производные пиразола в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, возникающих вследствие дисфункции никотиновых рецепторов альфа7

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



в которой А, если он присутствует, означает (С ₁-С₆)-алкил;

R1 означает группу NR6R7, (С₄-С₇)-азациклоалкил, (С₅-С ₉)-азабициклоалкил, причем эти группы, необязательно, замещены одним или более заместителями, выбираемыми из (С₁-С ₅)-алкила или галогена;

A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода;

R3 означает радикал Н, ОН, NH₂, ORc, NHC(O)Ra или NHSO₂ Ra;

R4 означает фенил или гетероарил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, CN, NH₂, ОН, ORc, C(O)NH₂, фенила, полифторалкила, линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, причем эти заместители, необязательно, замещены галогеном, и причем гетероарильные радикалы являются 3-10-членными, содержащими один или более гетероатомов, выбранных из серы и азота;

R5 означает радикал Н, линейный или разветвленный (С₁ -С_б)-алкил;

Ra означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил;

Rc означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (поли)фторалкил или фенил;

R6 и R7, независимо друг от друга, означают водород, (С₁-С₆)-алкил;

R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий один гетероатом, такой как N, и который, необязательно, замещен одним или более атомами галогена;

его рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, их таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли, за исключением 3-(3-пиридинил)-1H-пиразол-1-бутанамина, 4-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-бутанамина и N-(диэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-этиламина.

2. Соединение формулы (I) по п.1



в которой А, если он присутствует, означает (С ₁-С₆)-алкил;

R1 означает группу NR6R7, (С₄-С₇)-азациклоалкил, (С₅-С ₉)-азабициклоалкил, причем эти группы, необязательно, замещены одним или более заместителями, выбираемыми из (С₁-С ₅)-алкила или галогена;

A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода;

R3 означает радикал ОН, NH₂, OMe, H;

R4 означает фенил или гетероарил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, CN, NH₂, ОН, ORc, C(O)NH ₂, фенила, полифторалкила, линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, причем эти заместители, необязательно, замещены галогеном, и причем гетероарильные радикалы являются 3-10-членными, содержащими один или более гетероатомов, выбранных из серы и азота;

R5 означает радикал Н или Me;

Ra означает линейный или разветвленный (С₁ -С₆)-алкил;

Rc означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (поли)фторалкил или фенил;

R6 и R7, независимо друг от друга, означают водород, (С ₁-С₆)-алкил;

R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий один гетероатом, такой как N, и который, необязательно, замещен одним или более атомами галогена;

его рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, их таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли, за исключением 3-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-бутанамина, 4-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-бутанамина и N-(диэтил)-4-фенил-1H-пиразол-1-этиламина.

3. Соединение формулы (I) по п.1



в которой А, если он присутствует, означает (С ₁-С₆)-алкил;

R1 означает группу NR6R7, (С₄-С₇)-азациклоалкил, (С₅-С ₉)-азабициклоалкил, причем эти группы, необязательно, замещены одним или более заместителями, выбираемыми из (С₁-С ₅)-алкила или галогена;

A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода;

R3 означает радикал ОН, NH₂, OMe, H;

R4 означает фенил или гетероарил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, CN, NH₂, ОН, ORc, фенила, полифторалкила, C(O)NH₂, линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила причем эти заместители, необязательно, замещены галогеном, и причем гетероарильные радикалы являются 3-10-членными, содержащими один или более гетероатомов, выбранных из серы и азота;

R5 означает водород;

Ra означает линейный или разветвленный (С₁-С₆ )-алкил;

Rc означает линейный или разветвленный (С ₁-С₆)-алкил, (поли)фторалкил или фенил;

R6 и R7, независимо друг от друга, означают водород, (С₁ -С₆)-алкил;

R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий один гетероатом, такой как N, и который, необязательно, замещен одним или более атомами галогена;

его рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, их таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли, за исключением 3-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-бутанамина, 4-(3-пиридинил)-1H-пиразол-1-бутанамина и N-(диэтил)-4-фенил-1H-пиразол-1-этиламина.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что его выбирают из группы, состоящей из:

1-[2-(3-метокси-4-фенилпиразол-1 -ил)этил]пиперидина;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-ола;

3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октана;

3-(3-метокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октана;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

1-(2-пергидроазепин-1-илэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

1-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

1-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

1-[2-(3-метилпиперидин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

1-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

1-[2-(7-азабицикло[2,2,1]гепт-7-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

1-[2-(2-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

1-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-4-фенил-1H-пиразол-3-ола;

1-[2-диметиламиноэтил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

1-[3-диметиламинопропил]-4-фенил-1H-пиразол-3-ола;

1-[2-((2S,6R)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

1-[2-диэтиламиноэтил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

1-(2-диизопропиламиноэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

4-фенил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

3-(3-метокси-4-фенилпиразол-1-ил)-1-азабицикло[2,2,2]октана;

1-[2-(3-дифторметокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]пиперидина;

4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-иламина;

4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-иламина;

N-[4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;

N-[4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ил]метансульфонамида;

1-(2-диметиламинопропил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

1-(1-метилпиперидин-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

5-метил-4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-(3-аминофенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

N-{3-[3-гидрокси-1-(2-диметиламиноэтил)-1H-пиразол-4-ил]фенил}ацетамида;

4-(4-аминофенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4 -фторбифенил-3-ил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-бифенил-3-ил-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4 -фторбифенил-4-ил)-1Н-пиразол-3-ола;

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ола;

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ола;

4-(4-фторфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-(4-трифторметоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илпропил)-1Н-пиразол-3-ола;

3-(4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октана;

4-(5-хлортиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-(3-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-(2-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-(3-гидроксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-(4-гидроксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-(4-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-(3-фторфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-3-ола;

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-3-ола;

4-(4-хлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-(3-хлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-(2-фторфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-(2-хлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ола;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ола;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ола;

1-(1-метилпирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

1-(пирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

1-[(1-метилпирролидин-2-(S)-ил)метил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

4-фенил-1-пирролидин-3-илметил-1Н-пиразол-3-ола;

1-((2R)-1-метилпирролидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

4-фенил-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-3-ола;

1-(1-метилпиперидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

1-(1-метилазепан-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-(тиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-(3,4-дихлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-(4-бромфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-(1Н-индол-5-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-(5-бромтиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

2-[1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамида;

4-(4-цианофенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол оксалат;

4-(2-гидроксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола;

4-(2-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол оксалат;

4-(1Н-индол-5-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола;

4-(4-метилфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразола;

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразола;

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразола;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1H-пиразол-3-ола;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразол-3-ола HCl;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

3-[4-(3,5-дифторфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола гидрохлорид;

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-тиофен-3-ил-1Н-пиразол-3-ола;

4-[3-гидрокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамида;

3-[3-гидрокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамида;

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола;

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-ола;

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-ола;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ола;

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ола;

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ола;

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ола;

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ола;

3-[4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана;

3-[4-(4-хлорфенил)пиразол-1-илметил]-1-азабицикло[2,2,2]октана;

3-[4-(3-хлор-4-метоксифенил)пиразол-1-илметил]-1-азабицикло[2,2,2]октана;

4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенола;

4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-2-хлорфенола;

(-)-4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенола;

(+)-4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-2-хлорфенола;

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ола;

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ола;

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-иламина;

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-иламина;

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(1Н-индол-4-ил)-1Н-пиразола;

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(1Н-индол-4-ил)-1Н-пиразола;

их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, их таутомеров и их фармацевтически приемлемых солей.

5. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 и в котором R3 означает ОН, исходя из соединения формулы (II):



где GP означает защитную группу гидроксильной группы, отличающийся тем, что из соединения формулы (II) удаляют защитную группу, затем, в случае необходимости, превращают его в фармацевтически приемлемую соль.

6. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 и в котором R3 означает ORc, H, NH₂ путем алкилирования пиразолов формулы (III):



где GP означает защитную группу группы ОН с помощью соединения формулы (IV) R1-A-Х, в котором X означает Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf, в щелочной среде, в апротонном растворителе, и, в случае необходимости, удаляют защитную группу и, в случае необходимости, полученный продукт превращают в фармацевтически приемлемую соль.

7. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболеваний, возникающих вследствие дисфункции никотиновых рецепторов 7 или благоприятно отвечающих на их модуляцию, включающая, по меньшей мере, одно соединение по любому из пп.1-4 в фармацевтически приемлемой среде.

8. Применение соединения формулы (I):



в которой А, если он присутствует, означает (С ₁-С₆)-алкил;

R1 означает группу NR6R7, (С₄-С₇)-азациклоалкил, (С₅-С ₉)-азабициклоалкил, причем эти группы, необязательно, замещены одним или более заместителями, выбираемыми из (С₁-С ₅)-алкила или галогена;

A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода;

R3 означает радикал Н, ОН, NH₂, ORc, NHC(O)Ra или NHSO₂ Ra;

R4 означает фенил или гетероарил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, CN, NH₂, ОН, ORc, C(O)NH₂, фенила, полифторалкила, линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, причем эти заместители, необязательно, замещены галогеном, и причем гетероарильные радикалы являются 3-10-членными, содержащими один или более гетероатомов, выбранных из серы и азота;

R5 означает радикал Н, линейный или разветвленный (С₁ -С₆)-алкил;

Ra означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил;

Rc означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (поли)фторалкил или фенил;

R6 и R7, независимо друг от друга, означают водород, (С₁-С₆)-алкил;

R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий один гетероатом, такой как N, и который, необязательно, замещен одним или более атомами галогена;

за исключением N-(диэтил)-4-фенил-1H-пиразол-1-этиламина в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, возникающих вследствие дисфункции никотиновых рецепторов 7 или благоприятно отвечающих на их модуляцию.

9. Применение по п.8 соединения формулы (I):



в которой А, если он присутствует, означает (С ₁-С₆)-алкил;

R1 означает группу NR6R7, (С₄-С₇)-азациклоалкил, (С₅-С ₉)-азабициклоалкил, причем эти группы, необязательно, замещены одним или более заместителями, выбираемыми из (С₁-С ₅)-алкила или галогена;

A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода;

R3 означает радикал ОН, NH₂, OMe, H;

R4 означает фенил или гетероарил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, CN, NH₂, ОН, ORc, C(O)NH ₂, фенила, полифторалкила, линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, причем эти заместители, необязательно, замещены галогеном, и причем гетероарильные радикалы являются 3-10-членными, содержащими один или более гетероатомов, выбранных из серы и азота;

R5 означает водород или Me;

Ra означает линейный или разветвленный (С₁-С ₆)-алкил;

Re означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (поли)фторалкил или фенил;

R6 и R7, независимо друг от друга, означают водород, (С ₁-С₆)-алкил;

R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный

цикл, включающий один гетероатом, такой как N, и который, необязательно, замещен одним или более атомами галогена;

за исключением N-(диэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-этиламина в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, возникающих вследствие дисфункции никотиновых рецепторов 7 или благоприятно отвечающих на их модуляцию.

10. Применение по п.8 соединения формулы (I):



в которой А, если он присутствует, означает (С ₁-С₆)-алкил;

R1 означает группу NR6R7, (С₄-С₇)-азациклоалкил, (С₅-С ₉)-азабициклоалкил, причем эти группы, необязательно, замещены одним или более заместителями, выбираемыми из (С₁-С ₅)-алкила или галогена;

A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода;

R3 означает радикал ОН, NH₂, OMe, H;

R4 означает фенил или гетероарил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, CN, NH₂, ОН, ORc, фенила, полифторалкила, C(O)NH₂, линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, причем эти заместители, необязательно, замещены галогеном, и причем гетероарильные радикалы являются 3-10-членными, содержащими один или более гетероатомов, выбранных из серы и азота;

R5 означает водород;

Ra означает линейный или разветвленный (С₁-С₆ )-алкил;

Rc означает линейный или разветвленный (С ₁-С₆)-алкил, (поли)фторалкил или фенил;

R6 и R7, независимо друг от друга, означают водород, (С₁ -С₆)-алкил;

R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий один гетероатом, такой как N, и который, необязательно, замещен одним или более атомами галогена;

за исключением N-(диэтил)-4-фенил-1H-пиразол-1-этиламина в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, возникающих вследствие дисфункции никотиновых рецепторов 7 или благоприятно отвечающих на их модуляцию.

11. Применение, по меньшей мере, одного соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, возникающих вследствие дисфункции никотиновых рецепторов а7 или благоприятно отвечающих на их модуляцию.

12. Применение, по меньшей мере, одного соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения, профилактики, диагностики и/или наблюдения за развитием психиатрических или неврологических расстройств или заболеваний центральной нервной системы, при которых имеет место ухудшение познавательных функций или обработки сенсорной информации.

13. Применение по п.11, отличающееся тем, что заболевание или расстройство касается познавательных способностей, внимания, способностей к концентрации, обучению и/или запоминанию.

14. Применение по п.11, отличающееся тем, что заболеванием является болезнь Альцгеймера и ассоциированные когнитивные нарушения.

15. Применение по п.11, отличающееся тем, что заболеванием является шизофрения.

16. Применение, по меньшей мере, одного соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для снижения потребления наркотических веществ, для способствования поддерживанию абсистенции по отношению к ним или для ослабления симптомов отмены, и для его терапевтического использования при лечении острых или хронических дегенераций нейронов.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым лигандам ацетилхолиновых рецепторов никотинового типа. Эти соединения в особенности отличаются тем, что они представляют собой лиганды никотиновых рецепторов типа 7. Эти свойства наводят на мысль о том, что соединения согласно изобретению могут быть использованы в случае животных, включая человека, в качестве средств для лечебной и/или симптоматической обработки в целях профилактики, диагностики и/или наблюдения за развитием нарушений или заболеваний, приводящих к расстройству функции никотиновых рецепторов или благоприятно отвечающих на их модуляцию. Более конкретно, соединения согласно изобретению могут быть пригодны в случае психиатрических или неврологических расстройств или заболеваний центральной нервной системы, приводящих к ухудшениям познавательных функций, внимания, способностей концентрирования, способностей к обучению и запоминанию или обработки сенсорной информации. Они также могут быть пригодны в случае лечения, профилактики, диагностики и/или наблюдения за развитием заболеваний, в которых участвуют спонтанные или являющиеся результатом патологических изменений нейродегенеративные процессы, и заболеваний, в которых имеют место воспалительные явления. Настоящее изобретение также относится к способам лечения, которое задействует никотиновые рецепторы, состоящим во введении животным, включая человека, терапевтически эффективных доз одного или нескольких соединений согласно изобретению. Настоящее изобретение также относится к применению в случае тонких диагностик аналогов этих производных, в которых один или несколько атомов заменены изотопом с атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа атомов, обычно встречающихся в природе.

Объектом настоящего изобретения, следовательно, является применение производных пиразола формулы (I):

и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, фармацевтических композиций, в качестве лигандов никотиновых рецепторов 7.

Многочисленные расстройства или заболевания связаны с дисфункцией никотиновых рецепторов и, следовательно, может быть полезной их модуляция с помощью соединений согласно изобретению для ослабления симптомов и/или замедления, прекращения или изменения направления развития. Соединения согласно изобретению с этой точки зрения в особенности представляются интересными в случае психиатрических или неврологических расстройств или заболеваний центральной нервной системы, таких как, например, ухудшения способностей к обучению, концентрации и запоминанию, легкие ухудшения познавательных функций, старческое слабоумие, васкулярные деменции, деменции телец Леви, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, синдром Жиль де ла Туретта, последующие за травматизмом нейронные дегенерации, нарушения мозгового кровообращения с церебральной ишемией или гипоксией, мультисистематизированная атрофия, псевдобульбарный прогрессирующий паралич, боковой амиотрофический склероз, периферические невропатии, нарушения двигательных функций, такие как дискинезии, замедленные дискинезии, гиперкинезии, дистонии и эпилепсии, дефициты внимания, связанные с гиперактивностью, шизофрения, депрессия, маниакально-депрессивный психоз, беспокойство, фобии, компульсивные навязчивые расстройства, синдром посттравматического стресса, приступы паники, расстройства питания, такие как анорексия, булимия и ожирение, нарушения сна, ассоциированные с переводом часов на другое время. Соединения согласно изобретению могут быть пригодны для снижения потребления наркотических веществ, для способствования поддерживания абсистенции по отношению к ним или для ослабления симптомов их лишения. В рамках настоящего изобретения термин «наркотическое вещество» относится к дозволенным законом или незаконным веществам, потребление которых может приводить к злоупотреблению и/или зависимости, таким как, например, никотин и табачные изделия, алкоголь, производные конопли, опиаты, кокаин, барбитураты, бензодиазепины и психостимуляторы.

Соединения согласно изобретению также могут представлять интерес при лечении острых или хронических болей, таких как послеоперационные боли, боли вследствие ампутации (боль фантомной конечности), боли, ассоциированные с карциноматозными патологическими изменениями, мигренями, невропатиями, и мышечные боли, такие как фибромиалгии. Кроме того, соединения согласно изобретению также могут быть использованы в рамках лечения расстройств или заболеваний, опосредующих воспалительные процессы, такие как, например, на уровне желудочно-кишечного тракта, язвенный колит, болезнь Крона, синдром раздражения толстой кишки, диареи, и, в другом месте в организме, артриты (включая ревматоидный артрит) и кожные воспаления, такие как акне. Наконец, соединения согласно изобретению могут быть пригодны в случае эндокринных нарушений, таких как феохромацитома, и нарушения, ассоциированные с сокращением гладких мышц.

Настоящее изобретение относится также к применению соединений согласно изобретению для тонких диагностик или медицинской визуализации. Оно включает способы диагностики и визуализации, состоящие в анализе неинвазивными методами распределения радиоактивного соединения-индикатора внутри интактного организма животного, включая человека, с помощью физических способов, таких как позитронная эмиссионная томография, однофотонная томография, спектроскопия ядерного магнитного резонанса и визуализация за счет ядерного магнитного резонанса, томоденситометрия Х-лучей с использованием ЭВМ или сочетание этих методов. В рамках настоящего изобретения термин «радиоактивное соединение-индикатор» означает соединения согласно изобретению, их энантиомеры или их пролекарственные формы, используемые или нет в меченой форме, позволяющей осуществлять их детекцию физическими способами, такими как описанные выше. Мечение заключается в замене одного или нескольких атомов в соединениях согласно изобретению изотопом с атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа этих атомов, таких, с которыми они обычно встречаются в природе. Мечение также может состоять во введении в соединения согласно изобретению химических групп, носителей таких изотопов, с помощью, например, метилирующих реагентов. Используемыми изотопами могут быть, например, радиоактивные изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора, фосфора, серы, хлора, йода или технеция, такие как соответственно ²Н, ³Н, ¹¹ С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵ O, ¹⁷O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶ Cl, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I. Меченые соединения могут быть синтезированы способами, описанными в методиках согласно настоящему изобретению, заменяя один или несколько реагентов в способах синтеза идентичными реагентами, содержащими изотопные метки.

Настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой:

А, если он присутствует, означает (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С ₆)-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С ₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇ )-циклоалкенил, причем эти радикалы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁ -С₅)-алкила, (С₂-С₅)-алкенила, (С₂-С₅)-алкинила, (С₃-С ₇)-циклоалкила, (С₅-С₇)-циклоалкенила, арилалкила, гетероарилалкила, арила, гетероарила, галогена;

R1 означает группу NR6R7, (С₄-С₇ )-азациклоалкил, (С₅-С₇)-азациклоалкенил, (С₅-С₉)-азабициклоалкил, (С₅ -С₉)-азабициклоалкенил, причем эти группы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁-С₅)-алкила, (С₃-С₅ )-циклоалкила, галогена;

A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены по меньшей мере двумя атомами углерода;

R3 означает радикал Н, галоген, ОН, SH, NH₂, ORc, SRc, SORa, SO₂Ra, NHCHO, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHSO₂Ra;

R4 означает арил или гетероарил, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO₂, NH₂, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH₂, C(S)NH₂, SO₂H, SO₂NH₂, NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO₂Ra, SO₂NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH ₂, NHCONRaRb, NHSO₂Ra, арила, гетероарила, (С ₄-С₇)-гетероциклоалкила, полифторалкила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, линейного или разветвленного (С₁ -С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С₆)-алкинила, причем эти заместители, возможно, замещены одним (одной) или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена, ОН, метоксигруппами;

R5 означает радикал Н, галоген, CF₃, CHF₂, CH₂ F, линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₇)-циклоалкил;

Ra означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, алкенил, алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С ₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇ )-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Rb независимо от Ra означает атом водорода, линейный или разветвленный (С₁-С₆ )-алкил, алкенил, алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С ₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Ra и Rb могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как О, S, N, причем этот цикл, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

Rc означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆ )-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С₃ -С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, (гетеро)арилалкил, (гетеро)арил, (поли)фторалкил, C(O)R8, C(S)R8, SO₂ R8;

R6 и R7 независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С ₆)-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С ₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇ )-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил;

R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как O, S, N, который, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

R8 означает радикал Ra или NRaRb;

их рацематам, энантиомерам, диастереоизомерам и их смесям, их таутомерам и их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой:

А, если он присутствует, означает (С₁-С₆)-алкил, (С ₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С ₇)-циклоалкенил, причем эти радикалы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С ₁-С₅)-алкила, (С₂-С₅)-алкенила, (С₂-С₅)-алкинила, (С₃-С ₇)-циклоалкила, (С₅-С₇)-циклоалкенила, арилалкила, гетероарилалкила, арила, гетероарила, галогена;

R1 означает группу NR6R7, (С₄-С₇ )-азациклоалкил, (С₅-С₇)-азациклоалкенил, (С₅-С₉)-азабициклоалкил, (С₅ -С₉)-азабициклоалкенил, причем эти группы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁-С₅)-алкила, (С₃-С₅ )-циклоалкила, галогена;

A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены по меньшей мере двумя атомами углерода;

R3 означает радикал ОН, NH₂, OМе, Н;

R4 означает арил или гетероарил, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO ₂, NH₂, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH₂ , C(S)NH₂, SO₂H, SO₂NH₂ , NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO ₂Ra, SO₂NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH₂, NHCONRaRb, NHSO ₂Ra, арила, гетероарила, (С₄-С₇)-гетероциклоалкила, полифторалкила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С ₆)-алкинила, причем эти заместители, возможно, замещены одним (одной) или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена, ОН, метоксигруппами;

R5 означает водород или Ме;

Ra означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, алкенил, алкинил, (С ₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇ )-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Rb независимо от Ra означает атом водорода, линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, алкенил, алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅ -С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Ra и Rb могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как О, S, N, причем этот цикл, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

Rc означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆ )-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅ -С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, (гетеро)арилалкил, (гетеро)арил, (поли)фторалкил, C(O)R8, C(S)R8, SO₂R8;

R6 и R7 независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₆)-алкил, (С ₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С ₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил;

R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как O, S, N, который, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

R8 означает радикал Ra или NRaRb;

их рацематам, энантиомерам, диастереоизомерам и их смесям, их таутомерам и их фармацевтически приемлемым солям.

Более предпочтительно настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой:

А, если он присутствует, означает (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆ )-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅ -С₇)-циклоалкенил, причем эти радикалы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁-С₅)-алкила, (С₂-С₅ )-алкенила, (С₂-С₅)-алкинила, (С₃ -С₇)-циклоалкила, (С₅-С₇)-циклоалкенила, арилалкила, гетероарилалкила, арила, гетероарила, галогена;

R1 означает группу NR6R7, (С₄-С₇ )-азациклоалкил, (С₅-С₇)-азациклоалкенил, (С₅-С₉)-азабициклоалкил, (С₅ -С₉)-азабициклоалкенил, причем эти группы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁-С₅)-алкила, (С₃-С₅ )-циклоалкила, галогена;

A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены по меньшей мере двумя атомами углерода;

R3 означает радикал ОН, NH₂, OМе, Н;

R4 означает арил или гетероарил, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO ₂, NH₂, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH₂ , C(S)NH₂, SO₂H, SO₂NH₂ , NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO ₂Ra, SO₂NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH₂, NHCONRaRb, NHSO ₂Ra, арила, гетероарила, (С₄-С₇)-гетероциклоалкила, полифторалкила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С ₆)-алкинила, причем эти заместители, возможно, замещены одним (одной) или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена, ОН, метоксигруппами;

R5 означает водород;

Ra означает линейный или разветвленный (С₁ -С₆)-алкил, алкенил, алкинил, (С₃-С ₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Rb независимо от Ra означает атом водорода, линейный или разветвленный (С ₁-С₆)-алкил, алкенил, алкинил, (С₃ -С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Ra и Rb могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как О, S, N, причем этот цикл, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

Rc означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (С ₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С ₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, (гетеро)арилалкил, (гетеро)арил, (поли)фторалкил, C(O)R8, C(S)R8, SO₂R8;

R6 и R7 независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₆)-алкил, (С ₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С ₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил;

R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как O, S, N, который, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

R8 означает радикал Ra или NRaRb;

их рацематам, энантиомерам, диастереоизомерам и их смесям, их таутомерам и их фармацевтически приемлемым солям.

В вышеприведенных и нижеследующих определениях (С ₁-С₆)-алкильные радикалы содержат 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи; (С₃-С ₇)-циклоалкильные радикалы содержат 3-7 атомов углерода; алкенильные радикалы содержат 2-6 атомов углерода и от одной до двух сопряженных или нет двойных связей в линейной или разветвленной цепи, причем двойная связь не находится в альфа-положении к гетероатому; алкинильные радикалы содержат 2-6 атомов углерода и 1-2 сопряженные или нет тройные связи в линейной или разветвленной цепи, причем тройная связь не находится в альфа-положении к гетероатому; арильные радикалы выбирают среди фенила, нафтила или инденила; гетероарильные радикалы являются 3-10-членными, возможно, содержащими один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы и азота, как, в частности, тиазолил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиридинил, фурил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, пиримидил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, изоксадиазолил, изотиадиазолил, изотиазолил, изоксазолил, триазолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, азаиндолил, пиразолил, индолил; галоген представляет собой хлор, йод, фтор, бром; (С₄-С₇)-азациклоалкильные радикалы содержат азот и 4-7 атомов углерода и, в частности, означают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил; азациклоалкенильные радикалы содержат азот и 5-7 атомов углерода; (С₅-С ₉)-азациклоалкильные радикалы содержат 5-9 атомов углерода и представлены не ограничивающим объема охраны изобретения образом в перечне (А); (С₅-С₉)-азабициклоалкенильные радикалы содержат 5-9 атомов углерода и представлены не ограничивающим объема охраны изобретения образом в перечне (В); (С₄ -С₇)-гетероциклоалкильные радикалы содержат 5-7 атомов углерода и от одного до нескольких гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы, азота; полифторалкильные радикалы содержат 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, которые замещены одним или несколькими атомами фтора и представляют собой, в частности, трифторметил, дифторметил.

В качестве иллюстрации в данном контексте представлены структуры перечня (А), причем эти структуры могут быть связаны с основным ядром в любом их положении:

В качестве иллюстрации в данном контексте представлены структуры перечня (В), причем эти структуры могут быть связаны с основным ядром в любом их положении:

Соединения формулы (I) включают один или несколько асимметрических атомов углерода и, следовательно, могут находиться в форме изомеров, рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров; они также составляют часть изобретения, как и их смеси.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала производное формулы (I), в которой:

А, если он присутствует, означает (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆ )-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅ -С₇)-циклоалкенил, причем эти радикалы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁-С₅)-алкила, (С₂-С₅ )-алкенила, (С₂-С₅)-алкинила, (С₃ -С₇)-циклоалкила, (С₅-С₇)-циклоалкенила, арилалкила, гетероарилалкила, арила, гетероарила, галогена;

R1 означает группу NR6R7, (С₄-С₇ )-азациклоалкил, (С₅-С₇)-азациклоалкенил, (С₅-С₉)-азабициклоалкил, (С₅ -С₉)-азабициклоалкенил, причем эти группы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁-С₅)-алкила, (С₃-С₅ )-циклоалкила, галогена;

A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены по меньшей мере двумя атомами углерода;

R3 означает радикал Н, галоген, ОН, SH, NH₂, ORc, SRc, SORa, SO₂Ra, NHCHO, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHSO₂Ra;

R4 означает арил или гетероарил, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO₂, NH₂, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH₂, C(S)NH₂, SO₂H, SO₂NH₂, NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO₂Ra, SO₂NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH ₂, NHCONRaRb, NHSO₂Ra, арила, гетероарила, (С ₄-С₇)-гетероциклоалкила, полифторалкила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, линейного или разветвленного (С₁ -С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С₆)-алкинила, причем эти заместители, возможно, замещены одним (одной) или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена, ОН, метоксигруппами;

R5 означает радикал Н, галоген, CF₃, CHF₂, CH₂ F, линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₇)-циклоалкил;

Ra означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, алкенил, алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С ₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇ )-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Rb независимо от Ra означает атом водорода, линейный или разветвленный (С₁-С₆ )-алкил, алкенил, алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С ₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Ra и Rb могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как О, S, N, причем этот цикл, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

Rc означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆ )-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С₃ -С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, (гетеро)арилалкил, (гетеро)арил, (поли)фторалкил, C(O)R8, C(S)R8, SO₂ R8;

R6 и R7 независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С ₆)-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С ₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇ )-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил;

R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как O, S, N, который, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

R8 означает радикал Ra или NRaRb;

его рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, их таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала производное формулы (I), в которой:

А, если он присутствует, означает (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆ )-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅ -С₇)-циклоалкенил, причем эти радикалы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁-С₅)-алкила, (С₂-С₅ )-алкенила, (С₂-С₅)-алкинила, (С₃ -С₇)-циклоалкила, (С₅-С₇)-циклоалкенила, арилалкила, гетероарилалкила, арила, гетероарила, галогена;

R1 означает группу NR6R7, (С₄-С₇ )-азациклоалкил, (С₅-С₇)-азациклоалкенил, (С₅-С₉)-азабициклоалкил, (С₅ -С₉)-азабициклоалкенил, причем эти группы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁-С₅)-алкила, (С₃-С₅ )-циклоалкила, галогена;

A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены по меньшей мере двумя атомами углерода;

R3 означает радикал ОН, NH₂, OМе, Н;

R4 означает арил или гетероарил, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO ₂, NH₂, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH₂ , C(S)NH₂, SO₂H, SO₂NH₂ , NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO ₂Ra, SO₂NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH₂, NHCONRaRb, NHSO ₂Ra, арила, гетероарила, (С₄-С₇)-гетероциклоалкила, полифторалкила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С ₆)-алкинила, причем эти заместители, возможно, замещены одним (одной) или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена, ОН, метоксигруппами;

R5 означает водород или Ме;

Ra означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, алкенил, алкинил, (С ₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇ )-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Rb независимо от Ra означает атом водорода, линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, алкенил, алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅ -С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Ra и Rb могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как О, S, N, причем этот цикл, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

Rc означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆ )-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅ -С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, (гетеро)арилалкил, (гетеро)арил, (поли)фторалкил, C(O)R8, C(S)R8, SO₂R8;

R6 и R7 независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₆)-алкил, (С ₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С ₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил;

R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как O, S, N, который, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

R8 означает радикал Ra или NRaRb;

его рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, их таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительно настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала производное формулы (I), в которой:

А, если он присутствует, означает (С₁-С₆ )-алкил, (С₃-С₆)-алкенил, (С₃ -С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, причем эти радикалы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁-С₅)-алкила, (С₂-С ₅)-алкенила, (С₂-С₅)-алкинила, (С ₃-С₇)-циклоалкила, (С₅-С₇ )-циклоалкенила, арилалкила, гетероарилалкила, арила, гетероарила, галогена;

R1 означает группу NR6R7, (С₄ -С₇)-азациклоалкил, (С₅-С₇)-азациклоалкенил, (С₅-С₉)-азабициклоалкил, (С₅ -С₉)-азабициклоалкенил, причем эти группы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁-С₅)-алкила, (С₃-С₅ )-циклоалкила, галогена;

A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены по меньшей мере двумя атомами углерода;

R3 означает радикал ОН, NH₂, OМе, Н;

R4 означает арил или гетероарил, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO ₂, NH₂, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH₂ , C(S)NH₂, SO₂H, SO₂NH₂ , NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO ₂Ra, SO₂NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH₂, NHCONRaRb, NHSO ₂Ra, арила, гетероарила, (С₄-С₇)-гетероциклоалкила, полифторалкила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С ₆)-алкинила, причем эти заместители, возможно, замещены одним (одной) или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена, ОН, метоксигруппами;

R5 означает водород;

Ra означает линейный или разветвленный (С₁ -С₆)-алкил, алкенил, алкинил, (С₃-С ₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Rb независимо от Ra означает атом водорода, линейный или разветвленный (С ₁-С₆)-алкил, алкенил, алкинил, (С₃ -С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Ra и Rb могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как О, S, N, причем этот цикл, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

Rc означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (С ₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С ₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, (гетеро)арилалкил, (гетеро)арил, (поли)фторалкил, C(O)R8, C(S)R8, SO₂R8;

R6 и R7 независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆ )-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅ -С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил;

R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как O, S, N, который, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

R8 означает радикал Ra или NRaRb;

его рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, их таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение также относится к применению в качестве лекарственного средства производных пиразола формулы (I), в которой:

А, если он присутствует, означает (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆ )-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С₃ -С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, причем эти радикалы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁-С₅ )-алкила, (С₂-С₅)-алкенила, (С₂ -С₅)-алкинила, (С₃-С₇)-циклоалкила, (С₅-С₇)-циклоалкенила, арилалкила, гетероарилалкила, арила, гетероарила, галогена;

R1 означает группу NR6R7, (С₄-С₇)-азациклоалкил, (С₅ -С₇)-азациклоалкенил, (С₅-С₉ )-азабициклоалкил, (С₅-С₉)-азабициклоалкенил, причем эти группы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁-С₅)-алкила, (С ₃-С₅)-циклоалкила, галогена;

A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены по меньшей мере двумя атомами углерода;

R3 означает радикал Н, галоген, ОН, SH, NH₂, ORc, SRc, SORa, SO₂Ra, NHCHO, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHSO₂Ra;

R4 означает арил или гетероарил, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO ₂, NH₂, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH₂ , C(S)NH₂, SO₂H, SO₂NH₂ , NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO ₂Ra, SO₂NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH₂, NHCONRaRb, NHSO ₂Ra, арила, гетероарила, (С₄-С₇)-гетероциклоалкила, полифторалкила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С ₆)-алкинила, причем эти заместители, возможно, замещены одним (одной) или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена, ОН, метоксигруппами;

R5 означает радикал Н, галоген, CF₃, CHF₂, CH₂F, линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₇)-циклоалкил;

Ra означает линейный или разветвленный (С₁-С₆ )-алкил, алкенил, алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С ₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Rb независимо от Ra означает атом водорода, линейный или разветвленный (С₁ -С₆)-алкил, алкенил, алкинил, (С₃-С ₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Ra и Rb могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как О, S, N, причем этот цикл, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

Rc означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (С ₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С ₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, (гетеро)арилалкил, (гетеро)арил, (поли)фторалкил, C(O)R8, C(S)R8, SO₂R8;

R6 и R7 независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆ )-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅ -С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил;

R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как O, S, N, который, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

R8 означает радикал Ra или NRaRb;

их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, их таутомеров и их фармацевтически приемлемых солей.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к применению в качестве лекарственного средства производных пиразола формулы (I), в которой:

А, если он присутствует, означает (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С ₆)-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С ₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇ )-циклоалкенил, причем эти радикалы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁ -С₅)-алкила, (С₂-С₅)-алкенила, (С₂-С₅)-алкинила, (С₃-С ₇)-циклоалкила, (С₅-С₇)-циклоалкенила, арилалкила, гетероарилалкила, арила, гетероарила, галогена;

R1 означает группу NR6R7, (С₄-С₇ )-азациклоалкил, (С₅-С₇)-азациклоалкенил, (С₅-С₉)-азабициклоалкил, (С₅ -С₉)-азабициклоалкенил, причем эти группы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁-С₅)-алкила, (С₃-С₅ )-циклоалкила, галогена;

A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены по меньшей мере двумя атомами углерода;

R3 означает радикал ОН, NH₂, OМе, Н;

R4 означает арил или гетероарил, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO ₂, NH₂, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH₂ , C(S)NH₂, SO₂H, SO₂NH₂ , NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO ₂Ra, SO₂NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH₂, NHCONRaRb, NHSO ₂Ra, арила, гетероарила, (С₄-С₇)-гетероциклоалкила, полифторалкила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С ₆)-алкинила, причем эти заместители, возможно, замещены одним (одной) или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена, ОН, метоксигруппами;

R5 означает водород или Ме;

Ra означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, алкенил, алкинил, (С ₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇ )-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Rb независимо от Ra означает атом водорода, линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, алкенил, алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅ -С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Ra и Rb могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как О, S, N, причем этот цикл, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

Rc означает линейный или разветвленный (С₁-С₆ )-алкил, (С₃-С₆)-алкенил, (С₃ -С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С ₇)-гетероциклоалкил, (гетеро)арилалкил, (гетеро)арил, (поли)фторалкил, C(O)R8, C(S)R8, SO₂R8;

R6 и R7 независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆ )-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅ -С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил;

R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как O, S, N, который, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

R8 означает радикал Ra или NRaRb;

их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, их таутомеров и их фармацевтически приемлемых солей.

Более предпочтительно настоящее изобретение относится к применению в качестве лекарственного средства производных пиразола формулы (I), в которой:

А, если он присутствует, означает (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С ₆)-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С ₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇ )-циклоалкенил, причем эти радикалы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁ -С₅)-алкила, (С₂-С₅)-алкенила, (С₂-С₅)-алкинила, (С₃-С ₇)-циклоалкила, (С₅-С₇)-циклоалкенила, арилалкила, гетероарилалкила, арила, гетероарила, галогена;

R1 означает группу NR6R7, (С₄-С₇ )-азациклоалкил, (С₅-С₇)-азациклоалкенил, (С₅-С₉)-азабициклоалкил, (С₅ -С₉)-азабициклоалкенил, причем эти группы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁-С₅)-алкила, (С₃-С₅ )-циклоалкила, галогена;

A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены по меньшей мере двумя атомами углерода;

R3 означает радикал ОН, NH₂, OМе, Н;

R4 означает арил или гетероарил, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO ₂, NH₂, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH₂ , C(S)NH₂, SO₂H, SO₂NH₂ , NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO ₂Ra, SO₂NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH₂, NHCONRaRb, NHSO ₂Ra, арила, гетероарила, (С₄-С₇)-гетероциклоалкила, полифторалкила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С ₆)-алкинила, причем эти заместители, возможно, замещены одним (одной) или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена, ОН, метоксигруппами;

R5 означает водород;

Ra означает линейный или разветвленный (С₁ -С₆)-алкил, алкенил, алкинил, (С₃-С ₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Rb независимо от Ra означает атом водорода, линейный или разветвленный (С ₁-С₆)-алкил, алкенил, алкинил, (С₃ -С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Ra и Rb могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как О, S, N, причем этот цикл, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

Rc означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (С ₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С ₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, (гетеро)арилалкил, (гетеро)арил, (поли)фторалкил, C(O)R8, C(S)R8, SO₂R8;

R6 и R7 независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆ )-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅ -С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил;

R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как O, S, N, который, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

R8 означает радикал Ra или NRaRb;

их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, их таутомеров и их фармацевтически приемлемых солей.

Из пригодных согласно изобретению соединений формулы (I) можно назвать следующие соединения:

1-[2-(3-метокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]пиперидин;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-ол;

3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октан;

3-(3-метокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октан;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(2-пергидроазепин-1-илэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-(3-метилпиперидин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-(7-азабицикло[2,2,1]гепт-7-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-(2-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-диметиламиноэтил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-[3-диметиламинопропил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-((2S,6R)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-диэтиламиноэтил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(2-диизопропиламиноэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

4-фенил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

3-(3-метокси-4-фенилпиразол-1-ил)-1-азабицикло[2,2,2]октан;

1-[2-(3-дифторметокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]пиперидин;

4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-иламин;

4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-иламин;

N-[4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамид;

N-[4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ил]метансульфонамид;

1-(2-диметиламинопропил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-метилпиперидин-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

5-метил-4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(3-аминофенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

N-{3-[3-гидрокси-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}ацетамид;

4-(4-аминофенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4'-фторбифенил-3-ил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-бифенил-3-ил-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4'-фторбифенил-4-ил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ол;

4-(4-фторфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(4-трифторметоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илпропил)-1Н-пиразол-3-ол;

3-(4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октан;

4-(5-хлортиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(3-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(2-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(3-гидроксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(4-гидроксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(4-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(3-фторфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-3-ол;

4-(4-хлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(3-хлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(2-фторфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(2-хлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-метилпирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(пирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-[(1-метилпирролидин-2-(S)-ил)метил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-(4-фенилпиразол-1-ил)этил]пиперидин;

1-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

3-(3-дифторметокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октан;

3-(4-фенилпиразол-1-ил)-1-азабицикло[2,2,2]октан;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-фенил-1-пиперидин-3-ил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-тиофен-3-ил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-п-толил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

(S)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

(R)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

4-фенил-1-пирролидин-3-илметил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-тиофен-2-ил-1Н-пиразол-3-ол;

4-[3-гидрокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамид;

3-[3-гидрокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамид;

1-[(S)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)метил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-[(R)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)метил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-[(1S,4R)-2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-[(1R,4S)-2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-((R)-1-метилпирролидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-[1-(7-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,1]гепт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

4-фенил-1-пиперидин-2-илметил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-метилпиперидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-этилпирролидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-метил-2-пиперидин-1-илэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)-1-метилэтил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(2-диметиламиноциклопентил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил-4-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил-4-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил-4-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил-4-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(5-бромтиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(5-фенилтиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-(5-пиридин-2-илтиофен-2-ил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(4-хлортиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(4-бромфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-(3-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(3,4-дихлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(3,5-дихлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(6-хлорпиридин-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(1Н-индол-6-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(1Н-индол-5-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(1Н-индол-3-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

N-{4-[3-гидрокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}метансульфонамид;

N-{3-[3-гидрокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}метансульфонамид;

4-[3-(1Н-имидазол-2-ил)фенил]-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-[4-(1Н-имидазол-2-ил)фенил]-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(4-гидрокси-3-метилфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(4-амино-3-хлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-4-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-4-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-4-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-4-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-4-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-3-ол;

2-[1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамид;

N-метил-2-[1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамид;

2-[1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензолсульфонамид;

N-метил-2-[1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензолсульфонамид;

{2-[1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}метанол;

4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-тиол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-иламин;

N-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ил]метансульфонамид;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-тиол;

4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенол;

4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]фенол;

3-[4-(4-хлорфенил)пиразол-1-илметил]-1-азабицикло[2,2,2]октан;

4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]фенол;

4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенол;

3-(3-циклопропилметокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октан;

3-[4-(4-хлорфенил)-3-циклопропилметоксипиразол-1-илметил]-1-азабицикло[2,2,2]октан;

4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-3-циклопропилметокси-1Н-пиразол-4-ил]фенол;

4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-3-циклопропилметокси-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенол;

3-[4-фенил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиразол-1-илметил]-1-азабицикло[2,2,2]октан;

3-[4-(4-хлорфенил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиразол-1-илметил]-1-азабицикло[2,2,2]октан;

4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-4-ил]фенол;

4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенол;

N-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ил]метансульфонамид;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-тиол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-иламин;

2-[2-(4-фенилпиразол-1-ил)этил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан;

2-{2-[4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]этил}-2-азабицикло[2,2,1]гептан;

4-{1-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}фенол;

4-{1-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-хлорфенол;

1-[2-(2-этил-4-метилпирролидин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-тиол;

N-{1-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ил}метансульфонамид;

1-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-иламин;

4-(4-хлорфенил)-1-[2-(2-этил-4-метилпирролидин-1-ил)этил]-1Н-пиразол-3-тиол;

N-[1-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]метансульфонамид;

1-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-иламин;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-тиол;

N-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]метансульфонамид;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-иламин;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-тиол;

1-(1-метилпергидроазепин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(2-метиламиноциклопентил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(3-диметиламиноциклопентил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(3-метиламиноциклопентил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(2-диметиламиноциклогексил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(2-метиламиноциклогексил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(3-диметиламиноциклогексил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(3-метиламиноциклогексил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(октагидроиндолизин-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-((S)-1-этилпирролидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

4-фенил-1-пирролидин-3-илметил-1Н-пиразол-3-ол;

1-((2R)-1-метилпирролидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

4-фенил-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-метилпиперидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-метилазепан-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(тиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(3,4-дихлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(4-бромфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(1Н-индол-5-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

4-(5-бромтиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

2-[1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамид;

4-(2-гидроксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол;

4-(1Н-индол-5-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол;

4-(4-метилфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразол;

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразол;

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

3-[4-(3,5-дифторфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октан;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол;

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-тиофен-3-ил-1Н-пиразол-3-ол;

4-[3-гидрокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамид;

3-[3-гидрокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамид;

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол;

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-ол;

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-ол;

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ол;

3-[4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октан;

3-[4-(4-хлорфенил)пиразол-1-илметил]-1-азабицикло[2,2,2]октан;

3-[4-(3-хлор-4-метоксифенил)пиразол-1-илметил]-1-азабицикло[2,2,2]октан;

4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенол;

4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенол;

(-)-4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенол;

(+)-4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенол;

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ол;

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ол;

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-иламин;

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-иламин;

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(1Н-индол-4-ил)-1Н-пиразол;

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(1Н-индол-4-ил)-1Н-пиразол;

их рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, их таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.

Способы получения производных согласно настоящему изобретению пояснены ниже и, для наилучшего понимания способов, соединения формулы (I) разделены на восемь подсемейств: (Ia) для R3 = OH; (Ib) для R3 = ORc; (Ic) для R3 = H; (Id) для R3 = NH₂; (Ie) для R3 = NHCHO, NraRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHSO₂Ra; (If) для R3 = SH; (Ig) для R3 = SRc; (Ih) для R3 = S(O)Ra, SO₂Ra. Определения различных заместителей имеют те же значения, что и таковые в случае общей формулы (I), если не указано ничего другого.

Для легкости прочтения группы GP, GP', GP", GP"', Gp ^iv и GP^v представляют собой защитные группы функциональных групп, чувствительных к условиям реакции, и вводятся так, как указано в руководстве T.W. Greene и др. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, третье издание (1999), которые не могут быть затронуты на следующих стадиях синтеза и которые могут быть удалены в условиях, не затрагивающих остальную часть молекулы.

Производные формулы (I), в которых R3 означает гидроксигруппу (Ia), могут быть получены из производных формулы (II) ((I) c R3 = OGP), в случае которых GP означает защитную группу гидроксильной группы.

Под GP понимают защитную группу гидроксильной группы, такую как указано в руководстве T.W. Greene и др. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, третье издание (1999), которая не может быть затронута на следующих стадиях синтеза и которая может быть удалена в условиях, не затрагивающих остальную часть молекулы. Например, группа GP может представлять собой силильную группу, такую как трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил или дифенилметилсилил, алкильный, аралкильный, алкилиденовый, циклоалкилиденовый, гетероалкильный или гетероциклоалкильный остаток, такой как метил, аллил, циклогекс-2-енил, бензил или тетрагидропиран-2-ил. Группой GP предпочтительно является бензил или циклогекс-2-енил. Удаление группы GP осуществляют согласно способам, описанным в руководстве T.W. Greene и др.,"Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, третье издание (1999).

Например, когда группа GP представляет собой бензил, удаление защиты осуществляют путем гидролиза в присутствии концентрированной хлористоводородной кислоты в спирте, таком как этанол, метанол или изопропанол, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно в этаноле, при температуре кипения реакционной среды.

Альтернативно дебензилирование может быть осуществлено с помощью следующих последовательных операций:

а) получение гидрохлорида подвергаемого снятию защиты соединения в присутствии хлороводорода в виде водного раствора или в виде раствора в органическом растворителе, таком как этанол, метанол, диоксан или диэтиловый эфир, при температуре около 20°С;

b) гидрирование в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле, в спирте, таком как этанол, метанол или изопропанол, при давлении водорода от 1 бар до 20 бар и при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.

Гидрогенолиз бензильной группы также может быть осуществлен в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле, в присутствии концентрированной хлористоводородной кислоты, в спирте, таком как этанол, метанол или изопропанол, при давлении водорода от 1 бар до 30 бар и при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды. Реакция также может быть осуществлена с помощью формиата аммония, в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле, в спирте, таком как этанол, метанол или изопропанол, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно в метаноле, при температуре кипения реакционной среды.

Когда группа GP представляет собой циклогексенильную группу, удаление защиты осуществляют путем гидролиза в кислой среде, например, в присутствии раствора хлороводорода в эфире или спирте, в растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.

Производные формулы (I), в которых R3 означает ORc (причем Rc отличается от C(O)R8, C(S)R8, SO₂R8), H, NH₂ или OGP, (Ib), (Ic), (Id) или (II), могут быть получены тремя различными путями синтеза.

Первый путь синтеза состоит в использовании соединений формулы (III):

Соединения формулы (Ib), (Ic), (Id) или (II) могут быть получены из пиразола формулы (III) и соединения формулы (IV) R1-A-X, в котором Х означает функциональную группу, такую как Cl, Br, I, OТs, OМs, OТf. Алкилирование осуществляют в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота, в щелочной среде в апротонном растворителе, например, в присутствии гидрида натрия, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды или в присутствии трет-бутилата калия, в растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды. Реакция также может быть осуществлена в присутствии карбоната калия и в случае необходимости йодида калия в растворителе, таком как ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил или диметилформамид, предпочтительно в метилэтилкетоне, при температуре кипения реакционной среды.

Соединения формулы (IV) коммерчески доступны или могут быть получены из соответствующих спиртов формулы R1-A-OH известными специалисту в данной области способами, такими как описанные J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, четвертое издание (1992), или R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989). Спирты формулы R1-A-OH коммерчески доступны или могут быть получены путем адаптации способов, описанных в литературе, используя обычные знания специалиста в данной области.

Второй путь синтеза может быть использован для соединений формулы (I), в которых R3 означает ORc (причем Rc отличается от C(O)R8, C(S)R8, SO₂R8), H или OGP, и R1-A означает группу, где радикал А связан с R1 через атом азота.

