пиперазиновые пролекарства и замещенные пиперидиновые противовирусные агенты
Классы МПК: | C07F9/09 эфиры фосфорных кислот A61K31/661 фосфорные кислоты или их эфиры, не имеющие P-C связей, например фосфозал, дихлорвос, малатион A61P31/18 против вируса иммунодефицита |
Автор(ы): | УЕДА Ясутсугу (US), КОННОЛЛИ Тимоти П. (US), КЭДОУ Джон Ф. (US), МИНВЕЛЛ Николас А. (US), ВАНГ Тао (US), ЧЕН Чанг-Пин Х. (US), ЕУНГ Кэп-Сан (US), ЖАНГ Жонгксинг (US), ЛИХИ Дэвид Кеннет (US), ПЭК Шоун К. (US), СУНДАРАРАДЖАН Начимутху (US), СИРАР Пьер (CA), ЛЕВЕСК Катя (CA), ТОРАВАЛЬ Доминик (CA) |
Патентообладатель(и): | БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2005-03-03 публикация патента:
27.11.2009 |
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
где Х представляет собой С; W представляет собой N; V представляет собой С; R1 представляет собой водород, метокси или галоген; R2 отсутствует; R 3 представляет собой метокси или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещен с помощью одного заместителя, выбранного из G; где гетероарил представляет собой триазолил или пиразолил; Е представляет собой водород или его фармацевтически приемлемую моно или бис соль; Y выбран из группы, состоящей из
и ;
R10, R11, R 12, R13, R14, R15, R 16, R17 каждый независимо представляет собой Н или метил, при условии, что не более чем два R10 -R17 представляют собой метил; R18 выбран из группы, состоящей из С(O)-фенила и хиназолинила; D представляет собой циано; А представляет собой пиридинил; G представляет собой (С1-6)алкил. Изобретение также относится к способам получения соединения формулы I. Технический результат - получение новых соединений, обладающих противовирусной активностью. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 23 ил., 48 табл.
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I),
где X представляет собой С;
W представляет собой N;
V представляет собой С;
R1 представляет собой водород, метокси или галоген;
R 2 отсутствует;
R3 представляет собой метокси или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещен с помощью одного заместителя, выбранного из G;
где гетероарил представляет собой триазолил или пиразолил;
Е представляет собой водород или его фармацевтически приемлемую моно или бис соль;
Y выбран из группы, состоящей из
и ;
R10, R11, R12 , R13, R14, R15, R16 , R17 каждый независимо представляет собой Н или метил, при условии, что не более, чем два R10-R17 представляют собой метил;
R18 выбран из группы, состоящей из С(O)-фенила и хиназолинила;
D представляет собой циано;
А представляет собой пиридинил;
G представляет собой (С1-6)алкил.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой метокси или фтор.
3. Соединение по п.1, где Y представляет собой
и R10, R11, R12 , R13, R14, R15, R16 , R17 каждый независимо представляет собой Н или метил, при условии, что не более, чем два R10-R17 представляют собой метил.
4. Соединение по п.3, где R 1 представляет собой метокси или фтор.
5. Соединение по п.4,
где G представляет собой метил;
R 3 представляет собой метокси или триазолил, который может быть необязательно независимо замещен с помощью одного заместителя, выбранного из G; и R10, R11, R12 , R13, R14, R15, R16 , R17 каждый представляет собой Н.
6. Соединение по п.5, где R1 предствляет собой метокси и R3 предствляет собой триазолил, который может быть необязательно независимо замещен с помощью одного заместителя, выбранного из G.
7. Соединение по п.1, где Y представляет собой
и R18 предсталяет собой хиназолинил.
8. Соединение по п.7,
где R1 представляет собой метокси или фтор; и
R10, R11 , R12, R13, R14, R15 , R16, R17 каждый представляет собой Н.
9. Соединение по п.8,
где G представляет собой метил; и
R3 представляет собой метокси или триазолил, который может быть необязательно независимо замещен с помощью одного заместителя, выбранного из G.
10. Соединение по п.9,
где R1 представляет собой метокси;
R3 представляет собой метокси или триазолил, который может быть необязательно независимо замещен с помощью одного заместителя, выбранного из G.
