амидные производные

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов продукции цитокинов, таких как ФНО (фактор некроза опухолей) и различные члены семейства интерлейкинов(ИЛ), а также свойствами ингибиторов киназ, в частности киназы р38 . Изобретение также относится к способам получения; фармацевтическим композициям и их применению для изготовления лекарств для лечения заболеваний, на которые оказывают действие соединения изобретения с указанной активностью. В формуле I

m представляет собой 0, 1 или 2; R ¹ представляет собой галогено, гидрокси, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинил, (1-6С)алкилсульфонил, амино-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкокси, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкокси, N-(1-6С)алкилкарбамоил-(1-6С)алкокси, ди[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, гидрокси-(2-6С)алкиламино, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероциклил, гетероциклилокси и гетероциклил-(1-6С)алкокси,и где любая гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе, представляющем собой R¹, возможно может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, (1-6С)алкила, (2-6С)алкинила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С)циклоалкил-(1-6С)алкила, (1-6С)алкоксикарбонила, (2-6С)алканоила, галоген-(1-6С)алкила, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, циано-(1-6С)алкила, карбокси-(1-6С)алкила и метилсульфонила, и где любой из определенных выше заместителей, представляющих собой R¹, который содержит группу СН₂, присоединенную к 2 атомам углерода, или группу СН₃, присоединенную к атому углерода или азота, возможно может иметь при каждой указанной группе СН ₂ или СН₃ один или два заместителя, выбранных из галогено, гидрокси, амино, трифторметила, оксо, карбокси, ацетамидо, (1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, галоген-(1-6С)алкила, (1-6С)алкоксикарбонила, карбамоила, N,N-ди-[(1-6)алкил]карбамоила, (1-6С)алкилсульфонила, гетероарила, гетероарил-(1-6)алкила и гетероциклилокси,и где любая гетероциклильная группа в заместителе, представляющем собой R¹, возможно может иметь 1 оксозаместитель; R² представляет собой трифторметил или (1-6С)алкил; R³ представляет собой водород или (1-6С)алкил; и R ⁴ представляет собой (3-6С)циклоалкил, и R⁴ возможно может быть замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из (1-6С)алкила; и где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; гетероциклил представляет собой насыщенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, каждое содержащее один или два гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы. 7 н. и 17 з.п. ф-лы, 16 табл.

Формула изобретения

1. Соединение формулы I



где m представляет собой 0, 1 или 2;

R¹ представляет собой галогено, гидрокси, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинил, (1-6С)алкилсульфонил, амино-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкокси, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкокси, N-(1-6С)алкилкарбамоил-(1-6С)алкокси, ди[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, гидрокси-(2-6С)алкиламино, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероциклил, гетероциклилокси и гетероциклил-(1-6С)алкокси,

и где любая гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе, представляющем собой R¹, возможно может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, (1-6С)алкила, (2-6С)алкинила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С)циклоалкил-(1-6С)алкила, (1-6С)алкоксикарбонила, (2-6С)алканоила, галоген-(1-6С)алкила, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, циано-(1-6С)алкила, карбокси-(1-6С)алкила и метилсульфонила, и где любой из определенных выше заместителей, представляющих собой R¹, который содержит группу СН₂, присоединенную к 2 атомам углерода, или группу СН₃,

присоединенную к атому углерода или азота, возможно может иметь при каждой указанной группе СН ₂ или СН₃ один или два заместителя, выбранных из галогено, гидрокси, амино, трифторметила, оксо, карбокси, ацетамидо, (1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил] амино, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, галоген-(1-6С)алкила, (1-6С)алкоксикарбонила, карбамоила, N,N-ди-[(1-6С)алкил]карбамоила, (1-6С)алкилсульфонила, гетероарила, гетероарил-(1-6С)алкила и гетероциклилокси,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе, представляющем

собой R¹, возможно может иметь 1 оксозаместитель;

R² представляет собой трифторметил или (1-6С)алкил;

R³ представляет собой водород или (1-6С)алкил; и

R⁴ представляет собой (3-6С)циклоалкил, и R⁴ возможно может быть замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из (1-6С)алкила; и

где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы;

гетероциклил представляет собой насыщенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, каждое содержащее один или два гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой галогено, гидрокси, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфонил, амино-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкокси, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкокси, ди [(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил,

гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероциклил, гетероциклилокси и гетероциклил-(1-6С)алкокси, и где любая гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе, представляющем собой R¹, возможно может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, (1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкил-(1-6С)алкила, (1-6С)алкоксикарбонила, (2-6С)алканоила, галоген-(1-6С)алкила, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, циано-(1-6С)алкила,

и где любой из определенных выше заместителей, представляющих собой R¹, который содержит группу СН₂, присоединенную к 2 атомам углерода, или группу СН₃,