Соединения формулы (Ib), (Ic) или (II) могут быть получены в три или четыре стадии из пиразолов формулы (III) согласно следующей методике:

а) Алкилирование пиразола формулы (III) с помощью соединения формулы (V) GP'O-A-X, в котором GP' означает защитную группу гидроксильной функциональной группы, такую как указанная в руководстве T.W. Greene и др., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, третье издание (1999), которая не может быть затронута в процессе стадии алкилирования и может быть удалена в условиях, не затрагивающих остальную часть молекулы (например, группа GP' может представлять собой силильную группу, такую как трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил или дифенилметилсилил; аралкильный, алкилиденовый, циклоалкилиденовый, гетероалкильный или гетероциклоалкильный остаток, такой как аллил, циклогекс-2-енил, бензил или тетрагидропиран-2-ил); группа GP' предпочтительно означает тетрагидропиран-2-ил или трет-бутилдиметилсилил; радикал Х означает функциональную группу, такую как Cl, Br, I, OТs, OМs, OТf. Алкилирование осуществляют в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота, в щелочной среде в апротонном растворителе, например, в присутствии гидрида натрия, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды или в присутствии трет-бутилата калия, в растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды. Реакция также может быть осуществлена в присутствии карбоната калия и в случае необходимости йодида калия, в растворителе, таком как ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил или диметилформамид, предпочтительно в метилэтилкетоне, при температуре кипения реакционной среды.

b) Получение промежуточных продуктов формулы (VI) после отщепления защитной группы GP' согласно способам, описанным в руководстве T.W. Greene и др., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, третье издание (1999), и не затрагивающим другие функциональные группы, находящиеся в молекуле. Например, когда группа GP' означает тетрагидропиран-2-ил, снятие защиты со спирта может быть осуществлено в кислой среде, например, в присутствии водной хлористоводородной кислоты, в растворителе, таком как этанол или метанол, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно в присутствии водной хлористоводородной кислоты, в этаноле, при температуре около 20°С.

а') Альтернативно, когда А означает этил или (С₅-С₇)-циклоалкил, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁-С₅ )-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, арила, гетероарила, промежуточные продукты формулы (VI) могут быть получены путем введения во взаимодействие соединения формулы (III) и соответствующего эпоксида в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, согласно Villalgordo J.M., Synthesis, 1613 (1999).

с) Активирование спиртового остатка соединений формулы (VI), например, за счет образования тозилата или мезилата, указанное на схеме синтеза как Act. Реакцию тогда осуществляют с тозилхлоридом или мезилхлоридом в щелочной среде, например, в присутствии пиридина, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от -20°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно при температуре от -10°С до температуры около 20°С.

d) Замещение активированного спиртового остатка с помощью первичного или вторичного амина формулы R1H. Реакцию проводят в щелочной среде, например в присутствии карбоната калия, в полярном растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно в диметилформамиде, при температуре около 80°С.

Соединения формулы (V) коммерчески доступны или могут быть получены из соответствующих спиртов формулы GP'O-A-OH известными специалисту в данной области способами, такими как описанные J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, четвертое издание (1992), или R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989). Спирты формулы GP'O-A-OH коммерчески доступны или могут быть получены, например, путем защиты одной спиртовой группы двухатомного спирта формулы НО-А-ОН согласно известным специалисту в данной области способам, таким как описанные J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, четвертое издание (1992), или R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989). Соединения формулы НО-A-OH коммерчески доступны или могут быть получены специалистом в данной области путем использования или адаптации способов, описанных в литературе.

Третий путь синтеза, когда R3 означает ORc (причем Rc отличается от C(O)R8, C(S)R8, SO₂R8), H или OGP, состоит в осуществлении синтеза, исходя из производного формулы (VII), согласно приведенной ниже схеме синтеза.

Соединения формулы (Ib), (Ic) и (II) могут быть получены в две стадии исходя из соединений формулы (VII), в которых Y = Br, I или Cl (предпочтительно Br или I):

а) Алкилирование 4-галогенпиразола формулы (VII) с помощью соединения формулы (IV), такого как указанное выше. Реакцию проводят в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота, в щелочной среде в апротонном растворителе, например, в присутствии гидрида натрия, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, или в присутствии трет-бутилата калия, в растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды. Реакция также может быть осуществлена в присутствии карбоната калия и в случае необходимости йодида калия, в растворителе, таком как ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил или диметилформамид, предпочтительно в метилэтилкетоне, при температуре кипения реакционной среды.

b) Связывание по Suzuki полученного промежуточного продукта и бороновой кислоты, алкилбороната, циклоалкил- или (гетеро)арилдиалкилбора формулы (VIII), где Rx означает алкил или циклоалкил. Реакцию проводят в инертной атмосфере в присутствии неорганического основания, такого как К₃РО₄ , Na₂CO₃ или Ва(ОН)₂, соли палладия (катализатор), как бистрифенилфосфиндихлорпалладий (PdCl ₂(PPh₃)₂), тетракистрифенилфосфинпалладий (Pd(PPh₃)₄) или дифенилфосфинферроценилдихлорпалладий (PdCl₂dppf), в растворителе, таком как диметилформамид, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, ксилол или этанол, в присутствии, в случае необходимости, воды, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды (Kotha S. и др., Tetrahedron, 58, 9633 (2002)).

Бороновые кислоты, алкилборонаты, циклоалкил- или (гетеро)арилдиалкилбор формулы (VIII) коммерчески доступны или их получают путем использования или адаптации способов, описанных в литературе, например, согласно Kabalka G.W. и др., Tetrahedron Letters, 27, 3843 (1986); Nicoud J.F. и др., Tetrahedron Letters, 34, 8237 (1993); Tour J.M. и др., J. Amer. Chem. Soc., 116, 11723 (1994); или Mueller T.J.J. и др. Synthesis, 9, 1163 (2002).

Промежуточные продукты формулы (III) в случае, где радикалы ORc (причем Rc отличается от C(O)R8, C(S)R8, SO ₂R8) и OGP находятся в положении 3 пиразола, получают согласно приведенной ниже реакционной схеме:

Пиразолы формулы (III) могут быть получены в четыре стадии, исходя из соединений формулы (IX), согласно следующей методике:

а) Конденсация (арил)алкил(гетеро)арилацетата, в котором Rx = алкил, аралкил формулы (IX), с агентом аминометиленирования или агентом карбонилирования формулы (X), в котором Ry означает Cl, О-алкил, О-аралкил или О-СО-алкил, предпочтительно в котором Ry означает О-алкил. Реакция аминометиленирования может быть осуществлена в присутствии реагента, такого как N,N,N',N',N",N"-гексаметилметантриамин, С-метокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамин или С-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамин, в отсутствие растворителя или в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно в присутствии С-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамина в тетрагидрофуране при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды. Реакцию карбонилирования между (арил)алкил(гетеро)арилацетатом и агентом карбонилирования формулы (Х) проводят в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота, в щелочной среде, например, в присутствии гидрида натрия, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от -20°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно при температуре около 20°С.

b) Образование цикла 1Н-пиразол-3-ола путем введения во взаимодействие полученного на предыдущей стадии промежуточного продукта с гидразином, обычно в моногидратированной форме, в спирте, таком как этанол, пропанол или изопропанол, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно в этаноле, при температуре кипения реакционной среды.

с) Защита азота в положении 1 1Н-пиразол-3-ола защитной группой, такой как ацетил, алкилоксикарбонил или тозил, предпочтительно ацетильной группой. Реакцию проводят с агентом ацетилирования, алкилоксикарбонилирования или тозилирования, предпочтительно с уксусным ангидридом без растворителя или в присутствии растворителя, такого как пиридин, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно при температуре около 100°С.

d) Защита гидроксильной группы пиразола или введение остатка -Rc в гидроксил пиразола с последующем удалением защиты азота в положенеии 1 пиразола. Защита гидроксильной группы пиразола и введение остатка -Rc в гидроксил пиразола могут быть осуществлены, например, путем алкилирования гидроксильной группы пиразола с помощью соединения формулы GP-X или Rc-X, в которых Х означает функциональную группу, такую как Cl, Br, I, OТs, OМs, OТf. В случае где Rc = метил или этил, в качестве агентов алкилирования также могут быть использованы и предпочтительно выбраны диметилсульфат или диэтилсульфат. Реакцию проводят в основной среде, например в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил или диметилформамид, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно в метилэтилкетоне при температуре кипения реакционной среды. Когда Rc = -CHF₂, алкилирование может быть осуществлено при использовании метилхлордифторацетата в основной среде, например в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно при температуре около 65°С. Снятие защиты с азота в положении 1 пиразола осуществляют согласно способам, описаннысм в руководстве T.W. Greene и др., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, третье издание (1999). Например, когда защитной группой является ацетил, снятие защиты может быть осуществлено в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или карбонат калия, в спирте, таком как этанол или метанол, в случае необходимости с добавлением растворителя, такого как тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно в присутствии гидроксида натрия в смеси этанола и тетрагидрофурана при температуре около 20°С.

Соединения формулы (IX) коммерчески доступны или могут быть получены путем использования или адаптации описанных в литературе способов.

Соединения формулы (Х) коммерчески доступны или могут быть получены путем использования или адаптации описнных в литературе способов.

Соединения формулы GP-X коммерчески доступны. Соединения формулы Rc-X коммерчески доступны или могут быть получены исходя из соответствующих спиртов формулы Rc-OH, способами, известными специалисту в данной области, такими как описанные J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, четвертое издание (1992), или R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989). Спирты формулы Rc-OH коммерчески доступны или могут быть получены путем использования или адаптации описанных в литературе способов.

Промежуточные продукты формулы (III), в случае, где атом водорода находится в положении 3 пиразола, получают согласно представленной ниже реакционной схеме:

Соединения формулы (III) могут быть получены из соединений формулы (XI) или (XII) и гидразина, обычно в моногидратированной форме. Реакцию проводят, например, в спирте, таком как этанол, пропанол или изопропанол, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно в этаноле при температуре кипения реакционной среды.

Соединения формулы (XI) или (XII) коммерчески доступны или могут быть получены путем использования или адаптации описанных в литературе способов.

Промежуточные продукты формулы (III), в случае, где радикал ORc (причем Rc отличается от C(O)R8, C(S)R8, SO₂R8) или OGP или Н находится в положении 3 пиразола, также могут быть получены согласно представленной ниже реакционной схеме:

Соединения формулы (III) могут быть получены в три или четыре стадии исходя из соединений формулы (VII):

а) Защита соединений формулы (VII), например, с помощью тозильной, мезильной или ацетильной группы, предпочтительно с помощью тозильной группы. Эту реакцию осуществляют согласно способам, известным специалисту в данной области и описанным в руководстве T.W. Green и др., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, третье издание (1999). Например, когда защитной группой является тозил, реакцию проводят с тозилхлоридом в щелочной среде, например, в присутствии гидрида натрия или трет-бутилата калия, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от -10°С до температуры кипения реакционной среды.

b) Введение группы R4 путем реакции связывания по Suzuki или путем двух последовательных реакций по Stille. Введение группы R4 путем реакции связывания по Suzuki осуществляют исходя из защищенного 4-галогенпиразола, полученного на предыдущей стадии, и бороновой кислоты, алкилбороната, циклоалкил- или (гетеро)арилдиалкилбора формулы (VIII), где Rx означает алкил или циклоалкил, в инертной атмосфере, в присутствии неорганического основания, такого как К₃РО₄, Na₂CO₃ или Ва(ОН)₂, соли палладия (катализатор), такой как бистрифенилфосфиндихлорпалладий (PdCl₂(PPh₃)₂), тетракистрифенилфосфинпалладий (Pd(PPh₃)₄) или дифенилфосфинферроценилдихлорпалладий (PdCl₂dppf), в растворителе, таком как диметилформамид, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, ксилол или этанол, в присутствии в случае необходимости воды, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды. Альтернативно введение группы R4 может быть осуществлено путем двух последовательных реакций по Stille. Первую реакцию Stille осуществляют в инертной атмосфере исходя из защищенного 4-галогенпиразола, полученного на предыдущей стадии, и бис(трибутилолова), в присутствии йодида одновалентной меди, соли палладия, такой как диацетат палладия (Pd(OАc)₂), и трифенилфосфина, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, согласно Scott A.I. и др., Tetrahedron Lett., 37, 3247 (1996). Вторую реакцию Stille осуществляют исходя из предыдущего оловоорганического соединения и галогенированного ароматического производного формулы R4-Z, в котором Z означает Br, I или Cl (предпочтительно Br или I) при использовании соли палладия (катализатор), такой как трис(дибензилиден)дипалладий (Pd₂dba₃), и тристрифурилфосфина в растворителе, таком как диоксан, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, согласно U. Hacksell и др., Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2837 (1994).

с) Отщепление защитной группы, введенной на первой стадии. Эту реакцию проводят согласно способам, известным специалисту в данной области и описанным в руководстве T.W. Green и др., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, третье издание (1999). Например, когда защитной группой является тозил, реакция может быть осуществлена с тетрабутиламмонийфторидом в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, согласно Sakamoto T. и др., Tetrahedron Lett., 39, 595 (1998).

Промежуточные продукты формулы (III), в случае, где в положении 3 пиразола находится радикал NH₂, могут быть получены согласно следующей схеме:

Соединения формулы (III) могут быть получены путем реакции конденсации гидразина, обычно в моногидратированной форме с 2-(гетеро)арил-3-оксопропионитрилом в кислой среде, например, в присутствии уксусной кислоты, в спирте, таком как этанол, пропанол или изопропанол, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно в этаноле при температуре кипения реакционной среды.

Соединения формулы (XIII) могут быть получены путем использования или адаптации описанных в литературе способов.

Промежуточные продукты формулы (VII), в которых в положении 3 пиразола находится Н, OGP, ORc (причем Rc отличается от C(O)R8, C(S)R8, SO₂ R8), получают из производного формулы (XIV):

Промежуточные продукты формулы (VII), в которых Y = Br, I или Cl (предпочтительно Br или I), коммерчески доступны или могут быть получены из промежуточных продуктов формулы (XIV). Реакцию проводят при использовании галогенирующего агента, такого как бром или хлорид йода, в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при температуре от 10°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно при использовании брома в дихлорметане при температуре около 20°С.

Промежуточные продукты формулы (XIV), в которых в положении 3 пиразола находится атом водорода, коммерчески доступны или их получают путем использования или адаптации описанных в литературе способов.

Промежуточные продукты формулы (XIV), в которых в положении 3 пиразола находится радикал OGP или радикал ORc (причем Rc отличается от C(O)R8, C(S)R8, SO₂R8), могут быть получены в две стадии исходя из соединений формулы (XV), согласно следующей методике:

а) Защита азота в положении 1 1Н-пиразол-3-ола с помощью защитной группы, такой как ацетил, алкилоксикарбонил или тозил, предпочтительно с помощью ацетильной группы. Реакцию проводят с агентом ацетилирования, алкилоксикарбонилирования или тозилирования, предпочтительно при использовании уксусного ангидрида, без растворителя или в присутствии растворителя, такого как пиридин, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно при температуре около 100°С.

b) Защита гидроксильной группы пиразола или введение остатка -Rc в гидроксил пиразола с последующим снятием защиты с азота, находящегося в положении 1 пиразола. Защиту гидроксильной группы пиразола и введение остатка -Rc в гидроксил пиразола осуществляют путем алкилирования гидроксильной группы пиразола с помощью соединения формулы GР-X или Rc-X, в которых Х означает функциональную группу, такую как Cl, Br, I, OТs, OМs, OТf. В случае где Rc означает метил или этил, в качестве агентов алкилирования также могут быть использованы и предпочтительно выбраны диметилсульфат или диэтилсульфат. Реакцию проводят в основной среде, например в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил или диметилформамид, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно в метилэтилкетоне при температуре кипения реакционной среды. Когда Rc означает группу CHF₂, алкилирование может быть осуществлено при использовании метилхлордифторацетата, в основной среде, например в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно при температуре около 65°С. Снятие защиты с атома азота пиразола осуществляют согласно способам, описанным в руководстве T.W. Green и др., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, третье издание (1999). Например, когда защитной группой является ацетил, снятие защиты может быть осуществлено в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или карбонат калия, в спирте, таком как этанол или метанол, с добавкой в случае необходимости растворителя, такого как тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно в присутствии гидроксида натрия в смеси этанола и тетрагидрофурана при температуре около 20°С.

Соединения формулы (XV) получают путем использования или адаптации описанных в литературе способов.

Соединения формулы (Id) также могут быть получены в семь или восемь стадий исходя из соединений формулы (XVI), в которых Y = Br, I или Cl (предпочтительно Br или I), согласно следующей методике:

а) Защита 4-галоген-3-нитропиразолов формулы (XVI), например, с помощью 2-триметилсиланилэтоксиметильной группы. Эту реакцию проводят согласно способам, известным специалисту в данной области и описанным в руководстве T.W. Green и др., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, третье издание (1999). Например, реакцию осуществляют с 2-триметилсиланилэтоксиметилхлоридом в щелочной среде, например в присутствии гидрида натрия, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от -10°С до температуры кипения реакционной среды.

b) Введение группы R4 путем реакции связывания по Suzuki или путем двух последовательных реакций по Stille. Введение группы R4 путем реакции связывания по Suzuki осуществляют исходя из защищенного 4-галоген-3-нитропиразола, полученного на предыдущей стадии, и бороновой кислоты, алкилбороната, циклоалкил- или (гетеро)арилдиалкилбора формулы (VIII), где Rx означает алкил или циклоалкил, в инертной атмосфере, в присутствии неорганического основания, такого как К₃РО₄, Na₂CO₃ или Ва(ОН)₂, соли палладия (катализатор), такой как бистрифенилфосфиндихлорпалладий (PdCl₂(PPh₃)₂), тетракистрифенилфосфинпалладий (Pd(PPh₃)₄) или дифенилфосфинферроценилдихлорпалладий (PdCl₂dppf), в растворителе, таком как диметилформамид, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, ксилол или этанол, в присутствии в случае необходимости воды, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды. Альтернативно, введение группы R4 может быть осуществлено путем двух последовательных реакций по Stille. Первую реакцию Stille осуществляют в инертной атмосфере исходя из защищенного 4-галоген-3-нитропиразола, полученного на предыдущей стадии, и бис(трибутилолова) в присутствии йодида одновалентной меди, соли палладия, такой как диацетат палладия (Pd(OАc)₂), и трифенилфосфина, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды согласно Scott A.I.и др., Tetrahedron Lett., 37, 3247 (1996). Вторую реакцию Stille осуществляют исходя из предыдущего оловоорганического соединения и галогенированного ароматического производного формулы R4-Z, в котором Z означает Br, I или Cl (предпочтительно Br или I), при использовании соли палладия (катализатор), такой как трис(дибензилиден)дипалладий (Pd₂dba₃), и тристрифурилфосфина, в растворителе, таком как диоксан, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды согласно U. Hacksell и др., Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2837 (1994).

е) Восстановление нитрогруппы согласно методике, такой как описанная J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, четвертое издание (1992); или R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989). Например, эта реакция может быть осуществлена с помощью железа в присутствии хлорида аммония в смеси из спирта, такого как этанол, и воды при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.

f) Двойная защита аминоостатка, полученного на предыдущей стадии, с помощью защитной группы GP^v. Группа GP^v представляет собой аминозащитную группу, такую как указанная в руководстве T.W. Green и др., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, третье издание (1999), и устойчивую в условиях удаления защитной группы GР^iv. Например, группа GP ^v может представлять собой аллил, бензил или п-метоксибензил. Группу GP^v вводят согласно способам, известным специалисту в данной области и описанным в руководстве T.W. Green и др., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, третье издание (1999). Например, когда защитная группа GP ^v представляет собой аллил, реакцию проводят с аллилбромидом в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.

g) Отщепление защитной группы GР^iv, введенной на первой стадии согласно способам, известным специалисту в данной области и описанным в руководстве T.W. Green и др., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, третье издание (1999). Например, когда защитной группой GР^iv является 2-триметилсиланилэтоксиметил, реакция может быть осуществлена с тетрабутиламмонийфторидом в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.

h) Алкилирование полученного на предыдущей стадии соединения с помощью соединения формулы (IV) R1-A-X, такого как указанное выше. Реакцию проводят в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота, в щелочной среде, в апротонном растворителе, например, в присутствии гидрида натрия в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды или в присутствии трет-бутилата калия в растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды. Реакция также может быть осуществлена в присутствии карбоната калия и в случае необходимости йодида калия, в растворителе, таком как ацетон, метилэтилкетон, ацетонтрил или диметилформамид, предпочтительно в метилэтилкетоне, при температуре кипения реакционной среды.

i) Отщепление защитной группы GP^v, введенной на стадии f), согласно способам, известным специалисту в данной области и описанным в руководстве T.W. Green и др., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, третье издание (1999). Например, когда защитной группой GP^v является аллил, реакция может быть осуществлена при использовании соли палладия, такой как тетракистрифенилфосфинпалладий (Pd(PPh₃)₄), в присутствии кислоты, такой как N,N-диметилбарбитуровая кислота, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.

Соединения формулы (XVI) коммерчески доступны или их получают по аналогии с описанными в литературе способами.

Соединения формулы (Ib), в которых Rc означает радикал C(O)R8, C(S)R8 или SO₂ R8, могут быть получены из соединений формулы (Ia) согласно методикам, известным специалисту в данной области и описанным, например, J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, четвертое издание (1992); R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); или Branford P. Mundy и Michael G. Ellerd, "Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis", A. Wiley-Interscience Publication (1988).

Соединения формулы (Ie) могут быть получены из соединений формулы (Id) согласно способам, известным специалисту в данной области и описанным, например, J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, четвертое издание (1992); R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); или Branford P. Mundy и Michael G. Ellerd, "Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis", A. Wiley-Interscience Publication (1988).

Соединения формулы (If) могут быть получены из соединений формулы (Ia) путем реакции с агентом тионирования, таким как, например, реагент Lawesson, и согласно способам, описанным, например, J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, четвертое издание (1992).

Соединения формулы (Ig) могут быть получены из соединений формулы (If) согласно способам, известным специалисту в данной области и описанным, например, J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, четвертое издание (1992); R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); или Branford P. Mundy и Michael G. Ellerd, "Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis", A. Wiley-Interscience Publication (1988).

Соединения формулы (Ih) могут быть получены путем окисления соединений формулы (Ig), в которых Rc = Ra, с помощью реагентов, таких как, например, пероксид водорода, перманганат калия или оксон, и следуя способам, описанным, например, J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, четвертое издание (1992).

Соединения формулы (I), в которых группа R4 замещена одним или несколькими радикалами ОН, могут быть получены путем деметилирования соответствующих метоксилированных соединений согласно методике, не затрагивающей остальной части молекулы, такой как описанная в руководстве T.W. Green и др., "Protective Groups in Organic Synthesis", Ed. Wiley, третье издание (1999). Эта реакция может быть осуществлена, например, при использовании трибромида бора в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от -5°С до температуры кипения реакционной среды.

Соединения формулы (I), в которых группа R4 замещена одним или несколькими радикалами NH₂, могут быть получены путем восстановления соответствующих нитросоединений согласно методике, такой как описанная J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, четвертое издание (1992); или R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989). Например, эта реакция может быть осуществлена путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле, и в случае необходимости кислоты, такой как хлористоводородная кислота, в спирте, таком как этанол, метанол или изопропанол, при давлении водорода от 1 бар до 20 бар и при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.

Соединения формулы (Ib), (Ic) или (II), в которых группа R4 замещена одним или несколькими радикалами NRaRb, NHC(O)Ra, C(O)NRaRb, NHSO₂Ra или NHC(S)Ra, могут быть получены путем восстановления соответствующих нитросоединений, затем соответствующей функционализации полученных аминопроизводных. Восстановление нитросоединений осуществляют по методике, не затрагивающей остальной части молекулы, такой как описанная J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, четвертое издание (1992); или R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989). Например, эта реакция может быть осуществлена при использовании восстановителя, такого как порошок железа, в присутствии хлорида аммония, в смеси воды и спирта, такого как метанол или этанол, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно в этаноле при температуре кипения реакционной среды. Функционализацию полученных аминопроизводных осуществляют согласно способам, не затрагивающим остальной части молекулы, известным специалисту в данной области и описанным, например, J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, четвертое издание (1992); R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Branford P. Mundy и Michael G. Ellerd, "Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis", A. Wiley-Interscience Publication (1988); или Hartwig J.F., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2047 (1998).

Соединения формулы (Ib), (Ic) или (II), в которых группа R4 замещена одним или несколькими арильными или гетероарильными радикалами, могут быть получены из соответствующих галогенированных соединений (предпочтительно бромированных или йодированных) и соответствующих бороновых кислот, алкилборонатов, циклоалкил- или (гетеро)арилдиалкилбора путем реакции связывания по Suzuki. Эту реакцию осуществляют в инертной атмосфере в присутствии неорганического основания, такого как К₃РО₄, Na₂CO ₃ или Ва(ОН)₂, соли палладия (катализатор), такой как бистрифенилфосфиндихлорпалладий (PdCl₂(PPh ₃)₂), тетракистрифенилфосфинпалладий (Pd(PPh ₃)₄) или дифенилфосфинферроценилдихлорпалладий (PdCl₂dppf), в растворителе, таком как диметилформамид, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, ксилол или этанол, в присутствии в случае необходимости воды, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.

Соединения формулы (I) выделяют, и они могут быть очищены обычными известными методами, например путем кристаллизации, хроматографии или экстракции.

Соединения формулы (I) в случае необходимости могут быть превращены в аддитивные соли минеральной или органической кислоты путем воздействия такой кислоты в органическом растворителе, таком как спирт, кетон, простой эфир или хлорированный растворитель. Эти соли также составляют часть изобретения.

В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей можно назвать следующие соли: бензолсульфонат, гидробромид, гидрохлорид, цитрат, этансульфонат, фумарат, глюконат, йодат, малеат, изетионат, метансульфонат, нитрат, оксалат, пальмоат, фосфат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиофиллинацетат и п-толуолсульфонат.

Соединения согласно изобретению тестировали в отношении их способности связывать никотиновые рецепторы, содержащие субъединицу 7, с помощью теста на связывание при использовании препаратов из мембран головного мозга крысы согласно нижеописанным методам.

Мембранные препараты

Замороженные образцы гиппокампа головного мозга самок крыс Sprague-Dawley хранили при температуре -20°С вплоть до использования. Гиппокампы 10 крыс объединяли и гомогенизировали с помощью дробилки типа Polytron в 10 объемах охлажденного на льду буфера следующего состава: KCl (11 мМ); КН₂РО₄ (6 мМ); NaCl (137 мМ); Na₂HPO₄ (8 мМ); HEPES (20 мМ); йодацетамид (5 мМ); ЭДТА (1,5 мМ); PMSF (0,1 мМ). Значение рН устанавливали равным 7,4 с помощью NaOH. Полученную смесь центрифугировали с ускорением 24000 g в течение 20 минут при температуре 4°С и осадок после центрифугирования снова суспендировали в 20 объемах смеси воды со льдом. После инкубации в течение 60 минут при температуре 4°С получали новый осадок путем центрифугирования с ускорением 24000 g в течение 20 минут при температуре 4°С. Этот последний снова суспендировали в буфере вышеуказанного состава и замораживали при температуре -20°С. В день опыта мембраны оттаивали, центрифугитровали с ускорением 24000 g в течение 20 минут, затем снова суспендировали до конечной концентрации 2-5 мг белков/мл в фосфатном буфере Дульбекко с рН 7,4, содержащем 0,05% бычьего сывороточного альбумина.

Определение аффинности к рецепторам, содержащим субъединицу 7

Связывание соединений согласно изобретению с рецепторами, содержащими субъединицу 7, определяли по конкуренции в отношении [³H]-метилликаконитина ([³H]-MLA), радиоактивного индикатора, распознающего рецепторы 7 (Davies и др., Neuropharmacology, 38, 679-690 (1999)), согласно классическим методам, адаптированным к формату 96-луночных планшетов. Способность соединений согласно изобретению вытеснять связь [³H]-MLA с мембранами гиппокампа крысы определяли в двукратном повторении после инкубации в течение 2 часов при комнатной температуре. Каждая лунка содержала образец массой примерно 150 мкг мембранных белков, 5 нМ [³ H]-MLA и одно из соединений согласно изобретению, разведенное до определенной концентрации в фосфатном буфере Дульбекко с рН 7,4, содержащем 0,05% бычьего сывороточного альбумина, в конечном объеме 150 мкл. Неспецифическое связывание определяли в особых лунках, содержащих 10 мкмоль немеченного радиоактивным изотопом MLA. Инкубацию прекращали, фильтруя содержимое каждой из лунок через фильтры из стекловолокна (Whatman GF/B), предварительно пропитанные 0,33%-ным раствором полиэтиленимина в фосфатном буфере Дульбекко для уменьшения неспецифического связывания. Фильтры затем промывали 3 раза фосфатным буфером Дульбекко, затем высушивали при температуре 50°С в течение примерно 2 часов. Остаточную радиоактивность на фильтрах измеряли путем использования сцинтиллянта (MeltiLex A, Perkin Elmer) с последующим подсчетом методом люминометрии (Trilux 1450 microbeta, Perkin Elmer).

Анализ данных

Для каждого тестируемого соединения остаточную радиоактивность на фильтрах выражали в виде числа ударов в минуту. Определения в двукратном повторении усредняли и концентрацию соединения, которая ингибирует половину специфического связывания меченого атома (CI₅₀), рассчитывали путем криволинейной регрессии с помощью специфического программного обеспечения (GraphPad Prism). Кажущиеся константы аффинности Ki соединений согласно изобретению рассчитывали с помощью уравнения Cheng и Prusoff (Cheng и Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22 , 3099-3108 (1973)).

Соединения согласно изобретению, изученные в этом тесте, имеют значение Ki ниже 10 мкмоль.

Следующие примеры поясняют изобретение, не ограничивая его объема охраны.

Пример 1

1-[2-(3-метокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]пиперидиндигидрохлорид

К раствору 0,25 г 3-метокси-4-фенилпиразола в 20 см³ безводного диметилформамида постепенно добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 0,303 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле). После перемешивания в течение 0,75 часа при температуре около 50°С маленькими порциями добавляют 0,793 г 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида, затем в течение 8 часов нагревают при температуре около 50°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют 10 см³ воды и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток после выпаривания обрабатывают с помощью 25 см³ воды и экстрагируют с помощью 250 см³ этилацетата. Органическую фазу помывают 3 раза по 25 см ³ воды, затем сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа), получая маслянистый остаток, который очищают хроматографией на силикагеле (гранулометрия 15-35 мкм), элюируя смесью этилацетата и циклогексана (67:33 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,3 г бесцветного масла, которое растворяют в 15 см³ ацетона и добавляют 30 см³ примерно 3 М раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Выпавший осадок белого цвета отфильтровывают, затем высушивают в вакууме (70 Па) при температуре 60°С. Таким образом получают 0,325 г 1-[2-(3-метокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]пиперидиндигидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 208°С (с разложением).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 1,40 (м, 1H); от 1,60 до 1,90 (м, 5H); 2,94 (м, 2H); от 3,40 до 3,60 (м, 4H); 3,95 (с, 3H); 4,47 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,29 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,36 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,62 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,14 (с, 1H); 10,03 (массив, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3031; 2945; 2632; 2540; 1606; 1579; 1518; 1456; 1411; 1047; 1030; 764 и 697 см^-1.

3-метокси-4-фенилпиразол может быть получен следующим образом:

Суспензию 2 г 1-(3-гидрокси-4-фенилпиразол-1-ил)этанона, 1,37 г карбоната калия и 1,13 см³ (1,5 г) диметилсульфата в 70 см³ 2-бутанона перемешивают в течение 4 часов при температуре 70°С. К смеси добавляют 24 см³ 1,66 н. раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре, затем частично концентрируют при пониженном давлении (3 кПа) для удаления 2-бутанона. Остаток обрабатывают с помощью 10 см³ воды и экстрагируют с помощью 250 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза по 25 см³ воды, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа), получая твердый остаток светло-коричневого цвета, который очищают хроматографией на силикагеле (гранулометрия 15-35 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98,5:1,5 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,3 г 3-метокси-4-фенилпиразола в виде порошка бледно-желтого цвета, плавящегося при температуре 150°С.

1-(3-гидрокси-4-фенилпиразол-1-ил)этанон может быть получен следующим образом:

К раствору 6,4 г 4-фенил-1Н-пиразол-3-ола в 64 см³ пиридина, предварительно нагретому до температуры 100°С, в течение 10 минут добавляют 3,4 см³ уксусного ангидрида. После выдерживания в течение дополнительных 30 минут при температуре 100°С смесь охлаждают и выливают в 600 см ³ смеси воды со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 4 раза по 100 см³ смеси воды со льдом, затем 4 раза по 100 см³ гептана, после чего высушивают в вакууме (70 Па) при температуре 60°С. Таким образом получают 5,09 г 1-(3-гидрокси-4-фенилпиразол-1-ил)этанона в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре 215°С.

4-фенил-1Н-пиразол-3-ол может быть получен по способу, описанному D.L. Selwood и др., J. Med. Chem., 44, 78-93 (2001).

Пример 2

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-олдигидрохлорид

Суспензию 0,67 г 3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октандигидрохлорида и 0,08 г палладия-на-угле (10%-ный) в 20 см³ этанола перемешивают в автоклаве при давлении водорода 500 кПа при температуре 20°С в течение 20 часов. Реакционную среду затем фильтруют через целит^® и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа), получая пастообразный остаток, который обрабатывают с помощью 50 см³ ацетона и порошкуют в течение ночи. После отфильтровывания осадившегося твердого вещества и высушивания в вакууме (70 Па) при температуре 60°С получают 0,265 г 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-олдигидрохлорида в виде гигроскопических кристаллов бежевого цвета, плавящихся при температуре около 240°С (с разложением).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂ SO-d₆, в м.д.): от 1,65 до 1,95 (м, 4H); от 1,95 до 2,15 (м, 1H); от 2,40 до 2,60 (м, 1H); 2,96 (дд уш., J=12,5 и 7,5 Гц, 1H); от 3,10 до 3,40 (м, 5H); 4,03 (дд, J=13,5 и 7,5 Гц, 1H); 4,10 (дд, J=13,5 и 7,5 Гц, 1H); 7,15 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,34 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,66 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,00 (с, 1Н); 10,51 (массив, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3417; 2940; 2546; 1601; 1474; 1388; 1189; 768; 702 и 611 см^-1.

Пример 3

3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октандигидрохлорид

К суспензии 3,84 г гидрида натрия (0,75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле) в 20 см³ безводного диметилформамида в атмосфере аргона и при комнатной температуре постепенно добавляют раствор 5 г 3-бензилокси-4-фенилпиразола в 30 см³ безводного диметилформамида. После перемешивания в течение 0,75 часа при температуре около 50°С добавляют маленькими порциями 11,78 г 3-хлорметил-1-азабицикло[2,2,2]октангидрохлорида, затем нагревают в течение 18 часов при температуре около 50°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем медленно добавляют 25 см³ воды, после чего выливают в 300 см³ воды и экстрагируют 2 раза по 300 см³ этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 3 раза по 100 см ³ воды, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на оксиде алюминия, элюируя смесью этилацетата и метанола (90:10 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 2,81 г коричневого масла, которое растворяют в 200 см³ этанола, и добавляют 6,25 см³ примерно 6 М водного раствора хлористоводородной кислоты. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток по 2 раза обрабатывают с помощью 200 см³ этанола и доводят досуха. Таким образом получают 3,01 г 3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октандигидрохлорида в виде меренги бежевого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): от 1,65 до 1,90 (м, 4H); 2,06 (м, 1H); от 2,50 до 2,65 (м, 1H); 2,94 (дд, J=10 и 5 Гц, 1H); от 3,10 до 3,40 (м, 5H); 4,11 (дд, J=10,5 и 6 Гц, 1H); 4,16 (дд J=10,5 и 6 Гц, 1H); 5,33 (с, 2H); 7,07 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,36 (т уш., J=7,5 Гц, 3H); 7,43 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,50 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,14 (с, 1H); 10,51 (массив, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3031; 2936; 2803; 2564; 1606; 1578; 1569; 1510; 1454; 1435; 1360; 1046; 1024; 764; 697; 615 и 511 см^-1.

3-бензилокси-4-фенилпиразол может быть получен следующим образом.

Суспензию 5,7 г 1-(3-гидрокси-4-фенилпиразол-1-ил)этанона, 3,9 г карбоната калия и 3,7 см³ (5,3 г) бензилбромида в 250 см ³ 2-бутанона перемешивают в течение 2,25 часа при температуре кипения реакционной среды. Нерастворимую неорганическую часть удаляют путем отфильтровывания и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток растворяют в 50 см ³ тетрагидрофурана, добавляют 50 см³ метанола и 1 см³ 10 н. раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение 0,25 часа при комнатной температуре, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 5 см³ воды и экстрагируют с помощью 250 см³ этилацетата. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа), получая твердый остаток белого цвета, который порошкуют в смеси диизопропилового эфира и петролейного эфира. После отфильтровывания и высушивания на воздухе получают 4,43 г 3-бензилокси-4-фенилпиразола в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 163°С.

Пример 4

3-(3-метокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октанмоногидратгидрохлорид

К раствору 0,9 г 3-метокси-4-фенилпиразола в 15 см³ безводного диметилформамида постепенно добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 0,99 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле). После перемешивания в течение 0,75 часа при температуре около 50°С добавляют маленькими порциями 3,04 г 3-хлорметил-1-азабицикло[2,2,2]октангидрохлорида, затем нагревают в течение 15 часов при температуре около 50°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего медленно добавляют 10 см³ воды и концентрируют при пониженном давлении (3 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 25 см³ воды и экстрагируют 3 раза по 100 см³ этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 3 раза по 25 см ³ воды, затем сушат, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на оксиде алюминия, элюируя смесью этилацетата и метанола (90:10 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,3 г коричневого масла, которое растворяют в 40 см³ ацетона и добавляют 35 см ³ примерно 3 М раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа) и пастообразный остаток промывают 2 раза по 50 см³ диэтилового эфира, затем порошкуют в 50 см³ диэтилового эфира в течение ночи. После отфильтровывания полученного твердого вещества и высушивания в вакууме (70 Па) при температуре 60°С получают 0,25 г 3-(3-метокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октан-моногидратгидрохлорида в виде порошка белого цвета, плавящегося при температуре около 125°С (с разложением).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): от 1,60 до 1,90 (м, 4H); 2,05 (массив, 1H); от 2,45 до 2,60 (м, 1H); 2,94 (дд уш., J=13 и 7 Гц, 1H); от 3,05 до 3,40 (м, 5H); 3,93 (с, 3H); 4,12 (м, 2H); 7,17 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,35 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,62 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,10 (с, 1H); от 9,40 до 9,90 (массив очень уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 2942; 2562; 1609; 1579; 1517; 1458; 1406; 1048; 1030; 759; 698; 601 и 508 см^-1.

Пример 5

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

Суспензию 0,163 г 3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)-1-азабицикло[2,2,2]октана, 0,38 см³ 6 М хлористоводородной кислоты и 0,024 г палладия-на-угле (10%-ный) в 20 см³ этанола перемешивают в автоклаве при давлении водорода 1000 кПа при температуре 20°С в течение 8 часов. Реакционную среду затем фильтруют через целит и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа), получая гигроскопический маслянистый остаток, который растворяют в 10 см³ воды и лиофилизируют. Таким образом получают 0,083 г 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде аморфного твердого вещества коричневого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂ SO-d₆, в м.д.): от 1,65 до 2,05 (м, 4H); 2,41 (м, 1H); 3,26 (м, 3H); 3,40 (м, 1H); 3,77 (м, 2H); 4,68 (м, 1H); 7,15 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,34 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,69 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,22 (с, 1H); от 10,15 до 10,75 (массив уш., 1Н); 11,07 (массив, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3417; 2956; 2806; 2666; 1607; 1580; 1522; 1450; 1168; 995; 762; 697; 671 и 513 см ^-1.

3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)-1-азабицикло[2,2,2]октан может быть получен следующим образом:

К раствору 0,5 г 3-бензилокси-4-фенилпиразола в 30 см³ безводного диметилформамида постепенно добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 0,96 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле). После перемешивания в течение 0,75 часа при температуре около 50°С по каплям добавляют раствор 0,725 г 3-[(метансульфонил)окси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в 5 см ³ безводного диметилформамида, затем нагревают в течение 20 часов при температуре около 110°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем медленно добавляют 5 см³ воды и концентрируют при пониженном давлении (3 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 10 см³ воды и экстрагируют с помощью 50 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза по 10 см³ воды, затем сушат, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) на Kromasil C8, 10 микрон, элюируя смесью ацетонитрила и воды (50:50 по объемам), затем ацетонитрила и раствора аммиака в метаноле (7 М) (98:2 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,163г 3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде масла желтого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии.

3-[(метансульфонил)окси]-1-азабицикло[2,2,2]октан может быть получен по способу, описанному S.M. Jenkins и др., J. Med. Chem., 35, 2392-2406 (1992).

Пример 6

1-(2-пергидроазепин-1-илэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

Суспензию 0,65 г 1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]пергидроазепина, 1,44 см³ 6 М хлористоводородной кислоты и 0,092 г палладия-на-угле (10%-ный) в 20 см³ этанола перемешивают в автоклаве при давлении водорода 1000 кПа при температуре 20°С в течение 8 часов. Реакционную среду затем фильтруют через целит ^® и концентрируют при пониженном давлении (3 кПа). Остаток порошкуют в 40 см³ ацетона и выделяют путем отфильтровывания. Таким образом получают 0,541 г 1-(2-пергидроазепин-1-илэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре 228°С (с разложением).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 1,64 (м, 4H); 1,84 (м, 4H); 3,17 (м, 2H); от 3,25 до 3,55 (м, 4H); 4,41 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,15 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,34 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,05 (с, 1H); 10,35 (массив, 1H); 10,49 (массив, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3431; 2934; 2638; 2422; 1608; 1582; 1572; 1528; 1452; 1210; 1179; 1013; 760; 692; 673 и 511 см^-1.

1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]пергидроазепин может быть получен следующим образом:

Суспензию 1 г 1-[(толуол-4-сульфонил)окси]-2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этила, 0,29 см³ пергидроазепина и 0,88 г карбоната калия в 25 см³ ацетонитрила перемешивают в течение 3 часов при температуре около 80°С, затем добавляют 0,15 см ³ пергидроазепина и нагревание продолжают в течение 2 часов. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 50 см³ воды и экстрагируют с помощью 200 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза по 25 см³ воды, затем сушат, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (гранулометрия 15-35 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (96:4 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,72 г 1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]пергидроазепина в виде вязкого бесцветного масла, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.

Масс-спектр (IE [= ионизация электронным ударом]): m/z = 375 (M^+.); m/z = 112 (пик молекулярного иона).

1-[(толуол-4-сульфонил)окси]-2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил может быть получен следующим образом.

К суспензии 13,7 г 2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этанола в 400 см ³ дихлорметана при комнатной температуре по каплям добавляют 59 см³ триэтиламина. Реакционную смесь охлаждают до температуры 5°С и в течение 0,5 часа добавляют раствор 22,5 г толуол-4-сульфонилхлорида в 200 см³ дихлорметана. После перемешивания в течение 15 часов при комнатной температуре смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 100 см³ воды и экстрагируют с помощью (500 + 250) см³ этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 3 раза по 100 см³ воды, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (гранулометрия 15-35 мкм), элюируя дихлорметаном, затем смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 19 г 1-[(толуол-4-сульфонил)окси]-2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этила в виде бесцветного вязкого масла, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.

Масс-спектр (IE): m/z = 448 (M^+.); m/z = 91 (пик молекулярного иона).

2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этанол может быть получен следующим образом:

К раствору 17 г 3-бензилокси-4-фенил-1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразола в 750 см³ этанола при комнатной температуре добавляют 750 см³ 37%-ной хлористоводородной кислоты. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток по 3 раза обрабатывают с помощью 1 дм³ этанола и концентрируют досуха, получая 13,8 г 2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этанола в виде твердого вещества, плавящегося при температуре 115°С, используемого таким, какое есть, на следующей стадии.

3-бензилокси-4-фенил-1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 16 г 3-бензилокси-4-фенилпиразола в 110 см³ безводного диметилформамида постепенно добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 3,07 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле). После перемешивания в течение 0,75 часа при температуре около 50°С по каплям добавляют раствор 11,06 см³ (15,31 г) 2-(2-бромэтокси)-тетрагидропирана в 40 см³ безводного диметилформамида, затем нагревают в течение 0,75 часа при температуре около 50°С. После этого к смеси медленно добавляют 25 см³ воды, потом выливают ее в 90 см³ воды и экстрагируют 3 раза по 300 см ³ этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 3 раза по 100 см³ воды, затем сушат, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (гранулометрия 20-45 мкм), элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (90:10 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 17,35 г 3-бензилокси-4-фенил-1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразола в виде бесцветного пастообразного твердого вещества, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂ SO-d₆, в м.д.): от 1,25 до 1,75 (м, 6H); от 3,25 до 3,45 (м, 1H); 3,60 (ддд, J=11,5 - 8,5 и 3 Гц, 1H); 3,72 (м, 1H); 3,94 (ддд, J=10,5 - 6 и 4,5 Гц, 1H); 4,16 (м, 2H); 4,55 (м, 1H); 5,32 (с, 2H); 7,14 (тт, J=7,5 и 1,5 Гц, 1H); от 7,25 до 7,45 (м, 3H); 7,33 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,50 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,63 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,05 (с, 1H).

Пример 7

1-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

Суспензию 0,58 г 1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-2-метилпиперидина, 1,29 см³ 6 М хлористоводородной кислоты и 0,082 г палладия-на-угле (10%-ный) в 20 см³ этанола перемешивают в автоклаве при давлении водорода 1000 кПа при температуре 20°С в течение 8 часов. Реакционную среду затем фильтруют через целит и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток порошкуют в 40 см³ ацетона и выделяют путем отфильтровывания. Таким образом получают 0,54 г 1-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре 118°С (с разложением).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆ с добавкой нескольких капель CD₃COOD-d₄, в м.д.): 1,29 (д, J=6,5 Гц, 3H); от 1,35 до 1,95 (м, 6H); 3,04 (ддд, J=12 - 9 и 3,5 Гц, 1H); от 3,30 до 3,50 (м, 3H); от 3,50 до 3,65 (м, 1H); 4,37 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,14 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,33 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,64 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,02 (с, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3051; 2949; 2653; 2565; 1606; 1581; 1522; 1441; 1228; 1171; 995; 768; 700; 671 и 587 см^-1.

1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-2-метилпиперидин может быть получен следующим образом:

Суспензию 1 г 1-[(толуол-4-сульфонил)окси]-2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этила, 0,46 см³ 2-метилпиперидина и 0,88 г карбоната калия в 25 см³ ацетонитрила перемешивают в течение 5 часов при температуре около 80°С. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 50 см³ воды и экстрагируют с помощью 200 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза по 25 см ³ воды, затем сушат, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (гранулометрия 15-35 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (97:3 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,65 г 1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-2-метилпиперидина в виде бесцветного вязкого масла, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.

Масс-спектр (IE): m/z = 375 (M^+.); m/z = 112 (пик молекулярного иона).

Пример 8

1-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

Суспензию 0,5 г 1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-4-фторпиперидина, 1,1 см³ 6 М хлористоводородной кислоты и 0,071 г палладия-на-угле (10%-ный) в 20 см³ этанола перемешивают в автоклаве при давлении водорода 1000 кПа при температуре 20°С в течение 8 часов. Реакционную среду затем фильтруют через целит и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток порошкуют в 40 см³ ацетона и выделяют путем отфильтровывания. Таким образом получают 0,54 г 1-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре 228°С (с разложением).

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD₃)₂SO-d₆ с добавкой нескольких капель CD₃COOD-d₄, в м.д.): от 2,00 до 2,25 (м, 4H); 3,29 (массив, 4H); 3,52 (т, J=6 Гц, 2H); 4,40 (т, J=6 Гц, 2H); 4,94 (д уш., J=48 Гц, 1H); 7,14 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,33 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,99 (с, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3054; 2963; 2633; 2531; 1608; 1582; 1528; 1452; 1177; 1031; 1015; 764; 698 и 509 см^-1.

1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-4-фторпиперидин может быть получен следующим образом.

Суспензию 1 г 1-[(толуол-4-сульфонил)окси]-2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этила, 0,702 г 4-фторпиперидингидробромида и 1,18 г карбоната калия в 25 см³ ацетонитрила перемешивают в течение 5 часов при температуре около 80°С. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 50 см³ воды и экстрагируют с помощью 200 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза по 25 см ³ воды, затем сушат, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (гранулометрия 15-25 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98,5:1,5 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,61 г 1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-4-фторпиперидина в виде бесцветного вязкого масла, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.

Масс-спектр (IE): m/z = 379 (M^+.); m/z = 250 и m/z = 116 (пик молекулярного иона).

Пример 9

1-[2-(3-метилпиперидин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

Суспензию 0,57 г 1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-3-метилпиперидина, 1,27 см³ 6 М хлористоводородной кислоты и 0,081 г палладия-на-угле (10%-ный) в 20 см³ этанола перемешивают в автоклаве при давлении водорода 1000 кПа при температуре 20°С в течение 8 часов. Реакционную среду затем фильтруют через целит и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток порошкуют в 75 см³ ацетона и выделяют путем отфильтровывания. Таким образом получают 0,198 г 1-[2-(3-метилпиперидин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка бледно-желтого цвета, плавящегося при температуре 220°С (с разложением).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆ с добавкой нескольких капель CD₃COOD, в м.д.): 0,89 (д, J=7 Гц, 3H); 1,05 (м, 1H); от 1,60 до 2,00 (м, 4H); 2,58 (м, 1H); 2,83 (т очень уш., J=12 Гц, 1H); от 3,30 до 3,55 (м, 4H); 4,39 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,13 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,32 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,63 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,99 (с, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3057; 2960; 2651; 2550; 1607; 1581; 1523; 1454; 1179; 761; 697; 614 и 513 см^-1.

