фармацевтические составы с улучшенными фармацевтическими свойствами, содержащие вкусовые вещества

Формула изобретения

1. Твердый ветеринарно-медицинский состав, представляющий собой таблетку, содержащий фармацевтическое действующее вещество от 0,001 до 90 мас.%, вкусовое и/или ароматическое вещество, представляющее собой Bayopal и Artificial Beef Flavor, в количестве от 5 до 15% в пересчете на общую массу готового состава и, по меньшей мере, 1,5 мас.% и не больше 15 мас.% высокодисперсного диоксида кремния в пересчете на общую массу готового состава, а также одно или несколько вспомогательных веществ.

2. Твердый ветеринарно-медицинский состав по п.1, содержащий в качестве фармацевтического действующего вещества энрофлоксацин, соль энрофлоксацина или гидрат энрофлоксацина или его соль.

3. Твердый ветеринарно-медицинский состав по п.1, содержащий в качестве фармацевтического действующего вещества прадофлоксацин, соль прадофлоксацина или гидрат прадофлоксацина или его соль.

Описание изобретения к патенту

Описание

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с улучшенными фармацевтическими свойствами, содержащим вкусовые вещества, а также к способу их изготовления.

Использование ароматических веществ в фармацевтических составах, предназначенных для ветеринарии, приобретает все большее значение. Ароматические вещества используют для облегчения применения твердых лекарственных форм при лечении животных, например собак и кошек. Рыночные ароматические вещества, такие как, например, Trigarol Bayopal Р^® (фирма Haarmann und Reimer GmbH, Хольцминден, Германия) или Artificial Beef Flavor (фирма Pharma Chemie, Сиракьюис, штат Небраска, США), оказывают отрицательное влияние на фармацевтические свойства таблеток. Так, например, уменьшается их твердость (определение твердости таблеток описано, например, в пособии Bauer, Kurt H.; Frömming, KarlHenz; Führer, Claus: Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6, переработанное и исправленное издание, 1999) или отрицательному воздействию подвергается стабильность таблеток вследствие ухудшения высвобождения действующего вещества или уменьшения твердости. Эти изменения обусловливают недостаточное качество соответствующей фармацевтической продукции.

В статье Botzolakis, Harris, Nesbitt, Pharm. Res., 5, № 10, Suppl. S253, 1988 и европейской заявке на патент ЕР-А-0345787, соответственно в патенте США US 04910023, описаны фармацевтические составы, содержащие невкусные действующие вещества, и способ изготовления подобных составов. При этом невкусные гигроскопичные действующие вещества суспендируют в воде и сушат вместе с высокодисперсным диоксидом кремния. В результате этого получают обладающие приятным вкусом, менее гигроскопичные таблетки.

К твердым фармацевтическим составам, пригодным для применения при лечении животных, предъявляют следующие разносторонние требования:

- оптимальное восприятие животными, в наилучшем случае добровольный прием фармацевтических составов животными,

- высокая стабильность при хранении, прежде всего незначительная тенденция к влагопоглощению,

- оптимальные механические свойства, прежде всего твердость таблеток,

- оптимальная диссоциация и высвобождение действующего вещества.

Улучшение восприятия твердых фармацевтических составов животными может быть обеспечено благодаря добавлению ароматических, соответственно вкусовых веществ. Существующая до последнего времени проблема состоит в том, что эти ароматические вещества ухудшают фармацевтические свойства соответствующих твердых составов.

Неожиданно было обнаружено, что добавление сравнительно больших количеств высокодисперсного оксида кремния позволяет ограничить или полностью скомпенсировать отрицательное влияние вкусовых, соответственно ароматических веществ, причем получают твердые фармацевтические составы, которые обладают оптимальными или весьма оптимальными свойствами, отвечая всем сформулированным выше требованиям. При этом следует подчеркнуть, что высокодисперсный оксид кремния почти не влияет на действие вкусовых, соответственно ароматических веществ, хотя его согласно уровню техники и предлагается использовать для маскирования вкуса.