присоединенную к атому углерода или азота, возможно может иметь при каждой указанной группе СН ₂ или СН₃ один или два заместителя, выбранных из галогено, гидрокси, трифторметила, оксо, (1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, галоген-(1-6С)алкила, (1-6С)алкоксикарбонила, гетероарила, гетероарил-(1-6С)алкила и гетероциклилокси,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе, представляющем собой R¹, возможно может иметь 1 оксозаместитель; или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой галогено, гидрокси, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфонил, амино-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкокси, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкокси, ди[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, гетероциклил, гетероциклилокси и гетероциклил-(1-6С)алкокси,

и где любая гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе, представляющем собой R¹, возможно может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, (1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкил-(1-6С)алкила, галоген-(1-6С)алкила, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, циано-(1-6С)алкила,

и где любой из определенных выше заместителей, представляющих собой R¹, который содержит группу СН₂, присоединенную к 2 атомам углерода, или группу СН₃,

присоединенную к атому углерода или азота, возможно может иметь при каждой указанной группе СН₂ или CH₃ один или два заместителя, выбранных из галогено, гидрокси, трифторметила, (1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (1-6С)алкокси, ди-[(1-6С)алкил]амино, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкоксикарбонила, гетероарил-(1-6С)алкила и гетероциклилокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, где m представляет собой 1 или 2; или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, где R² представляет собой (1-6С)алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1, где R² представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, где R³ представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой циклопропил или циклобутил, и R⁴ возможно может быть замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из (1-6С)алкила; или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой циклопропил и возможно может быть замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из метила и этила; или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой циклопропил или циклобутил; или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, где m представляет собой 1;

R¹ представляет собой галогено, гидрокси, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфонил, амино-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкокси,ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкокси, ди[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероциклил, гетероциклилокси и гетероциклил-(1-6С)алкокси,

и где любая гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе, представляющем собой R¹, возможно может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, (1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкил-(1-6С)алкила, (1-6С)алкоксикарбонила, (2-6С)алканоила, галоген-(1-6С)алкила, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, циано-(1-6С)алкила,

и где любой из определенных выше заместителей, представляющих собой R¹, который содержит группу CH₂, присоединенную к 2 атомам углерода, или группу CH₃,

присоединенную к атому углерода или азота, возможно может иметь при каждой указанной группе CH ₂ или CH₃ один или два заместителя, выбранных из галогено, гидрокси,

трифторметила, оксо, (1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, галоген-(1-6С)алкила, (1-6С)алкоксикарбонила, гетероарила, гетероарил-(1-6С)алкила и гетероциклилокси,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе, представляющем собой R¹, возможно может иметь 1 оксозаместитель;

R² представляет собой трифторметил или метил;

R представляет собой водород;

R⁴ представляет собой циклопропил или циклобутил и возможно может быть замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из метила и этила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, где m представляет собой 1;

R¹ представляет собой фторо, хлоро, бромо, йодо, гидрокси, метокси, этокси, пропокси, метилтио, этилтио, метилсульфонил, этилсульфонил, 2-аминоэтокси, 2-амино-1-метилэтокси, 3-аминопропокси, 2-амино-2-метилпропокси, 2-метиламиноэтокси, 2-метиламино-1-метилэтокси, 3-этиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 2-диметиламинопропокси, 2-диметиламино-2-метилэтокси, 3-диметиламинопропокси, диметиламинометил, диэтиламинометил, 1-диметиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил, 3-диметиламинопропил, гетероциклил, гетероциклилокси, гетероциклилметокси и 2-гетероциклилэтокси,

и где любая гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе, представляющем собой R¹, возможно может иметь 1 или 2 заместителя, выбранные из гидрокси, фторо, хлоро, бромо, йодо, метила, этила, пропила, изопропила, циклобутилметила, циклопропилметила, ацетила, фторметила, хлорметила, бромметила, дифторметила, дихлорметила, дибромметила, 2-фторэтила, 2-хлорэтила, 2-бромэтила, гидроксиметила, 2-гидроксиэтила, 1-гидроксиэтила, 3-гидроксипропила, метоксиметила, этоксиметила, 1-метоксиэтила, 2-метоксиэтила, 2-этоксиэтила и 3-метоксипропила, цианометила, 2-цианоэтила, 1-цианоэтила, 3-цианопропила,