1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-3-метилпиперидин может быть получен следующим образом.

Суспензию 1 г 1-[(толуол-4-сульфонил)окси]-2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этила, 0,46 см³ 3-метилпиперидина и 0,88 г карбоната калия в 25 см³ ацетонитрила перемешивают в течение 5 часов при температуре около 80°С. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 50 см³ воды и экстрагируют с помощью 200 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза по 25 см ³ воды, затем сушат, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (гранулометрия 15-35 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (97:3 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,58 г 1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-3-метилпиперидина в виде бесцветного вязкого масла, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.

Масс-спектр (IE): m/z = 375 (M^+.); m/z = 112 (пик молекулярного иона).

Пример 10

1-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

Раствор 0,6 г 1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиррол-1-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина в смеси из 5 см³ 37%-ной хлористоводородной кислоты и 5 см³ этанола нагревают при температуре 80°С в течение 5 часов, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). По 4 раза остаток обрабатывают с помощью 100 см³ этанола и концентрируют досуха. Остаток порошкуют в 40 см³ ацетона и выделяют путем отфильтровывания. Таким образом получают 0,403 г 1-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка коричневого цвета, плавящегося при температуре 192°С.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 2,29 (д очень уш., J=18 Гц, 1H); от 2,40 до 2,60 (м, 1H); 3,07 (м, 1H); 3,47 (м, 1H); 3,55 (м, 2H); 3,62 (д очень уш., J=16,5 Гц, 1H); 3,84 (д уш., J=16,5 Гц, 1H); 4,47 (т, J=6,5 Гц, 2H); 5,72 (д уш., J=10,5 Гц, 1H); 5,93 (д очень уш., J=10,5 Гц, 1H); 7,15 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,34 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,66 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,06 (с, 1H); от 10,20 до 10,80 (массив уш., 1H); 10,88 (массив, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3422; 2948; 2688; 2579; 1607; 1526; 1452; 1184; 1023; 768; 699; 667; 670 и 511 см^-1.

1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиррол-1-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин может быть получен следующим образом.

Суспензию 1 г 1-[(толуол-4-сульфонил)окси]-2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этила, 0,36 см³ 1,2,3,6-тетрагидропиридина и 0,88 г карбоната калия в 25 см³ ацетонитрила перемешивают в течение 5 часов при температуре около 80°С. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 50 см³ воды и экстрагируют с помощью 200 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза по 25 см³ воды, затем сушат, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (гранулометрия 15-35 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (97:3 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,6 г 1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиррол-1-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде бесцветного вязкого масла, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.

Масс-спектр (IС [= химическая ионизация]): m/z = 360 ([M+H]⁺) (пик молекулярного иона).

Пример 11

1-[2-(7-азабицикло[2,2,1]гепт-7-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К раствору 0,6 г 7-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-7-азабицикло[2,2,1]гептана в 40 см³ этанола добавляют 3 см³ 1 М хлористоводородной кислоты, перемешивают в течение 0,25 часа при комнатной температуре, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный остаток и 0,078 г палладия-на-угле (10%-ный) суспендируют в 20 см³ этанола и перемешивают в автоклаве при давлении водорода 1000 кПа при температуре 20°С в течение 8 часов. Реакционную среду затем фильтруют через целит и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток порошкуют в 25 см³ ацетона и выделяют путем отфильтровывания. Таким образом получают 0,466 г 1-[2-(7-азабицикло[2,2,1]гепт-7-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка белого цвета, плавящегося при температуре 228°С (с разложением).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 1,66 (массив, 4H); 2,00 (массив, 4H); 3,43 (м, 2H); 3,93 (с уш., 2H); 4,43 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 7,15 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,35 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,08 (с, 1H); от 10,35 до 10,55 (массив уш., 1H); 10,47 (массив, 1H).

ИК-спектр (KBr): 2988; 2789; 2661; 2537; 1608; 1533; 1449; 1279; 1179; 875; 761; 698; 674 и 510 см^-1.

7-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-7-азабицикло[2,2,1]гептан может быть получен следующим образом.

Суспензию 1 г 1-[(толуол-4-сульфонил)окси]-2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этила, 0,616 г 7-азабицикло[2,2,1]гептангидрохлорида и 0,88 г карбоната калия в 25 см³ ацетонитрила перемешивают в течение 5 часов при температуре около 80°С. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 30 см³ воды и экстрагируют с помощью 250 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза по 30 см³ воды, затем сушат, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (гранулометрия 15-35 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,6 г 7-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-7-азабицикло[2,2,1]гептана в виде бесцветного вязкого масла, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.

Масс-спектр (IС): m/z = 374 ([M+H]⁺) (пик молекулярного иона).

Пример 12

1-[2-(2-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К раствору 0,9 г 2-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-2-азабицикло[2,2,2]октана в 50 см³ этанола добавляют 2 см³ 6 М хлористоводородной кислоты, перемешивают в течение 0,25 часа при комнатной температуре, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный остаток и 0,124 г палладия-на-угле (10%-ный) суспендируют в 20 см³ этанола и перемешивают в автоклаве при давлении водорода 1000 кПа при температуре 20°С в течение 8 часов. Реакционную среду затем фильтруют через целит и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток порошкуют в 25 см³ ацетона и выделяют путем отфильтровывания. Таким образом получают 0,56 г 1-[2-(2-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре 171°С (с разложением).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): от 1,50 до 1,75 (м, 6H); 1,90 (с очень уш., 1H); от 2,00 до 2,15 (м, 1H); 2,28 (м, 1H); 2,86 (дд очень уш., J=12 и 4,5 Гц, 1H); от 3,35 до 3,55 (м, 1H); 3,38 (с очень уш., 1H); 3,55 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 4,46 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 7,14 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,34 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,04 (с, 1H); 10,84 (массив, 1H).

ИК-спектр (KBr): 2949; 2870; 2629; 2184; 1608; 1579; 1510; 1455; 1198; 870; 761; 692; 670 и 510 см^-1.

2-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-2-азабицикло[2,2,2]октан может быть получен следующим образом.

Суспензию 1 г 1-[(толуол-4-сульфонил)окси]-2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этила, 0,563 г 2-азабицикло[2,2,2]октангидрохлорида и 0,88 г карбоната калия в 25 см³ ацетонитрила перемешивают в течение 8 часов при температуре около 80°С. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 30 см³ воды и экстрагируют с помощью 200 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза по 30 см³ воды, затем сушат, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (гранулометрия 15-35 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,92 г 2-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-2-азабицикло[2,2,2]октана в виде бесцветного вязкого масла, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.

Масс-спектр (IС): m/z = 388 ([M+H]⁺) (пик молекулярного иона).

2-азабицикло[2,2,2]октангидрохлорид может быть получен по способу, описанному Yokota М. и др., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 32 (5), 377-384 (1997).

Пример 13

1-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К раствору 0,7 г 2-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-2-азабицикло[2,2,1]гептана в 50 см³ этанола добавляют 1,6 см³ 6 М хлористоводородной кислоты, перемешивают в течение 0,25 часа при комнатной температуре, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный остаток и 0,10 г палладия-на-угле (10%-ный) суспендируют в 20 см³ этанола и перемешивают в автоклаве при давлении водорода 1000 кПа при температуре 20°С в течение 8 часов. Реакционную среду затем фильтруют через целит и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток порошкуют в 40 см³ ацетона и выделяют путем отфильтровывания. Таким образом получают 0,565 г 1-[2-(2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре 173°С (с разложением).

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD₃)₂SO-d₆ с добавкой нескольких капель CD₃COOD-d₄, при температуре 363 К, в м.д.): от 1,45 до 1,55 (м, 1H); от 1,65 до 1,80 (м, 3H); от 1,95 до 2,05 (м, 2H); 2,65 (м, 1H); от 3,10 до 3,25 (массив уш., 2H); 3,48 (м, 1H); 3,59 (м, 1H); 4,04 (м, 1H); 4,34 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 7,15 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,32 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,62 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,90 (с, 1H).

ИК-спектр (KBr): 2955; 2827; 2601; 2554; 1607; 1528; 1454; 1177; 1010; 767; 699; 672 и 515 см^-1.

2-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан может быть получен следующим образом:

Суспензию 1 г 1-[(толуол-4-сульфонил)окси]-2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этила, 0,51 г 2-азабицикло[2,2,1]гептангидрохлорида и 0,88 г карбоната калия в 25 см³ ацетонитрила перемешивают в течение 8 часов при температуре около 80°С. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 30 см³ воды и экстрагируют с помощью 200 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза по 30 см³ воды, затем сушат, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (гранулометрия 15-35 мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,75 г 2-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-2-азабицикло[2,2,1]гептана в виде бесцветного вязкого масла, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 373 (M^+.); m/z = 110 (пик молекулярного иона).

2-азабицикло[2,2,2]гептангидрохлорид может быть получен по способу, описанному J.R. Malpass и др., J. C. S., Perkin Trans. 1, 8, 874-884 (1977).

Пример 14

1-[2-диметиламиноэтил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

Следуют методике примера 2, но используя 0,10 г [2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]диметиламиндигидрохлорида и 0,012 г палладия-на-угле (10%-ный). Таким образом получают 0,049 г 1-[2-диметиламиноэтил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре примерно 135°С (с разложением).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 2,81 (д, J=5 Гц, 6H); 3,51 (м, 2H); 4,38 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,16 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,35 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,05 (с, 1H); 10,27 (массив, 1H); от 10,30 до 10,70 (массив очень уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 3311; 2985; 2558; 2463; 1629; 1582; 1508; 1467; 1409; 1190; 985; 760; 687 и 673 см^-1.

[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]диметиламиндигидрохлорид может быть получен следующим образом.

К раствору 0,25 г 3-бензилокси-4-фенилпиразола в 3 см³ безводного диметилформамида постепенно добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 0,154 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле), затем после исчезновения пены 0,5 г (2-бромэтил)диметиламингидробромида. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре смесь медленно добавляют в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана, метанола и 28%-ного гидроксида аммония (90:8:2 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,21 г масла, которое растворяют в диэтиловом эфире, добавляют 1 см³ примерно 3 М раствора хлороводорода в диэтиловом эфире, затем доводят досуха. Остаток порошкуют в ацетоне, затем выделяют путем отфильтровывания. Таким образом получают 0,1 г [2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]диметиламиндигидрохлорида в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 105°С.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃ )₂SO-d₆, в м.д.): 2,82 (д, J=5 Гц, 6H); 3,57 (м, 2H); 4,34 (т, J=6,5 Гц, 2H); 5,36 (с, 2H); 7,18 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); от 7,30 до 7,50 (м, 5H); 7,52 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,17 (с, 1H); 9,68 (массив, 1H).

(2-бромэтил)диметиламингидробромид может быть получен по способу, описанному L.H. Amudsen и др., J. Am. Chem. Soc., 63, 305-307 (1941).

Пример 15

1-[3-диметиламинопропил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

Следуют методике примера 2, но используя 0,274 г [3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)пропил]диметиламиндигидрохлорида и 0,04 г палладия-на-угле (10%-ный). Таким образом получают 0,209 г 1-[3-диметиламинопропил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре примерно 208°С (с разложением).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 2,20 (м, 2H); 3,5 (д, J=5 Гц, 6H); 3,07 (м, 2H); 4,04 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,13 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,33 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,66 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,99 (с, 1H); 10,82 (массив, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3078; 2954; 2591; 2470; 1603; 1476; 1369; 1268; 1188; 881; 763; 700; 570 и 494 см^-1.

[3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)пропил]диметиламиндигидрохлорид может быть получен следующим образом.

К суспензии 0,38 г [3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)пропил]диметиламиноксалата в 10 см³ воды добавляют 3,6 см³ 1 н. раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение 0,25 часа, затем экстрагируют 3 раза по 25 см³ этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный остаток растворяют в 25 см³ этанола, добавляют избыток примерно 3 М раствора хлороводорода в диэтиловом эфире, затем доводят досуха. Таким образом получают 0,274 г [3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)пропил]диметиламиндигидрохлорида в виде пастообразного твердого вещества белого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии.

[3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)пропил]диметиламиноксалат может быть получен следующим образом:

К раствору 0,25 г 3-бензилокси-4-фенилпиразола в 15 см³ безводного диметилформамида постепенно добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 0,106 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле). После перемешивания в течение 0,75 часа при температуре около 50°С добавляют маленькими порциями 0,316 г (3-хлорпропил)диметиламингидрохлорида, затем перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. Смесь выливают в 150 см³ воды и экстрагируют 3 раза по 150 см ³ этилацетата. Объединенные органические фазы промывают с помощью 50 см³ воды, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток (0,8 г) растворяют в 10 см³ диэтилового эфира и добавляют раствор 0,09 г щавелевой кислоты в 5 см³ диэтилового эфира. Выпавший осадок белого цвета отфильтровывают, затем высушивают в вакууме (70 Па) при комнатной температуре. Таким образом получают 0,395 г [3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)пропил]диметиламиноксалата в виде твердого вещества белого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 2,15 (м, 2H); 30 (с, 6H); 2,98 (м, 2H); 4,08 (т, J=6,5 Гц, 2H); 5,33 (с, 2H); 7,16 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); от 7,30 до 7,45 (м, 3H); 7,43 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,51 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,09 (с, 1H).

Пример 16

1-[2-((2S,6R)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

Следуют методике примера 2, но используя 0,123 г (2S,6R)-1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-2,6-диметилпиперидиндигидрохлорида и 0,014 г палладия-на-угле (10%-ный). Таким образом получают 0,075 г 1-[2-((2S,6R)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при около 206 С (с разложением).

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, при температуре 403 К, в м.д.): 1,36 (д, J=6,5 Гц, 6H); 1,57 (м, 1H); от 1,65 до 1,90 (м, 5H); 3,28 (массив, 2H); 3,49 (массив, 2H); 4,36 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 7,15 (тт, J=7,5 и 1,5 Гц, 1H); 7,33 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,66 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,00 (с, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3428; 3058; 2978; 2942; 2657; 2571; 1606; 1580; 1521; 1452; 1388; 1173; 997; 914; 766; 699; 671 и 511 см ^-1.

(2S,6R)-1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-2,6-диметилпиперидиндигидрохлорид может быть получен следующим образом.

К раствору 0,117 г (2S,6R)-1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-2,6-диметилпиперидина в 25 см³ этанола добавляют 0,5 см³ примерно 3 М раствора хлороводорода в диэтиловом эфире, затем доводят досуха. Таким образом получают 0,123 г (2S,6R)-1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-2,6-диметилпиперидиндигидрохлорида в виде бесцветного пастообразного вещества, используемого таким, какое есть, на следующей стадии.

(2S,6R)-1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-2,6-диметилпиперидин может быть получен следующим образом.

К раствору 0,25 г 3-бензилокси-4-фенилпиразола в 20 см³ безводного диметилформамида постепенно добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 0,211 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле). После перемешивания в течение 0,75 часа при температуре около 50°С добавляют маленькими порциями 0,636 г (2S,6R)-1-(2-хлорэтил)-2,6-диметилпиперидингидрохлорида, затем перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. Смесь выливают в 150 см³ воды и экстрагируют 2 раза по 150 см³ этилацетата. Объединенные органические фазы промывают с помощью 50 см³ воды, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток растворяют в 25 см³ диэтилового эфира и добавляют раствор 0,09 г щавелевой кислоты в 25 см³ диэтилового эфира. Образовавшийся пастообразный продукт промывают 3 раза по 25 см³ диэтилового эфира, затем обрабатывают с помощью 25 см³ воды и добавляют 4 см³ 1 н. раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение 0,25 часа, затем экстрагируют 2 раза по 25 см³ этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и метанола (80:20 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,117 г (2S,6R)-1-[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]-2,6-диметилпиперидина в виде бесцветного масла, используемого таким, какое есть, на следующей стадии.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 1,08 (д, J=6,5 Гц, 6H); 1,17 (т дд уш., J=12 и 3 Гц, 2H); 1,28 (м, 1H); 1,53 (д уш., J=12 Гц, 2H); 1,62 (м, 1H); 2,48 (м, 2H); 2,95 (т, J=6,5 Гц, 2H); 3,98 (т, J=6,5 Гц, 2H); 5,32 (с, 2H); 7,15 (тт, J=7,5 и 1,5 Гц, 1H); от 7,30 до 7,45 (м, 1H); 7,34 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,42 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,52 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,66 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,10 (с, 1H).

(2S,6R)-1-(2-хлорэтил)-2,6-диметилпиперидинамингидрохлорид может быть получен по способу, описанному R. Dahlbom и др., Acta Pharmaceutica Suecica, 6 (3), 413-418 (1969).

Пример 17

1-[2-диэтиламиноэтил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

Следуют методике примера 2, но используя [2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]диэтиламиндигидрохлорида и 0,04 г палладия-на-угле (10%-ный). Таким образом получают 0,139 г 1-[2-диэтиламиноэтил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка белого цвета, плавящегося при температуре около 174°С (с разложением).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 1,23 (т, J=7 Гц, 6H); 3,12 (кв очень уш., J=7 Гц, 4H); 3,46 (т очень уш., J=6,5 Гц, 2H); 4,40 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 7,14 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,33 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,07 (с, 1H); 10,46 (массив, 1H); от 10,60 до 10,85 (массив уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 3065; 2974; 2589; 2484; 1609; 1530; 1454; 1179; 1012; 765; 693; 677 и 508 см^-1.

[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]диэтиламиндигидрохлорид может быть получен следующим образом.

Следуют методике примера 15, но используя 0,31 г [2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]диэтиламиноксалата. Таким образом получают 0,31 г [2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]диэтиламиндигидрохлорида в виде бесцветного смолоподобного вещества, используемого таким, какое есть, на следующей стадии.

[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]диэтиламиноксалат может быть получен следующим образом.

Следуют методике примера 15, но используя 0,211 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле) и 0,516 г (2-хлорэтил)диэтиламингидрохлорида. Таким образом получают 0,376 г [2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]диэтиламиноксалата в виде порошка белого цвета, плавящегося при температуре 133°С.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃ )₂SO-d₆, в м.д.): 1,12 (т, J=7 Гц, 6H); 2,98 (кв уш., J=7 Гц, 4H); 3,35 (т очень уш., J=6,5 Гц, 2H); 4,31 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 5,35 (с, 2H); 7,17 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,36 (м, 3H); 7,43 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,51 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,14 (с, 1H).

Пример 18

1-(2-диизопропиламиноэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

Следуют методике примера 2, но используя 0,21 г [2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]диизопропиламиндигидрохлорида и 0,025 г палладия-на-угле (10%-ный). Таким образом получают 0,122 г 1-[2-диизопропиламиноэтил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около 220°С (с разложением).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 1,32 (д уш., J=7 Гц, 6H); 1,34 (д уш., J=7 Гц, 6H); 3,47 (массив, 2H); 3,71 (м, 2H); 4,40 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 7,14 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,33 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,12 (с, 1H); 9,96 (массив, 1H); 10,49 (с уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 2984; 2654; 2507; 2469; 1607; 1580; 1531; 1453; 1193; 759; 693; 673 и 511 см^-1.

[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]диизопропиламиндигидрохлорид может быть получен следующим образом.

Следуют методике примера 15, но используя 0,31 г [2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]диизопропиламиноксалата. Таким образом получают 0,21 г [2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]диизопропиламиндигидрохлорида в виде полутвердого вещества бежевого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии.

[2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]диизопропиламиноксалат может быть получен следующим образом.

Следуют методике примера 15, но используя 0,211 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле) и 0,6 г (2-хлорэтил)диизопропиламингидрохлорида. Таким образом получают 0,312 г [2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]диэтиламин-оксалата в виде порошка белого цвета, плавящегося при температуре 134°С.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃ )₂SO-d₆ с добавкой нескольких капель CD ₃COOD-d₄, в м.д.): 1,21 (д, J=6 Гц, 12H); 3,39 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 3,57 (м, 2H); 4,30 (т, J=6,5 Гц, 2H); 5,35 (с, 2H); 7,17 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,35 (м, 3H); 7,41 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,49 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,10 (с, 1H).

Пример 19

4-фенил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

Следуют методике примера 2, но используя 0,285 г 3-бензилокси-4-фенил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразолдигидрохлорида и 0,037 г палладия-на-угле (10%-ный). Таким образом получают 0,101 г 4-фенил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около 173°С (с разложением).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): от 1,80 до 2,10 (м, 4H); от 2,90 до 3,10 (массив, 2H); от 3,45 до 3,65 (массив, 4H); 4,34 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 7,14 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,33 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,02 (с, 1H); от 10,30 до 10,60 (массив уш., 1H); 10,43 (массив, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3416; 3054; 2973; 2670; 2585; 2476; 2405; 1608; 1581; 1527; 1453; 1247; 1175; 1011; 768; 702; 673 и 514 см^-1.

3-бензилокси-4-фенил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразолдигидрохлорид может быть получен следующим образом.

Следуют методике примера 15, но используя 0,34 г 3-бензилокси-4-фенил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалата. Таким образом получают 0,285 г 3-бензилокси-4-фенил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразолдигидрохлорида в виде смолоподобного вещества бежевого цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии.

3-бензилокси-4-фенил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалат может быть получен следующим образом.

Следуют методике примера 15, но используя 0,211 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле) и 0,51 г 1-(2-хлорэтил)пирролидингидрохлорида. Таким образом получают 0,354 г 3-бензилокси-4-фенил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалата в виде порошка белого цвета, плавящегося при температуре 144°С.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃ )₂SO-d₆, в м.д.): 1,87 (м, 4H); 3,10 (м, 4H); 3,46 (м, 2H); 4,33 (т, J=6,5 Гц, 2H); 5,35 (с, 2H); 7,18 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,36 (м, 3H); 7,43 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,52 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,66 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,13 (с, 1H).

Пример 20

3-(3-метокси-4-фенилпиразол-1-ил)-1-азабицикло[2,2,2]октангидрохлорид

К раствору 1,2 г 3-метокси-4-фенилпиразола в 20 см³ безводного диметилформамида постепенно добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 1,94 г трет-бутилата калия. После перемешивания в течение 1,5 часов при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 2,8 г 3-[(метансульфонил)окси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в 20 см³ безводного диметилформамида, затем нагревают в течение 15 часов при температуре около 100°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем концентрируют при пониженном давлении (3 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 30 см³ воды и экстрагируют с помощью 250 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза по 30 см³ воды, затем сушат, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и метанола (90:10, затем 75:25, по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,36 г масла, которое растворяют в 15 см³ ацетона и добавляют 5 см³ примерно 1 М раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Выпавший осадок порошкуют в течение ночи, затем выделяют путем отфильтровывания. Таким образом получают 0,308 г 3-(3-метокси-4-фенилпиразол-1-ил)-1-азабицикло[2,2,2]октангидрохлорида в виде гигроскопического порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около 207°С (с разложением).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂ SO-d₆, в м.д.): от 1,65 до 2,05 (м, 4H); 2,42 (м, 1H); 3,28 (м, 3H); от 3,35 до 3,55 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 3,97 (с, 3H); 4,75 (м, 1H); 7,18 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,36 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,30 (с, 1H); 10,76 (массив, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3430; 2939; 2907; 2666; 2584; 1607; 1580; 1570; 1518; 1454; 1409; 1049; 1028; 764; 698; 623 и 513 см^-1.

Пример 21

1-[2-(3-дифторметокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]пиперидингидрохлорид

Следуют методике примера 1, но используя 0,25 г 3-дифторметокси-4-фенил-1Н-пиразола, 0,303 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле) и 0,6 г 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида, затем элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам). Таким образом получают 0,175 г 1-[2-(3-дифторметокси-4-фенилпиразол-1-ил)этил]пиперидингидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре около 174°С (с разложением).

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆ , в м.д.): 1,40 (массив, 1Н); от 1,60 до 1,90 (м, 5H); 2,94 (массив, 2H); 3,47 (д очень уш., J=12 Гц, 2H); 3,54 (массив, 2H); 4,55 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 7,29 (тт, J=7,5 и 2,5 Гц, 1H); 7,41 (т, J=72 Гц, 1H); 7,44 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,59 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,30 (с, 1Н); от 10,00 до 10,20 (массив, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3100; 2931; 2644; 2543; 1609; 1581; 1507; 1482; 1456; 1364; 1049; 1181; 1125; 1100; 1076; 761; 694 и 513 см^-1.

3-дифторметокси-4-фенил-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

Суспензию 2,55 г 1-(3-гидрокси-4-фенилпиразол-1-ил)этанона, 1,75 г карбоната калия и 1,82 г метил-2-хлор-2,2-дифторацетата в 40 см³ диметилформамида перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 15 часов, затем при температуре 65°С в течение 8 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 10 см³ 10 н. раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, затем концентрируют при пониженном давлении (3 кПа). Остаток экстрагируют с помощью 200 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза по 25 см³ воды, сушат и концентрируют при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (99:1 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,8 г 3-дифторметокси-4-фенил-1Н-пиразола в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при температуре 125°С.

Масс-спектр (IE): m/z = 210 (M^+.) (пик молекулярного иона); m/z = 160 [M-CF₂]^+. .

Пример 22

4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-иламиндигидрохлорид

К раствору 0,2 г 4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-иламина в 10 см³ метанола добавляют, в избытке, 10 см ³ 1 н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток после порошкования в диэтиловом эфире представляет собой 0,244 г 4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-иламиндигидрохлорида в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре около 120°С.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): от 1,25 до 1,55 (м, 1H); от 1,60 до 1,90 (м, 5H); 2,95 (массив, 2H); 3,44 (массив, 2H); 3,51 (м, 2H); 4,53 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,27 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,42 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,56 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,07 (с, 1H); 10,46 (массив, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3277; 2945; 2630; 2545; 1612; 1540; 1451; 1099; 1005; 768; 707; 572 и 559 см^-1 .

4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-иламин может быть получен следующим образом.

Суспензию 1,59 г 4-фенил-1Н-пиразол-3-иламина, 2,2 г 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида, 4 г карбоната калия и 1,66 г йодида калия в 50 см³ 2-бутанона перемешивают при температуре кипения реакционной среды в течение 22 часов. После охлаждения смесь доводят досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 40 см³ 0,5 н. раствора гидроксида натрия и экстрагируют с помощью 50 см³ этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Маслянистый остаток желтого цвета очищают хроматографией на основном оксиде алюминия, элюируя последовательно смесью этилацетата и дихлорметана (50:50 по объемам), затем чистым этилацетатом. Таким образом получают 0,2 г 4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-иламина в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 96°С и имеющего R_f = 0,4 (этилацетат; пластина из оксида алюминия, номер по каталогу 105731, Merck).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂ SO-d₆, в м.д.): 1,40 (м, 2H); 1,49 (м, 4H); 2,39 (т уш., J=5 Гц, 4H); 2,64 (т, J=6,5 Гц, 2H); 3,98 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,63 (с, 2H); 7,15 (тт, J=7,5 и 1,5 Гц, 1H); 7,34 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,49 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,74 (с, 1H).

4-фенил-1Н-пиразол-3-иламин может быть получен по способу, описанному S.A. Lang Jr. и др., J. Heterocyclic Chem., 14, 65-69 (1977).

Пример 23

4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-иламиндигидрохлорид

К раствору 0,25 г N-[4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ил]формамида в 10 см³ безводного тетрагидрофурана постепенно добавляют при комнатной температуре и в атмосфере аргона 2 см³ 1 М раствора литийалюминийгидрида. После перемешивания в течение 65 часов при комнатной температуре к смеси постепенно добавляют 1 см³ 1 н. раствора гидроксида натрия и экстрагируют с помощью 20 см³ этилацетата. После удаления геля путем фильтрации органическую фазу концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на основном оксиде алюминия, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (80:20 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают бесцветное масло, которое растворяют в 10 см ³ диэтилового эфира, и добавляют 1 см³ примерно 6 н. раствора хлороводорода в диоксане, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток порошкуют в ацетоне и выделяют путем отфильтровывания. Таким образом получают 0,045 г 4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-иламиндигидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре около 165°С (с разложением).

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆ , в м.д.): от 1,25 до 1,50 (массив, 1H); от 1,60 до 1,90 (м, 5H); 1,6 (с, 3H); 2,94 (массив, 2H); от 3,40 до 3,65 (м, 4H); 4,42 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,20 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,37 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,47 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,89 (с, 1H); 9,93 (массив, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3289; 2943; 2600; 2534; 2481; 1627; 1530; 1446; 1342; 1189; 850; 770; 706 и 499 см^-1.

N-[4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ил]формамид может быть получен следующим образом.

Раствор 0,24 г 4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-иламина в 10 см³ этилформиата перемешивают при температуре кипения реакционной среды в течение 23 часов. После охлаждения смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Таким образом получают 0,31 г N-[4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ил]формамида в виде бесцветного лака, который используют таким, какой есть, на следующей стадии.

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, при температуре 373 К, в м.д.): 1,42 (м, 2H); 1,52 (м, 4H); 2,45 (т, J=5 Гц, 4H); 3,6 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,17 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,24 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,38 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,49 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,96 (с, 1H); 8,30 (д уш., J=5 Гц, 1H); 9,49 (массив, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3434; 3218; 2955; 2799; 1683; 1631; 1607; 1325; 1289; 765; 698 и 592 см^-1.

Пример 24

N-[4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамидоксалат

К раствору 0,27 г 4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-иламина в 5 см³ хлороформа добавляют 0,1 см³ уксусного ангидрида, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 100 часов. После концентрирования смеси досуха при пониженном давлении (3 кПа) к остатку добавляют 15 см³ насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют с помощью 20 см ³ этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток растворяют в 10 см³ ацетона и добавляют 0,1 г щавелевой кислоты. Полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа) и остаток порошкуют в диэтиловом эфире и выделяют путем отфильтровывания. Таким образом получают 0,05 г N-[4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамидоксалата в виде гигроскопического твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂ SO-d₆, в м.д.): 1,52 (м, 2H); 1,70 (м, 4H); 2,01 (с уш., 3H); 3,01 (массив, 4H); 3,36 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 4,44 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 7,25 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,38 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,47 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,11 (с уш., 1H); 9,66 (массив, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3258; 3026; 2952; 2683; 2540; 1725; 1640; 1525; 1447; 1373; 1202; 1008; 765 и 700 см^-1 .

Пример 25

N-[4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ил]метансульфонамид

К раствору 0,18 г 4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-иламина в 5 см³ хлороформа добавляют 0,06 см³ метансульфонилхлорида, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. К смеси добавляют 0,04 см³ метансульфонилхлорида и перемешивание продолжают в течение 3 часов при комнатной температуре. К смеси добавляют 15 см³ насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют с помощью 25 см³ этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на основном оксиде алюминия, элюируя последовательно чистым этилацетатом, затем смесью этилацетата и метанола (30:1 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают бесцветный остаток, который кристаллизуют путем растирания в диэтиловом эфире и выделяют путем отфильтровывания. Таким образом получают 0,05 г N-[4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ил]метансульфонамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 121°С.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): от 1,40 до 1,55 (м, 6H); 2,41 (т уш., J=5 Гц, 4H); 3,1 (т, J=6,5 Гц, 2H); 3,11 (с, 3H); 4,18 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,23 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,38 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,69 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,06 (с, 1Н); от 9,00 до 9,70 (массив очень уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 3105; 2928; 1610; 1440; 1321; 1149; 976; 765; 699; 524 и 518 см^-1 .

Пример 26

1-(2-диметиламинопропил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К раствору 0,42 г {2-[3-(циклогекс-2-енилокси)-4-фенилпиразол-1-ил]-1-метилэтил}диметиламина в 5 см³ метанола при перемешивании и при температуре около 20 С постепенно добавляют 1 см³ 4 н. раствора хлороводорода в диоксане. После перемешивания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и высушивают при температуре 40°С при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,37 г 1-(2-диметиламинопропил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 189°С.

Масс-спектр (IC): m/z = 246 (MH ⁺), пик молекулярного иона.

{2-[3-(циклогекс-2-енилокси)-4-фенилпиразол-1-ил]-1-метилэтил}диметиламин может быть получен следующим образом.

К перемешиваемой в атмосфере аргона суспензии 1,3 г гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) в 5 см³ диметилформамида добавляют раствор 1 г 3-(циклогекс-2-енилокси)-4-фенил-1Н-пиразола в 5 см³ диметилформамида. После перемешивания в течение 15 минут при температуре около 20°С, затем в течение 30 минут при температуре 50°С реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С и при перемешивании добавляют 1,3 г (2-хлор-1-метилэтил)диметиламингидрохлорида, затем смесь нагревают в течение 15 часов при температуре 50°С. После добавления дополнительных 0,14 г гидрида натрия в виде 75%-ной дисперсии в вазелиновом масле и 0,7 г (2-хлор-1-метилэтил)диметиламингидрохлорида, реакцию продолжают в течение 15 часов при температуре 50°С, затем реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток обрабатывают с помощью 100 см³ воды; полученную водную фазу экстрагируют 3 раза по 30 см³ дихлорметана и органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,2 г масла каштанового цвета, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: дихлорметан/метанол (95:5 по объемам)]. После концентрирования досуха фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 0,42 г {2-[3-(циклогекс-2-енилокси)-4-фенилпиразол-1-ил]-1-метилэтил}диметиламина в виде масла [ТСХ (тонкослойная хроматография): элюент: дихлорметан/метанол (95:5 по объемам), R_f = 0,13].

Масс-спектр (IE): m/z = 325 (M^+.); m/z = 72 (C₄H ₁₀N^+.).

3-(циклогекс-2-енилокси)-4-фенил-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К 20 см ³ метилэтилкетона при перемешивании и при температуре около 20°С добавляют 2,02 г 1-(3-гидрокси-4-фенилпиразол-1-ил)этанона, 1,27 см³ 3-бромциклогексена и 1,52 г карбоната калия. После нагревания в течение 3 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток обрабатывают смесью 20 см³ тетрагидрофурана и 20 см³ метанола, затем при перемешивании к нему добавляют 2 см³ 5 н. раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 30 минут при температуре около 20°С, реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая остаток, который растворяют в 100 см³ этилацетата. Органический раствор промывают 2 раза по 20 см³ воды и с помощью 20 см ³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество обрабатывают с помощью 5 см³ этилацетата при нагревании и при перемешивании; к раствору добавляют 40 см³ диизопропилового эфира, в течение 15 минут нагревают при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем охлаждают до температуры около 20°С. Первую партию вещества после кристаллизации отфильтровывают, промывают с помощью 10 см³ диизопропилового эфира и 10 см³ пентана и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,07 г 3-(циклогекс-2-енилокси)-4-фенил-1Н-пиразола в виде порошка белого цвета. Фильтрат после кристаллизации выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), обрабатывают с помощью 20 см³ диизопропилового эфира и добавляют 20 см ³ пентана; вторую партию вещества после кристаллизации отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,33 г идентичного предыдущему продукта. [ТСХ: элюент: циклогексан/этилацетат (70:30 по объемам), R_f = 0,23].

Масс-спектр (IE): m/z = 240 (M^+.); m/z = 160 [(M-C₆H₈)^+.].

Пример 27

1-(1-метилпиперидин-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол

К 20 см³ этанола при температуре около 20°С добавляют 0,86 г 3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-метилпиперидина, 0,1 г 10%-ного палладия-на-угле, 10 см³ циклогексена и 20 см³ этанола. После выдерживания в течение 15 часов при температуре 50°С в реакционную среду добавляют 0,1 г 10%-ного палладия-на-угле и 10 см³ циклогексена; реакционную смесь нагревают при темпетатуре кипения с обратным холодильником растворителя в течение 1 часа, затем добавляют еще 15 см³ циклогексена и реакцию продолжают при температуре кипения с обратным холодильником растворителя в течение 5 часов. Катализатор отфильтровывают на Supercel, раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,48 г твердого вещества, которое порошкуют в 10 см³ смеси диизопропилового эфира и пентана. После фильтрации получают 0,3 г твердого вещества, которое вводят во взаимодействие с 10 см³ этанола, 10 см³ циклогексена и 0,1 г 10%-ного палладия-на-угле при перемешивании и при температуре кипения с обратным холодильником растворителя в течение 15 часов. Катализатор отфильтровывают на Supercel и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,3 г твердого вещества, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: дихлорметан/метанол/38%-ный водный раствор аммиака (88:10:2 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 0,15 г твердого вещества желтоватого цвета, которое обрабатывают с помощью 70 см³ метанола при температуре около 20°С. К раствору добавляют 1 см³ 4 н. раствора хлороводорода в диоксане, перемешивают в течение 15 минут при температуре около 20°С, затем его выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,19 г меренги, которую порошкуют в диизопропиловом эфире и отфильтровывают. Гигроскопическое твердое вещество обрабатывают с помощью 1 см³ 1 н. раствора гидроксида натрия и водную фазу промывают дихлорметаном, частично выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), доводят до значения рН 8 путем добавления 0,1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,15 г 1-(1-метилпиперидин-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола в виде меренги кремового цвета, плавящейся при температуре 132°С.

Масс-спектр (ES) [масс-спектр с ионизацией электронным распылением]: m/z = 272 (МН⁺).

3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-метилпиперидин может быть получен следующим образом.

К раствору 1 г 3-бензилокси-4-фенил-1Н-пиразола в 10 см³ диметилформамида в атмосфере аргона и при перемешивании постепенно добавляют, при температуре около 20°С, 0,4 г гидрида натрия в виде 75%-ной дисперсии в вазелиновом масле, затем смесь в течение 10 минут выдерживают при температуре 50°С. После добавления 1,5 г 3-хлорметил-1-метилпиперидингидрохлорида реакционную смесь нагревают в течение 15 часов при температуре 80°С, затем ее охлаждают до температуры около 20°С и вносят в 100 см ³ воды. Смесь экстрагируют дихлорметаном; органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,6 г масла каштанового цвета, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: дихлорметан/метанол (95:5 по объемам)]. После концентрирования фракций досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 0,86 г 3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-метилпиперидина в виде масла желтого цвета [ТСХ: элюент: дихлорметан/метанол/38%-ный водный раствор аммиака (88:10:2 по объемам), R_f = 0,41].

Масс-спектр (IE): m/z = 361 (M^+. ); m/z = 270 [(M-C₇H₇)^+.].

Пример 28

5-метил-4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К раствору 0,3 г 1-{2-[3-(циклогекс-2-енилокси)-5-метил-4-фенилпиразол-1-ил]этил}пиперидина в 10 см³ метанола постепенно при перемешивании и при температуре около 20°С добавляют 1,5 см³ 4 н. раствора хлороводорода в диоксане. После перемешивания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток порошкуют в диизопропиловом эфире, отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40°С в течение 2 часов, получая 0,19 г 5-метил-4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде твердого вещества кремового цвета, плавящегося при температуре 222°С.

Масс-спектр (IC): m/z = 286 (MH ⁺).

1-{2-[3-(циклогекс-2-енилокси)-5-метил-4-фенилпиразол-1-ил]этил}пиперидин может быть получен следующим образом.

К раствору 0,46 г 3-(циклогекс-2-енилокси)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразола в 15 см³ диметилформамида, при перемешивании в атмосфере аргона и при температуре около 20°С постепенно добавляют 0,2 г гидрида натрия в виде 75%-ной дисперсии в вазелиновом масле. После нагревания в течение 5 минут при температуре 50°С к реакционной смеси добавляют 0,67 г 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида, затем раствор нагревают при температуре 80°С в течение 15 часов. Реакционную среду вносят в 100 см³ воды; водную фазу экстрагируют дихлорметаном, который затем сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло каштанового цвета (0,8 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: дихлорметан/метанол (95:5 по объемам)]. После концентрирования досуха фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 0,3 г 3-(циклогекс-2-ен-1-илокси)-5-метил-4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола в виде масла желтого цвета [ТСХ: элюент: дихлорметан/метанол (90:10 по объемам), R_f = 0,27].

Масс-спектр (IC): m/z = 366 (MH⁺).

3-(циклогекс-2-енилокси)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

При перемешивании к раствору 0,8 г 1-[3-(циклогекс-2-енилокси)-5-метил-4-фенилпиразол-1-ил]этанона в смеси из 20 см³ метанола и 20 см³ тетрагидрофурана при температуре около 20°С постепенно добавляют 0,54 см ³ 5 н. раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 5 часов при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток обрабатывают с помощью 100 см³ дихлорметана и 10 см³ воды; органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,46 г 3-(циклогекс-2-енилокси)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразола в виде смолоподобного вещества желтого цвета [ТСХ: элюент: циклогексан/этилацетат (70:30 по объемам), R_f = 0,19].

Масс-спектр (IЕ): m/z = 254 (M^+.); m/z = 174 [(M-C₆ H₈)^+.].

1-[3-(циклогекс-2-енилокси)-5-метил-4-фенилпиразол-1-ил]этанон может быть получен следующим образом.

К 100 см ³ метилэтилкетона при температуре 20°С и при перемешивании добавляют 2 г 1-(3-гидрокси-5-метил-4-фенилпиразол-1-ил)этанона, 1,3 г карбоната калия и 1,06 см³ 3-бромциклогексена. После нагревания в течение 5 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную смесь охлаждают до температуры около 20°С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 100 см³ воды и 100 см³ дихлорметана; органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло каштанового цвета (2,7 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния [элюент: циклогексан/этилацетат (70:30 по объемам)]. После концентрирования досуха фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 0,8 г 1-[3-(циклогекс-2-енилокси)-5-метил-4-фенилпиразол-1-ил]этанона в виде масла желтого цвета [ТСХ: элюент: циклогексан/этилацетат (70:30 по объемам), R_f = 0,74].

Масс-спектр (IЕ): m/z = 296 (M^+.); m/z = 174 [(216-C₂ H₂О)^+.].

1-(3-гидрокси-5-метил-4-фенилпиразол-1-ил)этанон может быть получен следующим образом.

К раствору 1,74 г 5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола (номер по каталогу: 64754-67-2) в 17 см³ пиридина при перемешивании и поддерживании температуры 100°С добавляют 0,85 см³ уксусного ангидрида. После нагревания в течение 30 минут при этой температуре реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С, затем ее вносят в 100 см³ смеси воды со льдом. Раствор экстрагируют 2 раза по 50 см³ этилацетата; органические фазы объединяют, промывают 2 раза по 100 см³ воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа); получают 2 г 1-(3-гидрокси-5-метил-4-фенилпиразол-1-ил)этанона в виде масла оранжево-желтого цвета.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 216 (M^+.); m/z = 174 [(М-C₂ H₂О)^+.].

Пример 29

4-(3-аминофенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-3-олтригидрохлорид

К смеси 860 мг формиата аммония и 50 мг 10%-ного гидроксида палладия в 15 см³ метанола добавляют раствор 500 мг {2-[3-бензилокси-4-(3-нитрофенил)пиразол-1-ил]этил}диметиламина в 15 см³ метанола, затем нагревают в течение 3 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя при перемешивании. Реакционную среду затем фильтруют через Supercel и фильтрат выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Сырой продукт реакции обрабатывают дихлорметаном и полученную смесь промывают последовательно водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия. Водные фазы объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток обрабатывают метанолом и суспензию фильтруют. После выпаривания фильтрата при пониженном давлении (2,7 кПа) остаточное твердое вещество порошкуют в 3 н. растворе хлороводорода в этаноле. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 110 мг 4-(3-аминофенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-3-олтригидрохлорида в виде твердого вещества бежевого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3432; 2839; 2689; 2586; 1627; 1603; 1523; 1462; 1178; 786 и 696 см^-1.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 2,80 (с, 6H); 3,45 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,41 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,10 (д уш., J=8 Гц, 1H); 7,42 (т, J=8 Гц, 1H); 7,58 (д уш., J=8 Гц, 1H); 7,67 (с уш., 1H); 8,10 (с, 1H); от 9,50 до 10,40 (массив очень уш., 1H); 10,50 (массив, 1H); 10,73 (массив, 1H).

{2-[3-бензилокси-4-(3-нитрофенил)пиразол-1-ил]этил}диметиламин может быть получен следующим образом.

К суспензии 1,13 г гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) в 50 см³ диметилформамида в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют раствор 3,45 г 3-бензилокси-4-(3-нитрофенил)-1Н-пиразола в 50 см³ диметилформамида. После нагревания в течение 30 минут при температуре 50°С смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре около 20°С, затем ее охлаждают на бане со льдом и добавляют раствор 4,5 г (2-бромэтил)диметиламингидробромида в 50 см³ диметилформамида. Реакционную среду перемешивают в течение 15 часов при температуре около 20°С и в течение 1,5 часов при температуре 50°С, затем охлаждают до температуры около 20°С и вносят в 400 см³ воды. Водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают последовательно водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло оранжевого цвета, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: этилацетат, затем этилацетат/метанол (90:10 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 1,7 г {2-[3-бензилокси-4-(3-нитрофенил)пиразол-1-ил]этил}диметиламина в виде масла оранжевого цвета.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 366 (M^+.); m/z = 91 (C₇H₇ ⁺); m/z = 71 (C₄H₉N ^+.); m/z = 58 (C₃H₈N⁺).

3-бензилокси-4-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К суспензии 4,1 г 1-[3-гидрокси-4-(3-нитрофенил)пиразол-1-ил]этанона в 50 см ³ метилэтилкетона при перемешивании добавляют 2,75 г карбоната калия и 2,2 см³ бензилбромида. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником растворителя в течение 2,5 часов, охлаждают до температуры около 20°С и фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток обрабатывают с помощью 25 см³ тетрагидрофурана и 25 см³ метанола, затем к нему добавляют 1 см³ 10 н. раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 30 минут при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Сырой продукт реакции обрабатывают дихлорметаном. Органическую фазу промывают последовательно водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло, которое порошкуют в диизопропиловом эфире. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 3,47 г 3-бензилокси-4-(3-нитрофенил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества желтого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 5,40 (с, 2H); 7,36 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,44 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,55 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,64 (т, J=8 Гц, 1H); 8,00 (дд, J=8 и 2 Гц, 1H); 8,13 (д уш., J=8 Гц, 1H); 8,33 (с, 1H); 8,62 (т, J=2 Гц, 1H); от 12,00 до 12,80 (массив очень уш., 1H).

1-[3-гидрокси-4-(3-нитрофенил)пиразол-1-ил]этанон может быть получен следующим образом.

Раствор 3,8 г диметиламмоний-4-(3-нитрофенил)-1Н-пиразолята в 40 см ³ пиридина в атмосфере аргона и при перемешивании нагревают до температуры 90°С, затем к нему добавляют по каплям 1,5 см³ уксусного ангидрида. После нагревания в течение 1 часа при температуре 90°С реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С и вносят ее в 100 см³ смеси воды со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают три раза водой и высушивают его в вакууме (2,7 кПа), получая 4,33 г твердого вещества, которое вводят во взаимодействие с 40 см³ пиридина и 0,39 см³ уксусного ангидрида согласно вышеприведенной методике. Получают 4,1 г 1-[3-гидрокси-4-(3-нитрофенил)пиразол-1-ил]этанона в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3118; 3082; 2669; 1730; 1604; 1520; 1390; 1349; 1256; 1223; 1101; 748 и 719 см^-1.

Диметиламмоний-4-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-3-олят может быть получен следующим образом.

Раствор 9,3 г бензилового эфира 3-диметиламино-2-(3-нитрофенил)акриловой кислоты и 1,4 см³ гидразинмоногидрата в 100 см³ этанола при перемешивании нагревают в течение 3 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем охлаждают на бане со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают его в вакууме (2,7 кПа), получая 4,44 г диметиламмоний-4-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-3-олята в виде твердого вещества оранжевого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3346; 3199; 3071; 2855; 2685; 2386; 1583; 1538; 1469; 1350; 934; 766; 747 и 681 см^-1.

Сложный бензиловый эфир 3-диметиламино-2-(3-нитрофенил)акриловой кислоты может быть получен следующим образом.

К раствору 10 г сложного бензилового эфира 2-(3-нитрофенил)акриловой кислоты в 100 см³ тетрагидрофурана добавляют 11,5 см³ С-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамина и нагревают в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя. После охлаждения до температуры около 20°С реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают этилацетатом и органический раствор промывают 3 раза водой, затем водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло коричневого цвета очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (70:30 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 9,3 г сложного бензилового эфира 3-диметиламино-2-(3-нитрофенил)акриловой кислоты в виде масла оранжевого цвета.

Масс-спектр (IE): m/z = 326 (M^+.); m/z = 235 [(M-C₇ H₇)⁺]; m/z = 91 (C₇H₇ ⁺).

Пример 30

N-{3-[3-гидрокси-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}ацетамиддигидрохлорид

К раствору 400 мг N-{3-[3-бензилокси-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}ацетамида в 20 см³ этанола добавляют 1,8 см³ 3 н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 15 минут при температуре около 20°С раствор выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 20 см³ этанола. Полученный раствор вводят в автоклав и добавляют к нему 50 мг 10%-ного палладия-на-угле, затем его помещают в атмосферу водорода (5 бар). После перемешивания в течение 2 часов при температуре около 20°С реакционную среду фильтруют через Supercel и фильтрат выпаривают. Полученное масло желтого цвета (440 мг) растворяют в 20 см³ этанола и вводят в реакцию при использовании 50 мг 10%-ного палладия-на-угле под давлением водорода 5 бар при температуре 40°С и при перемешивании в течение 4 часов. Реакционную среду затем фильтруют через Supercel, фильтрат выпаривают и остаток порошкуют в диизопропиловом эфире. Выпавший осадок отфильтровывают, высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 289 мг N-{3-[3-гидрокси-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}ацетамиддигидрохлорида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3242; 3130; 2967; 2573; 2464; 1678; 1614; 1588; 1525; 1462; 1258; 1187; 787 и 690 см^-1.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂ SO-d₆, в м.д.): 2,05 (с, 3H); 2,80 (с уш., 6H); 3,48 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 4,35 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 7,23 (т, J=7,5 Гц, 1H); 7,31 (д уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,38 (д уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,89 (с уш., 1H); 7,95 (с, 1H); от 9,60 до 9,85 (массив уш., 1H); 9,91 (с уш., 1H); 10,45 (с уш., 1H).

N-{3-[3-бензилокси-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}ацетамид может быть получен следующим образом.