11. Соединение по п.1,
где R1 представляет собой метокси или фтор;
R18 представляет собой С(O)-фенил;
R10, R11, R12, R13 , R14, R15, R16, R17 каждый представляет собой Н; и G представляет собой метил.
12. Способ получения соединения формулы (Iac), имеющего структуру
включающий
(а) алкилирование соединения формулы (IVa), имеющего структуру
с примерно 1.2 мольными эквивалентами ди-трет-бутилхлорметилфосфата на моль соединения формулы (IVa), имеющего структуру Z
в присутствии примерно 2 мольных эквивалентов K2CO3 в качестве основания, на моль соединения формулы (IVa), и примерно 5-10 мл N-метилпирролидинона, как растворителя, на грамм соединения формулы (IVa), при температуре реакционной смеси около 30°С, чтобы образовать соединение формулы (R), имеющего структуру
(b) снятие защиты, при комнатной температуре с соединения формулы R, обеих трет-бутиловых групп с помощью добавления к полученной реакционной смеси на стадии (а), примерно 10 мл дихлорметана, как растворителя, на грамм соединения формулы (IVa) и примерно 15 мольных эквивалентов трифторуксусной кислоты на моль соединения формулы (IVa); и
(с) выделения соединения формулы (Iac).
13. Способ получения соединения формулы (Ic), имеющего структуру
включающий
(а) алкилирование соединения формулы (IVc), имеющего структуру
с примерно 2.5 мольных эквивалентов ди-трет-бутилхлорметилфосфата на моль соединения формулы (IVc), имеющего структуру Z
в присутствии примерно 2.5 мольных эквивалентов Cs2CO3 в качестве основания, на моль соединения формулы (IVc), примерно 2 мольных эквивалентов KI на моль соединения формулы (IVc), и примерно 5-10 мл N-метилпирролидинона на грамм соединения формулы (IVc), при температуре реакционной смеси примерно 25-30°С с образованием соединения формулы (IIc), имеющего структуру
(b) снятие защиты при температуре примерно 40°С с соединения формулы (IIc), обеих трет-бутиловых групп в избытке ацетона и воды; и
(c) выделение соединения формулы (Ic).
14. Способ получения соединения формулы (Ibc), имеющего структуру
включающий
(а) алкилирование соединения формулы (IVb), имеющего структуру
с примерно 2 мольных эквивалентов ди-трет-бутилхлорметилфосфата на моль соединения формулы (IVb), имеющего структуру Z
в присутствии примерно 2 мольных эквивалентов Cs2CO3 в качестве основания, на моль соединения формулы (IVb), примерно 2 мольных эквивалентов KI на моль соединения формулы (IVb), и примерно 2.5 мл N-метилпирролидинона на грамм соединения формулы (IVb), при температуре реакционной смеси примерно 30°С, с получением соединения формулы (IIb), имеющего структуру
(b) снятие защиты при температуре примерно 40°С с соединения формулы (IIb) из обеих трет-бутиловых групп в избытке ацетона и воды; и
(c) выделение соединения формулы (Ibc).
15. Соединение формулы (II),
где Х представляет собой С;
W представляет собой N;
V представляет собой С;
R1 представляет собой метокси или галоген;
R2 отсутствует;
R3 представляет собой метокси или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещен с помощью одного заместителя, выбранного из G, где гетероарил представляет собой триазолил;
L и М независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-С6 алкила, при условии, что не более чем один из L и М может быть водородом;
Y выбран из группы, состоящей из
и ;
R10, R11, R12 , R13, R14, R15, R16 , R17 каждый независимо представляет собой Н;
R18 выбран из группы, состоящей из C(O)-фенила и хиназолинила;
D представляет собой циано;
А представляет собой пиридинил;
G представляет собой (С1-6)алкил.
Описание изобретения к патенту
Класс C07F9/09 эфиры фосфорных кислот
Класс A61K31/661 фосфорные кислоты или их эфиры, не имеющие P-C связей, например фосфозал, дихлорвос, малатион
Класс A61P31/18 против вируса иммунодефицита