и где любой из определенных выше заместителей, представляющих собой R ¹, который содержит группу СН₂, присоединенную к 2 атомам углерода, или группу СН₃, присоединенную к атому углерода или азота, возможно может иметь при каждой указанной группе CH₂ или СН₃ один или два заместителя, выбранных из фторо, хлоро, бромо, йодо, гидрокси, трифторметила, метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, трет-бутокси, диметиламино, диэтиламино, N-этил-N-метиламино, метоксиметила, этоксиметила, 1-метоксиэтила, 2-метоксиэтила, 2-этоксиэтила, 3-метоксипропила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, пропоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, гетероарилметила, гетероарилэтила и гетероциклилокси,

R² представляет собой метил;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой циклопропил или циклобутил и возможно может быть замещен метилом;

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.1, выбранное из:

N-циклопропил-4-метил-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида,

N-циклобутил-4-метил-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида,

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-(пиперидин-4-илокси)хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида,

N-циклопропил-3-[6-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]окси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида,

N-циклопропил-3-[6-(1,4-диазепан-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида,

N-циклопропил-4-метил-3-(4-оксо-6-пиперазин-1-илхиназолин-3(4Н)-ил)бензамида,

N-циклопропил-4-метил-3-[6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида,

N-циклопропил-4-метил-3-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида,

N-циклопропил-4-метил-3-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида,

N-циклопропил-4-метил-3-[6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида,

N-циклопропил-4-метил-3-[6-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида,

N-циклопропил-4-метил-3-[6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида,

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-(4-пропилпиперазин-1-ил)хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида,

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-(4-пропил-1,4-диазепан-1-ил)хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида,

N-циклопропил-4-трифторметил-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида,

N-циклопропил-4-метил-3-[6-(4-[трет-бутилаценил]пиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4H)-ил]бензамида,

N-циклопропил-4-метил-3-[6-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида,

N-циклопропил-4-метил-3-[6-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида,

N-циклопентил-4-метил-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4H)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[6-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-4-оксохиназолин-3(4H)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[2-метил-6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4H)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[6-[4-(циклопропилметил)-1,4-диазепан-1-ил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4H)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-[4-(2-метоксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

3-[6-[4-(2-амино-2-оксоэтил)-1,4-диазепан-1-ил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

[4-(3-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)пиперазин-1-ил]уксусной кислоты;

N-циклопропил-3-[6-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-метил-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-(7-фтор-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-(2,3-дигидрокси-2-метилпропокси)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-(6-изобутокси-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-(2-гидрокси-2-метил-3-пирролидин-1-илпропокси)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-(6-морфолин-4-ил-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-(4-оксо-6-тиоморфолин-4-илхиназолин-3(4H)-ил)бензамида;

N-циклопропил-3-[6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4H)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-(4-метил-4-оксидопиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[6-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-(4-метилпиперидин-l-ил)-4-оксохиназолин-3(4H)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-(4-оксо-6-пиперидин-1-илхиназолин-3(4Н)-ил)бензамида;

4-метил-N-(1-метилциклопропил)-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

3-[6-[4-(цианометил)пиперазин-1-ил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-(4-проп-2-ин-1-илпиперазин-1-ил)хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-(4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)бензамида;

3-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

3-[6-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-(6-йод-4-оксохиназолин-3(4H)-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-(6-метокси-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)-4-метилбензамида;

N-циклобутил-3-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-[(1-этилпиперидин-4-ил)окси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]-4-лксохиназолин-3(4H)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-[4-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперазин-1-ил]хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-{4-[(5-метилизоксазол-3-ил)метил]пиперазин-1-ил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

трет-бутил-3-[(3-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)окси]пирролидин-1-карбоксилата;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-(пирролидин-3-илокси)хиназолин-3(4H)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-(пиридин-2-илметокси)хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[6-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

M-циклопропил-3-[6-[4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-{4-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пиперазин-1-ил}хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-[(1-метилпирролидин-3-ил)окси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[6-[(1-этилпирролидин-3-ил)окси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-{[1-(циклопропилметил)пирролидин-3-ил]окси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-{[1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил]окси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил}-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]окси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-[2-(диметиламино)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)окси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-[(3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[7-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-[(3R)-4-изопропил-3-метилпиперазин-1-ил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-[(3R)-4-(циклопропилметил)-3-метилпиперазин-1-ил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)хиназолин-3(4H)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-(2-пиперидин-l-илэтокси)хиназолин-3(4H)-ил]бензамида;

3-[6-(2-азетидин-1-илэтокси)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

трет-бутил-5-(3-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата;

N-циклопропил-3-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-[(1-изопропилпирролидин-3-ил)окси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-

4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-(6-гидрокси-4-оксохиназолин-3(4H)-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хиназолин-3(4H)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[6-[2-(4-изопрорилпиперазин-1-ил)этокси]-4-оксохиназолин-3(4H)-ил]-4-метилбензамида;