Таким образом, настоящее изобретение относится к твердым фармацевтическим составам, содержащим фармацевтическое действующее вещество, вкусовое вещество и по меньшей мере 1,5 мас.% высокодисперсного диоксида кремния в пересчете на общую массу готового фармацевтического состава.

Предлагаемые в изобретении фармацевтические составы обычно содержат от 0,001 до 90 мас.% фармацевтического действующего вещества.

В общем случае речь при этом идет о любых, обычно используемых в ветеринарии фармацевтических действующих веществах. Примерами подобных фармацевтических действующих веществ являются хинолоновые антибиотики, а также лекарственные средства, предназначенные для лечения раковых заболеваний, прежде всего ингибиторы трансмембранного потенциала макрофагов.

Хинолоновые антибиотики описаны, в частности, в патентах США US 4670444 (фирма Вауеr AG), US 4472405 (фирма Riker Labs), US 4730000 (фирма Abbott), US 4861779 (фирма Pfizer), US 4382892 (фирма Daiichi), US 4704459 (фирма Toyama), причем конкретными примерами хинолоновых антибиотиков являются ципрофлоксацин, энрофлоксацин, ибафлоксацин, сарафлоксацин, дифлоксацин, бинфлоксацин, данофлоксацин, марбофлоксацин, бенофлоксацин, офлоксацин, орбифлоксацин, тозуфлоксацин, темафлоксацин, пипемидовая кислота, норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, флероксацин. Кроме того, пригодными хинолоновыми антибиотиками являются соединения, описанные в международной заявке WO 97/31001, в особенности прадофлоксацин(8-циано-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота), формулы

Предпочтительными хинолоновыми антибиотиками в общем случае являются соединения общих формул (I) и (II)

,

,

в которых

А означает азот или =C-R⁴,

R⁴ означает водород, фтор, хлор, циано, нитро или метил,

В означает

R⁵ означает водород, разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода, которая при необходимости может быть замещена гидроксигруппой или метоксигруппой,

R⁶ означает водород, метил или фенил,

R⁷ означает водород или метил,

R⁸ означает амино, алкиламино или диалкиламино с одним или двумя атомами углерода в алкильной группе, аминометил, алкиламинометил или диалкиламинометил с одним или двумя атомами углерода в алкильной группе,

R¹ означает алкильный остаток с 1-3 атомами углерода, циклопропил, 2-фторэтил, винил, метокси, 4-фторфенил или метиламино,

R² означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, циклогексил, бензил, 2-оксопропил, фенацил, а также этоксикарбонилметил,

R³ означает водород, метил или этил,

Z означает кислород, замещенный метилом или фенилом азот, а также СН₂

и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными действующими веществами являются хинолонкарбоновые кислоты и их производные формулы (Iа)

в которой В означает

A, R², R⁵, R ⁶ и R⁷ такие, как указано выше.

Особенно предпочтительными действующими веществами являются хинолонкарбоновые кислоты и их производные формулы (Iа)

в которой R² означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, бензил, 2-оксо-пропил, фенацил, а также этоксикарбонилметил,

В означает

R⁵ означает водород, метил или этил,

R⁶ означает водород или метил,

R⁷ означает водород или метил,

А - такой, как указано выше.

Действующими веществами прежде всего являются следующие хинолонкарбоновые кислоты и их производные: 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)хинолин-3-карбоновая кислота (ципрофлоксацин), 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(4-метил-1-пиперазинил)хинолин-3-карбоновая кислота (энрофлоксацин), 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(4-метил-1-пиперазинил)хинолин-3-карбоновая кислота, 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)хинолин-3-карбоновая кислота, 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, 9-фтор-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-2,3-дигидро-7,Н-пиридо[1,2,3-dе]1,4-бензоксазин-6-карбоновая кислота и их фармацевтически пригодные соли, а также сложные метиловые и этиловые эфиры указанных соединений.

