применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств

Формула изобретения

1. Применение соединений общей формулы (I)



где R₁=имидазол, индол,

R₂=СООН, Н,

или его фармацевтически приемлемой соли в качестве противоаритмического средства.

2. Применение соединений общей формулы (I)



где R₁=имидазол, индол,

R₂=СООН, Н,

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, обладающего противоаритмической активностью.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая противоаритмической активностью, содержащая соединение общей формулы (I)



где R₁=имидазол, индол,

R₂=СООН, Н,

или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.

4. Лекарственное средство, обладающее противоаритмической активностью, содержащее соединение общей формулы (I)



где R₁=имидазол, индол,

R₂=СООН, Н,

или его фармацевтически приемлемую соль.

5. Способ лечения аритмии, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения общей формулы (I)



где R₁=имидазол, индол,

R₂=СООН, Н,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к медицине и касается применения производных глутаровой кислоты, а именно N-ацильных производных аминокислот и их фармацевтически приемлемых солей, в качестве противоаритмических средств для коррекции нарушений ритма сердечной деятельности.

Предшествующий уровень техники

Как известно, в настоящее время широко используемыми в клинической практике антиаритмическими средствами являются пропранолол (анаприлин, обзидан) и амиодарон (кордарон).

Их основными недостатками являются недостаточная эффективность и низкая терапевтическая широта, что проявляется высокой частотой кардиальных и экстракардиальных побочных эффектов [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Издание 15. Издательство Новая Волна. 2005. C.390-392, 264-266].

Наиболее близким по действию аналогом заявляемых соединений является дикалиевая соль N-сукцинил-D,L-триптофана, проявляющая противоишемическое, кардиотоническое и антиаритмическое действие при исследовании [Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. Т. 125. № 5. C.544-547].

Недостатками известного соединения являются его невысокая антиаритмическая активность при введении внутрь, а также недостаточная широта терапевтического действия.

В связи с указанным выше актуальным является поиск новых противоаритмических средств, способных проявлять высокую противоаритмическую активность при введении внутрь и имеющих большую эффективность при лечении нарушений сердечного ритма.

В публикации международной заявки WO 99/01103 описано противоаллергическое и гиполипидемическое действие N-ацильных производных биогенных аминов, например глутарилгистамина.

N-ацильные производные аминокислот гистидина и триптофана раскрыты в публикации международной заявки WO 2006/135280, где описано их применение в качестве противоаллергических и липидрегулирующих средств.

В публикации заявки RU 2005118635 описаны N-ацильные производные аминокислот, которые обладают противоаллергическим, противовоспалительным и гиполипидемическим действием и могут быть использованы для лечения аллергических заболеваний: бронхиальной астмы, аллергического ринита, поллинозов, сезонного ринита, круглогодичного ринита, атопического дерматита, псориаза, крапивницы, аллергических (в том числе анафилактических) реакций на укусы насекомых и лекарственные препараты, холодовой аллергии, аллергического конъюнктивита, хронических обструктивных заболеваний легких, а именно хронического обструктивного бронхита, эмфиземы, облитерирующего бронхита, муковисцидоза, а также заболеваний, связанных с нарушениями липидного обмена, таких как атеросклероз, ожирение, ишемическая болезнь сердца и головного мозга, инфаркт миокарда, инсульт.

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что некоторые из N-ацильных производных аминокислот обладают противоаритмическим действием и могут быть эффективно использованы при терапии нарушений сердечного ритма.

Целью настоящего изобретения является применение производных глутаровой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к применению производных глутаровой кислоты общей формулы (I):

где

R₁ = имидазол, индол,

R₂ = COOH, H,

или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмического средства.

Далее, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и средству, обладающему противоаритмическим действием, содержащим эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, а также, если требуется, фармацевтически приемлемый носитель.

Еще одним объектом изобретения является способ лечения аритмии, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Детальное описание изобретения

Соединения общей формулы (I) представлены в таблице 1.

Таблица 1
Соединение	№ соединения	R1	R 2
N -глутарил-L-триптофан	II		-COOH
N -глутарил-L-гистидин	III		-COOH
Глутарилгистамин	IV		H

Соединения общей формулы (I) могут быть получены, например, как описано в RU 2005118635, путем добавления ангидрида глутаровой или янтарной кислоты в несмешивающемся с водой органическом растворителе к водному раствору аминокислоты общей формулы:

где R₁ представляет

или

Данный способ позволяет использовать избыток ацилирующего агента, достичь полного ацилирования -аминогруппы аминокислоты и выхода целевого продукта около 70%. Для поддержания необходимого pH используют органическое основание - пиридин, который не гидролизует ангидрид и, кроме того, как известно, является катализатором ацилирования. Использование пиридина позволяет избежать загрязнения конечного продукта неорганическими солями, которые вместе с продуктом реакции остаются в водном слое. Использованные подходы позволяют упростить отделение целевого продукта от непрореагировавших ангидрида и соответствующей аминокислоты и выделять целевой продукт простой кристаллизацией.

