюминиевой фольги от Alcan Singen Germany, и затем герметично закрытые до абсолютной герметичности. Герметично закрытые алюминиевые контейнеры помещали в климатическую камеру на 7 суток при 40°С и 75%-ной относительной влажности. Алюминиевые контейнеры помещали в эксикатор на 2 часа перед загрузкой порошкового препарата Spiriva® из алюминиевых контейнеров в капсулы производителя при относительной влажности ниже 10%. Тест выполняли при перепаде давления 4 кПа в HandiHaler® при комнатной температуре и в условиях окружающей среды лаборатории.

Тест HSB3

Тест на стабильность при использовании аэродинамической мелкодисперсной фракции частиц отмеренной и доставленной дозы из HandiHaler® с использованием препарата Spiriva® из нефасованного порошка, помещенного при относительной влажности ниже 10% в контейнеры, выполненные так, чтобы выступать в качестве высоконепроницаемого герметизирующего слоя, в данном случае из алюминиевой фольги от Alcan Singen Germany, и затем герметично закрытые до абсолютной герметичности. Герметично закрытые алюминиевые контейнеры помещали на 14 суток в климатические камеры при 40°С и 75%-ной относительной влажности. Алюминиевые контейнеры затем помещали в эксикатор на 2 часа перед загрузкой порошкового препарата Spiriva® из алюминиевых контейнеров в капсулы изобретателя при относительной влажности ниже 10%. Тест выполняли при перепаде давления 4 кПа в HandiHaler® при комнатной температуре и в условиях окружающей среды лаборатории.

Тесты DPI C-haler

Для оценки патентованного ингалятора авторов изобретения для предварительно отмеренного сухого порошка, так называемого C-haler, по сравнению с HandiHaler® выполняли тест вне программы тестирования стабильности. В картридже C-haler использовали высоконепроницаемые герметизирующие слои, сделанные из алюминиевой фольги от Alcan Singen Germany, и контейнеры объемно заполняли 5 мг нефасованного порошкового препарата Spiriva®. Тест выполняли при перепаде давления 4 кПа в HandiHaler® при комнатной температуре и в условиях окружающей среды лаборатории. Результаты тестов с импактором Андерсена рассчитывали для фракции мелких частиц на основании доставленной дозы, а также отмеренной дозы и переводили в FPD. Результаты приведены ниже в табл.1.

Результаты тестов S1-5 и HBS1-3 графически представлены на Фиг.1. По оси Y указан "% FPD имеющегося в продаже препарата Spiriva®". Это соответствует FPD из HandiHaler®, где 100% представляют собой FPD из свежей пробы из аптеки.

Табл.1.
Ингалируемая доза мелкодисперсных частиц (FPD) <5 мкм в %
Вычисления основаны на	Spiriva® в HandiHaler®, имеющийся в продаже образец, FPD	Spiriva® в C-haler, FPD
Отмеренной дозе	18%	47%
Доставленной дозе	36%	56%

Выводы по тестам, выполненным на Spiriva®

Неожиданно авторы изобретения в своих тестах обнаружили и сделали заключение, что предварительно отмеренные дозы Spiriva® чрезвычайно чувствительны к влаге и что обычная упаковка в желатиновые капсулы, используемая в настоящее время для ингаляционных продуктов и особенно респираторных продуктов, будет значительно влиять на FPD. Результаты показывают, что существует необходимость в сухом, влагонепроницаемом, высоконепроницаемом герметизирующем слое для предварительно отмеренной дозы, окружающей препарат тиотропия, для сохранения первоначальной мелкодисперсной фракции частиц, а также то, что желатин не является подходящим эксципиентом или материалом для использования вместе с препаратом Spiriva® внутри высоконепроницаемого герметичного контейнера. В свете этих результатов не так удивительно то, что авторы изобретения также обнаружили то, что препарат тиотропия должен быть должным образом защищен также в процессе использования, если надо избежать дальнейшего снижения FPD.