К раствору 500 мг 3-[3-бензилокси-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фениламина и 0,418 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют 0,116 см ³ ацетилхлорида, поддерживая температуру среды 5°С. После перемешивания в течение 15 часов при температуре около 20°С к реакционной смеси добавляют дополнительные 0,1 см ³ триэтиламина и 0,1 см³ ацетилхлорида и реакцию продолжают в течение 2 часов. Реакционную смесь затем промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 540 мг N-{3-[3-бензилокси-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}ацетамида в виде масла желтого цвета.

ИК-спектр (CCl ₄): 3444; 3305; 2945; 2822; 2773; 1670; 1614; 1588; 1549; 1502; 1452; 1423; 1357; 1177; 1018; 695 и 537 см^-1 .

3-[3-бензилокси-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фениламин может быть получен следующим образом.

К смеси из 840 мг порошка железа, 200 мг хлорида аммония в 15 см ³ этанола и 15 см³ воды, нагретой до температуры кипения с обратным холодильником растворителя, при перемешивании добавляют раствор 1,1 г {2-[3-бензилокси-4-(3-нитрофенил)пиразол-1-ил]этил}диметиламина в 15 см³ этанола. Перемешивание продолжают в течение 3 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем в течение 15 часов при температуре около 20°С. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток обрабатывают смесью этилацетата, воды и 1 н. раствора гидроксида натрия. Органическую фазу декантируют, промывают последовательно водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1 г 3-[3-бензилокси-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фениламина в виде масла оранжевого цвета.

Масс-спектр (IE): m/z = 336 (M^+.); m/z = 265 [(M-C₇H ₇)⁺]; m/z = 91 (C₇H₇ ⁺); m/z = 71 (C₄H₉N ^+.); m/z = 58 (C₃H₈N⁺).

Пример 31

4-(4-аминофенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К раствору 250 мг {2-[3-бензилокси-4-(4-нитрофенил)-пиразол1-ил]этил}диметиламина в 20 см³ этанола добавляют 1,2 см³ 3 н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 20 минут при температуре около 20°С раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 20 см³ этанола. Полученный раствор вводят в автоклав и к нему добавляют 36 мг 10%-ного палладия-на-угле, затем его помещают в атмосферу водорода (7 бар). После перемешивания в течение 5 часов при температуре 40°С реакционную смесь фильтруют через Supercel, фильтрат выпаривают и остаток порошкуют в диизопропиловом эфире. Выпавший осадок отфильтровывают, высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 169 мг 4-(4-аминофенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде твердого вещества желтого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3372; 3296; 3205; 3025; 1627; 1592; 1522; 1514; 1451; 1280; 1177; 828; 612 и 525 см^-1.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d ₆, в м.д.): 2,75 (с, 6H); 3,42 (м, 2H); 4,27 (т, J=6 Гц, 2H); от 4,70 до 5,30 (массив уш., 2H); 6,55 (д, J=8,5 Гц, 2H); 7,31 (д, J=8,5 Гц, 2H); 7,75 (с, 1H); 10,08 (массив, 1H).

{2-[3-бензилокси-4-(4-нитрофенил)пиразол-1-ил]этил}диметиламин может быть получен следующим образом.

К суспензии 980 мг гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) в 50 см³ диметилформамида в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют раствор 3 г 3-бензилокси-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиразола в 50 см³ диметилформамида. После нагревания в течение 30 минут при температуре 50°С смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре около 20°С, затем ее охлаждают на бане со льдом и добавляют раствор 4,7 г (2-бромэтил)диметиламингидробромида в 50 см³ диметилформамида. Реакционную среду перемешивают в течение 15 часов при температуре около 20°С, затем ее вносят в 400 см³ воды. Водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло оранжевого цвета, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: этилацетат, затем этилацетат/метанол (90:10 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 1,2 г {2-[3-бензилокси-4-(4-нитрофенил)пиразол-1-ил]этил}диметиламина в виде масла коричневого цвета.

Масс-спектр (IE): m/z = 366 (M^+.); m/z = 91 (C₇H₇ ⁺); m/z = 71 (C₄H₉N ^+.); m/z = 58 (C₃H₈N⁺).

3-бензилокси-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К суспензии 4,5 г 1-[3-гидрокси-4-(4-нитрофенил)пиразол-1-ил]этанона в 50 см ³ метилэтилкетона при перемешивании добавляют 3 г карбоната калия и 2,2 см³ бензилбромида. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником растворителя в течение 2,5 часов, охлаждают до температуры около 20°С и фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток обрабатывают с помощью 25 см³ тетрагидрофурана и 25 см³ метанола, затем добавляют 2 см³ 10 н. раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 30 минут при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Сырой продукт реакции обрабатывают дихлорметаном. Органическую фазу промывают последовательно водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло, которое порошкуют в диизопропиловом эфире. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 3 г 3-бензилокси-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества цвета охры.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 5,41 (с, 2H); от 7,30 до 7,60 (м, 5H); 7,97 (д, J=9 Гц, 2H); 8,23 (д, J=9 Гц, 2H); 8,36 (с, 1H); 12,49 (массив, 1H).

1-[3-гидрокси-4-(4-нитрофенил)пиразол-1-ил]этанон может быть получен следующим образом.

Раствор 4,85 г диметиламмоний-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-3-олята в 40 см³ пиридина в атмосфере аргона и при перемешивании нагревают до температуры 90°С, затем к нему добавляют по каплям 2 см³ уксусного ангидрида. После нагревания в течение 1 часа при температуре 90°С реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С и вносят ее в 100 см ³ смеси воды со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают три раза водой и высушивают его в вакууме (2,7 кПа), получая 4,5 г 1-[3-гидрокси-4-(4-нитрофенил)пиразол-1-ил]этанона в виде твердого вещества желтого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3370; 3128; 2980; 2587; 1721; 1615; 1600; 1509; 1341; 1224; 1111; 855; 757 и 643 см^-1.

Диметиламмоний-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-3-олят может быть получен следующим образом.

Раствор 10,7 г сложного метилового эфира 3-диметиламино-2-(4-нитрофенил)акриловой кислоты и 2,1 см³ гидразинмоногидрата в 120 см ³ этанола при перемешивании нагревают в течение 3 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя и охлаждают на бане со льдом. Осадившееся твердое вещество отфильтровывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 5 г диметиламмоний-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-3-олята в виде твердого вещества оранжевого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3188; 3089; 2909; 2728; 2423; 1603; 1589; 1567; 1538; 1501; 1345; 1330; 1212; 1112; 923; 880; 761 и 581 см^-1 .

Сложныый метиловый эфир 3-диметиламино-2-(4-нитрофенил)акриловой кислоты может быть получен следующим образом.

К раствору 10,5 г сложного метилового эфира 2-(4-нитрофенил)акриловой кислоты в 100 см³ тетрагидрофурана добавляют 16,6 см³ С-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамина и нагревают в течение 2,5 часа при температуре кипения с обратным холодильником растворителя. После перемешивания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают этилацетатом и органический раствор промывают 3 раза водой, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 10,7 г сложного метилового эфира 3-диметиламино-2-(4-нитрофенил)акриловой кислоты в виде масла коричневого цвета.

ИК-спектр (CCl₄ ): 2949; 1693; 1603; 1519; 1433; 1344; 1219; 1095; 1048 и 855 см^-1.

Пример 32

1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4'-фторбифенил-3-ил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К раствору 300 мг {2-[3-бензилокси-4-(4'-фторбифенил-3-ил)пиразол-1-ил]этил}диметиламина в 20 см³ этанола добавляют 1,2 см³ 3 н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 30 минут при температуре около 20°С раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 20 см³ этанола. Полученный раствор вводят в автоклав и добавляют к нему 14 мг 10%-ного палладия-на-угле, затем помещают его в атмосферу водорода (7 бар). После перемешивания в течение 5 часов при температуре 30°С реакционную среду фильтруют через Supercel и фильтрат выпаривают. К остатку добавляют диизопропиловый эфир, что приводит к образованию суспензии, которую нагревают до температуры кипения с обратным холодильником растворителя и фильтруют в горячем состоянии. Полученное твердое вещество высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 84 мг 1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4'-фторбифенил-3-ил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3049; 2962; 2682; 2355; 1608; 1514; 1460; 1221; 1184; 1162; 843; 804; 703 и 560 см^-1.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 2,76 (с уш., 6H); 3,45 (м, 2H); 4,32 (т уш., J=6 Гц, 2H); 7,32 (т, J=8,5 Гц, 2H); от 7,35 до 7,50 (м, 2H); 7,66 (м, 1H); 7,70 (дд, J=9 и 6 Гц, 2H); 7,90 (с уш., 1H); 8,14 (с, 1H); 9,76 (массив, 1H); 10,50 (с уш., 1H).

{2-[3-бензилокси-4-(4'-фторбифенил-3-ил)пиразол-1-ил]этил}диметиламин может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому раствору 620 мг {2-[3-бензилокси-4-(3-бромфенил)пиразол-1-ил]этил}диметиламина в 25 см³ толуола в атмосфере аргона добавляют 860 мг 4-фторфенилбороновой кислоты, 1,3 г фосфата калия и 330 мг бис(трифенилфосфин)палладийхлорида. После нагревания в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С и добавляют этилацетат и воду, затем ее фильтруют через Supercel. Фильтрат декантируют, затем органическую фазу промывают последовательно 0,5 н. раствором гидроксида натрия, водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло коричневого цвета (1,3 г) очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (80:20 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 300 мг {2-[3-бензилокси-4-(4'-фторбифенил-3-ил)пиразол-1-ил]этил}диметиламина в виде масла желтого цвета.

ИК-спектр (CCl ₄): 2823; 2773; 1610; 1571; 1515; 1462; 1358; 1235; 1158; 1014; 837; 696 и 559 см^-1.

{2-[3-бензилокси-4-(3-бромфенил)пиразол-1-ил]этил}диметиламин может быть получен следующим образом.

К суспензии 2,25 г гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) в 70 см³ диметилформамида в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют раствор 7,67 г 3-бензилокси-4-(3-бромфенил)-1Н-пиразола в 70 см³ диметилформамида. После нагревания в течение 30 минут при температуре 50°С смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре около 20°С, затем ее охлаждают на бане со льдом и добавляют раствор 10,85 г (2-бромэтил)диметиламингидробромида в 100 см³ диметилформамида. Реакционную среду перемешивают в течение 15 часов при температуре около 20°С и в течение 3 часов при температуре 50°С, затем ее охлаждают до температуры около 20°С и вносят в 500 см³ воды. Водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло оранжевого цвета, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: этилацетат; этилацетат/метанол (90:10 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 2,4 г {2-[3-бензилокси-4-(3-бромфенил)пиразол-1-ил]этил}диметиламина в виде масла оранжевого цвета.

Масс-спектр (IC): m/z = 400 (MH⁺); m/z = 322 [(M-Br+2H)⁺].

3-бензилокси-4-(3-бромфенил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К суспензии 4,4 г 1-[3-бензилокси-4-(3-бромфенил)пиразол-1-ил]этанона в 50 см ³ метилэтилкетона при перемешивании добавляют 2,6 г карбоната калия и 2,05 см³ бензилбромида. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником растворителя в течение 2,5 часов, охлаждают до температуры около 20°С и фильтруют ее. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток обрабатывают с помощью 25 см³ тетрагидрофурана и 25 см³ метанола, затем добавляют 1 см³ 10 н. раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 30 минут при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Сырой продукт реакции обрабатывают дихлорметаном. Органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (80:20 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 3,3 г 3-бензилокси-4-(3-бромфенил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества кремового цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d ₆, в м.д.): 5,35 (с, 2H); от 7,25 до 7,40 (м, 3H); 7,42 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,51 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,71 (дт, J=7,5 и 2 Гц, 1H); 7,93 (с уш., 1H); 8,18 (с, 1H); 12,25 (массив, 1H).

1-[4-(3-бромфенил)-3-гидроксипиразол-1-ил]этанон может быть получен следующим образом.

Раствор 4,3 г 4-(3-бромфенил)-1Н-пиразол-3-ола в 40 см³ пиридина в атмосфере аргона и при перемешивании нагревают до температуры 90°С, затем к нему добавляют по каплям 1,6 см³ уксусного ангидрида. После нагревания в течение 1 часа при температуре 90°С реакционную смесь охлаждают до температуры около 20°С и вносят ее в 100 см³ смеси воды со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают три раза водой и высушивают его в вакууме (2,7 кПа), получая 4,42 г 1-[4-(3-бромфенил)-3-гидроксипиразол-1-ил]этанона в виде твердого вещества кремового цвета.

ИК-спектр (KBr): 3125; 2687; 2577; 1729; 1616; 1529; 1391; 1318; 1256; 1219; 945; 791; 715 и 629 см^-1.

4-(3-бромфенил)-1Н-пиразол-3-ол может быть получен следующим образом.

Раствор 12,22 г сложного метилового эфира 2-(3-бромфенил)-3-диметиламиноакриловой кислоты и 2,1 см³ гидразинмоногидрата в 100 см ³ этанола при перемешивании нагревают в течение 3 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток порошкуют в диизопропиловом эфире. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и высушивают его в вакууме (2,7 кПа), получая 5,1 г диметиламмоний-4-(3-бромфенил)-1Н-пиразол-3-олята в виде твердого вещества кремового цвета. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), остаток порошкуют в диизопропиловом эфире и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и высушивают его в вакууме (2,7 кПа), получая 4,3 г 4-(3-бромфенил)-1Н-пиразол-3-ола в виде твердого вещества кремового цвета.

ИК-спектр (KBr): 3099; 2768; 2668; 1620; 1590; 1410; 1241; 1081; 787; 712 и 689 см^-1.

Сложный метиловый эфир 2-(3-бромфенил)-3-диметиламиноакриловой кислоты может быть получен следующим образом.

К раствору 10,5 г сложного метилового эфира 2-(3-бромфенил)акриловой кислоты в 100 см ³ тетрагидрофурана добавляют 14,4 см³ С-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамина и нагревают в течение 2,5 часа при температуре кипения с обратным холодильником растворителя. После перемешивания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают этилацетатом и органический раствор промывают 3 раза водой, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 12,22 г сложного метилового эфира 2-(3-бромфенил)-3-диметиламиноакриловой кислоты в виде масла желтого цвета.

ИК-спектр (CCl₄): 2947; 2813; 1691; 1603; 1432; 1285; 1221; 1098 и 694 см^-1 .

Пример 33

4-бифенил-3-ил-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К раствору 121 мг {2-[3-бензилокси-4-бифенил-3-илпиразол-1-ил]этил}диметиламина в 20 см³ этанола добавляют 1 см³ 3 н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 30 минут при температуре около 20°С раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 20 см³ этанола. Полученный раствор вводят в автоклав и добавляют к нему 11 мг 10%-ного палладия-на-угле, затем его помещают в атмосферу водорода (7 бар). После перемешивания в течение 5 часов при температуре 30°С реакционную среду фильтруют через Supercel и фильтрат выпаривают. К остатку добавляют диизопропиловый эфир, получая суспензию, которую нагревают до температуры кипения с обратным холодильником растворителя и фильтруют в горячем состоянии. Полученное твердое вещество высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 69 мг 4-бифенил-3-ил-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3054; 2959; 2685; 2299; 1606; 1522; 1457; 1298; 1182; 760; 698 и 671 см^-1.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 2,79 (массив, 6H); 3,43 (массив, 2H); 4,31 (массив, 2H); от 7,25 до 7,55 (м, 5H); 7,68 (м, 3H); 7,94 (с уш., 1H); 8,15 (с, 1H); от 9,45 до 9,65 (массив уш., 1H); 10,49 (с уш., 1H).

{2-[3-бензилокси-4-бифенил-3-илпиразол-1-ил]этил}диметиламин может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому раствору 550 мг {2-[3-бензилокси-4-(3-бромфенил)пиразол-1-ил]этил}диметиламина в 25 см³ толуола в атмосфере аргона добавляют 503 мг фенилбороновой кислоты, 891 мг фосфата калия и 217 мг бис(трифенилфосфин)палладийхлорида. После нагревания в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя к реакционной смеси добавляют 168 мг фенилбороновой кислоты, 297 мг фосфата калия и 148 мг бис(трифенилфосфин)палладийхлорида и реакцию продолжают при той же самой температуре в течение 15 часов. Смесь затем охлаждают до температуры около 20°С, к ней добавляют этилацетат и воду и ее фильтруют через Supercel. Фильтрат декантируют, затем органическую фазу промывают последовательно 0,5 н. раствором гидроксида натрия, водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло коричневого цвета (1,2 г) очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (80:20 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 300 мг масла оранжевого цвета, которое вводят во взаимодействие в течение 15 часов с 25 см³ толуола, 503 мг фенилбороновой кислоты, 891 мг фосфата калия и 217 мг бис(трифенилфосфин)палладийхлорида согласно вышеописанной методике. Получают масло коричневого цвета (800 мг), которое очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (80:20 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 120 мг {2-[3-бензилокси-4-бифенил-3-илпиразол-1-ил]этил}диметиламина в виде масла желтого цвета.

ИК-спектр (CCl ₄): 3065; 3033; 2823; 2774; 1609; 1579; 1505; 1450; 1240 и 699 см^-1.

Пример 34

1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4'-фторбифенил-3-ил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К раствору 200 мг {2-[3-бензилокси-4-(4'-фторбифенил-4-ил)пиразол-1-ил]этил}диметиламина в 20 см³ этанола добавляют 0,06 см³ 12 н. раствора хлористоводородной кислоты. Смесь вводят в автоклав, добавляют к ней 28 мг 10%-ного палладия-на-угле, затем помещают в атмосферу водорода (5 бар). После перемешивания в течение 4 часов при температуре 40°С реакционную среду фильтруют через Supercel и фильтрат выпаривают. Остаток порошкуют в диизопропиловом эфире. Полученное твердое вещество, растворенное в 20 см ³ этанола, вводят в реакцию в автоклаве при использовании 10 мг 10%-ного палладия-на-угле и при давлении водорода 7 бар. После перемешивания в течение 5 часов при температуре 35°С реакционную смесь фильтруют через Supercel и фильтрат выпаривают. Остаток порошкуют в диизопропиловом эфире, фильтруют и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 77 мг 1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4'-фторбифенил-4-ил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде твердого вещества бежевого цвета.

ИК-спектр (KBr): 2964; 2676; 2468; 1611; 1585; 1528; 1514; 1493; 1460; 1234; 1161; 826; 810 и 511 см^-1.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d ₆, в м.д.): 2,79 (с уш., 6H); 3,48 (массив, 2H); 4,36 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 7,30 (т уш., J=9 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=8 Гц, 2H); от 7,70 до 7,80 (м, 4H); 8,09 (с, 1H); 9,92 (массив, 1H); 10,52 (с уш., 1H).

{2-[3-бензилокси-4-(4'-фторбифенил-4-ил)пиразол-1-ил]этил}диметиламин может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому раствору 500 мг {2-[3-бензилокси-4-(4-бромфенил)пиразол-1-ил]этил}диметиламина в 25 см³ толуола в атмосфере аргона добавляют 770 мг 4-фторфенилбороновой кислоты, 1,19 г фосфата калия и 290 мг бис(трифенилфосфин)палладийхлорида. После нагревания в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С, к ней добавляют этилацетат и воду и ее фильтруют через Supercel. Фильтрат декантируют, затем органическую фазу промывают последовательно 0,5 н. раствором гидроксида натрия, водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло коричневого цвета (800 мг) очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (80:20 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 220 мг {2-[3-бензилокси-4-(4'-фторбифенил-4-ил)пиразол-1-ил]этил}диметиламина в виде масла желтого цвета.

Масс-спектр (IE): m/z = 415 (M^+.); m/z = 344 [(M-C₄H ₉N)⁺]; m/z = 91 (C₇H₇ ⁺); m/z = 58 (C₃H₈N ⁺).

{2-[3-бензилокси-4-(4-бромфенил)пиразол-1-ил]этил}диметиламин может быть получен следующим образом.

К суспензии 1,36 г гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) в 50 см³ диметилформамида в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют раствор 5,2 г 3-бензилокси-4-(4-бромфенил)-1Н-пиразола в 50 см³ диметилформамида. После нагревания в течение 30 минут при температуре 50°С смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре около 20°С, затем ее охлаждают на бане со льдом и добавляют раствор 5,5 г (2-бромэтил)диметиламингидробромида в 50 см³ диметилформамида. Реакционную среду перемешивают в течение 15 часов при температуре около 20°С, затем ее охлаждают до температуры около 20°С и вносят в 400 см ³ воды. Водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло коричневого цвета, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: этилацетат; этилацетат/метанол (90:10 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 2,3 г {2-[3-бензилокси-4-(4-бромфенил)пиразол-1-ил]этил}диметиламина в виде масла желтого цвета.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 399 (M^+.); m/z = 328 [(M-C₄H ₉N)⁺]; m/z = 91 (C₇H₇ ^+.); m/z = 58 (C₃H₈N ⁺).

3-бензилокси-4-(4-бромфенил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К суспензии 6,58 г 1-[3-бензилокси-4-(4-бромфенил)пиразол-1-ил]этанона в 70 см³ метилэтилкетона при перемешивании добавляют 3,88 г карбоната калия и 3,1 см³ бензилбромида. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником растворителя в течение 2,5 часов, охлаждают до температуры около 20°С и фильтруют ее. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток обрабатывают с помощью 50 см³ тетрагидрофурана и 50 см³ метанола, затем добавляют 1,5 см³ 10 н. раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 30 минут при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Сырой продукт реакции обрабатывают дихлорметаном. Органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество порошкуют в диизопропиловом эфире, отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 2,9 г 3-бензилокси-4-(4-бромфенил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества бежевого цвета. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток обрабатывают дихлорметаном. Органический раствор промывают водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество порошкуют в диизопропиловом эфире, отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая дополнительные 2,3 г 3-бензилокси-4-(4-бромфенил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества бежевого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD₃)₂SO-d ₆, в м.д.): 5,35 (с, 2H); 7,35 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,42 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,50 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,51 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 8,09 (с, 1H).

1-[4-(4-бромфенил)-3-гидроксипиразол-1-ил]этанон может быть получен следующим образом.

Раствор 6 г 4-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-3-ола в 50 см³ пиридина в атмосфере аргона и при перемешивании нагревают до температуры 90°С, затем к нему добавляют по каплям 2,25 см³ уксусного ангидрида. После нагревания в течение 1 часа при температуре 90°С реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С и вносят ее в 150 см ³ смеси воды со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают три раза водой и высушивают его в вакууме (2,7 кПа), получая 6,6 г 1-[4-(4-бромфенил)-3-гидроксипиразол-1-ил]этанона в виде твердого вещества белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3132; 2968; 2696; 2653; 1714; 1621; 1533; 1417; 1392; 1328; 1279; 1231; 1008; 949; 822; 645 и 508 см^-1.

4-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-3-ол может быть получен следующим образом.

Раствор 11,5 г сложного этилового эфира 2-(4-бромфенил)-3-диметиламиноакриловой кислоты и 1,9 см ³ гидразинмоногидрата в 100 см³ этанола нагревают в течение 3 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток порошкуют в диизопропиловом эфире. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и высушивают его в вакууме (2,7 кПа), получая 6 г 4-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-3-ола в виде твердого вещества белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3299; 3123; 2958; 2674; 1606; 1579; 1517; 1488; 1399; 1163; 1080; 1008; 824 и 509 см^-1.

Сложный этиловый эфир 2-(4-бромфенил)-3-диметиламиноакриловой кислоты может быть получен следующим образом.

К раствору 10 г сложного этилового эфира 2-(4-бромфенил)акриловой кислоты в 100 см³ тетрагидрофурана добавляют 13,5 см³ С-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамина и нагревают в течение 3 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя. После перемешивания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают этилацетатом и органический раствор промывают 3 раза водой, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 11,3 г сложного этилового эфира 2-(4-бромфенил)-3-диметиламиноакриловой кислоты в виде масла желтого цвета.

Масс-спектр (IC): m/z = 298 (MH⁺).

Пример 35

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К раствору 1,6 г 2-[3-(циклогекс-2-енилокси)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина в 20 см³ диоксана добавляют 10 см³ 4 н. раствора хлороводорода в диоксане. После перемешивания в течение 15 часов при температуре около 20°С суспензию фильтруют и твердое вещество промывают один раз диоксаном, затем три раза диизопропиловым эфиром и высушивают его в вакууме (2,7 кПа), получая 55 мг 1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3037; 2943; 2644; 2541; 1633; 1606; 1577; 1454; 1179; 782 и 685 см^-1.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 1,40 (м, 1H); от 1,60 до 1,90 (м, 5H); 2,95 (м, 2H); от 3,35 до 3,55 (м, 4H); 4,57 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,58 (м, 1H); 8,15 (д уш., J=7 Гц, 1H); 8,31 (т уш., J=7 Гц, 1H); 8,61 (д уш., J=5 Гц, 1H); 8,69 (с уш., 1H); 10,64 (массив, 1H).

2-[3-(циклогекс-2-енилокси)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин может быть получен следующим образом.

К суспензии 500 мг гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) в 15 см³ диметилформамида в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют суспензию 1,5 г 2-[3-(циклогекс-2-енилокси)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина в 20 см³ диметилформамида. После нагревания в течение 30 минут при температуре 50°С смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре около 20°С, затем к ней добавляют раствор 1,6 г 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида. Реакционную среду перемешивают в течение 15 часов при температуре около 20°С, затем ее вносят в воду. Водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают последовательно водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло желтого цвета, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (90:10 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 1,6 г 2-[3-(циклогекс-2-енилокси)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина в виде масла бледно-желтого цвета.

Масс-спектр (IE): m/z = 352 (M^+.); m/z = 271 [(M-C₆ H₉)⁺]; m/z = 111 (C₇H₁₃ N^+.); m/z = 98 (C₆H₁₂N⁺ ).

2-[3-(циклогекс-2-енилокси)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин может быть получен следующим образом.

К суспензии 7,1 г 1-(3-гидрокси-4-пиридин-2-илпиразол-1-ил)этанона в 70 см ³ метилэтилкетона при перемешивании добавляют 5,4 г карбоната калия и 4,6 см³ 3-бромциклогексена. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником растворителя в течение 4 часов, охлаждают до температуры около 20°С и выпаривают ее при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 50 см³ тетрагидрофурана и 50 см³ метанола, затем к нему добавляют 7 см³ 5 н. раствора гидроксида натрия и воду вплоть до полного растворения среды. После перемешивания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Сырой продукт реакции обрабатывают этилацетатом и водой. Нерастворимое твердое вещество отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 5,3 г 2-[3-(циклогекс-2-енилокси)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина в виде порошка белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3180; 2928; 2723; 1602; 1533; 1497; 1463; 1288; 1065; 786 и 700 см^-1.

1-(3-гидрокси-4-пиридин-2-илпиразол-1-ил)этанон может быть получен следующим образом.

Перемешиваемый и находящийся в атмосфере аргона раствор 7,3 г 4-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в 70 см³ пиридина нагревают до температуры 100°С, затем к нему добавляют по каплям 3,75 см³ уксусного ангидрида. После нагревания в течение 1,5 часа при температуре 100°С реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С и вносят ее в 150 см³ смеси воды со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают три раза водой и высушивают его при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 7,1 г 1-(3-гидрокси-4-пиридин-2-илпиразол-1-ил)этанона в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3157; 2396; 1719; 1608; 1391; 1274; 1223; 1000; 929; 790 и 618 см^-1.

4-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид может быть получен следующим образом.

Раствор 18 г сложного этилового эфира 3-диметиламино-2-пиридин-2-илакриловой кислоты и 3,95 см³ гидразинмоногидрата в 120 см ³ этанола при перемешивании нагревают в течение 3 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа), добавляют 3 н. раствор хлороводорода в этаноле, затем ее охлаждают на бане со льдом. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и высушивают его в вакууме (2,7 кПа), получая 11,3 г 4-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде твердого вещества желтого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3166; 1644; 1620; 1587; 1551; 1430; 1209; 1159; 907; 774 и 518 см^-1.

Сложный этиловый эфир 3-диметиламино-2-пиридин-2-илакриловой кислоты может быть получен следующим образом.

К раствору 13 г сложного этилового эфира 2-пиридин-2-илакриловой кислоты в 100 см³ тетрагидрофурана добавляют 20 см³ С-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамина и нагревают в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем реакционную смесь охлаждают до температуры около 20°С и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло коричневого цвета очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (90:10 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 18 г сложного этилового эфира 3-диметиламино-2-пиридин-2-илакриловой кислоты в виде масла оранжевого цвета.

ИК-спектр (ССl₄): 2980; 2929; 1686; 1619; 1602; 1297; 1271; 1219; 1096 и 1085 см^-1.

Пример 36

1-(2-Пиперидин-1-илэтил)-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-олмоногидратдигидрохлорид

К перемешиваемому раствору 720 мг 4-[3-бензилокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина в 7 см³ этанола добавляют 7 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После выдерживания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают этанолом, затем смесь выпаривают досуха в вакууме (2,7 кПа). Операцию повторяют два раза, затем к твердому веществу добавляют этанол и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником растворителя. После охлаждения раствора на бане со льдом образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 300 мг 1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-олмоногидратдигидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3495; 3414; 3197; 2934; 2652; 2545; 1637; 1599; 1540; 1513; 1206; 813 и 523 см^-1.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆ , в м.д.): от 1,30 до 1,60 (массив очень уш., 1H); от 1,60 до 1,90 (м, 5H); от 2,85 до 3,05 (массив, 2H); от 3,30 до 3,45 (м, 2H); 3,49 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,54 (т, J=6,5 Гц, 2H); 8,12 (д уш., J=7 Гц, 2H); 8,67 (с, 1H); 8,69 (д уш., J=7 Гц, 2H); 11,75 (массив, 1H).

4-[3-бензилокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин может быть получен следующим образом.

К суспензии 230 мг гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) в 10 см³ диметилформамида в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют раствор 720 мг 4-(3-бензилокси-1Н-пиразол-4-ил)пиридина в 20 см³ диметилформамида. После нагревания в течение 30 минут при температуре 50°С смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре около 20°С, затем добавляют к ней раствор 740 мг 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида. Реакционную среду перемешивают в течение 15 часов при температуре около 20°С, затем вносят ее в воду. Водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают последовательно водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло оранжевого цвета, которое очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (90:10, затем 80:20, по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 720 мг 4-[3-бензилокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина в виде масла бледно-желтого цвета.

ИК-спектр (СН₂Cl₂): 2940; 1604; 1573; 1513; 1453; 1363; 1172; 992; 815; 676 и 534 см^-1.

4-(3-бензилокси-1Н-пиразол-4-ил)пиридин может быть получен следующим образом.

К суспензии 2,4 г 1-(3-гидрокси-4-пиридин-4-илпиразол-1-ил)этанона в 25 см³ метилэтилкетона при перемешивании добавляют 1,8 г карбоната калия и 1,55 см³ бензилбромида. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником растворителя в течение 3 часов, охлаждают до температуры около 20°С и фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло коричневого цвета очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: этилацетат/циклогексан (80:20 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 720 мг 4-(3-бензилокси-1Н-пиразол-4-ил)пиридина в виде твердого вещества белого цвета.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆ , в м.д.): 5,27 (с, 2H); 7,36 (тт, J=7,5 и 1,5 Гц, 1H); 7,44 (тт, J=7,5 и 1,5 Гц, 2H); 7,52 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,66 (дд, J=5 и 2 Гц, 2H); 8,33 (с, 1H); 8,47 (дд, J=5 и 2 Гц, 2H); от 12,25 до 12,50 (массив, 1H).

1-(3-гидрокси-4-пиридин-4-илпиразол-1-ил)этанон может быть получен следующим образом.

Суспензию 2,5 г 4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в 25 см ³ пиридина при перемешивании и в атмосфере аргона нагревают до температуры 100°С, затем к ней добавляют по каплям 1,25 см³ уксусного ангидрида. После нагревания в течение 2 часов при температуре 100°С реакционную среду охлаждают на бане со льдом. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, затем гептаном и высушивают его в вакууме (2,7 кПа), получая 1-(3-гидрокси-4-пиридин-4-илпиразол-1-ил)этанон, который непосредственно используют на следующей стадии.

4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид может быть получен следующим образом.

Раствор 12,46 г сложного этилового эфира 3-диметиламино-2-пиридин-4-илакриловой кислоты и 2,75 см ³ гидразинмоногидрата в 80 см³ этанола при перемешивании нагревают в течение 3 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом, образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и обрабатывают водой. Суспензию доводят до значения рН 6 с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты, затем ее фильтруют. Полученное твердое вещество промывают водой и высушивают его в вакууме (2,7 кПа), получая 5,1 г 4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде твердого вещества желтого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3355; 2464; 2059; 1965; 1637; 1575; 1527; 1207; 1193; 1075; 1022; 914; 838 и 519 см^-1.

Сложный этиловый эфир 3-диметиламино-2-пиридин-4-илакриловой кислоты может быть получен следующим образом.

К раствору 15 см³ сложного этилового эфира 2-пиридин-4-илакриловой кислоты в 100 см³ тетрагидрофурана добавляют 24 см ³ С-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамина и нагревают в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают этилацетатом и органический раствор промывают 2 раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат его над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло коричневого цвета очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (90:10 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 12,46 г сложного этилового эфира 3-диметиламино-2-пиридин-4-илакриловой кислоты в виде масла оранжевого цвета.

ИК-спектр (CCl₄): 2981; 1690; 1596; 1280; 1218; 1095 и 1051 см^-1.

Пример 37

4-(4-фторфенил)-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол

0,5 г 3-бензилокси-4-(4-фторфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолгидрохлорида вводят в автоклав с 12,8 мг палладия-на-угле (10%-ный) и 25 см ³ этанола. Аппарат выдерживают при давлении водорода 500 кПа при температуре 25°С в течение 5 часов. После охлаждения до температуры около 20°С реакционную среду отфильтровывают через Suрercel; фильтрат промывают 3 раза по 100 см³ этанола, концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный остаток очищают хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 20-45 микрон; диаметр 1 см; высота 25 см), элюируя смесью дихлорметана и 2 н. раствора аммиака в метаноле (93:7 по объемам). Концентрируют при пониженном давлении (2 кПа); получают 160 мг 4-(4-фторфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола в виде твердого вещества белого цвета.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆ , в м.д.): от 1,30 до 1,55 (м, 6H); 2,40 (т уш., J=5,5 Гц, 4H); 2,65 (т, J=7 Гц, 2H); 4,00 (т, J=7 Гц, 2H); 7,15 (т, J=9 Гц, 2H); 7,65 (дд, J=9 и 5,5 Гц, 2H); 7,91 (с, 1H); 10,32 (с уш., 1H).

Масс-спектр (IE): m/z = 289 (M ^+.); m/z = 98 (пик молекулярного иона).

3-бензилокси-4-(4-фторфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

Суспензию 0,80 г 3-бензилокси-4-бром-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола, 1,12 г 4-фторфенилбороновой кислоты, 0,20 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия и 1,88 г фосфата калия в 30 см³ 1,2-диметоксиэтана перемешивают в атмосфере аргона при температуре кипения реакционной среды в течение 14 часов. После охлаждения к смеси добавляют 30 см³ насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют с помощью 30 см³ этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и метанола (30:1 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,57 г желтоватого масла, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии. 0,57 г 3-бензилокси-4-(4-фторфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола обрабатывают с помощью 5 см³ диэтилового эфира и 0,5 см³ 4 н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 0,5 г 3-бензилокси-4-(4-фторфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолгидрохлорида.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃ )₂SO-d₆, в м.д.): от 1,25 до 1,50 (м, 1Н); от 1,60 до 1,85 (м, 5H); 2,91 (м, 2H); 3,44 (д очень уш., J=12,5 Гц, 2H); 3,52 (м, 2H); 4,47 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 5,34 (с, 2H); 7,72 (т, J=9 Гц, 2H); от 7,30 до 7,45 (м, 3H); 7,51 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,68 (дд, J=9 и 6 Гц, 2H); 8,16 (с, 1H); от 9,70 до 10,00 (массив, 1H).

3-бензилокси-4-бром-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 8 г 3-бензилокси-4-бром-1Н-пиразолгидрохлорида в 100 см³ безводного диметилформамида добавляют постепенно и при температуре около 5°С, 5,6 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле) и 25 см³ безводного диметилформамида. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре добавляют маленькими порциями 6,93 г 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида и 30 см³ безводного диметилформамида. После перемешивания в течение 21 часа при комнатной температуре избыток гидрида натрия разлагают путем медленного добавления воды, затем реакционную среду выливают в 1 дм³ воды и экстрагируют 2 раза по 200 см³ этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток обрабатывают с помощью 20 см³ ацетона и выливают в раствор 3,6 г щавелевой кислоты в 30 см³ ацетона. Образовавшееся твердое вещество порошкуют, затем выделяют путем отфильтровывания и высушивают при комнатной температуре, получая 11,3 г 3-бензилокси-4-бром-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалата. К 5 г этого оксалата добавляют 50 см³ насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют 2 раза по 100 см³ этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Таким образом получают 3,84 г 3-бензилокси-4-бром-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола в виде прозрачного масла.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): от 1,25 до 1,55 (м, 6H); 2,35 (т уш., J=5 Гц, 4H); 2,61 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,04 (т, J=6,5 Гц, 2H); 5,20 (с, 2H); от 7,30 до 7,50 (м, 5H); 7,81 (с, 1H).

3-бензилокси-4-бром-1Н-пиразолгидрохлорид может быть получен следующим образом.

К суспензии 8,76 г 3-бензилокси-1Н-пиразола и 11 г карбоната калия в 100 см³ дихлорметана, охлажденной и поддерживаемой при температуре около 5°С при перемешивании, добавляют по каплям в течение 0,5 часа раствор 2,6 см³ брома в 50 см ³ дихлорметана. После перемешивания в течение 0,5 часа при этой температуре к смеси добавляют 20 см³ 0,1 н. раствора тиосульфата натрия и перемешивают еще в течение 1 часа при температуре около 5°С, затем добавляют 100 см ³ дихлорметана и декантируют. Органическую фазу экстрагируют снова с помощью 50 см³ воды и органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток обрабатывают с помощью 10 см³ 6 н. раствора хлороводорода в диоксане и образовавшееся твердое вещество порошкуют в диэтиловом эфире и выделяют путем отфильтровывания. Таким образом получают 12,5 г 3-бензилокси-4-бром-1Н-пиразолгидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре около 80°С (с разложением).

Масс-спектр (IE): m/z = 252 (M^+.); m/z = 91 (пик молекулярного иона).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂ SO-d₆, в м.д.): 5,22 (с, 2H); от 7,30 до 7,50 (м, 5H); 7,81 (с, 1H); от 11,80 до 12,70 (массив очень уш., 1H).

3-бензилокси-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К 10,6 г 3-бензилокси-1Н-пиразолгидрохлорида добавляют 50 см³ насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют 2 раза по 150 см³ дихлорметана. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа), получая 8,76 г 3-бензилокси-1Н-пиразола в виде масла, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.

3-бензилокси-1Н-пиразолгидрохлорид может быть получен следующим образом.

Суспензию 11 г 1-(3-гидроксипиразол-1-ил)этанона, 12,5 г карбоната калия и 11,3 см³ (16,25 г) бензилбромида в 250 см³ 2-бутанона перемешивают при температуре кипения смеси в течение 1,25 часа. Нерастворимую неорганическую часть затем удаляют путем отфильтровывания и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток растворяют в смеси из 150 см³ тетрагидрофурана и 100 см³ метанола, затем добавляют 4 см³ 10 М раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 0,65 часа при комнатной температуре смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный пастообразный остаток обрабатывают с помощью 250 см³ этилацетата и промывают 2 раза по 10 см ³ водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (3 кПа). К остатку добавляют 100 см³ 1 н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире и образовавшееся твердое вещество порошкуют, затем выделяют путем отфильтровывания. Твердое вещество растворяют в 250 см³ изопропанола при температуре около 60°С, затем смесь частично концентрируют вплоть до появления первых кристаллов, добавляют 5 см³ изопропилацетата и охлаждают до температуры около 0°С. После отфильтровываания и высушивания получают 10,6 г 3-бензилокси-1Н-пиразолгидрохлорида в виде кристаллов светло-розового цвета, плавящихся при температуре 100°С.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 5,16 (с, 2H); 5,75 (д, J=3 Гц, 1H); от 7,30 до 7,50 (м, 5H); 7,57 (д, J=3 Гц, 1H).

1-(3-гидроксипиразол-1-ил)этанон может быть получен следующим образом.

К раствору 8,4 г 1Н-пиразол-3-ола (номер по каталогу 60456-92-0) в 38 см ³ пиридина, предварительно нагретому до температуры 95°С, медленно в течение 0,33 часа добавляют раствор 9,5 см³ уксусного ангидрида в 18 см³ пиридина, затем поддерживают эту температуру в течение 1 часа. Смесь затем концентрируют при пониженном давлении (3 кПа). К остаточной суспензии добавляют 100 см³ диэтилового эфира и растирают для завершения кристаллизации. После отфильтровывания и высушивания получают 11 г 1-(3-гидроксипиразол-1-ил)этанона в виде беловатых кристаллов, сублимирующихся при температуре около 215°С.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂ SO-d₆, в м.д.): 2,50 (с, 3H); 6,02 (д, J=3 Гц, 1H); 8,15 (д, J=3 Гц, 1H); от 10,80 до 11,20 (массив, 1H).

Пример 38

4-(4-трифторметоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

600 мг 3-(бензилокси-4-(4-трифторметоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола в 4,5 см³ этанола и 4,5 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты выдерживают при кипении с обратным холодильником при температуре около 100°С в течение 7 часов. После охлаждения до температуры около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа); остаток осаждают из смеси диизопропилового эфира и ацетона. Получают 464 мг 4-(4-трифторметоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3428; 2951; 2642; 2538; 1615; 1591; 1533; 1456; 1275; 1219; 1159; 1012; 856 и 806 см^-1.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆ , в м.д.): 1,41 (м, 1H); от 1,60 до 1,85 (м, 5H); 2,94 (массив, 2H); 3,46 (м, 4H); 4,41 (м, 2H); 7,34 (д уш., J=8 Гц, 2H); 7,76 (д, J=8 Гц, 2H); 8,09 (с, 1H); 10,04 (массив уш., 1H); 10,62 (с уш., 1H).

3-(бензилокси-4-(4-трифторметоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

Охлаждают при перемешивании и в инертной атмосфере до температуры около -5°С 560 мг 3-бензилокси-4-(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиразола в 15 см³ безводного диметилформамида; к реакционной среде добавляют порцией 140 мг гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) и оставляют до возврата температуры к примерно 20°С. Затем добавляют 431 мг 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида и выдерживают при перемешивании при этой температуре в течение 15 часов. Реакционную среду обрабатывают с помощью 300 см ³ смеси воды со льдом и 300 см³ этилацетата. Органическую фазу декантируют, промывают с помощью 200 см ³ воды и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток очищают при использовании колонки с диоксидом кремния FC50SI-HP, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам). Полученный продукт снова очищают при использовании колонки с диоксидом кремния FC50SI-HP, элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2 по объемам). Получают 600 мг 3-бензилокси-4-(4-триформетоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола в виде бесцветного масла.

Масс-спектр (IC): m/z = 446 ([M+H]⁺) (пик молекулярного иона).

3-бензилокси-4-(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

1,07 г 1-(толуол-4-сульфонил)-3-бензилокси-4-(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиразола, 5 см³ 1 н. раствора н-тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и 50 см³ тетрагидрофурана при перемешивании нагревают при температуре кипения с обратным холодильником растворителя в течение 15 часов. Реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С, обрабатывают с помощью 300 см³ этилацетата и 100 см³ воды. Органическую фазу декантируют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный остаток очищают при использовании колонки с диоксидом кремния FC50SI-HP, элюируя дихлорметаном. Получают 560 мг 3-бензилокси-4-(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиразола в виде порошка.

Масс-спектр (IE): m/z = 334 (M ^+.); m/z = 91 (пик молекулярного иона).

3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-4-(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 1,5 г 3-бензилокси-4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в смеси из 40 см³ толуола и этанола (4:1 по объемам) в трехгорлой колбе добавляют 2,04 г 4-трифторметоксифенилбороновой кислоты, 4,96 см³ водного 2 н. раствора карбоната калия и 496 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия. Трехгорлую колбу, содержащую реакционную среду, помещают на баню, предварительно нагретую до температуры около 120°С; выдерживают при перемешивании в течение 90 минут при этой температуре. Смесь затем охлаждают до температуры около 20°С, фильтруют через Supercel. Фильтрат обрабатывают с помощью 300 см³ этилацетата и 100 см ³ воды. Органическую фазу декантируют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный остаток очищают на колонке с диоксидом кремния FC50SI-HP, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (90:10 по объемам). Получают 1,07 г 3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-4-(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиразола в виде порошка желтого цвета.

Масс-спектр (IC): m/z = 489 ([M+H]⁺); m/z = 335 (пик молекулярного иона).

3-бензилокси-4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

При перемешивании и в инертной атмосфере охлаждают до температуры около -5°С 5 г 3-бензилокси-4-(4-йодфенил)-1Н-пиразола в 110 см³ диметилформамида. Порциями добавляют 587 мг гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) и выдерживают до возврата к температуре около 20°С. Затем добавляют 4,4 г п-толуолсульфонилхлорида и выдерживают при перемешивании при этой температуре в течение 15 часов. Реакционную среду обрабатывают с помощью 300 см ³ смеси воды со льдом и 500 см³ этилацетата. Органическую фазу декантируют, промывают с помощью 300 см ³ воды и 300 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира. Получают 7,24 г 3-бензилокси-4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в виде порошка.

Масс-спектр (IE): m/z = 454 (M ^+.); m/z = 299; m/z = 91 (пик молекулярного иона).

3-бензилокси-4-йод-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

Суспензию 0,32 г 3-бензилокси-1Н-пиразола, 0,3 г ацетата натрия и 0,65 г йода в 50 см³ хлороформа перемешивают при комнатной температуре в течение 25 часов. К смеси затем добавляют 50 см³ 0,5 н. раствора тиосульфата натрия, перемешивают вплоть до обесцвечивания и декантируют. Водную фазу снова экстрагируют с помощью 25 см³ хлороформа. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (3 кПа). Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (80:20 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают бесцветное масло, которое быстро кристаллизуется и дает 0,4 г 3-бензилокси-4-йод-1Н-пиразола в виде твердого вещества белого цвета с R_f = 0,6 [смесь циклогексана и этилацетата (50:50 по объемам); пластина из силикагеля 60 F254, номер по каталогу 105719, Merck].

Масс-спектр (IE): m/z= 300 (M^+.) (пик молекулярного иона).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂ SO-d₆, в м.д.): 5,22 (с, 2H); от 7,30 до 7,50 (м, 5H); 7,74 (с, 1H); от 12,20 до 12,60 (массив уш., 1H).

Пример 39

4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илпропил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К смеси 150 мг 1-{2-[3-(циклогекс-2-енилокси)-4-фенилпиразол-1-ил]-1-метилэтил}пиперидина в 5 см³ безводного метанола при температуре около 20°С добавляют 2 см³ 4 н. раствора хлороводорода в диоксане. Реакционную среду перемешивают при этой температуре в течение 20 часов, концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа), обрабатывают с помощью 20 см³ дихлорметана. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток осаждают с помощью 20 см³ дихлорметана. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Осадок осаждают с помощью 20 см³ диизопропилового эфира. Получают 110 мг 4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илпропил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде твердого вещества желтого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3431; 2949; 2651; 2521; 1606; 1580; 1527; 1451; 1175; 1121; 1012; 765; 698 и 672 см^-1.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d ₆, в м.д.): 1,24 (д, J=6,5 Гц, 3H); 1,44 (м, 1H); от 1,65 до 1,95 (м, 5H); 2,95 (м, 1H); 3,10 (м, 1H); от 3,35 до 3,55 (м, 2H); 3,71 (м, 1H); 4,21 (дд, J=14,5 и 7,5 Гц, 1H); 4,43 (дд, J=14,5 и 5,5 Гц, 1Н); 7,15 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,34 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,66 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,01 (с, 1H); 9,51 (массив, 1H); 10,51 (с, 1H).

1-{2-[3-(циклогекс-2-енилокси)-4-фенилпиразол-1-ил]-1-метилэтил}пиперидин может быть получен следующим образом.

Смесь 0,5 г сложного 2-[3-(циклогекс-2-енилокси)-4-фенилпиразол-1-ил]-1-метилэтилового эфира метансульфокислоты, 0,4 см³ пиперидина, 1,0 г карбоната калия в 20 см³ диметилформамида нагревают при перемешивании при температуре около 80°С в течение 5 часов, затем выдерживают в течение 15 часов при температуре около 20°С. Реакционную среду обрабатывают с помощью 100 см ³ воды и 100 см³ этилацетата. Органическую фазу декантируют, промывают 2 раза по 100 см³ воды и 100 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток очищают хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 20-45 микрон; диаметр 2 см; высота 40 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (80:20 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении (2 кПа) получают 150 мг 1-{2-[3-(циклогекс-2-енилокси)-4-фенилпиразол-1-ил]-1-метилэтил}пиперидина в виде масла желтого цвета.

Масс-спектр (IE): m/z = 365 (M^+.); m/z = 112 (пик молекулярного иона).

Сложный 2-[3-(циклогекс-2-енилокси)-4-фенилпиразол-1-ил]-1-метилэтиловый эфир метансульфокислоты может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому раствору 550 мг 1-[3-(циклогекс-2-енилокси)-4-фенилпиразол-1-ил]пропан-2-ола в 30 см³ дихлорметана при температуре около 20°С добавляют 1 см³ метансульфонилхлорида и 2,59 см ³ триэтиламина. Реакционную среду перемешивают в течение 7 часов при температуре около 20°С, обрабатывают с помощью 50 см³ дистиллированной воды и 50 см³ этилацетата. Органическую фазу декантируют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток очищают хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 20-45 микрон; диаметр 4 см; высота 60 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (80:20 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении (2 кПа) получают 300 мг сложного 2-[3-(циклогекс-2-енилокси)-4-фенилпиразол-1-ил]-1-метилэтилового эфира метансульфокислоты в виде бесцветного масла.