Соединения общей формулы (I) могут быть также получены в виде фармацевтически приемлемых солей путем взаимодействия, например, с гидроксидом натрия, гидроксидом калия, карбонатом магния, гидроксидом лития, карбонатом кальция рутинными способами, широко описанными в литературе.

Соединения общей формулы (I) обладают противоаритмической активностью и могут быть использованы для лечения аритмии.

Соединения общей формулы (I) вводятся в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат.

Для лечения аритмии соединения общей формулы I могут быть введены перорально и внутривенно в виде стандартных лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители.

Соединения общей формулы (I) могут быть введены пациенту в дозах, составляющих от 0,01 до 10 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в дозах от 0,05 до 5 мг/кг один или более раз в день.

При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая активность данного используемого соединения, возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, конкретно используемую комбинацию лекарственных средств, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение общей формулы (I) в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутривенного и перорального введения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже и любых других лекарственных форм.

В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, в качестве связующего компонента могут быть использованы такие, как крахмальная паста, например кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.

Могут быть использованы необязательные добавки, например агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция и/или пропиленгликоль.

В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.

При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.

Так, например, при использовании соединений общей формулы (I) в виде растворов для инъекций, содержание активного агента в них составляет 0,01-5%. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединений настоящего изобретения в виде таблеток их количество составляет 5,0-500 мг на стандартную лекарственную форму.

Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.

Детальное исследование фармакологической активности соединений общей формулы (I) представлено в нижеследующих примерах.

Результаты исследования

фармакологической активности соединений общей формулы (I)

Пример 1. Антиаритмическая активность соединений общей формулы (I) и дикалиевой соли N-сукцинил-D,L-триптофана, а также их влияние на летальность при адреналиновой аритмии у мышей

Адреналиновые нарушения ритма сердца воспроизводились на беспородных белых лабораторных мышах обоего пола весом 18-22 г. Экспериментальную аритмию у животных вызывали по методу, описанному в источнике Moore E.N., Spear J.F. Acute animal models for the study of antiarrhythmic drugs for the prevention of sudden coronary death.// Clin. Pharmacol. Antiarrhythmic Therapy. New-York. 1984. C. 31-46.

Результаты сравнительного тестирования заявляемых соединений и дикалиевой соли N-сукцинил-D,L-триптофана приведены в таблице 2.

Результаты тестирования

Соединения общей формулы (I), вводимые внутрь в дозах 0,05 и 0,5 мг/кг, оказывали выраженный противоаритмический эффект: препятствовали развитию блокад проведения и эпизодов желудочковой тахикардии. При этом вещества имели ряд особенностей влияния на показатели смертности подопытных животных. Соединение N -глутарил-L-гистидин (0,05 и 0,5 мг/кг), а также глутарилгистамин (в дозе 0,05 мг/кг) эффективно увеличивали продолжительность жизни подопытных животных, а соединение мононатриевая соль N -глутарил-L-триптофана (0,05 и 0,5 мг/кг) статистически достоверно уменьшало летальность подопытных животных. Низкая летальность при введении соединения мононатриевой соли N -глутарил-L-триптофана сочеталась с устранением желудочковых эктопических комплексов у всех подопытных животных.

Таким образом, по силе противоаритмического действия соединения общей формулы (I) превосходят дикалиевую соль N-сукцинил-D,L-триптофана, также вводимую внутрь. В отличие от дикалиевой соли N-сукцинил-D,L-триптофана соединения общей формулы (I) достоверно увеличивают продолжительность жизни и снижают частоту летальных исходов при введении внутрь в исследуемых дозах.

Пример 2. Активность соединения III (N -глутарил-L-гистидин) и дикалиевой соли N-сукцинил-D,L-триптофана на модели аконитиновой аритмии у мышей

Аритмию воспроизводили по методу Ю.И. Вихляева и Н.В. Кавериной (1958) [Каверина Н.В., Бердяев С.Ю., Кущук Е.П., Пасхина О.Е. Методические указания по изучению антиаритмической активности новых фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) исследованию новых фармакологических веществ. Под ред. В.П. Фисенко. - М. 2000. C. 210]. Нитрат аконитина вводили животным в дозе 50 мкг/кг внутривенно.

Данная модель позволяет судить о широте терапевтического действия представляемых соединений и дикалиевой соли N-сукцинил-D,L-триптофана. О широте терапевтического действия судили по величине антиаритмического индекса (ААИ), определяемого как отношение LD₅₀ при пероральном способе введения к ЭД₅₀ на аконитиновой модели аритмий. Результаты расчетов представлены в таблице 3.

Таблица 3 Эффективные дозы, LD50 , ААИ для соединения III (N -глутарил-L-гистидин) и дикалиевой соли N-сукцинил-D,L-триптофана, рассчитанные на аконитиновой модели аритмий у мышей
Испытуемый препарат	Способ введения	ЭД50, мг/кг	LD50, мг/кг (per/os мыши)	ААИ (LD50/ЭД50)
Дикалиевая соль N-сукцинил-D,L-триптофана	per/os	Нет*	Н.д.	-
N -глутарил-L-гистидин (соединение III)	per/os	0,185±0,083	4500	24324
Примечание: * ЭД50 не определена, т.к. в интервале доз 0,05-5 мг/кг аритмии развиваются у 71-100% подопытных животных, а при дозе 50 мг/кг 50% животных погибают после введения вещества.