Проведенные тесты показывают, что влагосодержание желатиновой капсулы уменьшает FPD вне Handihaler® на приблизительно 50%, с момента помещения дозы в капсулу до момента выхода продукта на рынок. При загрузке доз Spiriva® в сухие контейнеры, сделанные из материалов, обладающих высоконепроницаемыми герметизирующими свойствами, и затем при хранении нагруженных контейнеров при 40°С и 75%-ной относительной влажности перед перемещением доз Spiriva® в капсулы производителя и выполнением тех же тестов с использованием Handihaler®, как ранее, нельзя обнаружить никаких изменений в дозе мелкодисперсных частиц (FPD) даже после длительных периодов времени. Однако FPD Spiriva® в желатиновых капсулах продолжает уменьшаться во время использования продукта, и, как показано в тесте на стабильность при использовании, FPD снижается на еще 20% после 5 суток хранения при 40°С и 75%-ной относительной влажности из-за нарушения влагоизолирующего барьера блистерной упаковки. В Таблице 1 показано, что C-haler авторов изобретения, в котором используются высоконепроницаемые контейнеры, демонстрирует по сравнению с Handihaler® в 2,6 раза лучшие характеристики в отношении FPD на основании отмеренной дозы.

Уровень техники

В настоящее время отмеренные дозы порошкового препарата Spiriva® на месте производства производителя помещают в желатиновые капсулы. Желатиновая капсула обычно содержит 13-14 мас.% воды на стадии образования дозы, и после загрузки капсул их сушат в специальном процессе, чтобы минимизировать содержание воды. Некоторое количество высушенных капсул затем помещают в общую блистерную упаковку. Подробные сведения о подходящих материалах для капсул и производственных процессах из уровня техники можно получить из заявки на немецкий патент DE 10126924 A1. Оставшееся после сушки небольшое количество воды в материале капсулы, таким образом, помещено в блистерную упаковку. Равновесие между захваченным воздухом, находящимся внутри упаковки, и желатиновой капсулой будет создавать внутри блистерной упаковки относительную влажность, которая будет отрицательно влиять на FPD порошка тиотропия вне ингалятора сухого порошка.

Интересно отметить, что большинство сухих порошковых препаратов разных типов лекарств не подвержено значительному влиянию влаги, заключенной в материале капсул, или отклонений в относительной влажности окружающего воздуха при нормальном хранении. Примерами веществ, которые гораздо более стабильны в отношении влажности, являются ингалируемые стероиды, например будесонид и флутиказон. Неожиданно исследования авторов изобретения показали значительные отличия для тиотропия. Вследствие некоторых до сих пор неизвестных механизмов, при воздействии очень малых количеств воды FPD со временем уменьшается. Поскольку капсулы используют только в качестве удобных механических носителей, среди прочего доз Spiriva®, частичное решение проблемы влажности может состоять в том, чтобы вообще не использовать капсулы, а вместо этого непосредственно помещать дозы в контейнеры, сделанные из сухого упаковочного материала с высоконепроницаемыми герметизирующими свойствами, в условиях сухой окружающей среды, предпочтительно при относительной влажности ниже 15%.

Влагонепроницаемые высоконепроницаемые контейнеры по настоящему изобретению, которые загружают отмеренными дозами тиотропия, предпочтительно следует делать из алюминиевой фольги, разрешенной для непосредственного контакта с фармацевтическими продуктами. Алюминиевая фольга, которая работает должным образом в данных аспектах, обычно состоит из технических полимеров, ламинированных алюминиевой фольгой для придания фольге надлежащих механических свойств, чтобы избежать растрескивания алюминия при формовке. Герметизацию образовавшихся контейнеров обычно осуществляют путем использования более тонкой покровной фольги из чистого алюминия или ламинированного алюминия и полимера. Контейнер и покровную фольгу затем герметизируют вместе, используя по меньшей мере один из нескольких возможных способов, например:

используя термосклеивающий лак, посредством давления и нагревания;

используя нагревание и давление для соединения материалов вместе плавлением;

ультразвуковую сварку контактирующих материалов.

Тиотропий в чистом виде является очень сильнодействующим лекарственным средством, и поэтому перед стадией образования дозы его разбавляют путем смешивания с приемлемыми эксципиентами, например лактозой, в выбранном(ых) соотношении(ях) в соответствии с предпочтительным способом образования и загрузки доз. Подробные сведения об ингаляционных порошках, содержащих тиотропий в смесях с эксципиентами, о способах изготовления порошков, о применении порошка и капсул для порошка можно получить, например, в международной заявке WO 02/30389 А1, Bechtold-Peters et al. Изготовление препарата очень малого количества, например, тиотропия с гораздо большим количеством эксципиента требует специальных мер предосторожностей, которые надо принять для получения конечного стабильного и надежного способа изготовления.

