2-алкинил- и 2-алкенил-пиразол-[4,3-e]-1, 2, 4-триазоло-[1,5-c]-пиримидиновые антагонисты a2a рецептора аденозина
Классы МПК: | C07D487/14 орто-конденсированные системы A61K31/519 орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия A61P25/16 для лечения болезни Паркинсона |
Автор(ы): | НЬЮШТАДТ Бернард Р. (US), ХАО Жинсонг (US), ЛИУ Хонг (US), БОЙЛ Крейг Д. (US), ЧАКАЛЕМЕННИЛ Самюэль (US), ШАХ Унмеш Г. (US), СТЭМФОРД Эндрю (US) |
Патентообладатель(и): | Шеринг Корпорейшн (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2004-04-21 публикация патента:
20.11.2009 |
Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста рецептора аденозина A2A, которые могут найти применение для лечения заболеваний ЦНС, таких как болезнь Паркинсона. В общей формуле (I)
R представляет собой
или ;
R1, R2, R3 , R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; R6 представляет собой водород, (C1-С6)алкил или -СH2F; R 7, R8 и R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-С6)алкила, (C1-С6)алкокси, галоида и -СF3 ; Z означает R10-фенил, R10-5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота или из азота и кислорода, возможно конденсированный с бензольным кольцом, или ;
R10 означает 1-3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, (С 1-С6)-алкила, гидрокси, (С1-С 6)-алкокси, гидрокси-(С1-С6)-алкила, гидрокси-(С1-С6)-алкокси, (С1 -С6)-алкокси-(С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкокси-(С1-С6 )-алкокси, (С1-С6)-алкокси-(С1 -С6)-алкокси-(С1-С6)-алкила, (ди-(С1-С6)-алкокси)-(С1-С 6)-алкила, (гидрокси)-(С1-С6)-алкокси-(С 1-С6)-алкила, (С3-С6)-циклоалкилокси, (С3-С6)-циклоалкил-O-(С1-С 6)-алкокси, (С1-С6)-алкил-SO 2-, (С1-С6)-алкил-SO-, галоида, -CN, циано-(С1-С6)-алкила, -CHF2, -СF3, -C(O)R13, -С(O)O-(С1-С 6)-алкила, -N(R11)(R12), N(R 11)(R12)- (С1-С6)-алкила, -C(O)N(R13)(R16), R11-5-6-члeннoгo азотсодержащего гетероарила, возможно конденсированного с бензольным кольцом, R15-3-6-членного гетероциклоалкила, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R15 -5-6-членного гетероциклоалкил-(С1-С6)-алкила, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R15 -5-6-членного гетероциклоалкил-(С1-С6)алкокси, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R15 -5-6-членного гетероциклоалкил-окси, с 1-2 гетероатомами в гетероциклическом кольце, выбранными из азота и кислорода, СF3-(С 1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкила, СF3-гидрокси(С1-С6)алкила, циано-(С 1-С6)-алкокси, (С1-С4)алкилен-С(O)-O-(С 1-С6)алкила, -SO2-N((С1 -С4)алкил)2, ((С3-С4 )циклоалкил)гидрокси(С1-С6)алкила, (гидрокси(С 1-С6)алкил)-(С1-С4)алкокси, (дигидрокси)-(С1-С6)-алкила, (дигидрокси)(С 1-С6)алкокси, -C(=NOR17)- (С 1-С6)алкила и -C(=NOR17)-CF3 ; или две группы R10, на смежных атомах углерода кольца, вместе образуют -O-СН2-O-, -O-(СН2) 2-O-, -СН2-O-(СН2)2-O-, -O-(СН2)2-, -(СН2)3 -O-, -O-(СН2)3-O-, -(СН2) 3-, где кольцо, образованное двумя заместителями R 10, и кольцевыми атомами углерода, с которьм они связаны, замещено R16; или две группы R10, на смежных кольцевых атомах углерода, вместе образуют -O(СН2) 3СН(ОR18)-, каждый R11 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (С1-С 6)алкила; каждый R12 независимо выбирают из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, гидрокси(С 1-С6)алкила, -С(O)-(С1-С6 )алкила, -С(O)O-(С1-С6)алкила, ((С 1-С6)алкокси)гидрокси(С1-С6 )алкила, (С1-С6)алкокси(С1-С 6)алкил-С(O)-, -SO2(С1-С6 )алкила; R13 представляет водород, (С1-С 6)алкил или -СF3; R14 представляет (С1-С6)алкокси-С(O)-; R15 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из (С1-С6)алкокси, гидрокси-(С1 -С6)алкила;