Масс-спектр (IE): m/z = 376 (M^+.); m/z = 296 (пик молекулярного иона).

1-[3-(циклогекс-2-енилокси)-4-фенилпиразол-1-ил]пропан-2-ол может быть получен следующим образом.

В инертной атмосфере и при перемешивании, 2,4 г 3-(циклогекс-2-енилокси)-4-фенил-1Н-пиразола растворяют в 25 см³ безводного диметилформамида. При температуре около 20°С добавляют 2,24 г трет-бутилата калия, затем 0,7 см³ метилоксирана. Реакционную среду нагревают при температуре около 60°С в течение 1 часа. Затем добавляют еще 0,7 см³ метилоксирана и нагревают в течение 1 часа при температуре около 60°С. Смесь охлаждают до температуры около 20°С, обрабатывают с помощью 200 см³ воды и 200 см³ этилацетата. Органическую фазу декантируют, промывают 3 раза по 200 см³ воды и 200 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток очищают хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 20-45 микрон; диаметр 4 см; высота 50 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (80:20 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении (2 кПа) получают 450 мг 1-[3-(циклогекс-2-енилокси)-4-фенилпиразол-1-ил]пропан-2-ола в виде бесцветного масла.

Масс-спектр (IE): m/z = 298 (M^+.); m/z = 218; m/z = 173 (пик молекулярного иона).

Пример 40

3-(4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октандигидрохлорид

Раствор 0,4 г 3-(пиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октана в 5 см³ диметилформамида добавляют к смеси из 0,4 г гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) и 10 см³ диметилформамида. Реакционную среду нагревают при температуре около 50°С в течение примерно 1 часа, затем раствор охлаждают до температуры около 20°С. Медленно добавляют 1,75 г 3-хлорметилхинуклидина, реакционную среду нагревают при температуре 50°С в течение 15 часов, затем охлаждают до температуры около 20°С. Смесь обрабатывают с помощью 100 см³ воды и 100 см³ этилацетата. Органическую фазу декантируют, промывают 2 раза по 100 см³ воды и 100 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток очищают хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с оксидом алюминия СТВ1 (диаметр 3 см; высота 40 см), элюируя этилацетатом, затем смесью этилацетата и метанола (98:2; 95:5; затем 90:10, по объемам) и собирая фракции по 60 см³ . Фракции 14-20 концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают второй раз хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с оксидом алюминия СТВ1 (диаметр 3 см; высота 40 см), элюируя этилацетатом, затем смесью этилацетата и метанола (98:2; 95:5; затем 90:10, по объемам) и собирая фракции по 60 см³. Фракции 14-20 концентрируют при пониженном давлении. Получают 150 мг 3-(4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октана. Дигидрохлорид получают с помощью 1,2 см³ 4,7 н. раствора хлороводорода в диизопропиловом эфире и 5 см³ этанола. Получают 230 мг 3-(4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октандигидрохлорида.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃ )₂SO-d₆, в м.д.): от 1,65 до 1,95 (м, 4Н); от 2,00 до 2,15 (м, 1H); 2,62 (м, 1H); 2,97 (дд уш., J=13 и 7 Гц, 1H); от 3,10 до 3,40 (м, 5H); 4,25 (дд, J=13 и 8 Гц, 1H); 4,32 (дд, J=13 и 8 Гц, 1H); 7,21 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,38 (т, J=7,5 Гц, 2H); 7,59 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,94 (с, 1H); 8,25 (с, 1H); 10,44 (массив, 1H).

Масс-спектр (IE): m/z = 267 (M ^+.) (пик молекулярного иона); m/z = 183; m/z = 123.

4-фенил-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

1,044 г 4-фенил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола, 7 см³ 1 н. раствора н-тетрабутиламмонийхлорида в тетрагидрофуране и 35 см³ тетрагидрофурана нагревают при температуре около 70°С в течение 5 часов. Добавляют еще 3,5 см³ 1 н. раствора н-тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и продолжают нагревать в течение 15 часов при этой температуре. Реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С, концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа), затем обрабатывают с помощью 100 см³ этилацетата и 100 см³ воды. Органическую фазу декантируют, промывают с помощью 100 см ³ воды и 100 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный остаток обрабатывают с помощью 20 см³ дихлорметана. Осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 0,4 г 4-фенил-1Н-пиразола в виде порошка белого цвета.

Масс-спектр (IE): m/z= 144 (M^+.) (пик молекулярного иона).

4-фенил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому раствору 8,7 г 4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 200 см³ 1,2-диметоксиэтана в инертной атмосфере добавляют 11,72 г фенилбороновой кислоты. Реакционную среду нагревают до температуры 110°С, затем добавляют 20,63 г тонкоизмельченного трехосновного фосфата калия и 2,18 г бис(трифенилфосфин)палладийхлорида; смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником растворителя в течение 3 часов, затем охлаждают до температуры около 20°С и после этого фильтруют через Supercel. Фильтрат обрабатывают с помощью 250 см³ этилацетата и промывают 8 раз по 100 см³ воды и 100 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток очищают хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 20-45 микрон; диаметр 6 см; высота 45 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (70:30 по объемам) и собирая фракции по 20 см ³. Фракции 6-12 концентрируют при пониженном давлении. Получают 4,04 г 4-фенил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в виде кристаллов белого цвета.

Масс-спектр (IE): m/z = 298 (M^+.) (пик молекулярного иона); m/z = 234; m/z = 91.

4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

Перемешиваемый раствор 10 г 4-йод-1Н-пиразола в 300 см³ диметилформамида в инертной атмосфере, охлаждают до температуры около -3°С. В течение 5 минут добавляют 1,8 г гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) и выдерживают до возврата температуры к примерно 20°С. Затем добавляют 13,9 г п-толуолсульфонилхлорида и поддерживают перемешивание в течение 3 часов при этой температуре. Реакционную среду обрабатывают с помощью 100 г льда, затем 700 см³ воды и 700 см³ этилацетата. Органическую фазу декантируют, промывают 9 раз по 300 см³ воды и 2 раза по 100 см³ водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении (2 кПа). Остаток перекристаллизовывают из 1000 см³ диизопропилового эфира. Получают 10,9 г 4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в виде кристаллов белого цвета.

Масс-спектр (IE): m/z = 348 (M ^+.); m/z = 284; m/z = 91 (пик молекулярного иона).

Пример 41

4-(5-хлортиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

Продукт получают по методике, описанной для получения 4-(4-трифторметоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола, исходя из 400 мг 3-бензилокси-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола, 3,3 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты и 3,3 см ³ этанола. Среду обрабатывают диизопропиловым эфиром и фильтруют через фильтр из пористого стекла. Фильтрат осаждают в этаноле. Получают 160 мг ожидаемого продукта в виде порошка.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃ )₂SO-d₆, в м.д.): от 1,25 до 1,50 (м, 1H); от 1,60 до 1,90 (м, 5H); от 2,80 до 3,00 (массив, 2H); от 3,35 до 3,50 (м, 4H); 4,40 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 7,00 (д, J=5,5 Гц, 1H); 7,03 (д, J=5,5 Гц, 1H); 7,97 (с, 1H); от 10,00 до 10,30 (массив, 1H); 10,78 (с уш., 1H).

Масс-спектр (IС): m/z = 312 ([M+H] ⁺]) (пик молекулярного иона).

3-бензилокси-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

Продукт получают по методике, описанной для получения 3-бензилокси-4-(4-трифторметоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола, исходя из 345 мг 3-бензилокси-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразола, 100 мг гидрида натрия в виде 75%-ной дисперсии в вазелиновом масле, 305 мг 1-(2-хлорэтил)пиперидина и 10 см³ безводного диметилформамида. После очистки на колонке с диоксидом кремния FC50SI-HP, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 400 мг ожидаемого продукта в виде масла оранжевого цвета.

Масс-спектр (IС): m/z = 402 ([M+H]⁺]) (пик молекулярного иона).

3-бензилокси-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

Продукт получают по методике, описанной для получения 3-бензилокси-4-(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиразола, исходя из 740 мг 3-бензилокси-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола, 3,8 см³ 1 н. раствора н-тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и 38 см³ тетрагидрофурана. После очистки на колонке с диоксидом кремния FC50SI-HP, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 345 мг ожидаемого продукта в виде порошка сурового цвета.

Масс-спектр (IС): m/z = 290 (М^+.); m/z = 91 (пик молекулярного иона).

3-бензилокси-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 1,8 г 3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-4-трибутилстаннанил-1Н-пиразола в 20 см³ диоксана при перемешивании и в инертной атмосфере добавляют 589 мг 2-бром-5-хлортиофена, 32,5 мг трис(трифурил)фосфина и 34,7 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия. Реакционную среду нагревают при температуре около 100°С в течение 15 часов. Смесь затем охлаждают до температуры около 20°С, фильтруют через Supercel. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа), обрабатывают циклогексаном; нерастворимую часть отфильтровывают при использовании фильтра из пористого стекла, фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа); полученный остаток очищают на колонке с диоксидом кремния FC50SI-HP, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (90:10 по объемам). Получают 200 мг 3-бензилокси-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в виде порошка желтого цвета.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 444 (М^+.); m/z = 289 и m/z = 91 (пик молекулярного иона).

3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-4-трибутилстаннанил-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 4,4 г 3-бензилокси-4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 45 см³ диметилформамида, при перемешивании и в инертной атмосфере добавляют 325 мг трифенилфосфина, 5,9 см³ 1,1,1,2,2,2-гексабутилдистаннана и 141,3 мг диацетата палладия. Реакционную среду нагревают при температуре около 80°С в течение 1 часа. Смесь затем охлаждают до температуры около 20°С, фильтруют через Supercel. Фильтрат обрабатывают с помощью 200 см³ воды и 100 см³ этилацетата. Органическую фазу декантируют, промывают 3 раза по 100 см³ воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток очищают хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 20-45 микрон; диаметр 2 см; высота 40 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (95:5 по объемам). Получают 4,5 г 3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-4-трибутилстаннанил-1Н-пиразола в виде масла желтого цвета.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 618 (М^+.); m/z = 561 (пик молекулярного иона).

Пример 42

4-(3-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

Продукт получают по методике, описанной для получения 4-(4-трифторметоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола, исходя из 760 мг 3-бензилокси-4-(3-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола, 6,5 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты и 6,5 см ³ этанола. Среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа); остаток осаждают в этаноле. Получают 232 мг ожидаемого продукта в виде порошка.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): от 1,25 до 1,50 (массив, 1H); от 1,60 до 1,90 (м, 5H); от 2,80 до 3,05 (массив, 2H); от 3,35 до 3,55 (массив, 4H); 3,78 (с, 3H); 4,38 (м, 2H); 6,72 (ддд, J=7 - 6 и 3 Гц, 1H); от 7,15 до 7,30 (м, 3H); 8,05 (с, 1H); от 9,80 до 10,10 (массив уш., 1H); 10,45 (массив, 1H).

Масс-спектр (IЕ): m/z = 301 (М^+.); m/z = 98 (пик молекулярного иона).

3-бензилокси-4-(3-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

Продукт получают по методике, описанной для получения 3-бензилокси-4-(4-трифторметоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола, исходя из 590 мг 3-бензилокси-4-(3-метоксифенил)-1Н-пиразола, 176 мг гидрида натрия в виде 75%-ной дисперсии в вазелиновом масле, 542 мг 1-(2-хлорэтил)пиперидина и 10 см³ безводного диметилформамида. После очистки на колонке с диоксидом кремния FC50SI-HP, элюируя смесью дихлорметана и метанола (98:2 по объемам), получают 760 мг ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 391 (М^+.); m/z = 98 (пик молекулярного иона).

3-бензилокси-4-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

Продукт получают по методике, описанной для получения 3-бензилокси-4-(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиразола, исходя из 1,32 г 3-бензилокси-4-(3-метоксифенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола, 6,94 см³ 1 н. раствора н-тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и 80 см³ тетрагидрофурана. После очистки путем осаждения в диэтиловом эфире и очистки на колонке с диоксидом кремния FC50SI-HP, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 590 мг ожидаемого продукта.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 280 (М^+.); m/z = 91 (пик молекулярного иона).

3-бензилокси-4-(3-метоксифенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

Продукт получают по методике, описанной для получения 3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-4-(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиразола, исходя из 1,5 г 3-бензилокси-4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола, 1,5 г 3-метоксифенилбороновой кислоты, 496 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия, 4,96 см³ 2 н. водного раствора карбоната калия в смеси 30 см³ толуола и этанола (4:1 по объемам). После очистки на колонке с диоксидом кремния FC50SI-HP, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (90:10 по объемам), получают 1,13 г ожидаемого продукта в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 434 (М^+.); m/z = 279 и m/z = 91 (пик молекулярного иона).

Пример 43

4-(2-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

Продукт получают по методике, описанной для получения 4-(4-трифторметоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола, исходя из 450 мг 3-бензилокси-4-(2-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола, 3,8 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты и 3,8 см ³ этанола. Среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа); остаток осаждают в ацетонитриле. Получают 380 мг ожидаемого продукта в виде порошка желтого цвета.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆ , в м.д.): от 1,25 до 1,50 (м, 1Н); от 1,60 до 1,90 (м, 5H); 2,94 (м, 2H); от 3,30 до 3,60 (м, 4H); 3,86 (с, 3H); 4,44 (т, J=6,5 Гц, 2H); 6,95 (т развяз., J=7,5 и 1 Гц, 1H); 7,05 (д уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,17 (т развяз., J=7,5 и 1,5 Гц, 1H); 7,91 (дд, J=7,5 и 1,5 Гц, 1H); 8,03 (с, 1H); от 10,10 до 10,30 (массив, 1H); от 10,20 до 10,45 (массив уш., 1H).

Масс-спектр (IС): m/z = 302 ([М+H]⁺) (пик молекулярного иона).

3-бензилокси-4-(2-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

Продукт получают по методике, описанной для получения 3-бензилокси-4-(4-трифторметоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола, исходя из 382 мг 3-бензилокси-4-(2-метоксифенил)-1Н-пиразола, 114 мг гидрида натрия в виде 75%-ной дисперсии в вазелиновом масле, 351 мг 1-(2-хлорэтил)пиперидина и 11 см³ безводного диметилформамида. После очистки на колонке с диоксидом кремния FC50SI-HP, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 450 мг ожидаемого продукта в виде масла бледно-желтого цвета.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 391 (М^+. ); m/z = 98 (пик молекулярного иона).

3-бензилокси-4-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

Продукт получают по методике, описанной для получения 3-бензилокси-4-(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиразола, исходя из 720 мг 3-бензилокси-4-(2-метоксифенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола, 3,5 см³ 1 н. раствора н-тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и 50 см³ тетрагидрофурана. После очистки на колонке с диоксидом кремния FC50SI-HP, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), получают 382 мг ожидаемого продукта в виде твердого вещества розовато-бежевого цвета.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 280 (М^+.); m/z = 91 (пик молекулярного иона).

3-бензилокси-4-(2-метоксифенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

Продукт получают по методике, описанной для получения 3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-4-(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиразола, исходя из 1 г 3-бензилокси-4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола, 1 г 3-метоксифенилбороновой кислоты, 330 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия, 3,3 см³ 2 н. водного раствора карбоната калия в смеси 15 см³ толуола и этанола (4:1 по объемам). После очистки на колонке с диоксидом кремния FC50SI-HP, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (80:20 по объемам), получают 720 мг ожидаемого продукта в виде порошка бежевого цвета.

Масс-спектр (IС): m/z = 435 ([М+H]⁺) и m/z = 281 (пик молекулярного иона).

Пример 44

4-(3-гидроксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

Перемешиваемый раствор 516 мг 4-(3-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в 13 см³ дихлорметана в инертной атмосфере охлаждают до температуры около -78°С. Добавляют 4,38 см³ трибромида бора и выдерживают при перемешивании в течение 15 часов при температуре около 20°С. Раствор обрабатывают метанолом, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 20 см³ воды и 20 см³ дихлорметана. Органическую фазу декантируют; водную фазу промывают водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия вплоть до значения рН 8-8,4 (рН-метр), затем обрабатывают дихлорметаном. Органическую фазу декантируют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный продукт белого цвета обрабатывают с помощью 0,4 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты и 5 см ³ диоксана. Смесь перемешивают в течение 10 минут, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Получают 198 мг 4-(3-гидроксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде порошка сурового цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): от 1,25 до 1,50 (м, 1H); от 1,60 до 1,90 (м, 5H); 2,94 (м, 2H); от 3,30 до 3,55 (м, 4H); 4,40 (т, J=6,5 Гц, 2H); 6,55 (ддд, J=8 - 3 и 1,5 Гц, 1H); от 7,00 до 7,15 (м, 3H); 8,06 (с, 1H); от 9,10 до 9,40 (массив уш., 1H); от 9,90 до 10,10 (массив, 1H); от 10,30 до 10,45 (массив, 1H).

Масс-спектр (IЕ): m/z = 287 (М^+.); m/z = 98 (пик молекулярного иона).

Пример 45

4-(4-гидроксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

200 мг 4-(4-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида доводят до значения рН, равного 7 (бумага Lyphan), с помощью 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Органическую фазу экстрагируют дихлорметаном и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 5 см³ дихлорметана. Перемешиваемый раствор охлаждают до температуры около -78°С. Добавляют 1,7 см³ трибромида бора и продолжают перемешивание в течение 15 часов при температуре около 20°С. Раствор обрабатывают с помощью 20 см³ воды со льдом и 10 см³ дихлорметана. Органическую фазу декантируют; водную фазу промывают дихлорметаном, затем водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия вплоть до значения рН 8-8,4 (рН-метр), после чего обрабатывают дихлорметаном. Органическую фазу декантируют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный порошок белого цвета обрабатывают с помощью 300 мкл 12 н. хлористоводородной кислоты и 5 см³ диоксана. Смесь перемешивают в течение 10 минут, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Получают 101 мг 4-(4-гидроксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде порошка сурового цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): от 1,25 до 1,50 (м, 1H); от 1,60 до 1,90 (м, 5H); 2,92 (м, 2H); от 3,30 до 3,50 (м, 4H); 4,38 (т, J=6,5 Гц, 2H); 6,75 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,45 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,85 (с, 1H); от 9,10 до 9,35 (массив уш., 1H); от 10,00 до 10,20 (массив, 1H); от 10,15 до 10,30 (массив, 1H).

Масс-спектр (IЕ): m/z = 287 (М^+.); m/z = 98 (пик молекулярного иона).

Пример 46

4-(4-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К раствору 640 мг 1-{2-[3-бензилокси-4-(4-метоксифенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидина в 20 см³ этанола добавляют 7 см³ 1 н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 30 минут при температуре около 20°С раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 20 см³ этанола. Полученный раствор вводят в автоклав и к нему добавляют 87 мг 10%-ного палладия-на-угле, затем его помещают в атмосферу водорода (8 бар). После перемешивания в течение 8 часов при температуре около 30°С реакционную среду фильтруют через Supercel и фильтрат выпаривают. К остатку добавляют диизопропиловый эфир, что приводит к образованию суспензии, которую нагревают до температуры кипения с обратным холодильником растворителя и фильтруют в горячем состоянии. Полученное твердое вещество высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 400 мг 4-(4-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3052; 2933; 2655; 2559; 1578; 1569; 1518; 1501; 1453; 1248; 1170; 1020; 837; 810; 652 и 528 см^-1.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d ₆, в м.д.): от 1,30 до 1,50 (м, 1H); от 1,60 до 1,90 (м, 5H); от 2,80 до 3,05 (м, 2H); 3,46 (м, 4H); 3,76 (с, 3H); 4,37 (т уш., J=6 Гц, 2H); 6,93 (д, J=8,5 Гц, 2H); 7,57 (д, J=8,5 Гц, 2H); 7,92 (с уш., 1H); от 9,75 до 9,95 (массив уш., 1H); 10,32 (с уш., 1H).

1-{2-[3-бензилокси-4-(4-метоксифенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидин может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому раствору 1,2 г 1-[2-(3-бензилокси-4-бромпиразол-1-ил)этил]пиперидина в 60 см³ 1,2-диметоксиэтана в атмосфере аргона добавляют 2 г 4-метоксифенилбороновой кислоты, 2,85 г фосфата калия и 750 мг бис(трифенилфосфин)палладийхлорида. После нагревания в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). К остатку добавляют этилацетат и воду и фильтруют через Supercel. Фильтрат декантируют, затем органическую фазу промывают последовательно водой, водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло коричневого цвета (3,6 г) очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (90:10 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 700 мг 1-{2-[3-бензилокси-4-(4-метоксифенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидина в виде масла желтого цвета.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 391 (М^+.); m/z = 280 [(M-C₇H ₁₃N)^+.]; m/z = 111 (C₇H₁₃ N^+.); m/z = 98 (C₆H₁₂N⁺ ); m/z = 91 (C₇H₇ ⁺).

Пример 47

4-(3-фторфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К перемешиваемому раствору 400 мг 1-{2-[3-бензилокси-4-(3-фторфенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидина в 3,5 см³ этанола добавляют 3,5 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После выдерживания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток высушивают в вакууме (2,7 кПа) при температуре 45°С в течение 1 часа и его порошкуют в диизопропиловом эфире. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 350 мг 4-(3-фторфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 2951; 2647; 2540; 1619; 1586; 1530; 1456; 1267; 1178; 882; 785; 687 и 523 см^-1.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆ с добавкой нескольких капель CD₃COOD-d₄ , в м.д.): 1,42 (м, 1H); от 1,60 до 1,90 (м, 5H); 2,95 (м, 2H); от 3,40 до 3,55 (м, 2H); 3,50 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,39 (т, J=6,5 Гц, 2H); 6,95 (тдд, J=7,5 - 3 и 1 Гц, 1H); от 7,30 до 7,50 (м, 3H); 8,09 (с, 1H).

1-{2-[3-бензилокси-4-(3-фторфенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидин может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому в атмосфере аргона раствору 1 г 1-[2-(3-бензилокси-4-бромпиразол-1-ил)этил]пиперидина в смеси из 20 см³ толуола и 5 см³ этанола добавляют 1,15 г 3-фторфенилбороновой кислоты, 4,1 см³ 2 н. водного раствора карбоната калия и 475 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия. После нагревания в течение 3 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя и выдерживания в течение 15 часов при температуре около 20°С к реакционной среде добавляют этилацетат и воду и ее фильтруют через Supercel. Фильтрат декантируют, затем органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло коричневого цвета (2,1 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: этилацетат]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 400 мг 1-{2-[3-бензилокси-4-(3-фторфенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидина в виде масла желтого цвета.

ИК-спектр (CCl ₄): 2939; 2854; 2802; 1617; 1586; 1509; 1463; 1432; 1359; 1272; 1187; 1169; 1160; 1043; 883; 695 и 687 см^-1.

Пример 48

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К перемешиваемому раствору 470 мг 1-{2-[3-бензилокси-4-(3-трифторметилфенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидина в 5 см³ этанола добавляют 5 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После выдерживания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток высушивают в вакууме (2,7 кПа) при температуре 45°С в течение 1 часа и его порошкуют в диизопропиловом эфире. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 350 мг 1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

ИК-спектр (KBr): 2955; 2629; 2533; 1619; 1533; 1325; 1188; 1170; 1117; 1076; 800; 696 и 688 см^-1.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂ SO-d₆, в м.д.): 1,40 (м, 1H); от 1,60 до 1,90 (м, 5H); 2,94 (м, 2H); от 3,30 до 3,55 (м, 4H); 4,43 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,50 (д уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,59 (т, J=7,5 Гц, 1H); 7,95 (д уш., J=7,5 Гц, 1H); 8,01 (с уш., 1H); 8,22 (с, 1H); 10,24 (массив, 1H); от 10,60 до 10,90 (массив уш., 1H).

1-{2-[3-бензилокси-4-(3-трифторметилфенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидин может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому в атмосфере аргона раствору 1 г 1-[2-(3-бензилокси-4-бромпиразол-1-ил)этил]пиперидина в смеси из 20 см³ толуола и 5 см³ этанола добавляют 1,58 г 3-трифторметилфенилбороновой кислоты, 4,1 см ³ 2 н. водного раствора карбоната калия и 475 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия. После нагревания в течение 3 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). К остатку добавляют этилацетат и воду и фильтруют через Suрercel. Фильтрат декантируют, затем органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло коричневого цвета (3 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: этилацетат/метанол (95:5 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают остаток, который обрабатывают этилацетатом. Раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 470 мг 1-{2-[3-бензилокси-4-(3-трифторметилфенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидина в виде масла оранжевого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): от 1,30 до 1,55 (м, 6H); 2,40 (массив, 4H); 2,70 (массив, 2H); 4,10 (массив, 2H); 5,34 (с, 2H); от 7,30 до 7,55 (м, 6H); 7,58 (т, J=7,5 Гц, 1H); 7,92 (д уш., J=7,5 Гц, 1H); 8,03 (с уш., 1H); 8,25 (с, 1H).

Пример 49

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К перемешиваемому раствору 720 мг 3-[3-бензилокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина в 7 см³ этанола добавляют 7 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После выдерживания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают этанолом, затем смесь выпаривают досуха в вакууме (2,7 кПа). Операцию повторяют два раза, затем твердое вещество высушивают в вакууме (2,7 кПа) при температуре 45°С в течение 1 часа и его порошкуют в ацетоне. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 190 мг 1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 2970; 2434; 2931; 1601; 1551; 1460; 1307; 1178; 825; 691 и 624 см^-1.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 1,40 (м, 1H); от 1,60 до 1,90 (м, 5H); 2,94 (м, 3H); от 3,25 до 3,65 (м, 3H); 4,50 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,88 (дд уш., J=8 и 5 Гц, 1H); 8,39 (с, 1H); 8,55 (д уш., J=8 Гц, 1H); 8,60 (д уш., J=5 Гц, 1H); 9,02 (д уш., J=1,5 Гц, 1H); 10,60 (массив, 1H); 11,20 (массив, 1H).

3-[3-бензилокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому раствору 950 мг 1-[2-(3-бензилокси-4-бромпиразол-1-ил)этил]пиперидина в 100 см³ диоксана в атмосфере аргона добавляют 580 мг 3-диэтилборанилпиридина, 690 мг карбоната калия, растворенных в 20 см³ воды, и 390 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия. После нагревания в течение 3 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С, добавляют к ней этилацетат и воду и фильтруют ее через Supercel. Фильтрат декантируют, затем органическую фазу промывают водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло коричневого цвета (2 г) очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (97:3 по объемам), затем этилацетат]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают остаток, который очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: этилацетат/метанол (90:10 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 220 мг 3-[3-бензилокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина в виде масла желтого цвета.

ИК-спектр (CCl ₄): 2940; 2854; 2801; 1599; 1575; 1505; 1453; 1362; 1167; 1020; 708 и 702 см^-1.

Пример 50

4-(4-хлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К перемешиваемому раствору 470 мг 1-{2-[3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидина в 3,5 см³ этанола добавляют 3,5 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После выдерживания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток высушивают в вакууме (2,7 кПа) при температуре 45°С в течение 2 часов, затем его порошкуют в диизопропиловом эфире. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 430 мг 4-(4-хлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 2952; 2640; 2534; 1607; 1578; 1552; 1521; 1455; 1191; 1093; 1011; 830; 818 и 516 см^-1.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂ SO-d₆, в м.д.): 1,39 (м, 1H); от 1,60 до 1,85 (м, 5H); 2,92 (м, 2H); от 3,35 до 3,45 (м, 2H); 3,46 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 4,42 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,39 (дм, J=8,5 Гц, 2H); 7,67 (дм, J=8,5 Гц, 2H); 8,08 (с, 1H); 10,39 (массив, 1H).

1-{2-[3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидин может быть получен следующим образом.

К суспензии 132 мг гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) в 15 см³ диметилформамида в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют раствор 440 мг 3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразола в 20 см³ диметилформамида. После нагревания в течение 30 минут при температуре 50°С смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре около 20°С, затем к ней добавляют 400 мг 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида. Реакционную среду перемешивают в течение 15 часов при температуре около 20°С, затем ее вносят в воду. Водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают последовательно водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло бледно-желтого цвета, которое очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (95:5, затем 90:10 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 470 мг 1-{2-[3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидина в виде масла бледно-желтого цвета.

ИК-спектр (CCl₄): 2938; 1574; 1509; 1482; 1452; 1358; 1171; 1094; 1037; 1014; 834; 695 и 511 см^-1.

3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому в атмосфере аргона раствору 800 мг 3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 20 см³ тетрагидрофурана добавляют 2 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После нагревания в течение 2 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя добавляют 0,5 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране к реакционной среде, которую выдерживают в течение 15 часов при температуре 60°С. Добавляют еще 0,5 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране к раствору, который нагревают в течение 2 дополнительных часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя. Реакционную среду затем охлаждают до температуры около 20°С и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). К остатку добавляют этилацетат и органическую фазу промывают последовательно два раза водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество желтого цвета очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (80:20 по объемам), затем этилацетат)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 440 мг 3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (IE): m/z = 284 (M^+.); m/z = 206 [(M-C₆ H₆)^+.]; m/z = 91 (C₇H₇ ⁺).

3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому в атмосфере аргона раствору 1,1 г 3-бензилокси-4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 20 см³ толуола, к которому добавлено 5 см³ этанола, добавляют 1,15 г 4-хлорфенилбороновой кислоты, 3,6 см³ 2 н. водного раствора карбоната калия и 360 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия. После нагревания в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). К остатку добавляют этилацетат, воду и активированный уголь и фильтруют через Supercel. Фильтрат декантируют, затем органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло коричневого цвета (2,6 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (90:10 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 800 мг 3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества оранжевого цвета.

Масс-спектр (IC): m/z = 456 (MNH₄ ⁺); m/z = 439 (MH⁺).

Пример 51

4-(3-хлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К перемешиваемому раствору 550 мг 1-{2-[3-бензилокси-4-(3-хлорфенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидина в 5 см³ этанола добавляют 5 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После выдерживания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток высушивают в вакууме (2,7 кПа) при температуре 45°С в течение 2 часов, затем его порошкуют в диизопропиловом эфире. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 460 мг 4-(3-хлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 2951; 2637; 2436; 1394; 1603; 1565; 1521; 1454; 1180; 778 и 689 см^-1.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 1,40 (м, 1H); от 1,60 до 1,90 (м, 5H); 2,95 (м, 2H); от 3,35 до 3,55 (м, 4H); 4,40 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,20 (дм, J=8 Гц, 1H); 7,37 (т, J=8 Гц, 1H); 7,62 (д уш., J=8 Гц, 1H); 7,73 (т, J=2 Гц, 1H); 8,14 (с, 1H); 9,90 (массив, 1H); 10,69 (массив, 1H).

1-{2-[3-бензилокси-4-(3-хлорфенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидин может быть получен следующим образом.

К суспензии 142 мг гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) в 15 см³ диметилформамида в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют раствор 500 мг 3-бензилокси-4-(3-хлорфенил)-1Н-пиразола в 20 см³ диметилформамида. После нагревания в течение 30 минут при температуре 50°С смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре около 20°С, затем к ней добавляют 500 мг 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида. Реакционную среду перемешивают в течение 15 часов при температуре около 20°С, затем ее вносят в воду. Водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают последовательно водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло желтого цвета, которое очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (95:5 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 550 мг 1-{2-[3-бензилокси-4-(3-хлорфенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидина в виде масла желтого цвета.

ИК-спектр (CCl ₄): 2938; 2853; 1603; 1574; 1507; 1452; 1357; 1260; 1174; 1046; 997; 695 и 687 см^-1.

3-бензилокси-4-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому в атмосфере аргона раствору 810 мг 3-бензилокси-4-(3-хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 20 см³ тетрагидрофурана добавляют 4,6 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После нагревания в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и к остатку добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают последовательно два раза водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло (0,7 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (70:30 по объемам), затем этилацетат)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 500 мг 3-бензилокси-4-(3-хлорфенил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3148; 2957; 1601; 1505; 1446; 1422; 1355; 1237; 1229; 1046; 785; 729; 682 и 597 см^-1.

3-бензилокси-4-(3-хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому в атмосфере аргона раствору 1 г 3-бензилокси-4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 20 см³ толуола, к которому добавлено 5 см³ этанола, добавляют 1,03 г 3-хлорфенилбороновой кислоты, 3,3 см³ 2 н. водного раствора карбоната калия и 380 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия. После нагревания в течение 2,5 часа при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). К остатку добавляют этилацетат, воду и активированный уголь и фильтруют через Supercel. Фильтрат декантируют, затем органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло оранжевого цвета (2 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (97:3 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 810 мг 3-бензилокси-4-(3-хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества желтого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3098; 1604; 1508; 1372; 1357; 1189; 1180; 1094; 991; 790; 672; 586; 554 и 536 см^-1.

Пример 52

4-(2-фторфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К перемешиваемому раствору 800 мг 1-{2-[3-бензилокси-4-(2-фторфенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидина в 10 см³ этанола добавляют 7 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После выдерживания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Сырой продукт обрабатывают этанолом, затем смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа); операцию повторяют два раза. Остаток порошкуют в диизопропиловом эфире и образовавшийся осадок отфильтровывают, затем растворяют его при нагревании в этаноле. Появившиеся после охлаждения раствора на бане со льдом кристаллы отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 470 мг 4-(2-фторфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 2947; 2621; 2540; 1620; 1538; 1463; 1231; 1186; 1093; 970; 761 и 656 см^-1.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆ , в м.д.): 1,41 (м, 1H); от 1,60 до 1,90 (м, 5H); 2,94 (м, 2H); от 3,35 до 3,55 (м, 4H); 4,46 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); от 7,15 до 7,30 (м, 3H); от 7,90 до 8,05 (м, 2H); 10,15 (массив, 1H); 10,65 (с уш., 1H).

1-{2-[3-бензилокси-4-(2-фторфенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидин может быть получен следующим образом.

К суспензии 200 мг гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) в 10 см³ диметилформамида в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют раствор 650 мг 3-бензилокси-4-(2-фторфенил)-1Н-пиразола в 20 см³ диметилформамида. После нагревания в течение 30 минут при температуре 50°С смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре около 20°С, затем к ней добавляют 625 мг 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида. Реакционную среду перемешивают в течение 15 часов при температуре около 20°С, затем ее вносят в 100 см³ воды. Водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло желтого цвета (1,1 г), которое очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (95:5 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 800 мг 1-{2-[3-бензилокси-4-(2-фторфенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидина в виде масла желтого цвета.

ИК-спектр (CCl ₄): 2938; 2855; 2801; 1572; 1512; 1486; 1358; 1175; 1044; 1027 и 696 см^-1.

3-бензилокси-4-(2-фторфенил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому в атмосфере аргона раствору 1,25 г 3-бензилокси-4-(2-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 30 см³ тетрагидрофурана добавляют 7,4 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После нагревания в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и к остатку добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают последовательно два раза водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло (0,92 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (70:30 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 650 мг 3-бензилокси-4-(2-фторфенил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3161; 2954; 2691; 1572; 1474; 1440; 1353; 1264; 1045; 1036; 1027; 759; 729 и 654 см^-1.

3-бензилокси-4-(2-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому в атмосфере аргона раствору 1,5 г 3-бензилокси-4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в смеси из 20 см³ толуола и 5 см³ этанола добавляют 1,4 г 2-фторфенилбороновой кислоты, 5 см³ 2 н. водного раствора карбоната калия и 500 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия. После нагревания в течение 3 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). К остатку добавляют этилацетат, воду и активированный уголь и фильтруют через Supercel. Фильтрат декантируют, затем органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло оранжевого цвета (2 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (95:5 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 1,25 г 3-бензилокси-4-(2-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в виде масла оранжевого цвета.

Масс-спектр (IE): m/z = 422 (M^+.); m/z = 267 [(M-C₇H ₇O₂S)⁺]; m/z = 91 (C₇H ₇ ^+.).

Пример 53

4-(2-хлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

К перемешиваемому раствору 570 мг 1-{2-[3-бензилокси-4-(2-хлорфенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидина в 7 см³ этанола добавляют 5 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После выдерживания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают этанолом, затем смесь выпаривают досуха в вакууме (2,7 кПа). Операцию повторяют два раза, затем полученный лак высушивают в вакууме (2,7 кПа) при температуре 45°С в течение 30 минут, после чего его растворяют при нагревании в этаноле. Кристаллы, образовавшиеся после охлаждения раствора на бане со льдом, отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 380 мг 4-(2-хлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3097; 2939; 2674; 2545; 1579; 1517; 1439; 1224; 1171; 935; 758 и 653 см^-1.

¹ Н-ЯМР-спектр (200 МГц, (CD₃)₂SO-d₆ с добавкой нескольких капель CD₃COOD-d₄ , при температуре 363 К, в м.д.): 1,60 (м, 2H); 1,81 (м, 4H); 3,20 (массив, 4H); 3,49 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 4,42 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 7,26 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,35 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,48 (д уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,66 (д уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,93 (с уш., 1H).

1-{2-[3-бензилокси-4-(2-хлорфенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидин может быть получен следующим образом.

К суспензии 140 мг гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) в 10 см³ диметилформамида в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют раствор 500 мг 3-бензилокси-4-(2-хлорфенил)-1Н-пиразола в 20 см³ диметилформамида. После нагревания в течение 30 минут при температуре 50°С смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре около 20°С, затем к ней добавляют 453 мг 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида. Реакционную среду перемешивают в течение 15 часов при температуре около 20°С, затем ее вносят в 100 см³ воды. Водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло желтого цвета (0,8 г), которое очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (95:5 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 570 мг 1-{2-[3-бензилокси-4-(2-хлорфенил)пиразол-1-ил]этил}пиперидина в виде бесцветного масла.

ИК-спектр (CCl ₄): 2938; 2853; 2801; 1573; 1506; 1456; 1450; 1357; 1174; 1125; 1036; 1025; 716 и 695 см^-1.

3-бензилокси-4-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому в атмосфере аргона раствору 1,2 г 3-бензилокси-4-(2-хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 30 см³ тетрагидрофурана добавляют 6,9 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После нагревания в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и к остатку добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают последовательно два раза водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло порошкуют в пентане. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении, получая 500 мг 3-бензилокси-4-(2-хлорфенил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества желтого цвета.

Масс-спектр (IE): m/z = 284 (M^+.); m/z = 249 [(M-Cl)⁺ ]; m/z = 91 (C₇H₇ ⁺).

3-бензилокси-4-(2-хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому в атмосфере аргона раствору 1,5 г 3-бензилокси-4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 20 см³ толуола, к которому добавлено 5 см³ этанола, добавляют 1,55 г 2-хлорфенилбороновой кислоты, 5 см ³ 2 н. водного раствора карбоната калия и 500 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия. После нагревания в течение 5 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). К остатку добавляют этилацетат, воду и активированный уголь и фильтруют через Supercel. Фильтрат декантируют, затем органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло оранжевого цвета очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (95:5 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 1,2 г 3-бензилокси-4-(2-хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в виде масла оранжевого цвета.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 438 (М^+.); m/z = 283 [(M-C₇H ₇SO₂)⁺]; m/z = 91 (C₇H ₇ ⁺).

Пример 54

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

К перемешиваемому раствору 220 мг 3-[3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в 5 см³ этанола добавляют 2,5 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После выдерживания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают этанолом, затем смесь выпаривают досуха в вакууме (2,7 кПа). Операцию повторяют два раза, затем полученную меренгу порошкуют в диизопропиловом эфире. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 170 мг 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3052; 2926; 2793; 2559; 1606; 1576; 1520; 1486; 1454; 1195; 1167; 1090; 1010; 827; 626 и 515 см^-1.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂ SO-d₆, в м.д.): от 1,65 до 2,05 (м, 4H); 2,42 (м, 1H); от 3,15 до 3,50 (м, 4H); от 3,70 до 3,85 (м, 2H); 4,67 (м, 1H); 7,40 (д уш., J=8 Гц, 2H); 7,71 (д уш., J=8 Гц, 2H); 8,35 (с, 1H); от 10,50 до 10,70 (массив уш., 1H); 10,73 (массив, 1H).

3-[3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октан может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому в атмосфере аргона раствору 500 мг 3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразола в 20 см³ диметилформамида добавляют 500 мг трет-бутилата калия, затем раствор 660 мг сложного 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира толуол-4-сульфокислоты в 20 см³ диметилформамида. После нагревания в течение 15 часов при температуре 110°С реакционную среду вносят в 100 см³ воды и смесь экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы промывают последовательно два раза водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло оранжевого цвета (650 мг) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: этилацетат, затем дихлорметан/метанол (80:20 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 220 мг 3-[3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде масла бледно-желтого цвета.

ИК-спектр (CCl₄): 3035; 2941; 2873; 1605; 1574; 1508; 1481; 1454; 1165; 1095; 1014; 834; 695 и 513 см^-1.

Пример 55

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

К перемешиваемому раствору 270 мг 3-[3-бензилокси-4-(3-хлорфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в 6 см³ этанола добавляют 3 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После выдерживания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают этанолом, затем смесь выпаривают досуха в вакууме (2,7 кПа). Операцию повторяют два раза, затем полученную меренгу порошкуют в диизопропиловом эфире. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 180 мг 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 2931; 2801; 2660; 2557; 1599; 1563; 1517; 1459; 1425; 1165; 1095; 950; 891; 840; 788; 685; 627 и 440 см^-1 .

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD ₃)₂SO-d₆, в м.д.): от 1,65 до 2,05 (м, 4H); 2,43 (м, 1H); от 3,15 до 3,45 (м, 4H); от 3,70 до 3,85 (м, 2H); 4,67 (м, 1H); 7,20 (ддд, J=8 - 2 и 1 Гц, 1H); 7,38 (т, J=8 Гц, 1H); 7,67 (д уш., J=8 Гц, 1H); 7,75 (т, J=2 Гц, 1H); 8,31 (с, 1H); от 10,30 до 10,60 (массив уш., 1H); 10,68 (с уш., 1H).

3-[3-бензилокси-4-(3-хлорфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октан может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому в атмосфере аргона раствору 570 мг 3-бензилокси-4-(3-хлорфенил)-1Н-пиразола в 20 см³ диметилформамида добавляют 560 мг трет-бутилата калия, затем раствор 740 мг сложного 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира толуол-4-сульфокислоты в 20 см³ диметилформамида. После нагревания в течение 15 часов при температуре 110°С реакционную среду вносят в 100 см³ воды и смесь экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы промывают последовательно два раза водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло оранжевого цвета (800 мг) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: этилацетат/метанол (90:10 по объемам), затем дихлорметан/метанол (80:20 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 270 мг 3-[3-бензилокси-4-(3-хлорфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде масла бледно-желтого цвета.

ИК-спектр (CCl₄): 3034; 1602; 1574; 1507; 1454; 1356; 1176; 1097; 1048; 695 и 687 см^-1.

Пример 56

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

К перемешиваемому раствору 85 мг 3-[3-бензилокси-4-(3-фторфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в 4 см³ этанола добавляют 2 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После выдерживания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают этанолом, затем смесь выпаривают досуха в вакууме (2,7 кПа). Операцию повторяют два раза, затем полученную меренгу порошкуют в диизопропиловом эфире. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 63 мг 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде твердого вещества бежевого цвета.

ИК-спектр (KBr): 2932; 2765; 2663; 2577; 1617; 1586; 1521; 1457; 1436; 1265; 1180; 1165; 876; 783; 666; 625 и 521 см^-1.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃ )₂SO-d₆, в м.д.): от 1,65 до 2,05 (м, 4H); 2,43 (м, 1H); от 3,10 до 3,50 (м, 4H); 3,78 (д уш., J=7 Гц, 2H); 4,67 (м, 1H); 6,96 (т развяз. уш., J=8 и 2,5 Гц, 1H); от 7,25 до 7,55 (м, 3H); 8,28 (с, 1H); 10,12 (массив, 1H); 10,65 (с, 1H).

3-[3-бензилокси-4-(3-фторфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октан может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому в атмосфере аргона раствору 250 мг 3-бензилокси-4-(3-фторфенил)-1Н-пиразола в 20 см³ диметилформамида добавляют 260 мг трет-бутилата калия, затем раствор 400 мг сложного 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира толуол-4-сульфокислоты в 20 см³ диметилформамида. После нагревания в течение 15 часов при температуре 110°С реакционную среду вносят в 100 см³ воды и смесь экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы промывают последовательно два раза водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло оранжевого цвета (345 мг) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (90:10 по объемам), затем дихлорметан/метанол (80:20 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 270 мг 3-[3-бензилокси-4-(3-фторфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде масла бледно-желтого цвета.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆ , в м.д.): 0,80 (м, 1H); 1,53 (м, 1H); 1,67 (м, 2H); 2,09 (м, 1H); от 2,60 до 2,80 (м, 3H); 2,98 (м, 1H); 3,21 (ддд, J=14 - 10 и 1,5 Гц, 1H); 3,37 (дд уш., J=14 и 5,5 Гц, 1H); 4,25 (м, 1H); 5,35 (с, 2H); 6,95 (т развяз. уш., J=8 и 2,5 Гц, 1H); от 7,25 до 7,55 (м, 8H); 8,31 (с, 1H).

Пример 57

1-(1-метилпирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

К смеси 165 мг 1-(1-метилпирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола в 2 см³ этилацетата добавляют несколько капель метанола для растворения среды, которую охлаждают до температуры 0°С перед добавлением 5 см³ 3 М раствора хлороводорода в этилацетате. Реакционную среду перемешивают в течение 5 минут при температуре 0°С, выдерживают до возврата к температуре около 20°С, затем снова перемешивают при этой температуре в течение 20 минут перед концентрированием при пониженном давлении (2,7 кПа). Сырой продукт сушат при использовании лопастного насоса (10^-3 кПа), получая 160 мг 1-(1-метилпирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде очень гигроскопического твердого вещества.

Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (LCMS) (ионизация электронным распылением): m/z = 244 (MH⁺).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂ SO-d₆, при температуре 80°С, в м.д.): от 2,30 до 2,65 (м, 2H); 2,91 (с, 3H); от 3,10 до 4,00 (м, 4H); 5,03 (м, 1H); 7,14 (т, J=7,5 Гц, 1H); 7,32 (т, J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (т, J=7,5 Гц, 2H); 8,00 (с, 1H).

1-(1-метилпирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол может быть получен следующим образом.

К раствору 505 мг 3-бензилокси-1-(1-метилпирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразола в 3,53 см³ этанола добавляют 7,55 см³ 4 М хлористоводородной кислоты. Реакционную среду перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 часов, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло фиолетового цвета обрабатывают три раза диэтиловым эфиром, выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), обрабатывают три раза изопропанолом, концентрируют при пониженном давлении и, наконец, обрабатывают три раза дихлорметаном, получая затвердевшее масло, которое, после высушивания при использовании лопастного насоса (10 ^-3 кПа), дает 524 мг твердого вещества. Остаток очищают хроматографией на колонке с 30 г диоксида кремния (неодинаковая гранулометрия от 15 мкм до 40 мкм, Merck) [элюент: дихлорметан/метанол/39%-ный гидроксид аммония (95:5:0,4 по объемам); расход: 8 см³ /мин; детектирование: 250 нм]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 279 мг 1-(1-метилпирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

LCMS (ионизация электронным распылением): m/z = 334 (MH⁺ ).

3-бензилокси-1-(1-метилпирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 428 мг 3-бензилокси-4-фенил-1Н-пиразола в 8,5 см³ диметилформамида, перемешиваемому в атмосфере азота и при температуре 0°С, добавляют 123 мг гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле). После перемешивания в течение 30 минут при температуре около 20°С добавляют раствор 398 мг сложного1-метилпирролидин-3-илового эфира метансульфокислоты в 5,6 см³ диметилформамида. Реакционную среду перемешивают в течение 1 часа при температуре 80°С, затем вносят в смесь воды и этилацетата. После перемешивания в течение 5 минут среду декантируют и водную фазу экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 657 мг масла, которое очищают хроматографией на колонке с 30 г диоксида кремния (неодинаковая гранулометрия от 15 мкм до 40 мкм, Merck) [элюент: дихлорметан/метанол (97:3 по объемам); расход: 8 см³/мин; детектирование: 250 нм]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 511 мг 3-бензилокси-1-(1-метилпирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразола в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

LCMS (ионизация электронным распылением): m/z = 334 (MH⁺ ).

Сложный 1-метилпирролидин-3-иловый эфир метансульфокислоты может быть получен следующим образом.

К перемешиваемому раствору 0,39 см³ 1-метил-3-гидроксипирролидина и 0,62 см³ триэтиламина в 7,7 см³ дихлорметана в атмосфере азота и при температуре -10°С добавляют по каплям раствор 0,33 см³ метансульфонилхлорида в 7,07 см ³ дихлорметана. Реакционную среду перемешивают в течение 5 минут при температуре -10°С, затем в течение 2 часов при температуре около 20°С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток обрабатывают водой и этилацетатом. Раствор перемешивают в течение 5 минут, затем декантируют. Водную фазу экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают последовательно 5%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 399 мг сложного 1-метилпирролидин-3-илового эфира метансульфокислоты в виде бесцветного масла.

LCMS (ионизация электронным распылением): m/z = 180 (MH⁺ ); m/z = 84 [MH⁺-(SO₂CH₃)].

Пример 58

1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

Суспензию 200 мг 3-бензилокси-1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразола и в количестве на кончике шпателя 10%-ного палладия-на-угле в 6 см³ этанола гидрируют при температуре около 20°С в атмосфере водорода при давлении 1600 мбар в течение 3 часов 30 минут. Реакционную среду обрабатывают смесью дихлорметана и метанола, фильтруют через Clarcel. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 120 мг 1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола в виде кристаллического продукта. Вторую партию 100 мг 1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола получают тем же способом, но исходя из 140 мг 3-бензилокси-1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразола.