В соответствии с настоящим изобретением, доставляемая доза мелкодисперсных частиц (FPD) чистого тиотропия, вводимая путем ингаляции, в описании изобретения не ограничена и в общем случае может находиться в интервале от 1 до 25 мкг, включая 5, 10, 15 и 20 мкг. Выбранный размер дозы обычно предписан врачом и зависит от возраста, массы и пола пациента, а также от тяжести медицинского состояния. Однако сухой порошок тиотропия обычно существует в виде химического соединения, например соли. В зависимости от предпочтительного химического состава вещества, такого как, например, тиотропий, масса дозы обычно меняется для получения эффекта, соответствующего предполагаемой дозе чистого тиотропия. Например, если в качестве активного ингредиента следует использовать моногидрат бромида тиотропия, типичная FPD попадает в интервал от 1,15 до 31,25 мкг. Кроме того, правильную отмеренную дозу, помещенную в ингалятор для использования с целью введения, надо установить с учетом предполагаемых потерь, таких как удерживание, и более или менее эффективная дезагрегация ингалируемой дозы.

Свойства текучести порошка

Свойство текучести порошка препарата является важным для разработки надежного способа изготовления с использованием объемных и гравиметрических способов заполнения.

Двумя наиболее важными свойствами являются:

размер частиц,

поверхность частиц.

Частицы эксципиента, имеющие физический средний размер частиц более 25 мкм и имеющие очень узкое распределение частиц по размеру, когда в общем случае менее 5% по массе частиц имеют размер менее 10 мкм, обычно демонстрируют хорошие текучие свойства и особенно пригодны для использования в смесях вместе с тиотропием. Большие частицы эксципиентов или API могут действовать как носители мелких частиц, в данном случае мелких частиц тиотропия. Для ингаляции обычно выбирают частицы носителя, имеющие средний массовый размер частиц в интервале от 10 до 250 мкм, включая 30, 50, 70, 100, 130, 160, 190 и 220 мкм. Наилучший средний размер частиц, выбранный в пределах этого интервала, зависит от многих факторов, например типа вещества-носителя, степени текучести порошка, которую надо достичь, типа ингалятора и легкости дезагрегации полученного лекарственного средства в процессе ингаляции. Имеются торговые марки Respitos (моногидрат лактозы от DMV с несколькими определенными распределениями размеров частиц вплоть до 400 мкм), пригодные в качестве конкретных эксципиентов для использования в препаратах, содержащих тиотропий, например марка SV003. Однородные гомогенные препараты порошка тиотропия, имеющие физический средний размер частиц, начиная с 10 мкм, также могут обеспечить хорошие текучие свойства, когда частицы модифицированы так, чтобы иметь очень гладкую поверхность, что улучшает текучие свойства препарата. Лабораторные тесты показывают, что вплоть до 20% мелких частиц (мас./мас. мелких) API, то есть мельче 10 мкм, можно смешивать с более крупными частицами, то есть крупнее 25 мкм, и все равно сохраняется стабильный препарат с очень хорошими свойствами в отношении FPD. В общем случае, при использовании объемных способов образования доз на крупные частицы приходится более 80% (мас./мас.) дозы.

Практический нижний предел для объемного образования доз находится в интервале от 0,5 до 1 мг. Очень трудно получать меньшие дозы и при этом сохранять низкое относительное стандартное отклонение между дозами порядка 10%. Обычно, однако, массы доз находятся в интервале от 1 до 10 мг.

Подходящие эксципиенты для включения в препарат тиотропия включают в себя моносахариды, дисахариды, полилактиды, олиго- и полисахариды, полиспирты, полимеры, соли и смеси этих групп, например глюкозу, арабинозу, лактозу, моногидрат лактозы, безводную лактозу (то есть в молекуле отсутствует кристаллизационная вода), сахарозу, мальтозу, декстран, сорбит, маннит, ксилит, хлорид натрия, карбонат кальция. В частности, эксципиентом является лактоза.