Еще более предпочтительными действующими веществами являются энрофлоксацин и прадофлоксацин, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Под фармацевтически приемлемыми солями подразумеваются физиологически совместимые аддитивные соли кислот, а также соли, образованные с основаниями. Соли являются известными соединениями или могут быть получены известными методами.

Под кислотами подразумеваются соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота и эмбоновая кислота.

Предпочтительными кислотами являются соляная кислота, уксусная кислота, молочная кислота и эмбоновая кислота.

Солями и основаниями являются, например, соли соответствующих карбоновых кислот, содержащие щелочной металл, щелочно-земельный металл, серебро и гуанидин. Основаниями, пригодными для образования солей, являются, например, неорганические основания, такие как NaOH, КОН, Са(ОН)₂, аммиак; органические основания, такие как амины, например, моноамины, диамины, триалкиламины, замещенные амины, например этаноламин, циклические амины, например морфолин, пиперазин; основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин, холин, N-метилглюкамин.

Предпочтительными основаниями являются NaOH, КОН, этаноламин, лизин, N-метилглюкамин.

Особенно предпочтительными основаниями являются NaOH и КОН.

Кроме того, могут использоваться пригодные сольваты, прежде всего гидраты действующих веществ или соли и прочие соединения.

Действующие вещества известны или могут быть получены известными методами.

Пригодные ингибиторы трансмембранного потенциала макрофагов подробно описаны в международной заявке WO 96/15 096, используемой в настоящем описании в качестве ссылки. Среди заявленных в этом документе соединений предпочтительными являются соединения, обладающие базовыми структурами бифенила, причем примером особенно предпочтительного соединения является продукт под названием таномастат:

Могут использоваться также фармацевтически совместимые соли, гидраты и так далее.

Под предлагаемыми в изобретении вкусовыми, соответственно ароматическими веществами подразумеваются подвергнутые особой обработке смеси белков, жиров и углеводов. В этой связи следует упомянуть прежде всего Trigarol Bayopal Р^® фирмы Haarmann und Reimer GmbH, а также Artificial Beef Flavor^® фирмы Pharma Chemie (Сиракьюис, штат Небраска, США). Вкусовые, соответственно ароматические вещества в предлагаемых в изобретении фармацевтических составах используют в количестве, составляющем от 1 до 40 мас.%, предпочтительно от 2,5 до 30 мас.%, прежде всего от 4 до 20 мас.% в пересчете на общую массу готового фармацевтического состава.

Высокодисперсный диоксид кремния описан, например, в Европейской фармакопее (Ph. Eur., SILICA, COLLOIDAL ANHYDROUS) или Американской фармакопее (USP, Colloidal Silicon dioxide). Соответствующей торговой продукцией является, например, Aerosil (фирма Degussa), Dissolvurol или Entero-Teknosal.

Предлагаемые в изобретении твердые фармацевтические составы содержат по меньшей мере 1,5 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 2,5 мас.%, особенно предпочтительно по меньшей мере 4 мас.% высокодисперсного диоксида кремния в пересчете на общую массу готового фармацевтического состава. Предлагаемые в изобретении твердые фармацевтические составы обычно содержат не более 15 мас.%, предпочтительно не более 10 мас.% высокодисперсного диоксида кремния. Особенно предпочтительно, если массовое соотношение между высокодисперсным диоксидом кремния, количество которого ограничено указанными выше пределами, и ароматическим веществом находится в интервале от 1:4 до 1:1.