Раствор 160 мг 1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола в 5 см³ метанола подкисляют (рН 1) раствором хлороводорода в метаноле. Реакционную среду перемешивают в течение 10 минут при температуре около 20°С, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) и помещают на ночь в низкотемпературную камеру. Остаток обрабатывают ацетонитрилом, отфильтровывают под вакуумом, затем промывают ацетонитрилом, после чего высушивают в вакууме, получая 160 мг 1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде аморфного гигроскопического порошка белого цвета.

LCМS (ионизация электронным распылением): m/z = 272 (MH⁺ ).

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD ₃)₂SO-d₆, в м.д.): 1,65 (м, 1H); 1,92 (м, 2H); 2,09 (м, 1H); 2,21 (м, 1H); 2,41 (м, 1H); 2,77 (д, J=5,0 Гц, 3H); 3,01 (м, 1H); 3,15 (м, 1H); 3,52 (м, 1H); 4,04 (дт, J=14,0 и 6,5 Гц, 1H); 4,07 (дт, J=14,0 и 6,5 Гц, 1H); 7,11 (т, J=7,5 Гц, 1H); 7,31 (т, J=7,5 Гц, 2H); 7,63 (т, J=7,5 Гц, 2H); 7,98 (с, 1H); 10,70 (с, 1H).

3-бензилокси-1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 425 мг 3-бензилокси-4-фенил-1Н-пиразола в 2,5 см³ диметилформамида добавляют тремя порциями 82 мг гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле). По окончании выделения газа реакционную среду перемешивают при температуре около 20°С в течение дополнительных 15 минут, затем добавляют раствор 250 мг 1-метил-2-(2-хлорэтил)пирролидина в 0,5 см³ диметилформамида. Реакционную среду перемешивают при температуре около 20°С в течение 1 часа, затем при температуре 50°С в течение 3 часов, после чего вносят в воду. Раствор экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 580 мг сырого продукта, который очищают хроматографией на 25 г силикагеля [элюент: дихлорметан, затем дихлорметан/метанол (90:10 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 200 мг 3-бензилокси-1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразола в виде аморфного порошка белого цвета, а также 240 мг смеси, состоящей из 3-бензилокси-1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразола и 3-бензилокси-4-фенил-1Н-пиразола. Смесь снова очищают хроматографией на 10 г силикагеля [элюент: дихлорметан/метанол (50:50, затем 90:10, по объемам)], получая 90 мг 3-бензилокси-4-фенил-1Н-пиразола и 140 мг 3-бензилокси-1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-фенил-1Н-пиразола того же вида, что и предыдущая партия.

LCMS (ионизация электронным распыдением): m/z = 362 (MH⁺ ).

1-метил-2-(2-хлорэтил)пирролидин может быть получен следующим образом.

Раствор 330 мг 1-метил-2-(2-хлорэтил)пирролидингидрохлорида и 5 см³ 1 н. раствора гидроксида натрия в 20 см ³ дихлорметана перемешивают в течение 1 часа при температуре около 20°С. Реакционную среду экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 255 мг 1-метил-2-(2-хлорэтил)пирролидина, который немедленно вводят в реакцию.

Пример 59

1-(пирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорид

Суспензию 608 мг 3-бензилокси-4-фенил-1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразолдигидрохлорида и 60 мг 10%-ного палладия-на-угле в 18 см³ этанола гидрируют при температуре около 20°С в атмосфере водорода при давлении 1300 мбар в течение 3 часов. Реакционную среду разбавляют метанолом, фильтруют через Hyflosupercel и промывают метанолом. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 365 мг порошка белого цвета. Этот сырой продукт реакции перекристаллизовывают из 20 см³ этанола при температуре кипения с обратным холодильником. Полученный раствор оставляют стоять до возврата к температуре около 20°С, затем помещают на баню со льдом. Полученные кристаллы отфильтровывают в холодном состоянии через Iéna, промывают последовательно этанолом, затем диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме (13 кПа), получая 185 мг 1-(пирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олдигидрохлорида в виде порошка белого цвета.

LCMS (ионизация электронным распылением): m/z = 230 (MH⁺).

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD₃)₂ SO-d₆, в м.д.): 2,32 (м, 2H); 3,37 (м, вода, 2H); 3,45 (дд, J=12,5 и 5,0 Гц, 1H); 3,60 (дд, J=12,5 и 7,0 Гц, 1H); 4,91 (м, 1H); 7,13 (т, J=7,5 Гц, 1H); 7,32 (т, J=7,5 Гц, 2H): 7,66 (т, J=7,5 Гц, 2H); 8,11 (с, 1H); 9,44 (с, 2H); 10,40 (с, 1H).

3-бензилокси-4-фенил-1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразолдигидрохлорид может быть получен следующим образом.

К раствору 569 мг 3-бензилокси-1-(1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразола в 6 см³ этилацетата, перемешиваемому при температуре 0°С, добавляют по каплям 6 см³ 3 М раствора хлороводорода в этилацетате. Реакционную среду перемешивают в течение 2 часов при температуре около 20°С, затем концентрируют при пониженном давлении, получая 608 мг 3-бензилокси-4-фенил-1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразолдигидрохлорида в виде порошка белого цвета, который немедленно используют.

3-бензилокси-1-(1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 450 мг 3-бензилокси-4-фенил-1Н-пиразола в 9 см³ диметилформамида, перемешиваемому в атмосфере азота при температуре 0°С, добавляют 129 мг гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле). После перемешивания в течение 30 минут при температуре около 20°С добавляют 621 мг сложного 1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-илового эфира метансульфокислоты. Реакционную среду перемешивают в течение 1 часа при температуре 80°С, затем вносят в смесь воды и этилацетата. После перемешивания в течение 5 минут среду декантируют и водную фазу экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через Iéna, промывают этилацетатом и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 998 мг масла, которое очищают хроматографией на колонке с 70 г диоксида кремния (неравномерная гранулометрия от 15 до 40 мкм; Merck) [элюент: дихлорметан/метанол (98:2 по объемам); расход: 15 см³/мин; детектирование: 250 нм]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 956 мг продукта, который снова очищают хроматографией на колонке с 90 г диоксида кремния (неравномерная гранулометрия от 15 до 40 мкм; Merck) [элюент: дихлорметан/этилацетат (98:2 по объемам); расход: 15 см³/мин; детектирование: 250 нм]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 575 мг 3-бензилокси-1-(1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразола в виде бесцветной пены.

LCMS (ионизация электронным распылением): m/z = 420 (MH⁺); m/z = 364 [MH⁺ -трет-Bu]; m/z = 320 [MH⁺-Boc].

Сложный 1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-иловый эфир метансульфокислоты может быть получен следующим образом.

К раствору 710 мг 1-трет-бутоксикарбонил-3-гидрокси-пирролидина и 0,62 см ³ триэтиламина в 14,2 см³ дихлорметана, перемешиваемому в атмосфере азота при температуре -10°С, добавляют по каплям раствор 0,33 см³ метансульфонилхлорида в 3,2 см ³ дихлорметана. Реакционную среду перемешивают в течение 5 минут при температуре -10°С, затем в течение 2 часов при температуре около 20°С, после чего концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток обрабатывают водой и этилацетатом. Раствор перемешивают в течение 5 минут, затем декантируют. Водную фазу экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают последовательно 5%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 938 мг сложного 1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-илового эфира метансульфокислоты в виде масла бледно-желтого цвета.

LCMS (ионизация электронным распылением): m/z = 266 (MH⁺); m/z = 210 [MH⁺-трет-Bu].

1-трет-бутоксикарбонил-3-гидроксипирролидин может быть получен следующим образом.

К 0,848 см ³ 3-гидроксипирролидина в смеси из 30 см³ тетрагидрофурана и 9,6 см³ воды добавляют раствор 2,78 см³ триэтиламина и 3,27 г ди-трет-бутилдикарбоната. Реакционную среду перемешивают при температуре около 20°С в течение 3 часов, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток обрабатывают водой и этилацетатом. Раствор перемешивают в течение 5 минут, затем декантируют. Водную фазу экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через Iéna, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,823 г 1-трет-бутоксикарбонил-3-гидроксипирролидина в виде бесцветных кристаллов.

LCMS (ионизация электронным распылением): m/z = 188 (MH⁺); m/z = 132 [MH⁺-трет-Bu].

Пример 60

1-[(1-метилпирролидин-2(S)-ил)метил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол

К раствору 263 мг 3-бензилокси-1-[(1-метилпирролидин-2(S)-ил)метил]-4-фенил-1Н-пиразола в 2 см³ этанола добавляют 3,75 см³ 4 М раствор хлористоводородной кислоты. Реакционную среду перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 7 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло фиолетового цвета обрабатывают три раза с помощью 10 см³ изопропанола, затем выпаривают досуха при пониженном давлении, получая 259 мг смолоподобного вещества фиолетового цвета. Это смолоподобное вещество растворяют в смеси из 0,6 см³ этанола и 3 см³ 1,4-диоксана. После добавления 0,665 см³ 4 М раствора хлороводорода в 1,4-диоксане и перемешивания при комнатной температуре среду концентрируют при пониженном давлении при температуре 40°С. Остаток растворяют в 10 см³ воды и полученный раствор промывают дихлорметаном (3 раза по 1 см³), затем значение рН доводят до 9-10 путем добавления карбоната натрия. После экстракции дихлорметаном органические фазы объединяют, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при температуре 35°С. Полученное твердое вещество бледно-розового цвета (124 мг) перекристаллизовывают при нагревании из этанола, получая 73 мг 1-[(1-метилпирролидин-2(S)-ил)метил]-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола в виде твердого вещества белого цвета.

LCMS (ионизация электронным распылением): m/z = 258 (MH⁺ ).

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d ₆, в м.д.): 1,63 (м, 1H); 1,76 (м, 2H); 1,95 (м, 1H); 2,30 (м частично скрытый, 1H); 2,34 (с, 3H); 2,82 (м, 1H); 3,14 (м, 1H); 3,90 (дд, J=7 - 14 Гц, 1H); 4,11 (дд, J=6 - 14 Гц, 1H); 7,18 (т уш., J=8 Гц, 1H); 7,35 (т уш., J=8 Гц, 2H); 7,57 (с, 1H); 7,70 (д уш., J=8 Гц, 2H).

3-бензилокси-1-[(1-метилпирролидин-2(S)-ил)метил]-4-фенил-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 283 мг 3-бензилокси-4-фенил-1Н-пиразола в 6 см³ диметилформамида, перемешиваемому в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляют 136 мг гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре добавляют раствор 250 мг 1-метил-2(S)-хлорметилпирролидингидрохлорида в 6 см³ диметилформамида. Реакционную среду перемешивают в течение 1 часа при температуре 80°С, затем охлаждают до комнатной температуры и гидролизуют. После экстракции этилацетатом органические фазы объединяют, промывают водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при температуре 35°С, получая 554 мг масла желтого цвета. После очистки хроматографией на колонке с 30 г диоксида кремния (неравномерная гранулометрия от 15 до 40 мкм; Merck) [элюент: дихлорметан/метанол (98:2 по объемам); расход: 15 см³/мин] и концентрирования фракций при пониженном давлении получают 263 мг 3-бензилокси-1-[(1-метилпирролидин-2(S)-ил)метил]-4-фенил-1Н-пиразола.

LCMS (ионизация электронным распылением): m/z = 348 (MH⁺).

1-метил-2(S)-хлорметилпирролидингидрохлорид может быть получен следующим образом.

К раствору 250 мг (S)-(-)-1-метил-2-пирролидинметанола в 2 см³ дихлорметана, охлажденному на бане со смесью воды со льдом, медленно добавляют 388 мкл тионилхлорида. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение трех часов, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После выпаривания при пониженном давлении при температуре 35°С полученный остаток коричневого цвета растворяют в этаноле, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный сухой экстракт растворяют в 1 см³ этанола, затем осаждают путем постепенного добавления 6 см³ диэтилового эфира. Полученную суспензию охлаждают на бане со смесью воды со льдом и твердое вещество отфильтровывают, затем промывают диэтиловым эфиром. После высушивания в вакууме получают 258 мг 1-метил-2(S)-хлорметилпирролидингидрохлорида в виде очень гигроскопического твердого вещества цвета охры.

Масс-спектр (ЕI): m/z = 133 (M^+.).

Пример 61

4-фенил-1-пирролидин-3-илметил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

В реактор для микроволновой печи, снабженный магнитной мешалкой, вводят 163,5 мг 1-(1-бензилпирролидин-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в 5 см³ метанола, 139,4 мг формиата аммония и 10 мг 10%-ного палладия-на-угле. Пробирку герметически закрывают и помещают в аппарат для облучения микроволнами на 60 секунд при температуре 100°С при давлении 10,5 бар. Реакционную среду фильтруют при использовании Acodisc GHP Polypro (PALL), затем промывают метанолом. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении, получая смолоподобное вещество, которое отверждается в этаноле. Таким образом получают 40 мг порошка белого цвета. Операцию с предыдущим этанольным фильтратом повторяют, получая после объединения двух партий 52 мг порошка белого цвета. Последний этанольный фильтрат снова концентрируют досуха, полученный остаток обрабатывают с помощью 10 см³ воды. Раствор замораживают, затем все лиофилизируют в течение ночи. Различные партии объединяют, получая 80 мг 4-фенил-1-пирролидин-3-илметил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде порошка белого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆, в м.д.): 1,66 (м, 1H); 1,99 (м, 1H); 2,73 (м, 1H); 2,92 (м, 1H); от 3,02 до 3,25 (м, 2H); 4,01 (д, J=7,0 Гц, 2H); 7,12 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,32 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,99 (с, 1H); 8,36 (с уш., 1H); от 6,70 до 8,70 (м очень уш., 1H).

Масс-спектр (IE): m/z = 244 ⁺ (M+H)⁺.

1-(1-бензилпирролидин-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид может быть получен следующим образом.

Суспензию 937 мг 3-бензилокси-1-(1-бензилпирролидин-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразолгидрохлорида и 93 мг 10%-ного палладия-на-угле в 9,4 см³ этанола гидрируют при температуре около 20°С в атмосфере водорода при давлении 1500 мбар в течение 15 часов. Реакционную среду фильтруют через Hyflosupercel и промывают метанолом. После концентрирования досуха фильтрата получают 350 мг смолоподобного вещества бежевого цвета, которое перекристаллизовывают из этанола. После отфильтровывания через Iéna, промывки диэтиловым эфиром, затем высушивания в техническом вакуумном сушильном шкафу получают 178 мг 1-(1-бензилпирролидин-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида.

Масс-спектр (IE): m/z = 334⁺ [(M+H) ⁺-HCl].

3-бензилокси-1-(1-бензилпирролидин-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразолгидрохлорид может быть получен следующим образом.

К раствору 450 мг 3-бензилокси-4-фенил-1Н-пиразола в 9 см³ безводного диметилформамида, перемешиваемому в атмосфере аргона при температуре 0°С, добавляют одной порцией 129 мг гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле). После перемешивания в течение 30 минут при температуре около 20°С добавляют раствор 630 мг сложного 1-бензилпирролидин-3-илметилового эфира метансульфокислоты в 9 см³ безводного диметилформамида. Реакционную среду перемешивают в течение 4 часов при температуре 80°С, затем вносят в смесь воды и этилацетата. После перемешивания в течение 5 минут среду декантируют и водную фазу экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают два раза водой, затем один раз водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через Iéna. Сульфат магния промывают этилацетатом. Объединенные органические фазы выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток высушивают в течение ночи при использовании лопастного насоса, получая 939 мг масла бледно-желтого цвета, которое очищают хроматографией на колонке с 90 г диоксида кремния (неравномерная гранулометрия от 15 до 40 мкм; Merck) [элюент: дихлорметан/метанол (98:2 по объемам); расход: 10 см³/мин; детектирование: 250 нм]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 586 мг 3-бензилокси-1-(1-бензилпирролидин-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразола 83%-ной чистоты в виде пены. Эту пену обрабатывают водой (рН 1), затем добавляют этилацетат. После перемешивания в течение 5 минут среду декантируют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы доводят до значения рН 9 с помощью раствора гидроксида аммония, экстрагируют три раза этилацетатом, объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, промывают, затем концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 497 мг 3-бензилокси-1-(1-бензилпирролидин-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразола в виде свободного основания. Продукт обрабатывают с помощью 5 см³ этилацетата. Среду охлаждают до температуры 0°С, затем добавляют 5 см³ 3 М раствора хлороводорода в этилацетате. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении, получая масло коричневого цвета. Попытки перекристаллизации полученного сырого остатка были бесполезны (этилацетат, этанол, метанол, диэтиловый эфир или гексан). Таким образом выделяют 940 мг 3-бензилокси-1-(1-бензилпирролидин-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразолгидрохлорида.

Масс-спектр (IE): m/z = 424⁺ (M+H) ⁺.

Сложный 1-бензилпирролидин-3-илметиловый эфир метансульфокислоты может быть получен следующим образом.

К раствору 1 г (1-бензилпирролидин-3-ил)метанола и 0,844 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана, перемешиваемому в атмосфере аргона при температуре 0°С, добавляют по каплям раствор 0,455 см³ метансульфонилхлорида в 9,7 см³ безводного дихлорметана. Реакционную среду перемешивают в течение 5 минут при температуре 0°С, затем в течение 2 часов при температуре около 20°С, после чего концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают водой и этилацетатом. Раствор перемешивают в течение 5 минут, затем декантируют. Водную фазу экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают последовательно 5%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении, получая 1,2 г сложного 1-бензилпирролидин-3-илметилового эфира метансульфокислоты.

Масс-спектр (IE): m/z = 270⁺ (M+H) ⁺.

(1-бензилпирролидин-3-ил)метанол может быть получен следующим образом.

К раствору 2 г метилового эфира 1-бензил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты в 40 см³ тетрагидрофурана, перемешиваемому при температуре 0°С в атмосфере азота, добавляют 17,1 см³ 1 М раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 15 минут при температуре 0°С реакционную среду выдерживают до возврата к температуре около 20°С и перемешивают в течение 4 часов. К реакционной среде по каплям добавляют смесь, состоящую из 0,65 см³ воды и 6,5 см³ тетрагидрофурана. Затем последовательно добавляют 0,65 см³ 15%-ного водного раствора гидроксида натрия и 1,95 см³ воды. Среду перемешивают при температуре около 20°С вплоть до образования фильтруемого твердого вещества, к которому добавляют в количестве двух шпателей сульфат магния. После отфильтровывания через Iéna, промывки и концентрирования досуха при пониженном давлении получают 1,72 г (1-бензилпирролидин-3-ил)метанола в виде бесцветного масла.

Масс-спектр (IE): m/z = 192⁺ (M+H)⁺.

Пример 62

1-((2R)-1-метилпирролидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ол

К раствору 211 мг 3-бензилокси-1-((2R)-1-метилпирролидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразола в 1,5 см³ этанола добавляют 2,89 см³ 6 н. хлористоводородной кислоты. Реакционную среду перемешивают в течение 5 часов 30 минут при температуре 110°С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают изопропанолом и концентрируют досуха, получая 136 мг пены, которую перекристаллизовывают из минимального количества этанола при нагревании. После замораживания в течение ночи никакой кристаллизации не происходит. Остаток обрабатывают с помощью 5 см³ воды и экстрагируют три раза по 1 см³ дихлорметана, значение рН доводят до 9-10 путем добавления твердого карбоната натрия. Водную фазу снова экстрагируют три раза дихлорметаном. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 100 мг продукта, который перекристаллизовывают из минимального количества этанола. После выдерживания в течение ночи в холодильнике, фильтрации и высушивания получают 58 мг 1-((2R)-1-метилпирролидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ола в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD₃)₂SO-d ₆ c добавкой одной капли АсОD-d₄, в м.д.): от 1,62 до 2,00 (м, 4H); 2,42 (с, 3H); 3,02 (м, 1H); 3,21 (м, 2H); 3,96 (дд, J=7,0 и 14,0 Гц, 1H); 4,13 (дд, J=5,5 и 14,0 Гц, 1H); 7,13 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,33 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,97 (с, 1H).

Масс-спектр (IE): 258(+) = (M+H)(+).

3-бензилокси-1-((2R)-1-метилпирролидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

Раствор 400 мг 3-бензилокси-4-фенил-1-((2R)-пирролидин-2-илметил)-1Н-пиразолгидрохлорида, 297 мг карбоната калия, 0,101 см³ метилйодида в 4 см³ диметилформамида перемешивают в течение ночи при температуре около 20°С. Среду разбавляют водой, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая сырой продукт реакции, который очищают хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан с 3% метанола). После концентрирования досуха фракций получают 215 мг 3-бензилокси-1-((2R)-1-метилпирролидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразола.

3-бензилокси-4-фенил-1-((2R)-пирролидин-2-илметил)-1Н-пиразолгидрохлорид может быть получен следующим образом.

К раствору 500 мг 3-бензилокси-1-((2R)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразола в 5 см³ диоксана добавляют 3,17 см³ 4 н. раствора хлороводорода в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение ночи при температуре около 20°С, затем концентрируют при пониженном давлении, получая 400 мг 3-бензилокси-4-фенил-1-((2R)-1-пирролидин-2-илметил)-1Н-пиразолгидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (IE): m/z = 334⁺ (M+H)⁺; m/z = 667 ⁺ (2M+H)⁺.

3-бензилокси-4-фенил-1-((2R)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

Раствор 251 мг 3-бензилокси-4-фенил-1Н-пиразола и 72 мг гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле) в 5 см³ диметилформамида перемешивают в течение 1 часа, затем добавляют раствор 364 мг сложного (2R)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-илметилового эфира метансульфокислоты в 5 см³ диметилформамида. Реакционную среду перемешивают при температуре 80°С в течение 3 часов, затем выливают в воду. После экстракции этилацетатом органическую фазу промывают три раза водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, после чего концентрируют досуха, получая 440 мг сырого продукта, который очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат; 80:20). После концентрирования досуха фракций получают 202 мг 3-бензилокси-4-фенил-1-((2R)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-1Н-пиразола.

Масс-спектр (IE): m/z = 456⁺ (M+Na) ⁺; m/z = 434⁺ (M+H)⁺; m/z = 334 ⁺ [(M+H)+-CO₂-трет-Bu+H].

Сложный (2R)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-илметиловый эфир метансульфокислоты может быть получен следующим образом.

К раствору 3 г (2R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-гидрокси-метилпирролидина и 2,27 см³ триэтиламина в 65 см³ дихлорметана, перемешиваемому в атмосфере азота при температуре -10°С, по каплям добавляют раствор 1,2 см³ метансульфонилхлорида в 20 см³ дихлорметана. Реакционную среду выдерживают до повышения температуры до 20°С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают водой, экстрагируют два раза по 20 см³ этилацетата. Объединенные органические фазы промывают три раза по 20 см³ 5%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 3,75 г смеси сложного (2R)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-илметилового эфира метансульфокислоты и (2R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-гидроксиметилпирролидина. Смесь вводят во взаимодействие в тех же условиях, что и предыдущие, но с 0,3 экв. триэтиламина и 0,3 экв. метансульфонилхлорида. После подобной обработки получают 3,63 г сложного (2R)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-ил-метилового эфира метансульфокислоты в виде бесцветной жидкости.

Масс-спектр (IE): m/z = 280⁺ (M+H)⁺.

Пример 63

4-фенил-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

Суспензию 130 мг 3-бензилокси-4-фенил-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразолгидрохлорида и 13 мг 10%-ного палладия-на-угле в 4 см³ этанола гидрируют при температуре около 20°С в атмосфере водорода при давлении 1500 мбар в течение 3 часов. Реакционную среду обрабатывают смесью 15 см³ дихлорметан/метанол (80:20 по объемам), отфильтровывают под вакуумом при использовании Clarcel, затем промывают два раза по 10 см³ смеси дихлорметан/метанол (80:20 по объемам). После концентрирования досуха кристаллический продукт обрабатывают с помощью 5 см³ этилацетата, отфильтровывают под вакуумом и обрабатывают два раза по 0,5 см ³ этилацетата, получая 70 мг 4-фенил-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде кристаллического продукта.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃)₂SO-d₆ , в м.д.): от 1,72 до 2,22 (м, 4H); 2,86 (м, 1H); от 3,10 до 3,57 (м, частично скрытый, 3H); 4,36 (м, 1H); 7,14 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,33 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,68 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,07 (с, 1H); 9,18 (м уш., 2H); 10,4 (с уш., 1H).

Масс-спектр (IE): m/z = 244⁺ (M+H) ⁺.

3-бензилокси-4-фенил-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразолгидрохлорид может быть получен следующим образом.

К раствору 230 мг 3-бензилокси-1-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразола в 2 см³ этилацетата, охлажденному с помощью бани со льдом, добавляют 2 см³ 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате. Реакционную среду выдерживают до возврата к температуре около 20°С, затем перемешивают в течение 2 часов 30 минут, после чего концентрируют для удаления этилацетата. Остаток обрабатывают три раза по 2 см³ диэтилового эфира и нерастворимую часть отфильтровывают, получая 150 мг 3-бензилокси-4-фенил-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразолгидрохлорида.

Масс-спектр (IE): m/z = 334⁺ (M+H) ⁺; m/z = 36⁺/38⁺ HCl⁺.

3-бензилокси-1-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 725 мг 3-бензилокси-4-фенил-1Н-пиразола в 7 см³ безводного диметилформамида, перемешиваемому в атмосфере азота, добавляют тремя порциями 153 мг гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле). После перемешивания в течение 45 минут при температуре около 20°С добавляют раствор 890 мг сложного 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-илового эфира метансульфокислоты в 4,5 см³ безводного диметилформамида. Реакционную среду перемешивают в течение 3 часов при температуре 80°С, затем после охлаждения вносят в воду. Водную фазу экстрагируют четыре раза по 50 см³ этилацетата. Объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный продукт обрабатывают дихлорметаном, который после отфильтровывания под вакуумом дает 380 мг 3-бензилокси-4-фенил-1Н-пиразола в виде твердого вещества бежевого цвета. Фильтрат после концентрирования досуха очищают хроматографией на колонке с 70 г диоксида кремния (Merck; элюент: дихлорметан/этилацетат (95:5 по объемам)). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 280 мг 3-бензилокси-1-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразола с чистотой 70%. Эти 280 мг продукта снова очищают на колонке с 30 г диоксида кремния (Merck; элюент: дихлорметан/гептан (70:30 по объемам)). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 230 мг 3-бензилокси-1-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразола.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃ )₂SO-d₆, в м.д.): 1,20 (м, 1H); 1,41 (с, 9H); от 1,45 до 2,16 (м, 3H); 2,93 (м, 1H); от 3,00 до 3,40 (м уш., 1H); 3,79 (м, 1H); от 3,98 до 4,16 (м, 2H); 5,31 (с уш., 2H); 7,15 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); от 7,30 до 7,45 (м, 5H); 7,51 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,14 (с, 1H).

Сложный 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-иловый эфир метансульфокислоты может быть получен следующим образом.

К раствору 750 мг 1-трет-бутилоксикарбонил-3-гидроксипиперидина и 0,570 см³ триэтиламина в 7 см³ дихлорметана, перемешиваемому в атмосфере азота при температуре -10°С, добавляют по каплям раствор 0,305 см³ метансульфонилхлорида. Реакционную среду выдерживают до повышения температуры до примерно 20°С и перемешивают в течение 3 часов, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают этилацетатом. Органическую фазу промывают последовательно 5%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 0,9 г сложного 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-илового эфира метансульфокислоты в виде бесцветного масла.

Масс-спектр (IE): m/z = 280⁺ (M+H)⁺; m/z = 224⁺ [(M+H)⁺-трет-Bu+H].

Пример 64

1-(1-метилпиперидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

Раствор 610 мг 3-бензилокси-1-(1-метилпиперидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразола в 12 см³ этилацетата и 6 см³ 4 М раствора хлороводорода в этилацетате перемешивают в течение 15 минут при температуре около 20°С. После концентрирования досуха при пониженном давлении получают 669 мг 3-бензилокси-1-(1-метилпиперидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразолгидрохлорида, который немедленно вводят во взаимодействие. Суспензию 669 мг вышеполученного гидрохлорида и 66 мг 10%-ного палладия-на-угле в 15 см³ этанола гидрируют при температуре около 20°С в атмосфере водорода при давлении 1500 мбар в течение 3 часов. Реакционную среду обрабатывают смесью 25 см³ дихлорметан/метанол (80:20), затем отфильтровывают под вакуумом через Clarcel. После концентрирования досуха, полученный продукт растворяют в 20 см ³ воды, затем лиофилизируют, получая 500 мг 1-(1-метилпиперидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD₃ )₂SO-d₆, при температуре 353 К, в м.д.): от 1,37 до 1,87 (м, 6H); 2,86 (м уш., 4H); от 3,32 до 3,60 (м очень уш., 2H); 4,24 (м уш., 1H); 4,50 (м уш., 1H); 7,16 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,34 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,67 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,97 (с, 1H); от 10,0 до 10,6 (м очень уш., 2H).

Масс-спектр (IE): m/z = 272 ⁺ (M+H)⁺; m/z = 36⁺/38⁺ HCl⁺.

Пример 65

1-(1-метилазепан-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

1-(1-метилазепан-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид может быть получен по той же самой методике, используемой для получения 1-(1-метилпиперидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида, но исходя из 470 мг 3-бензилокси-1-(1-метилазепан-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразола, 10 см³ этилацетата, 5 см³ 4 М раствора хлороводорода в этилацетате, затем 51 мг 10%-ного палладия-на-угле и 15 см³ этанола. Согласно тем же условиям обработки таким образом получают 400 мг 1-(1-метилазепан-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида.

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD₃ )₂SO-d₆, при температуре 343 К, в м.д.): от 1,62 до 2,32 (м, 6H); 2,86 (с уш., 3H); от 2,92 до 3,76 (м частично скрытый, 4H); от 4,62 до 4,92 (м очень уш., 1Н); 7,15 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,33 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,93 (с уш., 1H); от 9,85 до 10,3 (м уш., 1Н); от 10,7 до 11,4 (м очень уш., 1H).

Масс-спектр (IE): m/z = 272⁺ (M+H)⁺.

3-бензилокси-1-(1-метилпиперидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол и 3-бензилокси-1-(1-метилазепан-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол могут быть получены следующим образом.

К раствору 2 г 3-бензилокси-4-фенил-1Н-пиразола в 20 см³ безводного диметилформамида, перемешиваемому в атмосфере азота, добавляют тремя порциями 426 мг гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле). После перемешивания в течение 30 минут при температуре около 20°С добавляют по каплям 1,3 г смеси в соотношении 75:25 1-метил-2-хлорметилпиперидина и сложного 1-метилпиперидин-2-илметилового эфира метансульфокислоты. Реакционную среду перемешивают в течение 3 часов при температуре 80°С, затем после охлаждения вносят в смесь воды со льдом. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Продукт очищают двумя последовательными хроматографиями на колонке с 119 г диоксида кремния (Merck; элюент: дихлорметан/метанол (97:3 по объемам)). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 460 мг 3-бензилокси-1-(1-метилазепан-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразола и 650 мг 3-бензилокси-1-(1-метилпиперидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразола.

3-бензилокси-1-(1-метилпиперидин-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол:

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD₃ )₂SO-d₆, в м.д.): от 1,12 до 1,65 (м, 6H); 2,06 (м, 1H); 2,29 (с, 3H); 2,34 (м, 1H); 2,77 (м, 1H); 3,86 (дд, J=7,5 и 14,0 Гц, 1H); 4,25 (дд, J=5,5 и 14,0 Гц, 1H); 5,30 (с, 2H); 7,14 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); от 7,30 до 7,44 (м, 5H); 7,50 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,64 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,06 (с, 1H).

3-бензилокси-1-(1-метилазепан-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол:

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD₃ )₂SO-d₆, в м.д.): от 1,56 до 1,82 (м, 4H); от 1,96 до 2,08 (м, 2H); 2,33 (с, 3H); от 2,50 до 2,93 (м частично скрытый, 4H); 4,26 (м, 1H); 5,30 (с, 2H); 7,13 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); от 7,28 до 7,45 (м, 5H); 7,51 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,65 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,11 (с, 1H).

Смесь 2-хлорметил-1-метилпиперидина и сложного 1-метилпиперидин-2-илметилового эфира метансульфокислоты может быть получена следующим образом.

К раствору 1,31 см³ (1-метилпиперидин-2-ил)метанола и 1,53 см ³ триэтиламина в 26 см³ дихлорметана, перемешиваемому в атмосфере азота при температуре -10°С, добавляют по каплям раствор 0,815 см³ метансульфонилхлорида. Реакционную среду выдерживают до повышения температуры до примерно 20°С и перемешивают в течение 3 часов, после чего концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывают 5%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,3 г смеси в соотношении 75:25 2-хлорметил-1-метилпиперидина и сложного 1-метилпиперидин-2-илметилового эфира метансульфокислоты.

Масс-спектр (IE): m/z = 148⁺ (M+H)⁺; m/z = 208⁺ (M+H)⁺.

Пример 66

4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

Следуют методике примера 38, но используя 0,75 г 3-бензилокси-4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалата, 5,9 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты и 5,9 см ³ этанола. Смесь нагревают в течение 4 часов при температуре около 100°С. После охлаждения до температуры около 20°С реакционную смесь обрабатывают этанолом, концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа); остаток осаждают в смеси диизопропилового эфира и этанола. Получают 0,357 г 4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,40 (м, 1H); от 1,63 до 1,87 (м, 5H); 2,92 (м, 2H); от 3,36 до 3,52 (м, 4H); 4,43 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,14 (тт, J=1,5 и 7,5 Гц, 1H); 7,33 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,64 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,05 (с, 1H); от 10,35 до 10,72 (м уш., 2H).

ИК-спектр (KBr): 2939; 1606; 1581; 1520; 1454; 1444; 1170; 771; 700; 673 и 427 см^-1.

3-бензилокси-4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалат может быть получен следующим образом.

Следуют методике примера 15, но используя 0,166 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле), 0,515 г 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида и 0,5 г 3-бензилокси-4-фенилпиразола. Таким образом получают 0,754 г 3-бензилокси-4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалата в виде порошка белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 2930; 2638; 2542; 1606; 1511; 1454; 1357; 1280; 1181; 763; 721; 697 и 501 см^-1.

Масс-спектр (IC): m/z = 362 (MH⁺) пик молекулярного иона.

4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалат.

Следуют методике примера 15, но используя 0,231 г гидрида натрия (0,75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле), 0,715 г 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида и 0,4 г 4-фенилпиразола. Таким образом получают 0,832 г 4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалата в виде кристаллов белого цвета.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,60 (м, 2H); 1,79 (м, 4H); 3,06 (м, 4H); 3,43 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,58 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,32 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,48 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,69 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,06 (с, 1H); 8,33 (с, 1H).

ИК-спектр (KBr): 2949; 1679; 1713; 1606; 1460; 1187; 955; 763; 703 и 476 см ^-1.

Пример 67

4-(тиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

Суспензию 0,15 г 4-(5-хлортиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида и 5 мг палладия-на-угле (10%-ный) в 15 см³ метанола перемешивают в автоклаве при давлении водорода 3000 кПа при температуре 60°С в течение 20 часов. Реакционную среду затем фильтруют через целит^®, промывают метанолом и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток порошкуют в диизопропиловом эфире; после отфильтровывания образовавшегося твердого вещества и высушивания в вакууме (70 Па) при температуре 60°С получают 0,1 г 4-(тиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде порошка серого цвета, плавящегося при температуре около 180°С (с разложением).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,40 (м, 1H); от 1,62 до 1,85 (м, 5H); от 2,82 до 3,02 (м уш., 2H); от 3,30 до 3,52 (м частично скрытый, 4H); 4,40 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 7,02 (м, 1Н); 7,19 (м, 1Н); 7,32 (м, 1H); 7,93 (с уш., 1H); от 10,1 до 10,65 (м уш., 2H).

ИК-спектр (KBr): 2952; 2539; 1605; 1545; 1455; 1404; 1175; 969 и 697 см^-1.

Пример 68

4-(3,4-дихлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

Следуют методике примера 38, но используя 0,47 г 3-бензилокси-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола, 3 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты и 10 см ³ этанола. Смесь нагревают в течение 24 часов при температуре около 100°С. После охлаждения до температуры около 20°С реакционную среду обрабатывают 3 раза по 30 см³ толуола, затем 3 раза по 30 см³ ацетона, этанолом, концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа); остаток осаждают в 30 см³ ацетона. Получают 0,26 г 4-(3,4-дихлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде беловатого порошка.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,32 до 1,92 (м, 6H); от 2,85 до 3,60 (м, 6H); 4,36 (м уш., 2H); от 7,55 до 7,68 (м, 2H); 7,90 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,15 (с уш., 1H); от 9,35 до 9,48 (м уш., 1H); 10,8 (с уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 2945; 2533; 1604; 1525; 1448; 1180; 1028 и 806 см^-1.

3-бензилокси-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол

Следуют методике примера 15, но используя 0,135 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле), 0,519 г 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида и 0,45 г 3-бензилокси-4-(3,4-дихлорфенил)пиразола. После нагревания реакционной среды в течение 1 часа при температуре 50°С, затем выдерживания при температуре 20°С в течение 15 часов, среду обрабатывают с помощью 150 см³ этилацетата и 150 см³ воды; органическую фазу декантируют, промывают 2 раза по 100 см³ дистиллированной воды и 100 см ³ водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Таким образом получают 0,6 г 3-бензилокси-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола в виде масла желто-оранжевого цвета.

¹ Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,38 (м, 2H); 1,48 (м, 4H); 2,38 (м, 4H); 2,68 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,07 (т, J=6,5 Гц, 2H); 5,33 (с, 2H); 7,36 (тт, J=1,5 и 7,5 Гц, 1H); 7,41 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,51 (д, J=7,5 Гц, 2H); от 7,57 до 7,65 (м, 2H); 7,88 (д, J=2,5 Гц, 1H); 8,21 (м, 1H).

Масс-спектр (IC): m/z = 430 (МН ⁺) пик молекулярного иона.

3-бензилокси-4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол

Следуют методике примера 38, но используя 0,3 г 1-(толуол-4-сульфонил)-3-бензилокси-4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразола и 1,6 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и 15 см³ тетрагидрофурана. Таким образом получают 0,2 г 3-бензилокси-4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразола в виде масла, которое кристаллизуется.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 5,35 (с, 2H); от 7,32 до 7,46 (м, 3H); 7,50 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,59 (д, J=9,0 Гц, 1H); 7,70 (дд, J=2,5 и 9,0 Гц, 1H); 7,95 (д, J=2,5 Гц, 1H); 8,23 (с, 1H); 12,3 (м уш., 1H).

Масс-спектр (IE): m/z = 318 (M^+. ); m/z = 91 (C₇H₇ ⁺) пик молекулярного иона.

3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол

Следуют методике примера 38, но используя 0,3 г 1-(толуол-4-сульфонил)-3-бензилокси-4-йод-1Н-пиразола, 2,29 г 3,4-дихлорфенилбороновой кислоты, 2,547 г трикалийфосфата, 0,421 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия в 40 см³ диметоксиэтана. После очистки хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 20-45 микрон; диаметр 4 см; высота 60 см), элюируя смесью этилацетата и циклогексана (5:95, затем 10:90, по объемам), фракции 9-12 объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Таким образом получают 0,3 г 3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразола в виде порошка белого цвета.

Масс-спектр (IE): m/z = 472 (M^+.); m/z = 317 [(M-C₇H ₇SO₂)⁺]; m/z = 91 (C₇H ₇ ⁺) пик молекулярного иона.

Пример 69

4-(4-бромфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол

Следуют методике примера 38, но используя 0,32 г 3-бензилокси-4-(4-бромфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола, 3 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты и 10 см ³ этанола. Смесь нагревают в течение 20 часов при температуре около 100°С. После охлаждения до температуры около 20°С реакционную среду обрабатывают 5 раз по 30 см³ ацетона. После концентрирования досуха при пониженном давлении (3 кПа), остаток порошкуют в 30 см³ диизопропилового эфира, затем очищают хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 20-45 микрон; диаметр 2 см; высота 20 см), элюируя этилацетатом, затем смесью этилацетата и метанола (95:5, затем 90:10, затем 80:20 по объемам). Фракции 10-28 объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Таким образом получают 0,11 мг 4-(4-бромфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол в виде порошка белого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,32 до 1,55 (м, 6H); 2,39 (м, 4H); 2,65 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,00 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,50 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,62 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,96 (с, 1H); от 10,3 до 10,50 (м уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 2941; 1631; 1601; 1529; 1173; 1007; 824 и 510 см^-1.

3-бензилокси-4-(4-бромфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол

Следуют методике примера 15, но используя 2,77 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле), 1,063 г 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида и 0,95 г 3-бензилокси-4-(4-бромфенил)пиразола. После нагревания реакционной среды в течение 1 часа при температуре 50°С среду охлаждают до температуры около 20°С, обрабатывают с помощью 300 см³ этилацетата и 300 см³ воды; органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток очищают хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 20-45 микрон; диаметр 3 см; высота 40 см), элюируя смесью этилацетата и циклогексана (5:95, затем 10:90 по объемам). Фракции 19-35 объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Таким образом получают 0,32 г 3-бензилокси-4-(4-бромфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,34 до 1,53 (м, 6H); 2,38 (м, 4H); 2,68 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,07 (т, J=6,5 Гц, 2H); 5,32 (с, 2H); от 7,32 до 7,55 (м, 7H); 7,60 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 8,10 (с, 1H).

Масс-спектр (ES): m/z = 440 (MH⁺) пик молекулярного иона.

3-бензилокси-4-(4-бромфенил)-1Н-пиразол

Следуют методике примера 38, но используя 1,5 г 1-(толуол-4-сульфонил)-3-бензилокси-4-(4-бромфенил)-1Н-пиразола и 7,1 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и 50 см³ тетрагидрофурана. Таким образом получают 0,93 г 3-бензилокси-4-(4-бромфенил)-1Н-пиразола в виде беловатого порошка.

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 5,34 (с, 2H); 7,35 (тт, J=1,5 и 7,5 Гц, 1H); 7,41 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); от 7,47 до 7,54 (м, 4H); 7,66 (м, 2H); 8,13 (с, 1H); 12,2 (м уш., 1H).

Масс-спектр (IE): m/z = 328 (M^+.); m/z = 91 (C₇H ₇ ⁺) пик молекулярного иона.

3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-4-(4-бромфенил)-1Н-пиразол

Следуют методике примера 38, но используя 1,817 г 1-(толуол-4-сульфонил)-3-бензилокси-4-йод-1Н-пиразола, 2,41 г 4-бромфенилбороновой кислоты, 2,54 г трикалийфосфата, 0,421 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия в 40 см³ диметоксиэтана. После очистки хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 20-45 микрон; диаметр 4 см; высота 60 см), элюируя смесью этилацетата и циклогексана (5:95 по объемам), фракции 15-30 объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Таким образом получают 1,5 г 3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-4-(4-бромфенил)-1Н-пиразола в виде масла желтого цвета, которое кристаллизуется.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, для 7%-ной смеси, в м.д.): 2,42 (с, 3H); 5,33 (с, 2H); от 7,33 до 7,50 (м, 7H); 7,59 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,72 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,84 (м, 2H); 8,86 (с, 1H).

Масс-спектр (IE): m/z = 48 (M^+.); m/z = 327 [(M-C₇H₇ SO₂)⁺]; m/z = 91 (C₇H₇ ⁺) пик молекулярного иона.

Пример 70

4-(1Н-индол-5-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол

В течение 30 минут в инертной атмосфере и при температуре около 70°С перемешивают смесь 0,5 г 3-бензилокси-4-(1Н-индол-5-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола, 0,5 г формиата аммония и 0,5 г палладия-на-угле (10%-ный) в 50 см³ этанола. Реакционную среду затем охлаждают до температуры около 20°С, фильтруют через целит^® , промывают этанолом и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (гранулометрия 20-40-мкм), элюируя смесью дихлорметана и 2 н. раствора аммиака в метаноле (90:10 по объемам). Получают 0,258 г 4-(1Н-индол-5-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола в виде хлопьевидного твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,33 до 1,55 (м, 6H); 2,40 (м, 4H); 2,66 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,00 (т, J=6,5 Гц, 2H); 6,39 (т уш., J=2,5 Гц, 1H); от 7,27 до 7,40 (м, 3H); 7,81 (м, 2H); 10,05 (с уш., 1H); 10,95 (м уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 3265; 2944; 1593; 1524; 1242; 1184; 1044; 891; 803; 762; 725 и 437 см ^-1.

Масс-спектр (IE): m/z = 310 (M ^+.); m/z = 98 (C₆H₁₂N⁺ ) пик молекулярного иона.

3-бензилокси-4-(1Н-индол-5-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол

Следуют методике примера 37, но используя 3,39 г 3-бензилокси-4-бром-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола, 3,14 г 5-индолилбороновой кислоты, 3,87 г карбоната калия, 1,2 г тетракис(трифенилфосфин)палладия в 70 см³ толуола и 20 см³ этанола. После очистки 2 раза при использовании колонки с диоксидом кремния (гранулометрия 20-40-мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5 по объемам), таким образом получают 2,17 г 3-бензилокси-4-(1Н-индол-5-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола в виде масла бежевого цвета, которое кристаллизуется.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,33 до 1,55 (м, 6H); от 2,32 до 2,50 (м уш., 4H); 2,72 (м уш., 2H); 4,10 (т, J=6,5 Гц, 2H); 5,32 (с, 2H); 6,39 (т уш., J=2,5 Гц, 1H); от 7,29 до 7,46 (м, 6H); 7,52 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,81 (с уш., 1H); 7,93 (с, 1H); 11,0 (м уш., 1H).

Пример 71

4-(5-бромтиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ол

Следуют методике примера 38, но используя 0,592 г 3-бензилокси-4-(5-бромтиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалата, 3,65 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты и 4 см ³ этанола. Смесь нагревают в течение 2 часов при температуре около 100°С. После охлаждения до температуры около 20°С реакционную среду обрабатывают этанолом, концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа); остаток осаждают в диизопропиловом эфире, затем очищают при использовании колонки с диоксидом кремния (гранулометрия 20-40-мкм), элюируя смесью дихлорметана и 2 н. раствора аммиака в метаноле (90:10 по объемам). Получают 0,068 г 4-(5-бромтиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-ола в виде порошка желтого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,33 до 1,53 (м, 6H); 2,37 (м, 4H); 2,62 (т, J=6,5 Гц, 2H); 3,99 (т, J=6,5 Гц, 2H); 6,93 (д, J=3,5 Гц, 1H); 7,10 (д, J=3,5 Гц, 1H); 7,85 (с, 1H); от 10,45 до 10,75 (м очень уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 2938; 1593; 1536; 1471; 1173; 981; 798; 758 и 496 см^-1.

Масс-спектр (IE): m/z = 355 (M^+.); m/z = 98 (C ₆H₁₂N⁺) пик молекулярного иона.

3-бензилокси-4-(5-бромтиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалат

Следуют методике примера 15, но используя 0,154 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле), 0,477 г 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида и 0,62 г 3-бензилокси-4-(5-бромтиофен-2-ил)пиразола в 13 см³ диметилформамида. После перемешивания в течение 1 часа при температуре около 20°С среду обрабатывают с помощью 50 см³ этилацетата и 50 см³ воды; органическую фазу декантируют, промывают 3 раза по 50 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 10 см³ ацетона и 170 мг щавелевой кислоты в виде раствора в 2 см³ ацетона. Осадок отфильтровывают при использовании фильтра из пористого стекла, промывают ацетоном, высушивают, затем очищают при использовании колонки с диоксидом кремния (гранулометрия 20-40-мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95:5, затем 90:10 по объемам). Таким образом получают 0,716 г 3-бензилокси-4-(5-бромтиофен-2-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалата в виде порошка желтого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,48 (м, 2H); 1,65 (м, 4H); от 2,86 до 3,00 (м уш., 4H); 3,25 (м уш., частично скрытый, 2H); 4,30 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 5,32 (с, 2H); 7,01 (д, J=3,5 Гц, 1H); 7,15 (д, J=3,5 Гц, 1H); от 7,32 до 7,54 (м, 5H); 8,09 (с, 1H).

ИК-спектр (KBr): 2948; 2536; 1724; 1641; 1595; 1532; 1498; 1451; 1363; 1173; 1008; 795 и 702 см^-1.

Масс-спектр (IE): m/z = 445 (M^+.); m/z = 98 (C ₆H₁₂N⁺) пик молекулярного иона.

3-бензилокси-4-(5-бромтиофен-2-ил)-1Н-пиразол

Следуют методике примера 38, но используя 1,1 г 1-(толуол-4-сульфонил)-3-бензилокси-4-(5-бромтиофен-2-ил)-1Н-пиразола и 5 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и 40 см³ тетрагидрофурана. После очистки при использовании колонки с диоксидом кремния (гранулометрия 20-40-мкм), элюируя смесью дихлорметана и ацетона (95:5 по объемам), таким образом получают 0,624 г 3-бензилокси-4-(5-бромтиофен-2-ил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества желтого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3193; 1599; 1503; 1438; 1362; 1238; 1023; 795; 731; 694 и 496 см^-1.

Масс-спектр (IE): m/z = 334 (M^+.); m/z = 91 (C₇H₇ ⁺) пик молекулярного иона.

1-(толуол-4-сульфонил)-3-бензилокси-4-(5-бромтиофен-2-ил)-1Н-пиразол

Следуют методике примера 38, но используя 1 г 1-(толуол-4-сульфонил)-3-бензилокси-4-йод-1Н-пиразола, 1,32 г 5-бромтиофен-2-илбороновой кислоты, 1,22 г карбоната калия и 309 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия в 20 см³ толуола и 5 см³ этанола. После очистки на колонке с диоксидом кремния (гранулометрия 20-40-мкм), элюируя смесью этилацетата и циклогексана (10:90 по объемам), таким образом получают 0,85 г 1-(толуол-4-сульфонил)-3-бензилокси-4-(5-бромтиофен-2-ил)-1Н-пиразола в виде смолоподобного вещества оранжевого цвета.