Согласно обнаруженному авторами изобретения относительно чувствительности к влаге порошков тиотропия, влажностные свойства любого предлагаемого эксципиента должны быть подходящими перед выбором для его включения в препарат, содержащий тиотропий, независимо от функций этого предлагаемого эксципиента. Эксципиент, которые после образования дозы отдает много воды внутрь контейнера, вмещающего в себя дозу смешанных порошков, может отрицательно влиять на включенный активный порошок так, что полученная FPD быстро ухудшается после образования дозы. Следовательно, эксципиенты для смешивания с тиотропием надо выбирать главным образом среди приемлемых эксципиентов, имеющих хорошие влажностные качества в том смысле, что это вещество не должно нежелательным образом влиять на FPD активного лекарственного средства в течение срока хранения продукта независимо от нормальных изменений условий окружающей среды в процессе хранения. Подходящие "сухие" эксципиенты включают в себя те, которые входят в вышеупомянутые группы. В предпочтительном воплощении для использования в смеси с тиотропием выбирают в качестве сухого эксципиента лактозу, наиболее предпочтительно моногидрат лактозы. Одной из причин для выбора лактозы в качестве эксципиента является присущее ей свойство иметь низкую и постоянную изотерму сорбции воды. Эксципиенты, имеющие такую же или более низкую изотерму сорбции, также можно рассматривать для применения при условии соответствия другим требуемым характеристикам.

Условия окружающей среды в процессе образования и загрузки дозы и герметизации контейнера надо строго контролировать. Температура предпочтительно должна быть ниже 25°С, и относительная влажность предпочтительно должна быть ниже 15%. Порошковый препарат в процессе образования дозы также следует сохранять как можно более сухим. Соблюдение этих предосторожностей будет гарантировать то, что вместе с дозой в контейнер будет заключено лишь очень малое приемлемое количество воды, недостаточное для того, чтобы представлять угрозу для стабильности вещества, чувствительного к влажности, и для FPD. Первоначальная фракция мелкодисперсных частиц (FPF) в дозе лекарства (например, тиотропия), которая проявляется в высокой дозе мелкодисперсных частиц (FPD) в отмеренной дозе медицинского продукта на стадии упаковки, сохраняется в высоконепроницаемом герметизирующемся контейнере. Таким образом, когда предварительно отмеренную дозу доставляют посредством DPI, она не подвергается воздействию нормальных изменений условий окружающей среды при обращении, хранении и доставке на протяжении срока хранения медицинского продукта.

В дополнительном аспекте данного изобретения, тиотропий может быть смешан или приготовлен в виде препарата с одним или более другими фармацевтически активными ингредиентами (API), помимо выбранного(ых) эксцилиента(ов), с целью комбинирования антихолинергического агента с другим(и) лекарственным(и) средством(ами) для использования в лечении, например, респираторных расстройств. Настоящее изобретение охватывает такое применение тиотропия, при котором комбинация тиотропия с другими лекарствами составляет препарат, из которого затем отмеренные дозы получают, помещают и герметизируют в сухих влагонепроницаемых высоконепроницаемых герметизируемых контейнерах, предназначенных для введения в DPI, с целью введения в соответствии с конкретным режимом дозировки или как это требуется пользователю. В конкретном воплощении по меньшей мере один выбранный API может заменить один или более чем один выбранный эксципиент так, что сумма дозы тиотропия и добавленного(ых) API удовлетворяет всем требованиям, касающимся совместимости, влажностных свойств, стабильности FPD, эффективности и общей массы дозы. Примеры интересных комбинаций веществ вместе с тиотропием включают:

ингалируемые стероиды: например, будесонид, флутиказон, рофлепонид, мометазон, циклесонид;

антигистаминные средства: например, эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мизоластин, кетотифен, эмедастин, дирнетиндин, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамин, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин, дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, деслоратидин и меклоэин;

бета-миметики: например, формотерол, сальметерол, сальбутамол, тербуталинсульфат;

ингибиторы фосфодиэстеразы IV: например, фосфодиэстеразы 3',5'-циклических нуклеотидов и производные;

агонисты А2а-рецепторов аденозина: например, рибофуранозилванамид и производные, вещества, описанные в публикации WO 02/94273.