или два заместителя R 15, взятые вместе с атомом углерода, с которым они оба связаны, образуют группу -C(=O)-; R16 означает (С 1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, гидрокси или гидрокси(С1-С6)алкил; R 17 означает водород или (С1-С6)алкил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе указанных соединений. 2 н.и 15 з. п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Соединения общей формулы
или их фармацевтически приемлемые соли, где R представляет собой
или
;
R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода;
R6 представляет собой водород, (C1-C6)алкил или -СН2 F;
R7, R8 и R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C 6)алкила, (C1-C6)алкокси, галоида и -СF3;
Z означает R10-фенил, R 10-5-6-члeнный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота или из азота и кислорода, возможно конденсированный с бензольным кольцом, или
R10 означает 1-3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, (С1-C 6)-алкила, гидрокси, (C1-C6)-алкокси, гидрокси(C1-C6)-алкила, гидрокси-(C 1-C6)-алкокси, (C1-C6)-алкокси-(C 1-C6)-алкила, (C1-C6)-алкокси-(C 1-C6)-алкокси, (C1-C6)-алкокси-(C 1-C6)-алкокси-(C1-C6)-алкила,
(ди-(C1-C6)-алкокси)-(C1 -C6)-алкила, (гидрокси)-(C1-C6 )-алкокси-(C1-C6)-алкила, (С3 -C6)-циклоалкилокси, (С3-C6)-циклоалкил-O-(C 1-C6)-алкокси, (C1-C6)-алкил-SO 2-, (C1-C6)-алкил-SO-, галоида, -CN, циано-(C1-C6)-алкила, -CHF2, -СF3, -C(O)R13,
-С(O)O-(C1 -C6)-алкила, -N(R11)(R12), N(R 11)(R12)- (C1-C6)-алкила, -C(O)N(R13)(R16), Rll-5-6-члeннoгo азотсодержащего гетероарила, возможно конденсированного с бензольным кольцом, R15-5-6-члeннoгo гетероциклоалкила, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R15 -5-6-членного гетероциклоалкил-(C1-C6)-алкила, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R15 -5-6-членного гетероциклоалкил-(C1-C6)алкокси, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R15 -5-6-членного гетероциклоалкил-окси, с 1-2 гетероатомами в гетероциклическом кольце, выбранными из азота и кислорода, СF3-(C 1-С4)алкилен-O-(C1-C6)алкила, СF3-гидрокси(C1-C6)алкила, циано-(C 1-C6)-алкокси, (C1-С4)алкилен-С(O)-O-(C 1-C6)алкила, -SO2-N((C1 -C4)алкил)2, ((С3-С4 )циклоалкил)гидрокси(C1-C6)алкила, (гидрокси(C 1-C6)алкил)-(C1-С4)алкокси, (дигидрокси)-(C1-C6)-алкила, (дигидрокси)(C 1-C6)алкокси, -C(=NOR17)- (С 1-C6)алкила и -C(=NOR17)-CF3 ;
или две группы R10, на смежных атомах углерода кольца, вместе образуют -O-СН2-O-, -O-(СН2 )2-O-, -СН2-O-(СН2)2 -O-, -O-(СН2)2-, -(СН2) 3-O-, -O-(СН2)3-O-,
-(СН 2)3-, где кольцо, образованное двумя заместителями R10, и кольцевыми атомами углерода, с которым они связаны, замещено R16;
или две группы R 10, на смежных кольцевых атомах углерода, вместе образуют -O(СН2)3СН(ОR18)-,
каждый R11 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C1-C6)алкила;
каждый R12 независимо выбирают из группы, состоящей из (C1-C 6)алкила, гидрокси(C1-C6)алкила, -С(O)-(C1-C6)алкила, -С(O)O-(C1 -C6)алкила, ((C1-C6)алкокси)гидрокси(C 1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси(C 1-C6)алкил-С(O)-, -SO2(C1 -C6)алкила;
R13 представляет водород, (C1-C6)алкил или -СF3;
R14 представляет (C1-C6)алкокси-С(O)-;
R15 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из (C1-C6 )алкила, гидрокси-(C1-C6)алкила; или два заместителя R15, взятые вместе с атомом углерода, с которым они оба связаны, образуют группу -С(=O)-;
R 16 означает (C1-C6)алкокси(C 1-C6)алкил, гидрокси или гидрокси(C1 -C6)алкил;
R17 означает водород или (C1-C6)алкил.