ИК-спектр (CCl₄): 1597; 1527; 1494; 1391; 1190; 1179; 1096; 1081; 695; 671; 595 и 540 см^-1.

Масс-спектр (IС): m/z = 489 (MН⁺); m/z = 263 (HPPh ₃ ⁺) пик молекулярного иона.

Пример 72

2-[1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамид

0,373 г 4-(4-цианофенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалата и 11 см³ 0,1 н. раствора гидроксида натрия в 20 см ³ дихлорметана перемешивают при температуре около 20°С в течение 15 минут. Органическую фазу декантируют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 11 см³ толуола. Добавляют 0,287 г триметилсиланолята калия и реакционную среду нагревают при температуре кипения с обратным холодильником растворителя в течение 5 часов 30 минут. Смесь охлаждают до температуры около 20°С, обрабатывают с помощью 40 см³ этилацетата и 40 см³ воды. Органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (гранулометрия 20-40-мкм), элюируя смесью дихлорметана и 2 н. раствора аммиака в метаноле (95:5 по объемам). Получают 0,081 г 2-[1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 168°С.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆ , в м.д.): от 1,33 до 1,55 (м, 6H); 2,40 (м, 4H); 2,68 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,22 (т, J=6,5 Гц, 2H); от 7,23 до 7,45 (м, 4H); 7,50 (д уш., J=8,5 Гц, 1H); 7,70 (д, J=1,0 Гц, 1H); 7,75 (м уш., 1H); 7,98 (д, J=1,0 Гц, 1H).

ИК-спектр (KBr): 3380; 3162; 2921; 1646; 1402; 954; 858; 754 и 633 см^-1 .

Масс-спектр (IC): m/z = 299 (MH⁺ ) пик молекулярного иона.

4-(4-цианофенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалат

Следуют методике примера 15, но используя 0,098 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле), 0,305 г 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида и 0,2 г 4-(4-цианофенил)-1Н-пиразола. Таким образом получают 0,373 г 4-(4-цианофенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалата в виде порошка белого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,50 (м, 2H); 1,68 (м, 4H); 2,96 (м, 4H); 3,33 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 4,55 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,45 (м, 1H); 7,73 (м, 2H); 7,89 (м, 1H); 8,06 (д, J=1,0 Гц, 1H); 8,42 (д, J=1,0 Гц, 1H).

ИК-спектр (KBr): 2949; 2223; 1747; 1641; 1600; 1225; 1207; 990; 952; 764; 705 и 504 см ^-1.

Масс-спектр (IC): m/z = 281 (MH ⁺) пик молекулярного иона.

4-(4-цианофенил)-1Н-пиразол:

Следуют методике примера 38, но используя 0,613 г 1-(толуол-4-сульфонил)-4-(4-цианофенил)-1Н-пиразола и 3,8 см ³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и 30 см³ тетрагидрофурана. После очистки на колонке с диоксидом кремния (гранулометрия 20-40-мкм), элюируя смесью дихлорметана и ацетона (90:10 по объемам), таким образом получают 0,202 г 4-(4-цианофенил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 7,43 (м, 1H); от 7,69 до 7,80 (м, 2H); 7,88 (м, 1H); от 8,00 до 8,30 (м уш., 2H); 13,3 (м уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 3153; 2966; 2218; 1601; 1516; 1347; 1044; 949; 763; 656 и 501 см^-1.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 169 (M^+.) пик молекулярного иона; m/z = 142 [(M-CHN)⁺]; m/z = 115 [(m/z = 142-CHN)⁺ ].

1-(толуол-4-сульфонил)-4-(4-цианофенил)-1Н-пиразол

Следуют методике примера 41 для получения 3-бензилокси-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола, но исходя из 0,943 г 1-(толуол-4-сульфонил)-4-трибутилстаннанил-1Н-пиразола, 0,43 г 2-циано-1-йодбензола, 84 мг трис(дибензилиденацетон)палладия и 77 мг трис(трифурил)фосфина в 11 см³ диоксана. После очистки на колонке с диоксидом кремния (гранулометрия 20-40-мкм), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (90:10, затем 80:20, затем 50:50 по объемам), таким образом получают 0,613 г 1-(толуол-4-сульфонил)-4-(4-цианофенил)-1Н-пиразола в виде пастообразного твердого вещества желто-оранжевого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d₆ , в м.д.): 2,42 (с, 3H); от 7,50 до 7,58 (м, 3H); 7,78 (дт, J=1, 5 и 8,0 Гц, 1H); 7,84 (д уш., J=8,0 Гц, 1H); от 7,93 до 7,98 (м, 3H); 8,38 (д, J=1,0 Гц, 1H); 8,98 (д, J=1,0 Гц, 1H).

ИК-спектр (KBr): 2225; 1382; 1192; 1176; 1091; 1051; 812; 761; 702; 679; 664; 593 и 541 см^-1.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 323 (M^+.); m/z = 259 [(M-SO₂)^+.]; m/z = 91 (C₇ H₇ ⁺) пик молекулярного иона.

1-(толуол-4-сульфонил)-4-трибутилстаннанил-1Н-пиразол

Следуют методике примера 41 для получения 3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-4-трибутилстаннанил-1Н-пиразола, но исходя из 1,5 г 1-(толуол-4-сульфонил)-4-йод-1Н-пиразола, 2,65 см³ 1,1,1,2,2,2-гексабутилдистаннана, 58 мг диацетата палладия и 136 мг трифенилфосфина в 20 см³ диметилформамида. После 2 очисток на колонке с диоксидом кремния (гранулометрия 20-40-мкм), элюируя циклогексаном, затем смесью циклогексана и этилацетата (95:5 по объемам), таким образом получают 0,743 г 1-(толуол-4-сульфонил)-4-трибутилстаннанил-1Н-пиразола в виде бесцветного масла.

ИК-спектр (CH₂ Cl₂): 2959; 2925; 2873; 2854; 1378; 1175; 1064; 957; 673; 594 и 543 см^-1.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 511 (M^+.); m/z = 455 [(M-C₄ H₈)^+.] пик молекулярного иона; m/z = 399 [(m/z = 455-C₄H₈)^+.]; m/z = 343 [(m/z = 399-C₄H₈)^+.]; m/z = 91 (C₇H₇ ⁺).

Пример 73

4-(2-гидроксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолгидрохлорид

Перемешиваемый раствор 0,582 г 4-(2-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалата в 12 см³ дихлорметана в инертной атмосфере охлаждают до температуры около -78°С. Добавляют 4,3 см³ трибромида бора и продолжают перемешивание в течение 4 часов при температуре около -70°С, затем в течение 15 часов при температуре около 20°С. Реакционную среду обрабатывают с помощью 10 см³ воды. Органическую фазу декантируют, затем промывают 1 н. раствором гидроксида натрия вплоть до рН 8-8,4 (бумага Lyphan) и обрабатывают с помощью 20 см³ воды. Органическую фазу декантируют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток осаждают в диизопропиловом эфире; осадок очищают на колонке с диоксидом кремния (гранулометрия 20-40-мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам); полученное смолоподобное вещество обрабатывают 1 н. раствором хлороводорода в диэтиловом эфире. Получают 0,172 г 4-(2-гидроксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолгидрохлорида в виде порошка розового цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,30 до 1,82 (м уш., 6H); от 2,38 до 3,62 (м очень уш., 6H); от 4,22 до 4,60 (м уш., 2H); 6,82 (дт, J=1, 5 и 8,0 Гц, 1H); 6,92 (д уш., J=8,0 Гц, 1H); 7,03 (дт, J=1,5 и 8,0 Гц, 1H); 7,54 (дд, J=1,5 и 8,0 Гц, 1H); 7,98 (с уш., 1H); 8,23 (с уш., 1H); от 9,05 до 9,45 (м очень уш., 1H); 9,76 (с уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 3144; 2938; 2539; 1560; 1461; 1351; 1282; 1238; 1111; 954; 856; 747 и 478 см ^-1.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 271 (M ^+.); m/z = 98 [С₆H₁₂N⁺ ] пик молекулярного иона.

4-(2-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалат

Следуют методике примера 15, но используя 0,22 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле), 0,681 г 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида и 0,46 мг 4-(2-метоксифенил)-1Н-пиразола. Таким образом получают 0,582 г 4-(2-метоксифенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалата в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, для 50% смеси, в м.д.): 1,50 (м, 2H); от 1,62 до 1,75 (м уш., 4H); от 2,88 до 3,09 (м, 4H); 3,15 (т, J=6,5 Гц, 2H); 3,89 (с, 3H); 4,52 (т, J=6,5 Гц, 2H); 6,99 (т уш., J=8,0 Гц, 1H); 7,10 (д уш., J=8,0 Гц, 1H); 7,23 (дт, J=1,5 и 8,0 Гц, 1H); 7,63 (дд, J=1,5 и 8,0 Гц, 1H); 8,01 (с уш., 1H); 8,23 (с уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 2948; 2537; 1719; 1635; 1493; 1246; 1184; 1028; 952; 756; 721; 704 и 497 см^-1.

Масс-спектр (IC): m/z = 281 (MH⁺) пик молекулярного иона; m/z = 148 (M'H⁺).

4-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол:

Следуют методике примера 38, но используя 1,08 г 1-(толуол-4-сульфонил)-4-(2-метоксифенил)-1Н-пиразола и 7,3 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и 58 см³ тетрагидрофурана. После очистки на колонке с диоксидом кремния (гранулометрия 20-40-мкм), элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10 по объемам), таким образом получают 0,463 г 4-(2-метоксифенил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества нечистого белого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 3,89 (с, 3H); 6,97 (дт, J=1,5 и 8,5 Гц, 1H); 7,06 (д уш., J=8,5 Гц, 1H); 7,21 (м, 1H); 7,63 (дд, J=1,5 и 8,5 Гц, 1H); от 7,85 до 8,20 (м очень уш., 2H); 12,9 (м уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 3156; 2936; 2832; 1569; 1488; 1466; 1263; 1247; 1148; 1027; 950; 753; 661 и 628 см^-1 .

Масс-спектр (IЕ): m/z = 174 (M^+. ) пик молекулярного иона; m/z = 159 [(M-CH₃)⁺ ]; m/z = 131 [(m/z = 159-CО)⁺].

1-(толуол-4-сульфонил)-4-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол

Следуют методике примера 38, но используя 1,5 г 1-(толуол-4-сульфонил)-4-йод-1Н-пиразола, 1,31 г 2-метоксифенилбороновой кислоты, 1,74 г карбоната калия и 0,605 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия в 30 см³ толуола и 7,5 см³ этанола. После очистки на колонке с диоксидом кремния (гранулометрия 20-40-мкм), элюируя смесью этилацетата и циклогексана (20:80 по объемам), таким образом получают 1,081 г 1-(толуол-4-сульфонил)-4-(2-метоксифенил)-1Н-пиразола в виде пастообразного вещества оранжевого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 2,41 (с, 3H); 3,92 (с, 3H); 7,01 (дт, J=1,5 и 8,5 Гц, 1H); 7,13 (д уш., J=8,5 Гц, 1H); 7,33 (м, 1H); 7,50 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,73 (дд, J=1,5 и 8,5 Гц, 1H); 7,93 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 8,41 (с уш., 1H); 8,72 (с уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 2835; 1497; 1372; 1177; 1097; 1039; 1023; 950; 753; 681; 598 и 550 см^-1.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 328 (M^+.) пик молекулярного иона; m/z = 264 [(M-SO₂)^+.]; m/z = 173 [(M-C ₇H₇SO₂)⁺]; m/z = 91 (C ₇H₇ ⁺).

Пример 74

4-(1Н-индол-5-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол

Следуют методике примера 38, но используя 1,22 г 4-йод-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола, 1,93 г 1Н-индол-5-илбороновой кислоты, 2,547 г трикалийфосфата, 0,421 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия в 50 см³ диметоксиэтана. После очистки хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 20-45 мкм; диаметр 3 см; высота 60 см), элюируя смесью этилацетата и метанола (95:5, затем 90:10 по объемам), фракции 18-30 объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Таким образом получают 0,23 г 4-(1Н-индол-5-ил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола в виде беловатого порошка.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,34 до 1,56 (м, 6H); 2,41 (м, 4H); 2,72 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,22 (т, J=6,5 Гц, 2H); 6,41 (м, 1H); от 7,27 до 7,40 (м, 3H); 7,71 (м, 1H); 7,80 (д, J=1,0 Гц, 1H); 8,06 (с уш., 1H); 11,0 (м уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 2937; 1436; 1363; 1167; 1119; 994; 887; 792; 763; 614 и 430 см ^-1.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 294 (M ^+.); m/z = 98 (C₆H₁₂N⁺ ) пик молекулярного иона.

4-йод-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол

Следуют методике примера 15, но используя 4,94 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле), 19 г 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида и 10 г 4-йодпиразола. После перемешивания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду обрабатывают с помощью 1000 см³ этилацетата и 1000 см³ воды; органическую фазу декантируют, промывают 3 раза по 1000 см³ воды и 500 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток очищают хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 20-45 мкм; диаметр 6 см; высота 60 см), элюируя смесью этилацетата и циклогексана (30:70 по объемам), затем этилацетатом. Фракции 16-20 объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Таким образом получают 8,2 г 4-йод-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразола в виде масла светло-желтого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,34 до 1,52 (м, 6H); 2,36 (м, 4H); 2,64 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,22 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,51 (с уш., 1H); 7,92 (с уш., 1H).

Масс-спектр (IС): m/z = 306 (MН ⁺) пик молекулярного иона.

Пример 75

4-(4-метилфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

Следуют методике примера 38, но используя 0,63 г 3-бензилокси-4-(4-метилфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалата, 4,8 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты и 4,8 см ³ этанола. Смесь нагревают в течение 4 часов при температуре около 100°С. После охлаждения до температуры около 20°С реакционную среду обрабатывают этанолом, концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа); остаток осаждают в диизопропиловом эфире. Получают 0,385 г 4-(4-метилфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,40 (м, 1H); от 1,63 до 1,87 (м, 5H); 2,30 (с, 3H); от 2,82 до 3,02 (м уш., 2H); от 3,27 до 3,53 (м, 4H); 4,38 (т уш., J=6,5 Гц, 2H); 7,15 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,54 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,98 (с, 1H); 10,05 (м очень уш., 1H); 10,4 (м уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 2941; 2646; 1597; 1534; 1447; 1179; 1010; 818; 627 и 515 см^-1.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 285 (M^+.); m/z = 98 (C ₆H₁₂N⁺) пик молекулярного иона.

3-бензилокси-4-(4-метилфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалат

Следуют методике примера 15, но используя 0,123 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле), 0,38 г 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида и 0,39 г 3-бензилокси-4-(4-метилфенил)-1Н-пиразола. Таким образом получают 0,632 г 3-бензилокси-4-(4-метилфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразолоксалата в виде порошка белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 2931; 2639; 2543; 1719; 1618; 1580; 1519; 1452; 1279; 1180; 818; 721 и 500 см^-1.

Масс-спектр (IC): m/z = 376 (MH⁺) пик молекулярного иона.

3-бензилокси-4-(4-метилфенил)-1Н-пиразол

Следуют методике примера 38, но используя 0,8 г 1-(толуол-4-сульфонил)-3-бензилокси-4-(4-метилфенил)-1Н-пиарзола и 4 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и 40 см³ тетрагидрофурана. Таким образом получают 0,397 г 3-бензилокси-4-(4-метилфенил)-1Н-пиразола в виде порошка белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3187; 2980; 1586; 1498; 1450; 1380; 1233; 1043; 814; 737; 695 и 514 см^-1 .

Масс-спектр (IЕ): m/z = 264 (M^+. ); m/z = 186 [(M-C₆H₆)⁺]; m/z = 91 (C₇H₇ ⁺) пик молекулярного иона.

3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-4-(4-метилфенил)-1Н-пиразол

Следуют методике примера 38, но используя 1 г 1-(толуол-4-сульфонил)-3-бензилокси-4-йод-1Н-пиразола, 0,898 г 4-метилфенилбороновой кислоты, 0,913 г карбоната калия и 0,331 г тетракис(трифенилфосфин)палладия в 13 см³ толуола, 3 см³ этанола и 3,3 см³ воды. Таким образом получают 0,817 г 3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-4-(4-метилфенил)-1Н-пиразола в виде ватообразного твердого вещества розовато-бежевого цвета.

ИК-спектр (KBr): 1589; 1485; 1377; 1191; 1179; 1098; 813; 702; 672; 580 и 538 см^-1.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 418 (M^+.); m/z = 263 [(M-С ₇Н₇SO₂)⁺]; m/z = 91 (C ₇H₇ ⁺) пик молекулярного иона.

Пример 76

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразол

Следуют методике примера 38, но используя 1 г 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-йод-1Н-пиразола, 0,797 г 1Н-индол-5-илбороновой кислоты, 1,026 г карбоната калия, 0,463 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия в 30 см³ толуола, 6 см³ этанола и 3 см³ воды. После очистки хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с оксидом алюминия СВТ1, элюируя этилацетатом, затем смесью этилацетата и метанола (95:5, затем 90:10, затем 80:20 по объемам), фракции 97-110 объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток осаждают в смеси 5 см³ этилацетата и 25 см³ диизопропилового эфира. Таким образом получают 0,18 г 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразола в виде порошка желтого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,34 (м, 1H); от 1,53 до 1,75 (м, 3H); 2,13 (м, 1H); от 2,67 до 2,81 (м, 3H); 3,02 (м, 1H); 3,26 (м частично скрытый, 1H); 3,49 (м, 1H); 4,44 (м, 1H); 6,40 (м, 1H); от 7,29 до 7,41 (м, 3H); 7,75 (с уш., 1H); 7,87 (с уш., 1H); 8,22 (с уш., 1H); 11,0 (м уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 3113; 2939; 1587; 1454; 1362; 1165; 1058; 976; 881; 792; 729; 619 и 435 см^-1.

Масс-спектр (ЕS): m/z = 293 (MН⁺) пик молекулярного иона.

Энантиомеры разделяют путем ВЭЖХ на колонке с фазой Chiralpak AD, 20 мкм с помощью используемой в качестве элюента смеси гептана, этанола и бутиламина (40:60:0,2 по объемам). Получают 2 энантиомера А и В, которые очищают согласно следующей методике.

Энантиомер А очищают путем экстракции этилацетатом, затем растворяют в 100 мл воды. Значение рН раствора устанавливают равным 10 с помощью 0,1 н. раствора гидроксида натрия. Органическую фазу экстрагируют с помощью 100 мл этилацетата. Водную фазу обрабатывают 2 раза по 50 мл дихлорметана и декантируют. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют досуха при пониженном давлении. Органическую фазу контролируют путем ВЭЖХ при полярности обращенной фазы на колонке Thermo hypersil Hypurity C18, 250×4,6×5 мкм; элюент: градиент 95/5: ацетатный буфер/ацетонитрил в течение 50 минут. Получают 42,6 мг (-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразола; энантиомер А ([ ]²⁰ _D = -37,3° (растворитель: диметилсульфоксид; концентрация: 0,3)).

Энантиомер В очищают путем экстракции этилацетатом, затем растворяют в 100 мл воды. Значение рН раствора устанавливают равным 10 с помощью 0,1 н. раствора гидроксида натрия. Органическую фазу экстрагируют с помощью 100 мл этилацетата. Водную фазу обрабатывают 2 раза по 50 мл дихлорметана и декантируют. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют досуха при пониженном давлении. Органическую фазу контролируют путем ВЭЖХ при полярности обращенной фазы на колонке Thermo hypersil Hypurity C18, 250×4,6×5 мкм; элюент: градиент 95/5: ацетатный буфер/ацетонитрил в течение 50 минут. Получают 56,3 мг (+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразола; энантиомер В ([ ]²⁰ _D = +36,2° (растворитель: диметилсульфоксид; концентрация: 0,42)).

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-йод-1Н-пиразол

Следуют методике примера 5, но используя 0,48 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле), 3,079 г 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира толуол-4-сульфокислоты и 1,94 г 4-йодпиразола в 30 см³ диметилформамида. Остаток очищают хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с оксидом алюминия СВТ1, элюируя этилацетатом, затем смесью этилацетата и метанола (95:5, затем 90:10 по объемам). Фракции 29-30 объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученное масло снова очищают на колонке с оксидом алюминия СВТ1, элюируя этилацетатом. Фракции 11-15 объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Таким образом получают 0,33 г 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-йод-1Н-пиразола в виде масла, которое кристаллизуется.

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,30 (м, 1H); 1,46 (м, 1H); 1,66 (м, 2H); 2,05 (м, 1H); от 2,65 до 2,78 (м, 4H); 2,91 (м, 1H); 3,21 (м частично скрытый, 1H); 4,44 (м, 1H); 7,58 (с уш., 1H); 8,06 (с уш., 1H).

Масс-спектр (IЕ): m/z = 303 (M^+.); m/z = 220 [(M-C₅H₉N)^+.]; m/z = 109 (C₇H₁₁N^+.); m/z = 97 (C ₆H₁₁N^+.) пик молекулярного иона.

Пример 77

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид, изомер А

Следуют методике примера 38, но используя 0,13 г 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-3-бензилокси-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразола, изомер А, 10 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты и 15 см³ этанола. Смесь нагревают в течение 22 часов при температуре около 100°С, затем охлаждают до температуры около 20°С; реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа), затем обрабатывают 2 раза по 20 см³ этанола и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа); остаток осаждают в 20 см³ диизопропилового эфира. Получают 80 мг 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида, изомер А, в виде сероватого порошка.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,62 до 1,98 (м, 4H); 2,36 (м, 1H); от 3,07 до 3,55 (м частично скрытый, 4H); 3,71 (м, 2H); 4,62 (м, 1H); 7,03 (м, 2H); 8,10 (с уш., 1H); 10,75 (м уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 1602, 1536; 1459; 1164; 1005; 795 и 502 см ^-1.

Масс-спектр (ЕS): m/z = 310 (MH ⁺) пик молекулярного иона.

[ ]_D = -14° (растворитель: метанол; концентрация: 0,1266)

Пример 78

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид, изомер В

Следуют методике примера 38, но используя 0,13 г 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-3-бензилокси-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразола, изомер В, 5 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты и 10 см³ этанола. Смесь нагревают в течение 15 часов при температуре около 100°С, затем охлаждают до температуры около 20°С; реакционную смесь концентрируют досуха при пониженнм давлении (3 кПа), затем обрабатывают 2 раза по 20 см³ толуола и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа); остаток обрабатывают 3 раза по в 20 см³ этанола и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Таким образом полученный остаток осаждают в 20 см³ диизопропилового эфира. Получают 100 мг 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида, изомер В, в виде сероватого порошка.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,62 до 2,00 (м, 4H); 2,38 (м, 1H); от 3,05 до 3,53 (м, 4H); 3,73 (м, 2H); 4,63 (м, 1H); 7,03 (м, 2H); 8,11 (с уш., 1H); 10,75 (м уш., 1H).

ИК-спектр (KBr): 1601, 1536; 1457; 1163; 1004; 794 и 502 см^-1.

Масс-спектр (IC): m/z = 310 (MH⁺) пик молекулярного иона.

[ ]_D = -18° (растворитель: метанол; концентрация: 0, 2168)

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-3-бензилокси-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразол, изомеры А и В

Следуют методике примера 5, но используя 0,495 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле), 3,178 г сложного 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира толуол-4-сульфокислоты и 1,94 г 3-бензилокси-4-(5-хлортиофен-2-ил)пиразола в 70 см³ диметилформамида. Остаток очищают хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 20-45 мкм; диаметр 3 см; высота 50 см), элюируя дихлорметаном, затем смесью дихлорметана и метанола (95:5, затем 90:10, затем 80:20 по объемам). Фракции 52-74 объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученное масло снова очищают на колонке с оксидом алюминия СВТ1, элюируя этилацетатом, затем смесью этилацетата и метанола (90:10 по объемам). Фракции 22, 32 и 40-50 объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Таким образом получают 0,5 г 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-3-бензилокси-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразола в виде масла зеленого цвета, которое кристаллизуется, 2 энантиомера которого разделяют путем ВЭЖХ.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 399 (M^+.); m/z = 308 [(M-C₇H ₇)⁺]; m/z = 110 (C₇H₁₂ N⁺); m/z = 91 (C₇H₇ ⁺) пик молекулярного иона.

Исходя из 0,45 г 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-3-бензилокси-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразола энантиомеры разделяют путем ВЭЖХ на Chiralpak AD, 20 мкм, элюируя смесью 70% гептан/15% этанол/15% метанол/0,1% триэтиламин. Получают 138 мг 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-3-бензилокси-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразола, изомер А ([ ]_D = +28,2° (растворитель: метанол; концентрация: 0,5)), и 129 мг 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-3-бензилокси-4-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразола, изомер В ([ ]_D = -24,6° (растворитель: метанол; концентрация: 0,5)).

Масс-спектр (IЕ): m/z = 399 (M^+. ); m/z = 308 [(M-C₇H₇)⁺]; m/z = 110 (C₇H₁₂N⁺); m/z = 91 (C ₇H₇ ⁺) пик молекулярного иона.

Пример 79

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

К раствору 0,8 г 2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октана в 20 см³ этанола добавляют 1,8 см³ 6 н. хлористоводородной кислоты, перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Суспензию полученного остатка и 114 мг 10%-ного палладия-на-угле в 20 см³ этанола перемешивают в автоклаве при давлении водорода 100 кПа при температуре 20°С в течение 8 часов. Реакционную смесь затем фильтруют через целит^® и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа), получая пастообразный остаток, который снова обрабатывают с помощью 40 см³ ацетона и растирают вплоть до полной кристаллизации. После отфильтровывания образовавшегося твердого вещества и высушивания в вакууме (70 Па) при температуре 60°С получают 0,6 г 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-илметил-4-фенил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде кристаллов бежевого цвета, плавящихся при температуре выше 260°С.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆ (стандартизован при 2,50 м.д.), в м.д.): 1,55 (м, 1H); от 1,71 до 1,95 (м, 5H); 2,08 (м, 1H); от 3,12 до 3,35 (м частично скрытый, 3H); 3,50 (м, 1H); 3,88 (м, 1H); 4,27 (дд, J=7,5 и 14,0 Гц, 1H); 4,42 (дд, J=7,5 и 14,0 Гц, 1H); 7,12 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,32 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,63 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,01 (с, 1H); 9,80 (м уш., 1H); 10,45 (м уш., 1H).

Масс-спектр (IЕ): m/z = 283 (M^+.); m/z = 201 [(M-C₅H₈ N)^+.]; m/z = 173 [(M-C₇H₁₂N) ^+.]; m/z = 124 (C₈H₁₄N⁺ ) пик молекулярного иона; m/z = 82 (C₅H₈ N⁺); m/z = 36 (HCl^+.).

2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октан может быть получен следующим образом.

К раствору 0,95 г 3-бензилокси-4-фенилпиразола в 20 см³ безводного диметилформамида постепенно добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре, 182 мг гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле). После перемешивания в течение 0,75 часа при температуре около 50°С постепенно добавляют раствор 1,25 г 1-азабицикло[2,2,2]окт-2-илметилметансульфоната в 20 см ³ безводного диметилформамида, затем нагревают в течение 24 часов при температуре около 110°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем медленно добавляют 10 см³ воды и, наконец, концентрируют в ротационном испарителе. К полученному остатку добавляют 25 см³ воды и экстрагируют с помощью 250 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза по 25 см³ воды, затем фильтруют через фильтр для разделения (Whatman^®; стандарт: 2200 185) и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на оксиде алюминия, элюируя дихлорметаном. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,8 г 2-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде масла, которое медленно отверждается до аморфного твердого вещества.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 373 (M ^+.); m/z = 282 [(M-C₇H₇)⁺ ]; m/z = 124 (C₈H₁₄N⁺); m/z = 91 (C₇H₇ ⁺) пик молекулярного иона; m/z = 82 (C₅ H₈N⁺).

1-азабицикло[2,2,2]окт-2-илметилметансульфонат может быть получен следующим образом.

К раствору 1 г (1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)метанола в 40 см³ дихлорметана при температуре около 0°С и в атмосфере аргона добавляют 0,69 см³ пиридина, затем прикапывают 0,66 см³ метансульфонилхлорида. Суспензию перемешивают в течение 20 минут при температуре около 0°С, затем в течение 18 часов при комнатной температуре. К смеси затем добавляют 15 см³ водного насыщенного раствора карбоната калия и экстрагируют 3 раза по 50 см³ этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный остаток очищают хроматографией на оксиде алюминия, элюируя этилацетатом. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 1,1 г 1-азабицикло[2,2,2]окт-2-илметилметансульфоната в виде бесцветного масла.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 219 (M^+.); m/z = 140 [(M-SO₂CH₃) ⁺]; m/z = 124 (C₈H₁₄N⁺ ); пик молекулярного иона.

(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)метанол может быть получен по методике, описанной в патенте DE 1938546.

Пример 80

3-[4-(3,5-дифторфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октангидрохлорид

К раствору 0,65 г 4-(3,5-дифторфенил)-1Н-пиразола в 30 см³ безводного диметилформамида постепенно добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 0,173 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле). После перемешивания в течение 0,75 часа при температуре около 50°С добавляют по каплям раствор 1,17 г 3-[(метансульфонил)окси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в 10 см³ безводного диметилформамида, затем нагревают в течение 20 часов при температуре около 110°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем медленно добавляют 5 см³ воды и концентрируют при пониженном давлении (3 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 20 см³ воды и экстрагируют с помощью 250 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 4 раза по 20 см³ воды, затем сушат, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Полученный остаток очищают хроматографией на оксиде алюминия, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (70:30 по объемам). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают масло, которое растворяют в 35 см³ ацетона, и добавляют 20 см³ 1 М раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре образовавшийся осадок отделяют путем фильтрации и высушивают в вакууме (70 кПа) при температуре 40°С. Таким образом получают 0,44 г 3-[4-(3,5-дифторфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октангидрохлорида в виде гигроскопических кристаллов белого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆ (стандартизован при 2,50 м.д.), в м.д.): 1,71 (м, 2H); 2,00 (м, 2H); 2,42 (м, 1H); от 3,20 до 3,48 (м, 4H); от 3,75 до 3,95 (м, 2H); 4,90 (м, 1H); 7,05 (тт, J=2,5 и 9,5 Гц, 1H); 7,40 (м, 2H); 8,17 (с уш., 1H); 8,60 (с уш., 1H); 10,6 (м уш., 1H).

Масс-спектр (IЕ): m/z = 289 (M^+.) пик молекулярного иона; m/z = 206 [(M-C₅H₈N)^+.]; m/z = 109 (C₇H₁₁N^+.); m/z = 36 (HCl ^+.).

4-(3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 2,1 г 4-(3,5-дифторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 70 см³ тетрагидрофрана при комнатной температуре добавляют 15,7 см³ 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 часа, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). К остатку добавляют 50 см³ воды и экстрагируют с помощью 200 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают с помощью 50 см³ воды, затем 25 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия и, наконец, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток порошкуют в 40 см³ дихлорметана, затем выделяют путем отфильтровывания под вакуумом. Таким образом получают 0,65 г 4-(3,5-дифторфенил)-1Н-пиразола в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре около 185°С.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 180 (M^+.) пик молекулярного иона; m/z = 153 [(M-НСN)⁺]; m/z = 126 [(m/z = 153-HCN) ^+.].

4-(3,5-дифторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 3,5 г 4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 100 см³ 1,2-диметоксиэтана добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 6,31 г 3,5-дифторфенилбороновой кислоты. Реакционную среду нагревают до температуры 110°С и тогда добавляют 8,5 г тонкоизмельченного трикалийфосфата и 0,91 г бис(трифенилфосфин)палладийхлорида, затем кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через целит ^®, который затем промывают с помощью 500 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 5 раз по 100 см ³ воды, затем 2 раза по 100 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя циклогексаном, затем дихлорметаном. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 2,2 г 4-(3,5-дифторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в виде порошка белого цвета.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 334 (M^+.); m/z = 270 [(M-SO₂) ^+.]; m/z = 155 (C₇H₇SO₂ ⁺); m/z = 91 (C₇H₇ ⁺) пик молекулярного иона.

Пример 81

4-бензо[b]тиофен-2-ил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

К раствору 930 мг 1-[2-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-бензил-оксипиразол-1-ил)этил]пиперидина в 15 см³ этанола при перемешивании добавляют 8 см ³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После нагревания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем выдерживания в течение 15 часов при температуре около 20°С, реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток, повторяя три раза, последовательно растворяют в этаноле и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), затем порошкуют в 20 см³ диизопропилового эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 790 мг 4-бензо[b]тиофен-2-ил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Масс-спектр (CI): 328(+) = (M+H)(+); присутствие 36(+)/38(+) = HCl(+).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,42 (м, 1H); от 1,65 до 1,89 (м, 5H); 2,95 (м, 2H); от 3,38 до 3,54 (м, 4H); 4,44 (т, J=6,5 Гц, 2H); от 7,23 до 7,38 (м, 2H); 7,50 (с, 1H); 7,78 (д уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,90 (д уш., J=7,5 Гц, 1H); 8,07 (с, 1H); от 10,05 до 10,2 (м очень уш., 1H); 10,9 (м уш., 1H).

1-[2-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-бензилоксипиразол-1-ил)этил]пиперидин может быть получен следующим образом.

К суспензии 225 мг гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) в 30 см³ диметилформамида в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют порцией 860 мг 4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-бензилокси-1Н-пиразола. После нагревания в течение 30 минут при температуре 50°С смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре около 20°С, затем добавляют порцией 725 мг 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при температуре около 20°С, затем вносят в 100 см³ воды. Водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло желтого цвета, которое очищают хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (95:5 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 930 мг 1-[2-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-бензилоксипиразол-1-ил)этил]пиперидина в виде масла бледно-желтого цвета.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,34 до 1,54 (м, 6H); 2,40 (м, 4H); 2,69 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,11 (т, J=6,5 Гц, 2H); 5,37 (с, 2H); от 7,23 до 7,48 (м, 6H); 7,56 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,73 (д уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,90 (д уш., J=7,5 Гц, 1H); 8,10 (с, 1H).

4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-бензилокси-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 1,4 г 4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 30 см³ тетрагидрофурана в атмосфере аргона и при перемешивании, добавлют 7,6 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После нагревания в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и к остатку добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло бледно-желтого цвета (0,98 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (70:30 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 860 мг 4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-бензилокси-1Н-пиразола в виде твердого вещества белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3173; 2950; 1586; 1530; 1501; 1445; 1363; 1304; 1215; 1166; 1022; 818; 745; 736; 727; 693 и 564 см^-1.

4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 2 г 3-бензилокси-4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 40 см³ толуола, к которому добавлены 10 см³ этанола, в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют 2,4 г 2-бензотиенилбороновой кислоты, 6,6 см³ 2 н. водного раствора карбоната калия и 660 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия. После нагревания в течение 5 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя и выдерживания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). К остатку добавляют этилацетат, воду и активированный уголь и фильтруют через Supercel. Фильтрат декантируют, затем органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло оранжевого цвета (3,8 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (90:10 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) полученное твердое вещество кремового цвета порошкуют в диизопропиловом эфире. Получают после отфильтровывания 1,4 г 4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (EI): 460(+) = M(+); 305(+) = M(+)-Ts.

Пример 82

1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-тиофен-3-ил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

К раствору 640 мг 1-[2-(3-бензилокси-4-тиофен-3-илпиразол-1-ил)этил]пиперидина в 10 см³ этанола при перемешивании добавляют 6 см ³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После нагревания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем выдерживания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток с тремя повторениями последовательно растворяют в этаноле и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), затем его порошкуют в диизопропиловом эфире. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 470 мг 1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-тиофен-3-ил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (CI): 278(+) = (M+H)(+); присутствие 36(+)/38(+) = HCl(+).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆ , в м.д.): 1,40 (м, 1Н); от 1,64 до 1,88 (м, 5H); 2,93 (м, 2H); от 3,35 до 3,52 (м, 4H); 4,39 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,35 (дд, J=1,0 и 5,0 Гц, 1H); 7,49 (дд, J=1,0 и 3,0 Гц, 1H); 7,55 (дд, J=3,0 и 5,0 Гц, 1H); 7,94 (с, 1H); от 9,85 до 10,05 (м очень уш., 1H); 10,4 (м уш., 1H).

1-[2-(3-бензилокси-4-тиофен-3-илпиразол-1-ил)этил]пиперидин может быть получен следующим образом.

К суспензии 200 мг гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) в 30 см³ диметилформамида в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют порцией 650 мг 3-бензилокси-4-тиофен-3-ил-1Н-пиразола. После нагревания в течение 30 минут при температуре 50°С смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре около 20°С, затем к ней добавляют порцией 654 мг 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида. Реакционную среду перемешивают в течение 15 часов при температуре около 20°С, затем вносят в 100 см³ воды. Водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло оранжевого цвета, которое очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (95:5 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 640 мг 1-[2-(3-бензилокси-4-тиофен-3-илпиразол-1-ил)этил]пиперидина в виде масла желтого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,32 до 1,54 (м, 6H); 2,38 (м, 4H); 2,67 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,06 (т, J=6,5 Гц, 2H); 5,30 (с, 2H); от 7,30 до 7,55 (м, 8H); 7,98 (с, 1H).

3-бензилокси-4-тиофен-3-ил-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 1,35 г 3-бензилокси-4-тиофен-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 30 см³ тетрагидрофурана в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют 8,5 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После нагревания в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и к остатку добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают последовательно три раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток (0,96 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (70:30 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 650 мг 3-бензилокси-4-тиофен-3-ил-1Н-пиразола в виде твердого вещества кремового цвета.

Масс-спектр (EI): 256(+) = M(+); 91(+) = C₇H₇(+).

3-бензилокси-4-тиофен-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 2 г 3-бензилокси-4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 40 см³ толуола, к которому добавлены 10 см³ этанола в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют 1,7 г 3-тиенилбороновой кислоты, 6,6 см³ 2 н. водного раствора карбоната калия и 660 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия. После нагревания в течение 5 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя и выдерживания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). К остатку добавляют этилацетат, воду и активированный уголь и фильтруют через Supercel. Фильтрат декантируют, затем органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество порошкуют в диизопропиловом эфире, отфильтровывают и кристаллизуют из 10 см³ этанола. Таким образом получают 1,35 г 3-бензилокси-4-тиофен-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества бежевого цвета.

Масс-спектр (EI): 410(+) = M(+); 255(+) = M(+)-Ts.

Пример 83

4-[3-гидрокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамидгидрохлорид

К раствору 442 мг 4-[3-бензилокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамида в 20 см³ этанола добавляют 4 см³ 3 н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 1 часа при температуре около 20°С раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 25 см³ этанола. Полученный раствор вводят в автоклав и к нему добавляют 52 мг 10%-ного палладия-на-угле, затем помещают в атмосферу водорода (10 бар). После перемешивания в течение 8 часов при температуре 22°С реакционную среду фильтруют через Supercel, фильтрат выпаривают и остаток порошкуют в диизопропиловом эфире. Полученное твердое вещество отфильтровывают, высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 118 мг 4-[3-гидрокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамидгидрохлорида в виде твердого вещества кремового цвета.

Масс-спектр (CI): 315(+) = (M+H)(+).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,41 (м, 1H); от 1,64 до 1,89 (м, 5H); 2,94 (м, 2H); от 3,25 до 3,53 (м, 4H); 4,41 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,23 (м уш., 1H); 7,73 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); от 7,83 до 7,91 (м, 3H); 8,14 (с, 1H); от 9,80 до 9,95 (м очень уш., 1H); 10,65 (с уш., 1H).

4-[3-бензилокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамид может быть получен следующим образом.

К суспензии 144 мг гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) в 30 см³ диметилформамида в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют порцией 527 мг 4-(3-бензилокси-1Н-пиразол-4-ил)бензамида. После нагревания в течение 30 минут при температуре 50°С смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре около 20°С, затем к ней добавляют порцией 465 мг 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида. Реакционную среду перемешивают в течение 15 часов при температуре около 20°С, затем вносят в 100 см³ воды. Водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество порошкуют в диизопропиловом эфире, отфильтровывают и кристаллизуют из ацетона. Таким образом получают 445 мг 4-[3-бензилокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамида в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,32 до 1,54 (м, 6H); 2,39 (м, 4H); 2,69 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,09 (т, J=6,5 Гц, 2H); 5,33 (с, 2H); 7,24 (м уш., 1H); от 7,32 до 7,46 (м, 3H); 7,52 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,70 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); от 7,81 до 7,88 (м, 3H); 8,17 (с, 1H).

4-(3-бензилокси-1Н-пиразол-4-ил)бензамид может быть получен следующим образом.

К раствору 1,1 г 4-[3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамида в 30 см³ тетрагидрофурана добавляют 6,5 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После нагревания в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду охлаждают на бане со льдом. После отфильтровывания, затем высушивания полученных кристаллов в вакууме (2,7 кПа) получают 527 мг 4-(3-бензилокси-1Н-пиразол-4-ил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета.

ИК-спектр (KBr): 3403; 3176; 1667; 1611; 1576; 1553; 1517; 1485; 1393; 1379; 1226; 1040; 1027 и 739 см^-1.

4-[3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамид может быть получен следующим образом.

К раствору 2,5 г 3-бензилокси-4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 40 см³ толуола, к которому добавлены 10 см³ этанола, в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют 2,72 г 4-аминокарбонилфенилбороновой кислоты, 8,3 см³ 2 н. водного раствора карбоната калия и 830 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия. После нагревания в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). К остатку добавляют этилацетат, воду и активированный уголь и фильтруют через Supercel. Фильтрат декантируют, затем органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло желтого цвета (3,7 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (50:50, затем 20:80 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 1,1 г 4-[3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамида в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (EI): 447(+) = M(+); 91(+) = С₇Н₇(+).

Пример 84

3-[3-гидрокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамидгидрохлорид

К раствору 690 мг 3-[3-бензилокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамида в 20 см³ этанола добавляют 4 см³ 3 н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 45 минут при температуре около 20°С раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 25 см³ этанола. Полученный раствор вводят в автоклав и к нему добавляют 80 мг 10%-ного палладия-на-угле, затем помещают в атмосферу водорода (10 бар). После перемешивания в течение 8 часов при температуре 22°С реакционную среду фильтруют через Supercel, фильтрат выпаривают и остаток порошкуют в диизопропиловом эфире. Полученное твердое вещество отфильтровывают, высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 528 мг 3-[3-гидрокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамидгидрохлорида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Масс-спектр (CI): 315(+) = (M+H)(+).

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,40 (м, 1H); от 1,65 до 1,88 (м, 5H); 2,94 (м, 2H); от 3,41 до 3,54 (м, 4H); 4,42 (т, J=6,5 Гц, 2H); 7,33 (м уш., 1H); 7,42 (т, J=8,0 Гц, 1H); 7,64 (д уш., J=8,0 Гц, 1H); 7,82 (д уш., J=8,0 Гц, 1H); 7,94 (м уш., 1H); 8,10 (с, 1H); 8,14 (с уш., 1H); от 9,90 до 10,05 (м очень уш., 1H); 10,55 (с уш., 1H).

3-[3-бензилокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамид может быть получен следующим образом.

К суспензии 315 мг гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) в 30 см³ диметилформамида в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют порцией 1,16 г 3-(3-бензилокси-1Н-пиразол-4-ил)бензамида. После нагревания в течение 30 минут при температуре 50°С смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре около 20°С, затем к ней добавляют порцией 1 г 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорида. Реакционную среду перемешивают в течение 15 часов при температуре около 20°С, затем вносят в 100 см³ воды. Водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло желтого цвета (1,6 г), которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: дихлорметан, затем дихлорметан/метанол (98:2; 95:5, затем 90:10 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 700 мг 3-[3-бензилокси-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамида в виде масла бледно-желтого цвета.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,33 до 1,54 (м, 6H); 2,40 (м, 4H); 2,70 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,10 (т, J=6,5 Гц, 2H); 5,33 (с, 2H); от 7,30 до 7,44 (м, 5H); 7,53 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,63 (д уш., J=8,0 Гц, 1H); 7,80 (д уш., J=8,0 Гц, 1H); 7,92 (м уш., 1H); 8,11 (с, 1H); 8,15 (с уш., 1H).

3-(3-бензилокси-1Н-пиразол-4-ил)бензамид может быть получен следующим образом.

К раствору 2,1 г 3-[3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамида в 40 см³ тетрагидрофурана в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют 11,8 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После нагревания в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и к остатку добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток порошкуют в диизопропиловом эфире, отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 1,16 г 3-(3-бензилокси-1Н-пиразол-4-ил)бензамида в виде твердого вещества кремового цвета.

ИК-спектр (KBr): 3332; 3196; 2975; 1682; 1606; 1581; 1572; 1505; 1447; 1389; 1280; 1232; 1049; 732; 695; 672 и 637 см^-1.

3-[3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамид может быть получен следующим образом.

К раствору 2,5 г 3-бензилокси-4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 40 см³ толуола, к которому добавлены 10 см³ этанола, в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют 2,72 г 3-аминокарбонилфенилбороновой кислоты, 8,3 см³ 2 н. водного раствора карбоната калия и 830 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия. После нагревания в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду охлаждают на бане со льдом. После отфильтровывания, затем высушивания полученных кристаллов в вакууме (2,7 кПа) получают 2,1 г 3-[3-бензилокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамида в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (EI): 447(+) = M(+); 91(+) = С₇Н₇(+).

Пример 85

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

К раствору 1,44 г (+)-3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)-1-азабицикло[2,2,2]октана в 20 см³ этанола при перемешивании добавляют 15 см ³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После нагревания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем выдерживания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток с тремя повторениями последовательно растворяют в этаноле и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), затем его порошкуют в 20 см³ диизопропилового эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 1,2 г (-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (ЕI): 269(+) = M(+); присутствие 36(+)/38(+) = HCl(+).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,69 до 2,04 (м, 4H); 2,43 (м, 1H); от 3,22 до 3,47 (м, 4H); от 3,72 до 3,85 (м, 2H); 4,67 (м, 1H); 7,15 (тт, J=1,5 и 7,5 Гц, 1H); 7,34 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,67 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,18 (с, 1H); 10,2 (м уш., 1H); 10,4 (м уш., 1H).

[ ]²⁰ _D = -17,4° ± 0,6° (с = 0,5; метанол).

(+)-3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)-1-азабицикло[2,2,2]октан и (-)-3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)-1-азабицикло[2,2,2]октан могут быть получены следующим образом.

Этанольный раствор, содержащий 1,5 г 3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)-1-азабицикло[2,2,2]октана, вводят в колонку диаметром 6 см, содержащую 800 г неподвижной хиральной фазы Chiralpak AD^TM. Элюирование осуществляют с помощью смеси 10% этанола, 10% метанола, 0,1% триэтиламина и 80% гептана. Расход подвижной фазы составляет 90 мл/мин. Правовращающий энантиомер элюируют в первую очередь, раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,66 г масла.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,30 (м, 1H); от 1,50 до 1,71 (м, 3H); 2,08 (м, 1H); от 2,65 до 2,79 (м, 3H); 2,99 (м, 1H); от 3,15 до 3,42 (м, 2H); 4,27 (м, 1H); 5,33 (с, 2H); 7,15 (тт, J=1,5 и 7,5 Гц, 1H); от 7,30 до 7,44 (м, 5H); 7,51 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,69 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,20 (с, 1H).

[ ]²⁰ _D = +27,0° ± 0,8° (с = 0,5; метанол).

Раствор, содержащий левовращающий энантиомер, элюируемый во вторую очередь, выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,65 г масла.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,31 (м, 1H); от 1,50 до 1,72 (м, 3H); 2,09 (м, 1H); от 2,66 до 2,80 (м, 3H); 2,99 (м, 1H); от 3,16 до 3,43 (м, 2H); 4,29 (м, 1H); 5,34 (с, 2H); 7,14 (тт, J=1,5 и 7,5 Гц, 1H); от 7,30 до 7,44 (м, 5H); 7,51 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,70 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,20 (с, 1H).

[ ]²⁰ _D = -27,0° ± 0,8° (с = 0,5; метанол).

Пример 86

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

К раствору 1,44 г (-)-3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-ил)-1-азабицикло[2,2,2]октана в 20 см³ этанола при перемешивании добавляют 15 см ³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После нагревания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем выдерживания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток с тремя повторениями последовательно растворяют в этаноле и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), затем его порошкуют в 20 см³ диизопропилового эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 1,2 г (+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде твердого вещества бежевого цвета.

Масс-спектр (ЕI): 269(+) = M(+); присутствие 36(+)/38(+) = HCl(+).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,70 до 2,03 (м, 4H); 2,43 (м, 1H); от 3,22 до 3,47 (м, 4H); от 3,72 до 3,86 (м, 2H); 4,68 (м, 1H); 7,15 (тт, J=1,5 и 7,5 Гц, 1H); 7,34 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,67 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 8,19 (с, 1H); 10,2 (м уш., 1H); от 10,3 до 10,5 (м очень уш., 1H).

[ ]²⁰ _D = +13,7° ± 0,6° (с = 0,5; метанол).

Пример 87

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-олгидрохлорид

К раствору 825 мг (-)-3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октана в 10 см³ этанола при перемешивании добавляют 10 см ³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После нагревания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем выдерживания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток с тремя повторениями последовательно растворяют в этаноле и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), затем его порошкуют в диизопропиловом эфире. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 700 мг (-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-олгидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (ЕI): 283(+) = M(+).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,66 до 1,93 (м, 4H); 2,05 (м, 1H); 2,52 (м скрытый, 1H); 2,94 (м, 1H); от 3,12 до 3,40 (м, 5H); от 3,98 до 4,12 (м, 2H); 7,13 (тт, J=1,5 и 7,5 Гц, 1H); 7,33 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,64 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,99 (с, 1H); 10,1 (м уш., 1H).

[ ]²⁰ _D = -36,8° ± 0,8° (с = 0,5; метанол).