Герметичный сухой высоконепроницаемый контейнер по изобретению, который непосредственно загружен препаратом тиотропия, может находиться в форме блистера, и он может, например, содержать плоскую подложку для дозы или сформированное в алюминиевой фольге углубление или формованную полость в полимерном материале с использованием высоконепроницаемой герметизирующей фольги против проникновения влаги, например из алюминия или из комбинации алюминия и полимерных материалов. Герметичный сухой высоконепроницаемый контейнер может представлять собой часть ингаляторного устройства, или он может представлять собой отдельную единицу, предназначенную для введения в ингаляторное устройство для введения доз. Герметичный высоконепроницаемый контейнер, использованный в тесте с C-hailer, описанном выше, имел следующие характеристики:

- Внутренний объем контейнера: 100 мм³

- Эффективная площадь диффузии: 46 мм²

- Константа диффузии: 0,044 г/м² за 24 часа при 23°С и дифференциальной относительной влажности 50%.

Иными словами, диффузия воды в контейнер в этом случае происходила со скоростью 20 г/м³ за 24 часа при 23°С при предполагаемой движущей разнице относительной влажности 50%. Результаты тестов с C-hailer показывают, что применяемый контейнер адекватно защищал дозу в течение 14 суток. Таким образом, настоящее изобретение предлагает то, что, например, герметизированный высоконепроницаемый контейнер вышеуказанного размера, содержащий дозу тиотропия, не должен иметь скорость передачи воды более 20 г/м³ за 24 часа в условиях 23°С и дифференциальной относительной влажности 50%, чтобы быть подходящим в течение времени использования максимум 2 недель. Результаты теста с C-hailer можно перенести на совокупность требований, налагаемых на контейнер другого типа, например блистер. Блистер такого же размера, что и у картриджа C-hailer, следует изготавливать, используя обычный высококачественный материал, такой как PCTFE/PVC 50 мкм, который как раз соответствует константе диффузии в контейнере C-hailer (=0,118 г/м² при пересчете на 38°С и относительную влажность 90%). Если устройство с контейнером, содержащим тиотропий, предназначено для применения в течение более длительных периодов, чем 2 недели, тогда для защиты FPD следует использовать более влагонепроницаемый контейнер.

Тесты авторов изобретения показывают, что композиции тиотропия и по меньшей мере одного эксципиента, разработанные в соответствии со способами, описанными в данной заявке, демонстрируют исключительно хорошие результаты в отношении FPD, и что эти композиции стабильны во времени и в процессе использования, если помещены в контейнеры с высоконепроницаемыми герметизирующими свойствами.

Для того, чтобы разработать препарат тиотропия, имеющий контролируемые влажностные свойства, следует сначала провести изучение химических и физических свойств выбранного эксципиента. Свойства изотермы сорбции должны дать информацию относительно того, как препарат будет реагировать на разные температуры и относительную влажность окружающей среды. Еще одним очень важным вопросом также является "память" некоторых эксципиентов, связанная с тем фактом, что эксципиенту после изменения условий среды требуется очень длительное время для достижения устойчивого состояния. Подходящим эксципиентом для препарата, содержащего тиотропий, является такой эксципиент, как моногидрат лактозы. Изотерма моногидрата лактозы имеет три важных свойства:

- Низкое абсолютное содержание воды

- Небольшое изменение абсолютного содержания воды после изменения относительной влажности

- Высокая стабильность в температурных условиях при применении

Низкое абсолютное содержание воды гарантирует то, что нарушение устойчивых состояний не должно сильно влиять на дозу тиотропия, когда суммарное количество присутствующей воды низкое. Небольшое изменение абсолютного содержания воды при разной относительной влажности гарантирует то, что эксципиент не имеет "памяти", и его можно легко перевести в устойчивое состояние при данной относительной влажности перед заполнением в высоконепроницаемый контейнер. Температурная стабильность гарантирует то, что адсорбция и десорбция внутри высоконепроницаемой герметичной емкости будут влиять на API насколько возможно мало.

На Фиг.2 показаны изотермы желатина, используемого в настоящее время в продукте Spiriva®, и моногидрата лактозы в качестве примеров плохого и хорошего выбора эксципиента или материалов для чувствительных в влаге порошковых препаратов тиотропия. Эффект эксципиента обычно очень значителен, когда количество API мало. При использовании объемного способа образования дозы препарат должен обладать некоторыми физическими текучими свойствами, что делает необходимым добавление более крупных частиц эксципиента в препарат. Для тиотропия в форме препарата Spiriva® соотношение между API и эксципиентом или эксципиентами превышает 1:250, из чего следует, что небольшое изменение свойств эксцилиента, например его влажностных свойств, может оказать чрезвычайно сильное влияние на API и характеристики препарата. При использовании способа образования дозы с электрополевыми технологиями дозировки (ELFID) соотношение между API и эксципиентом или эксципиентами может быть ограничено соотношением менее чем 1:10, что делает влияние изменения эксципиента менее критическим, чем при объемном образовании дозы.