2. Соединение по п.1, где R представляет -C CR6.
3. Соединение по п.2, где R6 представляет водород или (C1-C6)алкил.
4. Соединение по п.1, где R2, R3, R 4 и R5 каждый представляет водород.
5. Соединение по п.1, где Z представляет R10-фенил или R10-5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота или азота и кислорода, возможно конденсированный с бензольным кольцом.
6. Соединение по п.5, где Z представляет R10-фенил.
7. Соединение по п.6, где R10 означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галоида, -C(O)R13, (C1 -C6)алкила, (C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкила, ((С3-C 6)циклоалкил)гидрокси(C1-C6)алкила, гидрокси(C1-C6)алкокси, (C1-C 6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1 -C6)алкокси(С1-C6)алкила и циано(C 1-C6)алкила.
8. Соединение по п.7, включающее два заместителя R10, где один R10 представляет галоид и другой R10 представляет галоид, -C(O)R 13, (C1-C6)алкил, (C1-C 6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкил, ((С3-C6)циклоалкил)гидрокси(C1 -C6)алкил, гидрокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6 )алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C 6)алкил или циано(C1-C6)алкил.
9. Соединение по п.8, включающее два заместителя R10 , где один R10 представляет о-фтор и другой R 1 представляет галоид, -C(O)R13, (C1 -C6)алкил, (C1-C6)алкокси, гидрокси(C 1-C6)алкил, ((С3-C6)циклоалкил)гидрокси(C 1-C6)алкил, гидрокси(C1-C6 )алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C 6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1 -C6)алкил или циано(C1-C6)алкил.
10. Соединение по п.5, где Z представляет R10-5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота или азота и кислорода, возможно конденсированный с бензольным кольцом.
11. Соединение по п.10, где Z представляет R10-бензоксазолил или R10-бензизоксазолил и R10 представляет 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галоида и (C1-C6)алкила.
12. Соединение по п.11, где один R10 представляет фтор и один R10 представляет метил.
13. Соединение по п.1, где R представляет -C CR6, R2, R3, R4 и R5 каждый представляет водород, и Z представляет R10-фенил или R10-5-6-членный азотсодержащий гетероарил, возможно конденсированный с бензольным кольцом.
14. Соединение по п.13, где Z представляет R10-фенил и R10 представляет два заместителя, где один R 10 представляет галоид и другой R10 представляет галоид, -C(O)R13, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкокси, гидрокси-(C1 -C6)алкил, ((С3-C6)циклоалкил)гидрокси(C 1-C6)алкил, гидрокси(C1-C6 )алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C 6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1 -C6)алкил или циано(C1-C6)алкил.
15. Соединение по п.13, где Z представляет R10-бензоксазолил или R10-бензизоксазолил и R10 представляет 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галоида и (C1-C6)алкила.
16. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
,
,
,
,
,
,
,
,
,
и
.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста А2А включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в фармацевтически приемлемом носителе.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D487/14 орто-конденсированные системы
Класс A61K31/519 орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами
Класс A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
Класс A61P25/16 для лечения болезни Паркинсона