Проведенный эксперимент показывает, что соединение III (N -глутарил-L-гистидин) при введении внутрь эффективно предотвращает предсердно-желудочковую аритмию, вызванную внутривенным введением нитрата аконитина. При этом значение ЭД₅₀ , рассчитанной для соединения III (N -глутарил-L-гистидин), показывает, что соединение III (N -глутарил-L-гистидин) обладает большей широтой терапевтического действия, чем дикалиевая соль N-сукцинил-D,L-триптофана, что свидетельствует о большей безопасности первого при эквивалентной активности.

Пример 3. Изучение влияния соединения III (N -глутарил-L-гистидин) и дикалиевой соли N-сукцинил-D,L-триптофана на течение ранних окклюзионных аритмий у кошек

В настоящее время для оценки эффективности терапии в условиях транзиторного ишемического аритмогенеза используется метод, описанный Стоpожук Б.Г. [Пpотивофибpиллятоpная активность некоторых антиаритмических средств при максимально высокой перевязке коронарной артерии и ее pепеpфузии у кошек. Фаpмакол. и токсикол. 1985. № 3. С.47-49].

Результаты изучения соединения III (N -глутарил-L-гистидина), дикалиевой соли N-сукцинил-D,L-триптофана и классических антиаритмиков представлены в таблице 4.

Таблица 4 Противоаритмическая активность соединения III (N -глутарил-L-гистидина), препаратов сравнения и дикалиевой соли N-сукцинил-D,L-триптофана на модели окклюзионных аритмий у кошек
№ п/п	Исследуемое вещество или препарат, доза (мг/кг)	n	Кол-во животных с желудочковой аритмией	Время возникновения аритмии, мин	Погибло животных в группе
1	Контроль	31	23 (74%)	18±5	7 (23%)
2	Пропранолол (1,0)	7	2 (28%)*	24±1	0
3	Кордарон (1,0)	10	4 (40%)*	21±6	0
6	Дикалиевая соль N-сукцинил-D,L-триптофана (0,05)	6	3 (50%)	19±3	0
7	Дикалиевая соль N-сукцинил-D,L-триптофана (0,5)	6	1 (17%)*	21	0
8	N -глутарил-L-гистидин (соединение III) (0,05)	8	2 (25%)*	18±2	0
9	N -глутарил-L-гистидин (соединение III) (0,5)	6	1 (17%)*	18	0
Примечание: * - отличия от соответствующего показателя в контроле достоверны при p<0,05.

Соединения вводили внутривенно в дозах: соединение III (N -глутарил-L-гистидин) и дикалиевая соль N-сукцинил-D,L-триптофана - 0,05 и 0,5 мг/кг, кордарон и пропранолол - 1,0 мг/кг.

В контроле перевязка коронарной артерии у кошек сопровождалась развитием желудочковых аритмий в 74% опытов. Дикалиевая соль N-сукцинил-D,L-триптофана не продемонстрировала достоверного противоаритмического эффекта при введении в дозе 0,05 мг/кг, в то время как соединение III (N -глутарил-L-гистидин) при внутривенном введении в указанной дозе обладало достоверной активностью. В дозе 0,5 мг/кг соединение III (N -глутарил-L-гистидин) и дикалиевая соль N-сукцинил-D,L-триптофана обнаружили сходную терапевтическую активность.

Представленные данные свидетельствуют, что в условиях моделирования острого окклюзионного повреждения миокарда у кошек соединение III (N -глутарил-L-гистидин) при профилактическом внутривенном введении эффективнее в более широком диапазоне доз, чем дикалиевая соль N-сукцинил-D,L-триптофана.

Соединение III (N -глутарил-L-гистидин) и дикалиевая соль N-сукцинил-D,L-триптофана предотвращали экспериментальную летальность животных на данной модели, в контроле составлявшую 23%.

Таким образом, исследование соединений общей формулы (I) на разных моделях при пероральном и внутривенном введении позволяет повышать эффективность и безопасность проведения противоаритмической терапии. Преимуществом заявляемых соединений является большая широта терапевтического действия.

Примеры лекарственных форм

А. Таблетированная форма

Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты:

Соединение, соответствующее общей формуле (I) или его фармацевтически приемлемая соль	1-150 мг
Крахмал картофельный	20-50 мг
Магния стеарат	3 мг
Аэросил	1 мг
Лактоза	до 300 мг

Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток весом 300 мг каждая.

B. Раствор для инъекций

Пример состава раствора для инъекций:

Соединение, соответствующее общей формуле (I) или его фармацевтически приемлемая соль	0,2-20 мг
Вода для инъекций	2 мл