Хорошее понимание вышеописанных соображений при выборе подходящих эксципиентов необходимо для гарантии того, что препарат антихолинергического вещества не изменится в отношении FPD, если доза препарата помещена в высоконепроницаемый контейнер, даже если этот контейнер подвержен значительным изменениям в окружающем климате.

Таким образом, для того, чтобы разработать препарат тиотропия, предлагающий наилучшую возможную FPD из ингалятора предварительно отмеренного сухого порошка, надо также учитывать способ получения оптимального препарата API с эксципиентом. См. блок-схему, показанную на Фиг.4. При выборе тиотропия в качестве примера очень сильнодействующего лекарственного средства следует сделать первое разведение. Можно использовать нижеследующий способ:

1. На первой стадии определяют минимальную объемную массу дозы препарата тиотропия. Обычно на практике минимальная масса дозы находится в интервале от 1000 до 5000 мкг, хотя недавние улучшенные способы образования дозы могут безопасно задавать минимальную массу дозы ниже 500 мкг. Степень разведения следует как результат заданной массы соединения тиотропия и заданной минимальной массы дозы.

2. Альтернатива А. Однородные смеси и сочетания порошкового препарата тиотропия.

На второй стадии порошок тиотропия разбавляют для получения точной минимальной массы дозы, как определено, предпочтительно с использованием сухого эксципиента, имеющего физический размер частиц более 25 мкм, используя способ получения однородной смеси. Предпочтительно это делают путем сухого смешивания вместе порошков эксципиента и тиотропия либо в непрерывном, либо в периодическом процессе.

3. Альтернатива Б. Однородный гомогенный порошковый препарат тиотропия.

На второй стадии порошок тиотропия разбавляют для получения точной минимальной массы дозы, как определено, с использованием сухого эксципиента и подают этот эксципиент, как удобно, в процесс, посредством которого готовят гомогенные частицы тиотропия. Например, этим процессом может быть распылительная сушка или сублимационная сушка.

Для защиты FPD вплоть до момента аэрозолирования дозы представлен и может быть подробно описан в публикации авторов изобретения WO 02/24266 А1, которая включена в данный документ во всей своей полноте посредством ссылки, способ открывания контейнера дозы за долю секунды до начала распыления дозы. В данном контексте также важно предотвращать попадание произвольного или непроизвольного выдоха пользователя DPI, готового к ингаляции дозы, на выбранную дозу из-за высокого содержания влаги в выдыхаемом воздухе. В публикации авторов изобретения US 6439227 В1, которая включена в этот документ во всей своей полноте посредством ссылки, раскрыто устройство, которое закрывает DPI, когда пользователь должен совершить выдох, так что выдыхаемый воздух не достигает контейнера дозы и выбранной дозы в DPI. Это устройство также контролирует высвобождение резака и всасывающее сопло, так что резак не может вскрыть контейнер и вдыхаемый воздух не может начать распылять дозу, пока не создается определенного перепада давления из-за всасывающего усилия пользователя.

Настоящее изобретение раскрывает важность предотвращения попадания увлажненного воздуха от пользователя или из окружающего воздуха на порошок в дозе до ингаляции и подчеркивает, что важность сделать дозу доступной для распыления в виде аэрозоля предпочтительно в непосредственной связи с нарушением герметичного слоя контейнера, вмещающего в себя эту дозу. Предпочтительно период времени, когда доза подвергается воздействию окружающего воздуха после нарушения герметизации контейнера, не должен превышать 2 минуты, иначе FPD может снизиться, когда доза доставляется окончательно, потому что на тиотропий может отрицательно повлиять влага в окружающем воздухе, даже если порошок подвергается воздействию в течение пары минут.