(-)-3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октан и (+)-3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октан могут быть получены следующим образом.

К суспензии 1,9 г гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле) в 50 см³ диметилформамида постепенно добавляют в атмосфере аргона и при температуре около 20°С раствор 5 г 3-бензилокси-4-фенилпиразола в 30 см³ диметилформамида. После перемешивания в течение 1 часа при температуре около 50°С добавляют маленькими порциями 5,8 г 3-хлорметил-1-азабицикло[2,2,2]октангидрохлорида, затем нагревают в течение 15 часов при температуре около 90°С. Смесь охлаждают до температуры около 20°С, затем вносят в 400 см³ воды. Водную фазу экстрагируют 2 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают 2 раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло оранжевого цвета очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (10:90 по объемам), этилацетат, затем этилацетат/метанол (95:5 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 1,7 г масла бледно-желтого цвета.

Этанольный раствор этого масла вводят в колонку диаметром 8 см, содержащую 1180 г неподвижной хиральной фазы Chiracel OD^TM. Элюирование осуществляют с помощью смеси 50% этанола, 0,1% триэтиламина и 50% гептана. Расход подвижной фазы составляет 120 мл/мин. Левовращающий энантиомер элюируют в первую очередь, раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,82 г масла.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,24 до 1,59 (м, 4H); 1,78 (м, 1H); 2,14 (м, 1H); 2,37 (м, 1H); от 2,59 до 2,90 (м, 5H); 3,89 (д, J=8,0 Гц, 2H); 5,31 (с, 2H); 7,14 (тт, J=1,5 и 7,5 Гц, 1H); от 7,30 до 7,44 (м, 5H); 7,50 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,64 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 8,09 (с, 1H).

[ ]²⁰ _D = -37,8° ± 0,8° (с = 0,5; метанол).

Раствор, содержащий правовращающий энантиомер, элюируемый во вторую очередь, выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,74 г масла.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,24 до 1,60 (м, 4H); 1,78 (м, 1H); 2,14 (м, 1H); 2,36 (м, 1H); от 2,60 до 2,90 (м, 5H); 4,00 (д, J=8,0 Гц, 2H); 5,31 (с, 2H); 7,14 (тт, J=1,5 и 7,5 Гц, 1H); от 7,30 до 7,44 (м, 5H); 7,50 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,64 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 8,09 (с, 1H).

[ ]²⁰ _D = +39,1° ± 0,9° (с = 0,5; метанол).

Пример 88

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-олгидрохлорид

К раствору 740 мг (+)-3-(3-бензилокси-4-фенилпиразол-1-илметил)-1-азабицикло[2,2,2]октана в 10 см³ этанола при перемешивании добавляют 10 см ³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После нагревания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, затем выдерживания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток с тремя повторениями последовательно растворяют в этаноле и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), затем его порошкуют в диизопропиловом эфире. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 600 мг (+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-олгидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (ЕI): 283(+) = M(+).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,67 до 1,94 (м, 4H); 2,06 (м, 1H); 2,52 (м скрытый, 1H); 2,94 (м, 1H); от 3,12 до 3,40 (м, 5H); от 3,99 до 4,12 (м, 2H); 7,13 (тт, J=1,5 и 7,5 Гц, 1H); 7,33 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,64 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,99 (с, 1H); 10,05 (м уш., 1H).

[ ]²⁰ _D = +36,5° ± 0,8° (с = 0,5; метанол).

Пример 89

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

К раствору 430 мг 3-[3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)пиразол-1-илметил]-1-азабицикло[2,2,2]октанборана в 10 см³ этанола при перемешивании добавляют 10 см ³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После перемешивания в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную смесь охлаждают до температуры около 20°С и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают водой. Полученный раствор доводят до значения рН около 8 с помощью 1 н. раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаточное твердое вещество порошкуют в диизопропиловом эфире, отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 137 мг 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (EI): 317(+)/ = M(+)/ (1 Cl).

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,30 до 1,61 (м, 4H); 1,78 (м, 1H); 2,15 (м, 1H); 2,38 (м, 1H); от 2,66 до 2,81 (м, 4H); 2,88 (м, 1H); 3,91 (д, J=8,0 Гц, 2H); 7,37 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,67 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 8,00 (с, 1H); от 10,35 до 10, 5 (м очень уш., 1H).

3-[3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)пиразол-1-илметил]-1-азабицикло[2,2,2]октанборан может быть получен следующим образом.

Раствор 3 г 3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразола и 3 г трет-бутилата калия в 30 см³ диметилформамида в инертной атмосфере и при перемешивании нагревают в течение 30 минут при температуре 50°С, затем к нему добавляют 3,1 г 3-хлорметил-1-азабицикло[2,2,2]октангидрохлорида. После кипячения с обратным холодильником в течение 15 часов реакционную среду вносят в воду и смесь экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло бежевого цвета (5,3 г) очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (20:80 по объемам), этилацетат, затем этилацетат/метанол (90:10 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают твердое вещество, которое растворяют в 10 см³ тетрагидрофурана в инертной атмосфере. К перемешиваемому и охлажденному до температуры -60°С раствору добавляют 3 см³ 1 н. раствора борана в тетрагидрофуране. После протекания реакции в течение 2,5 часов при температуре -60°С к реакционной среде добавляют 15 см³ воды, выдерживают для повышения температуры смеси до температуры около 20°С и раствор экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло (1 г), которое очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: этилацетат, этилацетат/метанол (90:10 по объемам), затем дихлорметан/метанол (80:20 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 430 мг 3-[3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)пиразол-1-илметил]-1-азабицикло[2,2,2]октанборана в виде масла, используемого без другой очистки для продолжения синтеза.

Пример 90

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

К раствору 690 мг (+)-3-[3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в 10 см³ этанола при перемешивании добавляют 7 см ³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После нагревания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток порошкуют в диизопропиловом эфире, отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 580 мг (-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде твердого вещества бежевого цвета.

Масс-спектр (ЕI): 303(+)/ = M(+)/ (1 Cl).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,68 до 2,03 (м, 4H); 2,42 (м, 1H); от 3,20 до 3,55 (м, 4H); 3,78 (м, 2H); 4,66 (м, 1H); 7,41 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,71 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 8,25 (с, 1H); 10,35 (м уш., 1H); 10,65 (м уш., 1H).

[ ]²⁰ _D = -19,4° ± 0,7° (с = 0,5; метанол).

(+)-3-[3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октан и (-)-3-[3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октан могут быть получены следующим образом.

Этанольный раствор, содержащий 0,29 г (±)3-[3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана, вводят в колонку диаметром 8 см, содержащую 1180 г неподвижной хиральной фазы Chiralpak AD^TM. Элюирование осуществляют с помощью смеси гептана, этанола, метанола и триэтиламина (80:10:10:0,1 по объемам), причем расход подвижной фазы составляет 120 мл/мин. Правовращающий энантиомер элюируют в первую очередь, раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,69 г (+)-3-[3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде масла.

Масс-спектр (EI): 393(+)/ = M(+)/ (1 Cl); 91(+) = C₇H₇(+).

[ ]²⁰ _D = +25,4° ± 0,8° (с = 0,5; метанол).

Раствор, содержащий левовращающий энантиомер, элюируемый во вторую очередь, выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,69 г (-)-3-[3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде масла.

Масс-спектр (EI): 393(+)/ = M(+)/ (1 Cl); 91(+) = C₇H₇(+).

[ ]²⁰ _D = -26,2° ± 0,8° (с = 0,5; метанол).

Пример 91

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

К раствору 690 мг (-)-3-[3-бензилокси-4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в 10 см³ этанола при перемешивании добавляют 7 см ³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После нагревания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток порошкуют в диизопропиловом эфире, отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 580 мг (+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде твердого вещества бежевого цвета.

Масс-спектр (ЕI): 303(+)/ = M(+)/ (1 Cl).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,67 до 2,02 (м, 4H); 2,42 (м, 1H); от 3,22 до 3,50 (м, 4H); 3,79 (м, 2H); 4,66 (м, 1H); 7,41 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,71 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 8,25 (с, 1H); от 10,2 до 10,3 (м очень уш., 1H); 10,65 (м уш., 1H).

[ ]²⁰ _D = +17,7° ± 0,6° (с = 0,5; метанол).

Пример 92

(-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

К раствору 135 мг (+)-3-[3-бензилокси-4-(4-фторфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в 5 см³ этанола при перемешивании добавляют 5 см ³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После нагревания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток порошкуют в диизопропиловом эфире, отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 91 мг (-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (ЕI): 287(+) = M(+).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,66 до 2,03 (м, 4H); 2,42 (м, 1H); от 3,20 до 3,49 (м, 4H); 3,79 (м, 2H); 4,66 (м, 1H); 7,19 (т уш., J=9,0 Гц, 2H); 7,71 (дд уш., J=6,0 и 9,0 Гц, 2H); 8,17 (с, 1H); 10,15 (м уш., 1H); 10,5 (с, 1H).

[ ]²⁰ _D = -14,9° ± 0,7° (с = 0,5; метанол).

(+)-3-[3-Бензилокси-4-(4-фторфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октан и (-)-3-[3-бензилокси-4-(4-фторфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октан могут быть получены следующим образом.

Раствор 2 г 3-бензилокси-4-(4-фторфенил)-1Н-пиразола и 1 г трет-бутилата калия в 20 см³ диметилформамида в инертной атмосфере перемешивают в течение 1,5 часов при температуре около 20°С, затем к нему добавляют раствор 2,3 г сложного 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира толуол-4-сульфокислоты в 25 см³ диметилформамида. После нагревания в течение 15 часов при температуре 100°С реакционную среду вносят в воду и смесь экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло оранжевого цвета очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: этилацетат, затем этилацетат/метанол (98:2 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают масло оранжевого цвета (1,5 г), которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: этилацетат/метанол (95:5 по объемам), затем дихлорметан/метанол (98:2, 95:5, затем 90:10 по объемам)]. Концентрирование соответствующих фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) приводит к маслу оранжевого цвета (500 мг), которое снова очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (10:90 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 290 мг (R,S)-3-[3-бензилокси-4-(4-фторфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде масла бледно-желтого цвета.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,28 (м, 1Н); от 1,49 до 1,71 (м, 3H); 2,08 (м, 1H); от 2,65 до 2,79 (м, 3H); 2,98 (м, 1H); от 3,14 до 3,44 (м, 2H); 4,25 (м, 1H); 5,33 (м, 2H); 7,18 (т уш., J=9,0 Гц, 2H); от 7,30 до 7,44 (м, 3H); 7,50 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,71 (дд уш., J=6,0 и 9,0 Гц, 2H); 8,20 (с, 1H).

Этанольный раствор, содержащий 0,29 г (±)-3-[3-бензилокси-4-(4-фторфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана, вводят в колонку диаметром 8 см, содержащую 1180 г неподвижной хиральной фазы Chiralpak AD^TM. Элюирование осуществляют с помощью смеси гептана, этанола, метанола и триэтиламина (80:10:10:0,1 по объемам), причем расход подвижной фазы составляет 120 мл/мин. Правовращающий энантиомер элюируют в первую очередь, раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,135 г (+)-3-[3-бензилокси-4-(4-фторфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде масла.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,30 (м, 1H); от 1,50 до 1,71 (м, 3H); 2,08 (м, 1H); от 2,64 до 2,80 (м, 3H); 2,99 (м, 1H); от 3,16 до 3,43 (м, 2H); 4,26 (м, 1H); 5,33 (м, 2H); 7,17 (т уш., J=9,0 Гц, 2H); от 7,30 до 7,44 (м, 3H); 7,50 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,71 (дд уш., J=6,0 и 9,0 Гц, 2H); 8,20 (с, 1H).

[ ]²⁰ _D = +21,5° ± 0,5° (с = 0,5; метанол).

Раствор, содержащий левовращающий энантиомер, элюируемый во вторую очередь, выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,137 г (-)-3-[3-бензилокси-4-(4-фторфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде масла.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,30 (м, 1H); от 1,49 до 1,71 (м, 3H); 2,08 (м, 1H); от 2,65 до 2,80 (м, 3H); 2,98 (м, 1H); от 3,15 до 3,42 (м, 2H); 4,25 (м, 1H); 5,33 (м, 2H); 7,18 (т уш., J=9,0 Гц, 2H); от 7,30 до 7,44 (м, 3H); 7,50 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,71 (дд уш., J=6,0 и 9,0 Гц, 2H); 8,20 (с, 1H).

[ ]²⁰ _D = -20,2° ± 0,6° (с = 0,5; метанол).

3-бензилокси-4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 3,5 г 3-бензилокси-4-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 50 см³ тетрагидрофурана в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют 20 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После нагревания в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и к остатку добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество желтого цвета (2,3 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (70:30 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 2 г 3-бензилокси-4-(4-фторфенил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (EI): 268(+) = M(+).

3-бензилокси-4-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 4,8 г 3-бензилокси-4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 40 см³ толуола, к которому добавлены 10 см³ этанола в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют 4,5 г 4-фторфенилбороновой кислоты, 15 см³ 2 н. водного раствора карбоната калия и 1,6 г тетракис(трифенилфосфин)палладия. После нагревания в течение 5 часов при температуре 100°С и выдерживания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). К остатку добавляют этилацетат, воду и активированный уголь и фильтруют через Supercel. Фильтрат декантируют, затем органическую фазу промывают последовательно три раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество желтого цвета (9 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (95:5 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 3,5 г 3-бензилокси-4-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества желтого цвета.

Масс-спектр (EI): 422(+) = M(+); 267(+) = 422(+)-Ts; 91(+) = C₇ H₇(+).

Пример 93

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид

К раствору 137 мг (-)-3-[3-бензилокси-4-(4-фторфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в 5 см³ этанола при перемешивании добавляют 5 см ³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После нагревания в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток порошкуют в диизопропиловом эфире, отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 99 мг (+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (ЕI): 287(+) = M(+).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,69 до 2,03 (м, 4H); 2,41 (м, 1H); от 3,19 до 3,50 (м, 4H); 3,79 (м, 2H); 4,65 (м, 1H); 7,19 (т уш., J=9,0 Гц, 2H); 7,71 (дд уш., J=6,0 и 9,0 Гц, 2H); 8,17 (с, 1H); от 10,1 до 10,3 (м очень уш., 1H); 10,5 (с, 1H).

[ ]²⁰ _D = +15,3° ± 0,6° (с = 0,5; метанол).

Пример 94

3-[4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октангидрохлорид

Раствор 600 мг 4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразола и 420 мг трет-бутилата калия в 20 см³ диметилформамида в инертной атмосфере перемешивают в течение 2 часов при температуре около 20°С, затем к нему добавляют раствор 1,1 г сложного 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира толуол-4-сульфокислоты в 20 см³ диметилформамида. После нагревания в течение 15 часов при температуре 100°С реакционную среду вносят в воду и смесь экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло оранжевого цвета (1 г) очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: этилацетат, затем этилацетат/метанол (95:5 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают масло оранжевого цвета (840 мг), которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: этилацетат, этилацетат/метанол (80:20 по объемам), затем дихлорметан/метанол (80:20 по объемам)]. Концентрирование соответствующих фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) приводит к твердому веществу кремового цвета (250 мг), которое растворяют в этилацетате. К раствору добавляют 0,85 см ³ 1 н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире, затем его выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток порошкуют в диизопропиловом эфире и полученное твердое вещество отфильтровывают, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 239 мг 3-[4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октангидрохлорида в виде твердого вещества кремового цвета.

Масс-спектр (EI): 287(+)/ = M(+)/ (1 Cl); 36(+)/38(+) = HCl(+) = солеобразование с HCl.

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d₆ , в м.д.): 1,71 (м, 2H); 1,98 (м, 2H); 2,41 (м, 1H); от 3,20 до 3,46 (м, 4H); 3,78 (м, 1H); 3,92 (м, 1H); 4,89 (м, 1H); 7,44 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,64 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 8,05 (с, 1H); 8,46 (с, 1H); от 10,05 до 10,35 (м очень уш., 1H).

4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 2,8 4-(4-хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 30 см³ тетрагидрофурана в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют 21 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После нагревания в течение 8 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и к остатку добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество желтого цвета (2,1 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (50:50 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 1,2 г 4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 178 (M ^+.) пик молекулярного иона; m/z = 151 [(M-HCN)^+. ]; m/z = 116 [(m/z = 151-Cl)⁺]; m/z = 89 [(m/z = 116-HCN) ⁺].

4-(4-хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 5 г 4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 60 см³ толуола, к которому добавлены 15 см³ этанола в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют 6,1 г 4-хлорфенилбороновой кислоты, 20 см³ 2 н. водного раствора карбоната калия и 2,1 г тетракис(трифенилфосфин)палладия. После нагревания в течение 3 часов при температуре 100°С и выдерживания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). К остатку добавляют этилацетат, воду и активированный уголь и фильтруют через Supercel. Фильтрат декантируют, затем органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло (10,7 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (90:10 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) полученный остаток порошкуют в диизопропиловом эфире. После отфильтровывания и высушивания при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 2,8 г 4-(4-хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества оранжевого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 2,41 (с, 3H); от 7,44 до 7,53 (м, 4H); 7,80 (д уш., J=9,0 Гц, 2H); 7,92 (д уш., J=9,0 Гц, 2H); 8,42 (с, 1H); 9,04 (с, 1H).

Пример 95

3-[4-(4-хлорфенил)пиразол-1-илметил]-1-азабицикло[2,2,2]октангидрохлорид

К суспензии 345 мг гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле) в 15 см³ диметилформамида постепенно добавляют в атмосфере аргона и при температуре около 20°С раствор 640 мг 4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразола в 25 см ³ диметилформамида. После перемешивания в течение 45 минут при температуре около 50°С добавляют маленькими порциями 1,4 г 3-хлорметил-1-азабицикло[2,2,2]октангидрохлорида, затем нагревают в течение 15 часов при температуре около 100°С. Смесь охлаждают до температуры около 20°С, затем вносят в воду. Водную фазу экстрагируют 2 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают 2 раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло оранжевого цвета (1,3 г) очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: этилацетат, затем этилацетат/метанол (99:1, затем 97:3 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают масло (520 мг), которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: дихлорметан/7 н. раствор аммиака в метаноле (97:3 по объемам)]. Концентрирование соответствующих фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) приводит к маслу бледно-желтого цвета (330 мг), которое растворяют в этилацетате. К раствору добавляют 0,985 см³ 1 н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире, затем его выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток порошкуют в диизопропиловом эфире и полученное твердое вещество отфильтровывают, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 353 мг 3-[4-(4-хлорфенил)пиразол-1-илметил]-1-азабицикло[2,2,2]октангидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (EI): 301(+)/ = M(+)/ (1 Cl).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,65 до 2,13 (м, 5H); 2,58 (м, 1H); 2,93 (м, 1H); от 3,09 до 3,63 (м, 5H); от 4,22 до 4,34 (м, 2H); 7,42 (д уш., J=9,0 Гц, 2H); 7,62 (д уш., J=9,0 Гц, 2H); 7,95 (с, 1H); 8,28 (с, 1H); от 9,90 до 10,2 (м очень уш., 1H).

Пример 96

3-[4-(3-хлор-4-метоксифенил)пиразол-1-илметил]-1-азабицикло[2,2,2]октан

К суспензии 530 мг гидрида натрия (75 мас.% дисперсия в вазелиновом масле) в 15 см³ диметилформамида постепенно добавляют в атмосфере аргона и при температуре около 20°С раствор 1,1 г 4-(3-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразола в 25 см³ диметилформамида. После перемешивания в течение 1 часа при температуре около 50°С добавляют маленькими порциями 2,07 г 3-хлорметил-1-азабицикло[2,2,2]октангидрохлорида, затем нагревают в течение 15 часов при температуре около 100°С. Смесь охлаждают до температуры около 20°С, затем вносят в воду. Водную фазу экстрагируют 2 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают 2 раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло оранжевого цвета (1,8 г) очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: этилацетат, затем этилацетат/метанол (98:2, затем 95:5 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают масло (550 мг), которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: дихлорметан/7 н. раствор аммиака в метаноле (98:2 по объемам)]. Концентрирование соответствующих фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) приводит к маслу бледно-желтого цвета (400 мг), которое снова очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа)[элюент: этилацетат/метанол (95:5 по объемам), затем дихлорметан/метанол (80:20 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 140 мг 3-[4-(3-хлор-4-метоксифенил)пиразол-1-илметил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (СI): 332(+)/ = (M+Н)(+)/ (1 Cl); 349(+) = (М+NH₄)(+)/ .

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d ₆, в м.д.): от 1,28 до 1,57 (м, 4H); 1,77 (м, 1H); 2,15 (м, 1H); 2,36 (м, 1H); от 2,58 до 2,88 (м, 5H); 3,85 (с, 3H); 4,10 (д, J=8,0 Гц, 2H); 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,50 (дд, J=2,0 и 8,0 Гц, 1H); 7,64 (д, J=2,0 Гц, 1H); 7,85 (с, 1H); 8,08 (с, 1H).

4-(3-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 5,2 г 4-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 50 см³ тетрагидрофурана в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют 35 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После нагревания в течение 5 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и к остатку добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество оранжевого цвета (5,1 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (50:50 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 1,84 г 4-(3-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Масс-спектр (ЕI): 208(+)/ = М(+)/ (1 Cl); 193(+)/ = M(+)/ -CH₃.

4-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 5,6 г 4-йод-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в 60 см³ толуола, к которому добавлены 15 см³ этанола в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют 9 г 4-хлор-3-метоксифенилбороновой кислоты, 24 см³ 2 н. водного раствора карбоната калия и 2,45 г тетракис(трифенилфосфин)палладия. После нагревания в течение 3 часов при температуре 100°С и выдерживания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). К остатку добавляют этилацетат, воду и активированный уголь и фильтруют через Supercel. Фильтрат декантируют, затем органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество порошкуют в этилацетате, отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 5,2 г 4-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества бежевого цвета, используемого без другой очистки на следующей стадии.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, для 70% смеси, в м.д.): 2,40 (м, 3H); 3,88 (с уш., 3H); 7,19 (д, J=8,5 Гц, 1H); 7,50 (д уш., J=8,5 Гц, 2H); 7,71 (дд, J=2,0 и 8,5 Гц, 1H); от 7,88 до 7,93 (м, 3H); 8,41 (с, 1H); 8,99 (с, 1H) (чистота, оцениваемая как 70% по ¹Н-ЯМР, + исходная бороновая кислота).

Пример 97

4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенолдигидрохлорид

Раствор 470 мг 3-[4-(3-хлор-4-метоксифенил)пиразол-1-илметил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в 20 см³ дихлорметана охлаждают на бане со льдом, затем к нему добавляют 12 см³ 1 н. раствора трибромида бора в дихлорметане. После выдерживания для возврата реакционной смеси к температуре около 20°С реакцию продолжают в течение 15 часов при этой температуре, затем смесь вносят в воду, к которой добавлен дихлорметан. Раствор доводят до значения рН около 8 путем добавления 1 н. раствора гидроксида натрия. Образовавшийся осадок отфильтровывают, обрабатывают этанолом при нагревании. После отфильтровывания суспензии в горячем состоянии к фильтрату добавляют воду и активированный уголь, фильтруют через бумагу Wattman^® и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество бежевого цвета (330 мг) растворяют в 10 см³ этанола и 10 см³ 12 н. хлористоводородной кислоты. После нагревания в течение 12 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя смесь охлаждают до температуры около 20°С, выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество с тремя повторениями последовательно растворяют в этаноле и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), затем его порошкуют в диизопропиловом эфире, отфильтровывают и высушивают в вакууме (2,7 кПа), получая 370 мг 4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенолдигидрохлорида в виде твердого вещества кремового цвета.

Масс-спектр (ESP) (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов): 318(+)/ = (М+Н)(+).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): от 1,66 до 1,92 (м, 4H); 2,07 (м, 1H); 2,60 (м, 1H); 2,94 (м, 1H); от 3,10 до 3,39 (м, 5H); от 4,15 до 4,32 (м, 2H); 7,00 (д, J=8,5 Гц, 1H); 7,34 (дд, J=2,5 и 8,5 Гц, 1H); 7,56 (д, J=2,5 Гц, 1H); 7,85 (с, 1H); 8,16 (с, 1H); от 9,80 до 10,3 (м очень уш., 2H).

Пример 98

4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенол

Раствор 750 мг 3-[4-(3-хлор-4-метоксифенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в 25 см³ дихлорметана в атмосфере аргона и при перемешивании охлаждают на бане со льдом, затем к нему добавляют 11 см ³ 1 н. раствора трибромида бора в дихлорметане. После выдерживания реакционной смеси в течение 30 минут при температуре около 0°С, нагревания в течение 3 часов при температуре 40°С, затем выдерживания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную смесь вносят в воду, к которой добавлен дихлорметан. Полученную суспензию фильтруют и твердое вещество обрабатывают водой. Смесь доводят до значения рН 8, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество бежевого цвета (800 мг) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: дихлорметан/метанол (80:20 по объемам)]. Концентрирование соответствующих фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) приводит к остатку, который порошкуют в диизопропиловом эфире, отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 240 мг 4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенола в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (EI): 303(+)/ = М(+)/ (1 Cl).

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,32 (м, 1H); 1,54 (м, 1H); 1,70 (м, 2H); 2,02 (м, 1H) 2,77 (м, 3H); 2,98 (м, 1H); от 3,20 до 3,50 (м, 2H); 4,42 (м, 1H); 6,98 (д, J=9,0 Гц, 1H); 7,40 (дд, J=2,0 и 9,0 Гц, 1H); 7,62 (д, J=2,0 Гц, 1H); 7,87 (с, 1H); 8,28 (с, 1H); 10,05 (м уш., 1H).

3-[4-(3-хлор-4-метоксифенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октан может быть получен следующим образом.

Раствор 1,35 г 4-(3-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразола и 800 мг трет-бутилата калия в 20 см³ диметилформамида в инертной атмосфере перемешивают в течение 1 часа при температуре около 20°С, затем к нему добавляют раствор 2 г сложного 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира толуол-4-сульфокислоты в 20 см³ диметилформамида. После нагревания в течение 18 часов при температуре 100°С реакционную среду вносят в воду и смесь экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло оранжевого цвета (2 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: этилацетат, этилацетат/метанол (80:20 по объемам), затем дихлорметан/метанол (80:20 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 480 мг 3-[4-(3-хлор-4-метоксифенил)пиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде масла оранжевого цвета.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 317 (M^+.); m/z = 234 [(M-C₅H ₉N)^+.]; m/z = 109 [C₇H₁₁ N^+.]; m/z = 97 [C₆H₁₁N^+. ] пик молекулярного иона.

Примеры 99 и 100

(-)-4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенол и (+)-4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенол

Этанольный раствор, содержащий 0,173 г 4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенола, вводят в колонку диаметром 8 см, содержащую 1180 г неподвижной хиральной фазы Chiralpak AD^TM. Элюирование осуществляют с помощью смеси гептана, этанола, метанола и триэтиламина (80:10:10:0,1 по объемам), причем расход подвижной фазы составляет 120 мл/мин. Левовращающий энантиомер элюируют в первую очередь, раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,093 г (-)-4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенола в виде масла.

Масс-спектр (EI): 303(+)/ = M(+)/ (1 Cl).

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,31 (м, 1H); 1,53 (м, 1H); 1,68 (м, 2H); 2,09 (м, 1H); от 2,67 до 2,80 (м, 3H); 2,97 (м, 1H); от 3,18 до 3,48 (м, 2H); 4,39 (м, 1H); 6,95 (д, J=8,5 Гц, 1H); 7,38 (дд, J=2,5 и 8,5 Гц, 1H); 7,60 (д, J=2,5 Гц, 1H); 7,85 (с, 1H); 8,23 (с, 1H); от 9,98 до 10,15 (м очень уш., 1H).

[ ]²⁰ _D = -4,1° ± 0,6° (с = 0,5; метанол).

Раствор, содержащий правовращающий энантиомер, элюируемый во вторую очередь, выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,102 г (+)-4-[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-хлорфенола в виде масла.

Масс-спектр (EI): 303(+)/ = M(+)/ (1 Cl).

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d₆, в м.д.): 1,35 (м, 1H); 1,54 (м, 1H); 1,70 (м, 2H); 2,12 (м, 1H); от 2,70 до 2,83 (м, 3H); 3,00 (м, 1H); от 3,21 до 3,51 (м, 2H); 4,43 (м, 1H); 6,95 (д, J=8,5 Гц, 1H); 7,38 (дд, J=2,5 и 8,5 Гц, 1H); 7,61 (д, J=2,5 Гц, 1H); 7,87 (с, 1H); 8,27 (с, 1H); 10,05 (м уш., 1H).

[ ]²⁰ _D = +5,3° ± 0,4° (с = 0,5; метанол).

Примеры 101 и 102

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ол и (-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ол

Этанольный раствор, содержащий 0,3 г (±)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ола, вводят в колонку диаметром 8 см, содержащую 1180 г неподвижной хиральной фазы Chiralpak AD^TM, 20 мкм. Элюирование осуществляют с помощью смеси гептана, этанола, метанола и триэтиламина (70:15:15:0,2 по объемам), причем расход подвижной фазы составляет 120 мл/мин. Левовращающий энантиомер элюируют в первую очередь, раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,109 г (-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ола в виде масла.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 270 (М ^+.); m/z = 187 [(M-C₅H₉N)⁺ ] пик молекулярного иона.

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d₆ (стандартизован при 2,50 м.д.), в м.д.): 1,31 (м, 1H); от 1,55 до 1,70 (м, 3H); 2,07 (м, 1H); от 2,65 до 2,75 (м, 2H); 2,90 (м, 1H); от 3,14 до 3,39 (м частично скрытый, 3H); 4,21 (м, 1H); 7,14 (м, 1H); 7,72 (д уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,78 (м, 1H); 8,26 (с, 1H); 8,45 (д уш., J=5,0 Гц, 1H); от 10,9 до 11,1 (м уш., 1H).

[ ]²⁰ _D = -40,7° ± 0,8° (с = 0,5; диметилформамид).

Раствор, содержащий правовращающий энантиомер, элюируемый во вторую очередь, выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,113 г (+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ола в виде масла.

Масс-спектр (IE): m/z = 270 (M ^+.); m/z = 187 [(M-C₅H₉N)⁺ ] пик молекулярного иона.

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d₆ (стандартизован при 2,50 м.д.), в м.д.): 1,32 (м, 1H); от 1,56 до 1,68 (м, 3H); 2,08 (м, 1H); от 2,66 до 2,76 (м, 2H); 2,92 (м, 1H); от 3,14 до 3,42 (м частично скрытый, 3H); 4,22 (м, 1H); 7,14 (м, 1H); 7,71 (д уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,78 (м, 1H); 8,27 (с, 1H); 8,47 (д уш., J=5,0 Гц, 1H); от 10,8 до 11,15 (м уш., 1H).

[ ]²⁰ _D = +35,4° ± 0,8° (с = 0,5; диметилформамид).

(±)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорид может быть получен следующим образом.

К раствору 330 мг 3-[3-(циклогекс-2-енилокси)-4-пиридин-2-илпиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в 7 см³ диоксана добавляют 7 см³ 4 н. раствора хлороводорода в диоксане. После перемешивания в течение 15 часов при температуре около 20°С образовавшуюся нерастворимую часть отфильтровывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 300 мг (±)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-олгидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета.

Масс-спектр (IE): m/z = 270 (M^+.); m/z = 187 [(M-C₅ H₉N)⁺] пик молекулярного иона; m/z = 36 (HCl^+.).

3-[3-(циклогекс-2-енилокси)-4-пиридин-2-илпиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октан может быть получен следующим образом.

Раствор 2,5 г 2-[3-(циклогекс-2-енилокси)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина и 1,4 г трет-бутилата калия в 20 см³ диметилформамида в инертной атмосфере перемешивают в течение 1 часа при температуре 50°С, затем к нему добавляют раствор 4 г сложного 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира толуол-4-сульфокислоты в 20 см³ диметилформамида. После нагревания в течение 15 часов при температуре 100°С реакционную среду вносят в воду и смесь экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло оранжевого цвета (5,3 г) очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (60:40 по объемам), этилацетат, затем этилацетат/метанол (95:5 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают масло, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: дихлорметан/метанол (95:5, затем 70:30 по объемам)]. Концентрирование соответствующих фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) приводит к 370 мг 3-[3-(циклогекс-2-енилокси)-4-пиридин-2-илпиразол-1-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде масла бледно-желтого цвета.

¹ Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d₆ (стандартизован при 2,50 м.д.), в м.д.): 1,35 (м, 1H); от 1,59 до 1,70 (м, 4H); 1,78 (м, 1H); от 1,86 до 2,17 (м, 5H); от 2,67 до 2,78 (м, 3H); 2,96 (м, 1H); 3,19 (м, 1H); от 3,27 до 3,37 (м скрытый, 1H); 4,30 (м, 1H); 5,20 (м, 1H); от 5,95 до 6,04 (м, 2H); 7,10 (м, 1H); 7,74 (м, 2H); 8,18 (с, 1H); 8,47 (д уш., J=5,0 Гц, 1H).

Примеры 103 и 104

(+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-иламин и (-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-иламин

Этанольный раствор, содержащий 0,13 г (±)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-иламина, вводят в колонку диаметром 8 см, содержащую 1180 г неподвижной хиральной фазы Chiralpak AD^TM, 20 мкм. Элюирование осуществляют с помощью смеси гептана, этанола и триэтиламина (50:50:0,1 по объемам), причем расход подвижной фазы составляет 120 мл/мин. Левовращающий энантиомер элюируют в первую очередь, раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,035 г (-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-иламина в виде масла.

Масс-спектр (IЕ): m/z = 268 (M ^+.) пик молекулярного иона; m/z = 185 [(M-C₅ H₉N)⁺]; m/z = 109 (C₇H₁₁ N^+.).

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆ (стандартизован при 2,50 м.д.), в м.д.): 1,37 (м, 1H); от 1,61 до 1,74 (м, 3H); 2,11 (м, 1H); от 2,71 до 2,85 (м, 3H); 3,00 (м, 1H); от 3,12 до 3,53 (м частично скрытый, 2H); 4,21 (м, 1H); 4,65 (м уш., 2H); 7,13 (тт, J=1,5 и 7,5 Гц, 1H); 7,32 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,52 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,90 (с, 1H).

[ ]²⁰ _D = - (диметилформамид).

Раствор, содержащий правовращающий энантиомер, элюируемый во вторую очередь, выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,039 г (+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-иламина в виде масла.

Масс-спектр (IE): m/z = 268 (M ^+.); m/z = 185 [(M-C₅H₉N)⁺ ]; m/z = 109 (C₇H₁₁N^+.) пик молекулярного иона.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆ (стандартизован при 2,50 м.д.), в м.д.): 1,34 (м, 1H); от 1,60 до 1,73 (м, 3H); 2,09 (м, 1H); от 2,68 до 2,82 (м, 3H); от 2,90 до 3,53 (м частично скрытый, 3H); 4,19 (м, 1H); 4,63 (м уш., 2H); 7,12 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,32 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,51 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,89 (с, 1H).

[ ]²⁰ _D = + (диметилформамид).

(±)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-иламин может быть получен следующим образом.

К раствору 280 мг диаллил[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ил]амина в 10 см³ дихлорметана в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют 1,1 г 1,3-диметилбарбитуровой кислоты и 50 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия. После кипячения с обратным холодильником реакционной среды в течение 15 часов смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают 1 н. хлористоводородной кислотой и раствор промывают 2 раза этилацетатом. Полученную водную фазу подщелачивают 1 н. раствором гидроксида натрия и экстрагируют 2 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают дихлорметаном и раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют через Supercel и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 130 мг (±)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-иламина в виде масла оранжевого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆ (стандартизован при 2,50 м.д.), в м.д.): от 1,20 до 1,38 (м, 1H); от 1,58 до 1,71 (м, 3H); 2,07 (м, 1H); от 2,62 до 2,79 (м, 3H); от 2,88 до 3,63 (м частично скрытый, 3H); 4,16 (м, 1H); 4,63 (с уш., 2H); 7,13 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,32 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,52 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,89 (с, 1H).

Диаллил[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ил]амин может быть получен следующим образом.

Раствор 1,3 г диаллил(4-фенил-1Н-пиразол-3-ил]амина и 730 мг трет-бутилата калия в 20 см³ диметилформамида в атмосфере аргона перемешивают в течение 45 минут при температуре 45°С, затем к нему добавляют раствор 2,3 г сложного 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира толуол-4-сульфокислоты в 15 см³ диметилформамида. После нагревания в течение 15 часов при температуре 100°С реакционную среду вносят в воду и смесь экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло оранжевого цвета (1,8 г) очищают флэш-хроматографией на оксиде алюминия СТВ1 под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (60:40 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают масло, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: дихлорметан/метанол (50:50 по объемам)]. Концентрирование соответствующих фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) приводит к 280 мг диаллил[1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-фенил-1Н-пиразол-3-ил]амина (содержащего 20% (определено по ¹Н-ЯМР) диаллил(4-фенил-1Н-пиразол-3-ил)амина) в виде масла бледно-желтого цвета.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆ (стандартизован при 2,50 м.д.), в м.д.): 1,29 (м, 1H); от 1,53 до 1,69 (м, 3H); 2,03 (м, 1H); от 2,62 до 2,80 (м, 3H); 2,97 (м, 1H); 3,17 (м, 1H); 2,39 (м, 1H); от 3,52 до 3,52 (м, 4H); 4,24 (м, 1H); от 4,98 до 5,17 (м, 4H); от 5,75 до 5,91 (м, 2H); 7,17 (тт, J=1,5 и 7,5 Гц, 1H); 7,33 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,61 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,93 (с, 1H).

Диаллил(4-фенил-1Н-пиразол-3-ил)амин может быть получен следующим образом.

К раствору 2,9 г диаллил[4-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]амина в 25 см³ тетрагидрофурана в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют 22 см³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После нагревания в течение 18 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя добавляют 6,3 см ³ 1 н. раствора тетрабутиламмонийфторида и продолжают нагревание в течение 4 часов. После выпаривания досуха реакционной среды при пониженном давлении (2,7 кПа) к остатку добавляют этилацетат и органическую фазу промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; ее сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло коричневого цвета (1,8 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (70:30 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 1,3 г диаллил(4-фенил-1Н-пиразол-3-ил)амина в виде масла оранжевого цвета.

Масс-спектр (IE): m/z = 239 (M^+.) пик молекулярного иона; m/z = 198 [(M-C₃H₅)⁺]; m/z = 41 (C ₃H₅ ⁺).

Диаллил[4-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-ил)амин может быть получен следующим образом.

К раствору 2,9 г 4-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-иламина в 60 см³ ацетонитрила в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют 8,17 г карбоната цезия и 4,35 см³ аллилбромида. После нагревания в течение 15 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток обрабатывают этилацетатом. Органический раствор промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; его сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло оранжевого цвета (4 г) очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (93:7 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 2,9 г диаллил[4-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]амина в виде масла оранжевого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆ (стандартизован при 2,50 м.д.), в м.д.): -0,03 (с, 9H); 0,83 (м, 2H); от 3,52 до 3,63 (м, 6H); от 5,04 до 5,15 (м, 4H); 5,24 (с, 2H); от 5,74 до 5,90 (м, 2H); 7,21 (тт, J=1,5 и 7,5 Гц, 1H); 7,36 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,58 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,96 (с, 1H).

4-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-иламин может быть получен следующим образом.

К смеси 50 см³ этанола и 50 см³ воды добавляют 3,7 г железа, 1,8 г хлорида аммония, затем раствор 3,5 г 3-нитро-4-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразола в 50 см³ этанола. После нагревания в течение 8 часов при температуре кипения с обратным холодильником растворителя и при перемешивании и выдерживания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду фильтруют через Supercel и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают этилацетатом и органический раствор промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, после чего его сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,9 г 4-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-иламина в виде масла оранжевого цвета.

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d₆ (стандартизован при 2,50 м.д.), в м.д.): -0,01 (с, 9H); 0,86 (м, 2H); 3,56 (м, 2H); 4,75 (с уш., 2H); 5,17 (с, 2H); 7,18 (т уш., J=7,5 Гц, 1H); 7,35 (т уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,50 (д уш., J=7,5 Гц, 2H); 7,88 (с, 1H).

3-нитро-4-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К раствору 7,8 г 4-йод-3-нитро-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразола в 120 см³ толуола, к которому добавлены 30 см ³ этанола, добавляют 8,8 г фенилбороновой кислоты, 36 см ³ 2 н. водного раствора карбоната калия и 3,6 г тетракис(трифенилфосфин)палладия. После нагревания в течение 15 часов при температуре 100°С реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С, затем ее выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают этилацетатом и органический раствор промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия; его сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 14,3 г масла коричневого цвета, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (90:10, затем 70:30 по объемам)]. Концентрирование соответствующих фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) приводит к 4,5 г 3-нитро-4-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразола в виде масла желтого цвета.

Масс-спектр (IE): m/z = 319 (M^+.); m/z = 246 [(M-C₃H ₉Si)⁺] пик молекулярного иона; m/z = 73 (C ₃H₉Si⁺).

4-йод-3-нитро-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол может быть получен следующим образом.

К суспензии 1,7 г гидрида натрия (75%-ная дисперсия в вазелиновом масле) в 120 см³ диметилформамида в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют порцией 10 г 3-нитро-4-фенил-1Н-пиразола. Смесь перемешивают в течение 45 минут при температуре около 20°С, затем к ней медленно добавляют 14 см³ 2-триметилсиланилэтоксиметилхлорида. После перемешивания в течение 15 часов при температуре около 20°С реакционную среду вносят в 500 см³ воды и смесь экстрагируют три раза по 500 см³ этилацетата. Органические фазы объединяют, промывают последовательно два раза водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая масло оранжевого цвета (22 г), которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния под давлением аргона (50 кПа) [элюент: циклогексан/этилацетат (85:15 по объемам)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 7,8 г 4-йод-3-нитро-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразола в виде масла бледно-желтого цвета.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆ (стандартизован при 2,50 м.д.), в м.д.): -0,03 (с, 9H); 0,87 (м, 2H); 3,61 (м, 2H); 5,51 (с, 2H); 8,52 (с, 1H).

Примеры 105 и 106

1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(1Н-индол-4-ил)-1Н-пиразолгидрохлорид, энантиомеры А и В

Следуют методике примера 38, но используя 0,78 г 1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-йод-1Н-пиразола, 0,51 г сложного пинаколинового эфира 1Н-индол-4-илбороновой кислоты, 0,475 г карбоната натрия, 0,13 г дихлор-1,1'-бис(дифенилфосфинферроцен)палладия в 35 см³ диоксана и 5 см³ воды. После очистки хроматографией под давлением азота 50 кПа при использовании колонки с основным оксидом алюминия (Merck), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (50:50, затем 25:75, затем 10:90 по объемам), затем смесью этилацетата и метанола (95:5 по объемам) фракции 49-120 объединяют, концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Фракции 192-205 объединяют, промывают с помощью 5 см³ воды и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). 2 партии вещества, в виде порошка оранжевого цвета объединяют (266 мг) и очищают путем ВЭЖХ для разделения энантиомеров на колонке с фазой Chiralcel OD, 20 мкм, при использовании в качестве элюента смеси гептана, метанола, этанола и триэтиламина (60:10:30:0,2 по объемам); каждый энантиомер затем обрабатывают с помощью 10 см³ дихлорметана и 5 см³ воды. Органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа). Каждый таким образом полученный порошок белого цвета затем обрабатывают с помощью 20 см³ абсолютного этанола, затем в течение 20 минут нагревают при температуре кипения с обратным холодильником растворителя. Каждый раствор фильтруют, промывают с помощью 5 см³ абсолютного этанола, добавляют 1 см³ 1 н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Растворы концентрируют досуха при пониженном давлении, обрабатывают с помощью 5 см³ этанола и снова концентрируют досуха при пониженном давлении; остатки осаждают в 5 см³ диизопропилового эфира, затем отфильтровывают при использовании фильтра из пористого стекла. Таким образом получают 45 мг (+)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(1Н-индол-4-ил)-1Н-пиразолгидрохлорида, энантиомер А, в виде порошка бежевого цвета ([ ]²⁰ _D = +21,0°; растворитель: диметилсульфоксид; концентрация: 0,5) и 39 мг (-)-1-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-4-(1Н-индол-4-ил)-1Н-пиразолгидрохлорида, энантиомер В, в виде порошка бежевого цвета ([ ]²⁰ _D = -22,7°; растворитель: диметилсульфоксид; концентрация: 0,5).

Фармацевтические композиции согласно изобретению образованы соединением формулы (I) или солью такого соединения, в чистом виде или в форме композиции, в которой оно (она) ассоциировано (ассоциирована) с любым другим фармацевтически приемлемым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Лекарственные средства согласно изобретению могут быть использованы перорально, парентерально, ректально или локально.

В качестве твердых композиций для перорального введения могут быть использованы таблетки, пилюли, порошки (желатиновые капсулы, облатки) или гранулы. В этих композициях действующее начало согласно изобретению смешано с одним или несколькими инертными разбавителями, такими как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или диоксид кремния, в атмосфере аргона. Эти композиции также могут включать вещества, отличные от разбавителей, например, одно или несколько смазочных веществ, таких как стеарат магния или тальк, краситель, средство для защитного покрытия (драже) или лак.

В качестве жидких композиций для перорального введения можно использовать фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти композиции могут включать вещества, отличные от разбавителей, например смачиватели, подслащивающие средства, загустители, ароматизаторы или стабилизаторы.

Стерильные композиции для парентерального введения предпочтительно могут представлять собой водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. В качестве разбавителя или эксципиента можно использовать воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности оливковое масло, инъецируемые сложные органические эфиры, например этилолеат, или другие подходящие органические растворители. Эти композиции также могут содержать вспомогательные средства, в частности смачиватели, изотонизирующие агенты, эмульгаторы, диспергирующие средства и стабилизаторы. Стерилизацию можно осуществлять несколькими способами, например путем асептизирующей фильтрации, за счет включения в композицию стерилизующих агентов, путем облучения или путем нагревания. Они также могут быть приготовлены в виде твердых стерильных композиций, которые могут быть растворены в момент употребления в стерильной воде или любой другой стерильной инъецируемой среде.

Композиции для ректального введения представляют собой суппозитории или ректальные капсулы, которые содержат кроме активного продукта эксципиенты, такие как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.

Композиции для точечного введения могут представлять собой, например, кремы, лосьоны, примочки для глаз, жидкости для полоскания полости рта и аппликации на десны, носовые капли или аэрозоли.

Дозы зависят от искомого эффекта, длительности лечения и используемого пути введения; они обычно составляют от 5 мг до 1000 мг в сутки перорально для взрослого при разовых дозах от 1 мг до 250 мг активного вещества.

Обычно врач определяет соответствующую дозировку в зависимости от возраста, массы тела и всех других факторов, присущих пациенту.

Соединения формулы (I) согласно изобретению будут полезны в качестве лекарственного средства при лечении заболеваний, возникающих вследствие дисфункции никотиновых рецепторов альфа 7 или благоприятно отвечающих на их модуляцию; при лечении, профилактике, диагностике и/или наблюдении за развитием психиатрических или неврологических расстройств или заболеваний центральной нервной системы, при которых имеет место ухудшение познавательных функций или обработки сенсорной информации.

Более конкретно подвергаемые лечению заболевания или расстройства касаются познавательных способностей, внимания, способностей к концентрации, обучению и/или запоминанию, болезни Альцгеймера и ассоциированных когнитивных расстройств, старческого слабоумия, васкулярных деменций, легких ухудшений познавательных функций, связанных с возрастом мнезических дефицитов; когнитивных ухудшений, связанных с бактериальными или вирусными инфекциями; дефицитов внимания, связанных с гиперактивностью; шизофрении; лечения воспалительных синдромов, язвенного колита, болезни Крона, синдрома раздражения толстой кишки, артритов; лечения острых или хронических болей, фибромиалгий; лечения последующих за травматизмом острых нейронных дегенераций, нарушений мозгового кровообращения с церебральной ишемией или гипоксией; лечения хронических нейронных дегенераций, наблюдаемых во время болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, мультисистематизированной атрофии, псевдобульбарного прогрессирующего паралича, бокового амиотрофического склероза; лечения эпилепсии, лечения депрессий, беспокойства, маниакально-депрессивных психозов, компульсивных навязчивых расстройств, фобий, синдромов посттравматического стресса, приступов паники, синдрома Жиль де ля Туретта, анорексии и булимии, нарушений сна.

Соединения формулы (I) также могут быть использованы для снижения потребления наркотических веществ, для способствования поддерживанию абсистенции по отношению к ним или для ослабления симптомов их лишения.

Соединения формулы (I) также могут быть использованы в качестве диагностического агента.

Следующие примеры иллюстрируют композиции согласно изобретению.

ПРИМЕР А

Получают, по обычной методике, желатиновые капсулы с дозами 50 мг активного продукта, имеющие следующий состав, мг:

соединение формулы (I)	50
целлюлоза	18
лактоза	55
гель кремниевой кислоты	1
натрийкарбоксиметилкрахмал	10
тальк	10
стеарат магния	1

ПРИМЕР В

Получают по обычной методике таблетки с дозами 50 мг активного продукта, имеющие следующий состав, мг:

соединение формулы (I)	50
лактоза	104
целлюлоза	40
поливидон	10
натрийкарбоксиметилкрахмал	22
тальк	10
стеарат магния	2
гель кремниевой кислоты	2
смесь гидроксиметилцеллюлозы, глицерина, диоксида титана (72-3,5-24,5) до общей массы конечной покрытой пленкой таблетки	245

ПРИМЕР С

Получают раствор для инъекции, содержащий 10 мг активного продукта, имеющий следующий состав, мг:

соединение формулы (I)	10
бензойная кислота	80
бензиловый спирт	0,06
бензоат натрия	80
этанол, 95%-ный	0,4
гидроксид натрия	24
пропиленгликоль	1,6
вода до общего количества	4