Н-циклопропил-3-[6-[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-{2-[(3R)-3-фторпирролидин-l-ил]этокси}-4-оксохиназолин-3(4H)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-[(3S)-пирролидин-3-илокси]хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-{2-[метил(пиридин-2-илметил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)пиперазин-1-ил]хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[6-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4H)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[6-{[(3S)-1-этилпирролидин-3-ил]окси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-{[(3S)-1-(циклопропилметил)пирролидин-3-ил]окси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-{[(3S)-1-изопропилпирролидин-3-ил]окси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-[(3S)-пирролидин-3-илокси]хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-(3-пиперидин-1-илпропокси)хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-[2-(1H-пиррол-1-ил)этокси]хиназолин-3(4H)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[6-[2-(диметиламино)-2-метилпропокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-[3-(1Н-пиррол-1-ил)пропокси]хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

3-[6-(2-аминоэтокси)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[6-{[(3R)-1-этилпирролидин-3-ил]окси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-{[(3R)-1-(циклопропилметил)пирролидин-3-ил]окси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-{[(3R)-1-изопропилпирролидин-3-ил]окси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-[2-(диметиламино)-2-оксоэтокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-{2-[(метилсульфонил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

3-[6-[2-(ацетиламино)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-(7-метокси-4-оксохиназолин-3(4H)-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-[(1-метилпиперидин-3-ил)метокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[6-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-[2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этокси]хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-[(1-метилпиперидин-2-ил)метокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[6-{[2-(диметиламино)этил]тио}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-(2-тиоморфолин-4-илэтокси)хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[6-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

3-[6-{2-[(циклобутилметил)(метил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-(2-{метил[2-(метилсульфонил)этил]амино}этокси)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-(2-{метил[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]амино}этокси)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

метил-(2Е)-3-(3-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)акрилата;

N-циклопропил-3-[6-[3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-[3-(диметиламино)пропил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-оксохиназолин-3(4H)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[7-[3-(диметиламино)пропокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[7-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[6-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил]окси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-({1-[(2S)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил}окси)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-({1-[(2R)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил}окси)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-[(2S)-пирролидин-2-илметокси]хиназолин-3(4H)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-{[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[6-{[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]окси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-{2-[(25)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-{2-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-{2-[изопропил(метил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-{2-[изопропил(2-метоксиэтил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

3-[6-[2-(трет-бутиламино)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-[3-(диметиламино)-2-метилпропокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-[(4-метилморфолин-2-ил)метокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

3-[6-[2-(диметиламино)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метил-N-(1-метилциклопропил)бензамида;

4-метил-N-(1-метилциклопропил)-3-[4-оксо-6-(2-пиперидин-1-илэтокси)хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-(8-метокси-4-оксохиназолин-3(4H)-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-[(2R)-пирролидин-2-илметокси]хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[6-{[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[6-{[(2S)-1-гликолоилпирролидин-2-ил]метокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[4-оксо-6-(3-тиоморфолин-4-илпропокси)хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-циклопропил-3-[6-{3-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пропокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-[3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-{3-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пропокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[6-{3-[(3-фурилметил)(метил)амино]пропокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида; и

3-[6-{3-[(циклобутилметил)(метил)амино]пропокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Способ получения соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:

взаимодействие N-фенил-2-аминобензамида формулы II



с карбоновой кислотой формулы III или ее реакционноспособным производным



где R¹-R⁴ и m являются такими, как определено в п.1, и где любая функциональная группа защищена, если необходимо, и:

(1) удаление любых защитных групп; и

(2) возможно, образование фармацевтически приемлемой соли.

15. Способ получения соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:

взаимодействие карбоновой кислоты формулы Х или ее реакционноспособного производного, как определено выше,



с амином формулы VI,



для образования амидной связи, где R¹ -R⁴ и m являются такими, как определено в п.1, и любая функциональная группа защищена, если необходимо, и:

(1) удаление любых защитных групп; и

(2) возможно, образование фармацевтически приемлемой соли.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибиторов цитокинов, содержащая в эффективном количестве соединение формулы I по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

17. Соединение формулы I по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, обладающие свойствами ингибиторов цитокинов.

18. Соединение формулы I по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, обладающие ингибиторной активностью в отношении киназы р38 .

19. Способ ингибирования ФНО (фактор некроза опухолей), включающий введение эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли.

20. Способ ингибирования киназы р38 , включающий введение эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли.

21. Соединение формулы I по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль для изготовления лекарственного средства для применения в лечении заболеваний или состояний, опосредованных цитокинами.

22. Соединение формулы I по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль для изготовления лекарственного средства для применения в ингибировании ФНО.

23. Соединение формулы I по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль для изготовления лекарственного средства для применения в ингибировании киназы р38 .

24. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарства для использования в лечении заболеваний, опосредованных цитокинами.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.