Ингалятор, обеспечивающий продолжительную доставку дозы из высоконепроницаемого герметизированного контейнера в процессе одной ингаляции, составляет предпочтительное воплощение ингалятора для доставки препарата - порошка тиотропия. Для эффективного и постепенного распыления дозы в виде аэрозоля, когда ее доставляют пользователю, в этом ингаляторе предпочтительно используют способ Air-razor, как он описан в публикации авторов изобретения US 2003/0192539 А1. Достаточно неожиданно, применение ингалятора для продолжительной доставки и использование способа Air-razor на дозе, содержащей тиотропий в препарате Spiriva®, приводит к FPD, которая по меньшей мере в два раза больше, чем FPD из HandiHaler® из уровня техники. См. примеры доз, показанные на Фиг.4 и 5.

На Фиг.4 и 5 номера 11-32, аналогичные друг другу на чертежах, указывают аналогичные элементы на двух видах двух разных воплощений доз сухого порошкового лекарственного средства, содержащего порошковый препарат тиотропия, помещенный на подложку для дозы в контейнере, как это показано, что представлено здесь в качестве неограничивающих примеров.

На Фиг.4 показан вид сбоку и сверху дозы 21, помещенной на подложку для дозы 11 высоконепроницаемого контейнера, причем эта доза герметично закрыта против влаги высоконепроницаемым герметизирующим слоем 31.

На Фиг.5 показан вид сбоку и сверху дозы 21, помещенной на подложку для дозы 11 высоконепроницаемого контейнера, причем эта доза герметично закрыта против влаги высоконепроницаемым герметизирующим слоем 31 и 32.

При использовании здесь, фразы "выбран из группы, состоящей из", "выбран из" и подобные включают смеси указанных веществ. Все ссылки, патенты, заявки, тесты, стандарты, документы, публикации, брошюры, тексты, статьи, инструкции и т.д., упомянутые в данном описании, включены в описание ссылкой. Когда указан числовой предел или интервал, конечные точки включены в него. Также, все значения и подынтервалы внутри числового предела или интервала конкретно включены, как если бы это было явно записано.

В вышеприведенном письменном описании данного изобретения предложены способ и процесс его получения и применения так, что любой специалист в данной области может получить и применить то же самое, причем эта возможность обеспечена, в частности для объекта прилагаемой формулы изобретения, которая составляет часть первоначального описания, и включает следующие идеи изобретения: ингалятор предварительно отмеренного сухого порошка, содержащий дозу сухого порошкового лекарственного средства и контейнер, где доза сухого порошкового лекарственного средства помещена в указанный контейнер и содержит частицы тиотропия и частицы по меньшей мере одного сухого эксципиента, причем этот контейнер создает сухой высоконепроницаемый герметизирующий слой, посредством чего этот высоконепроницаемый герметизирующий слой контейнера предотвращает проникновение влаги и, таким образом, сохраняет дозу сухого порошкового лекарственного средства, и эта доза сухого порошкового лекарственного средства в контейнере образована либо объемными, либо электрополевыми способами образования доз; причем по меньшей мере один сухой эксципиент присутствует в дозе лекарственного средства в виде тонкоизмельченных частиц, имеющих диаметр 10 мкм или более, и этот по меньшей мере один сухой эксципиент включает в себя эксципиент, выбранный из группы, состоящей из моносахаридов, дисахаридов, полилактидов, олиго- и полисахаридов, полиспиртов, полимеров, солей и их смесей; этот по меньшей мере один сухой эксципиент присутствует в дозе лекарственного средства в виде частиц, имеющих диаметр 25 мкм или более, в количестве более 80% по массе, и этот по меньшей мере один сухой эксципиент включает эксципиент, выбранный из группы, состоящей из моносахаридов, дисахаридов, полилактидов, олиго- и полисахаридов, полиспиртов, полимеров, солей и их смесей; сухой высоконепроницаемый герметизирующий слой выполнен из материала, выбранного из группы, состоящей из металлов, термопластиков, стекла, кремния, оксидов кремния и их смесей; ингалятор адаптирован таким образом, что введение дозы сухого порошка осуществляют путем ингаляции из ингалятора сухого порошка, обеспечивающего продолжительную доставку дозы; эксципиент выбран из группы, состоящей из лактозы, безводной лактозы, моногидрата лактозы и их смесей; сухой высоконепроницаемый герметизирующий слой содержит плоскую алюминиевую фольгу, возможно ламинированную одним или более полимерами; контейнер образует полость, формованную из полимерного материала, выбранного так, чтобы придать контейнеру высоконепроницаемые герметизирующие свойства; контейнер образует полость, формованную из полимерного материала вместе с высоконепроницаемым герметизирующим слоем, придающим ему высоконепроницаемые герметизирующие свойства; контейнер является частью ингалятора сухого порошка; контейнер является отдельной частью, адаптированной для введения в ингалятор сухого порошка; контейнер является отдельной частью, содержащей первую часть, адаптированную для введения в ингалятор сухого порошка, и вторую часть, вмещающую первую часть во влагонепроницаемой упаковке; доза сухого порошкового лекарственного средства предназначена для применения в лечении респираторного расстройства; высоконепроницаемый герметизирующий слой состоит из легкоотслаивающейся фольги; высоконепроницаемый герметизирующий слой представляет собой жесткую единую кассету, включающую несколько составляющих ее емкостей; высоконепроницаемый герметизирующий слой представляет собой ячейку, имеющую первую и вторую поверхность, герметизированную фольгой, причем указанная фольга может быть разорвана перед ингаляцией; доза лекарственного средства, доставляемая из ингалятора сухого порошка, представляет собой более 20% предварительно отмеренной дозы и 40% доставляемой дозы; доза сухого порошкового лекарственного средства дополнительно содержит по меньшей один дополнительный активный фармацевтический ингредиент, выбранный из группы, состоящей из ингалируемых стероидов, никотинамидных производных, бета-агонистов, бета-миметиков, антигистаминных средств, агонистов А2А-рецепторов аденозина, ингибиторов PDE4, агонистов D2-рецепторов дофамина и их смесей; по меньшей мере один второй дополнительный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из будесонида, флутиказона, рофлепонида, мометазона, циклесонида, эпинастина, цетиризина, азеластина, фексофенадина, левокабастина, лоратадина, мизоластина, кетотифена, эмедастина, дирнетиндина, клемастина, бамипина, цексхлорфенирамина, фенирамина, доксиламина, хлорфеноксамина, дименгидрината, дифенгидрамина, прометазина, эбастина, деслоратидина, меклозина, формотерола, сальметерола, сальбутамола, тербуталинсульфата, фосфодиэстераз 3',5'-циклических нуклеотидов и их производных, рибофуранозилванамида и их смесей; и доза сухого порошкового лекарственного средства помещена в контейнер и образована либо объемными, либо электрополевыми способами образования дозы, причем указанная доза содержит частицы тиотропия и частицы по меньшей мере одного сухого эксципиента, при этом составной частью контейнера является сухой высоконепроницаемый герметизирующий слой, предотвращающий проникновение влаги и тем самым сохраняющий дозу сухого порошкового лекарственного средства.

Как это ясно из вышеприведенной заявки, другим конкретным воплощением этого изобретения является ингалятор сухого порошка, содержащий дозу сухого порошкового лекарственного средства, помещенную в контейнер, адаптированный для использования в ингаляторе сухого порошка, причем это доза сухого порошкового лекарственного средства содержит: частицы тиотропия и частицы по меньшей мере одного сухого ингредиента; и где составной частью контейнера является сухой высоконепроницаемый герметизирующий слой, предотвращающий проникновение влаги и сохраняющий дозу сухого порошкового лекарственного средства. В одном конкретном воплощении доза лекарственного средства сохраняется сухой при помощи контейнера, так что, например, первоначальная FPD на стадии заполнения поддерживается, например, при 40°С и 75% относительной влажности в течение 14 дней. Альтернативно или дополнительно, герметизированный высоконепроницаемый контейнер по изобретению предпочтительно имеет скорость передачи воды не более 20 г/м³ в течение 24 часов при 23°С и дифференциальной относительной влажности 50%. Альтернативно или дополнительно, герметизированный высоконепроницаемый контейнер по изобретению не влияет на FPD тиотропия, например постоянная FPD сохраняется в течение ожидаемого времени хранения продукта.

Вышеприведенное описание представлено для того, чтобы обеспечить возможность специалисту в данной области изготовить и использовать данное изобретение, и предложено в контексте конкретного применения и его требований. Специалисту очевидны различные модификации конкретных воплощений, и общие принципы, определенные здесь, можно применять к другим воплощениям и применениям, не отклоняясь от духа и объема данного изобретения. Таким образом, предполагается, что данное изобретение не должно быть ограничено продемонстрированными воплощениями, а должно соответствовать наиболее широкому объему, согласующемуся с раскрытыми здесь принципами и признаками.