Кроме того, найден способ изготовления предлагаемых в изобретении твердых фармацевтических составов, состоящий в том, что вкусовое вещество гранулируют с высокодисперсным диоксидом кремния, а также одним или несколькими вспомогательными веществами и обычно используемыми в фармацевтических составах действующими веществами. Предлагаемый в изобретении способ изготовления фармацевтических составов может быть реализован в следующих вариантах:

- добавление вкусового вещества и высокодисперсного диоксида кремния для вторичного перемешивания (то есть к грануляту, состоящему из других ингредиентов) и перемешивание твердых компонентов в пригодном резервуаре в течение периода, составляющего от 2 до 30 минут, после при необходимости осуществляемого просеивания, например, через сито с размерами ячеек от 0,5 до 2 мм.

- водное гранулирование вкусового вещества с высокодисперсным диоксидом кремния при использовании раствора связующего, состоящего из воды или воды, например, с крахмалами (кукурузным крахмалом, рисовым крахмалом, пшеничным крахмалом, картофельным крахмалом), модифицированными крахмалами (предварительно клейстеризованным крахмалом, гидроксиэтилкрахмалом), желатиной, трагантом, производными целлюлозы (метилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой) или поливинилпирролидоном (ПВП), добавление полученного гранулята для вторичного перемешивания (то есть к грануляту, состоящему из других ингредиентов) или для дальнейшего гранулирования.

- спиртовое (например, этанольное) гранулирование вкусового вещества с высокодисперсным диоксидом кремния, добавление полученного гранулята для вторичного перемешивания или дальнейшего гранулирования.

- гранулирование вкусового вещества с высокодисперсным диоксидом кремния при использовании другого связующего, добавление полученного гранулята для вторичного перемешивания или дальнейшего гранулирования.

- добавление вкусового вещества с высокодисперсным диоксидом кремния для гранулирования действующего вещества при возможном добавлении других вспомогательных веществ, таких как, например, наполнители, вспомогательные средства для диссоциации или связующие.

Гранулирование может быть осуществлено посредством быстроходного смесителя в виде мокрого гранулирования (деструктирующего гранулирования) с последующей сушкой, например, в сушилке с псевдоожиженным слоем или решетчатой сушилке при температуре поступающего воздуха от 40 до 120°С, или в виде структурирующего гранулирования, например, в грануляторе с псевдоожиженным слоем.

Предлагаемые в изобретении фармацевтические составы пригодны для применения в ветеринарии, например, при содержании или разведении животных. Их можно использовать для лечения пользовательных, племенных, зоопарковых, лабораторных, подопытных и любительских животных.

К пользовательным и племенным животным относятся млекопитающие, например коровы, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, буйволы, ослы, кролики, лани, северные олени, пушные звери, такие как норка, шиншилла, енот, птицы, такие как куры, гуси, индюшки, утки, голуби, а также птицы домашнего или зоопаркового содержания. К ним относятся также промысловая рыба и декоративные рыбы.

К лабораторным и подопытным животным относятся мыши, крысы, морские свинки, хомяки, собаки и кошки.

К любительским животным относятся собаки и кошки.

Предлагаемыми в изобретении твердыми фармацевтическими составами предпочтительно являются таблетки. Речь может идти также о других твердых лекарственных формах, таких как порошки, предварительно приготовленные смеси (премиксы) или концентраты, крошка, драже, гранулы, капсулы, аэрозоли и средства для ингаляции.

Кроме того, предлагаемые в изобретении твердые фармацевтические составы могут содержать другие фармацевтически совместимые добавки и вспомогательные вещества, например наполнители, а также другие указанные ниже вспомогательные вещества.

Пригодными наполнителями являются любые физиологически совместимые твердые инертные вещества. Наполнители могут быть неорганическими и органическими веществами. Неорганическими веществами являются, например, поваренная соль, карбонаты, такие как карбонат кальция, гидрокарбонаты, оксиды алюминия, кремниевые кислоты, глиноземы, фосфаты.

Органическими веществами являются, например, сахар, молочный сахар (лактоза), маннит, целлюлоза, пищевые продукты и кормовые средства, такие как сухое молоко, мясокостная мука, хлебопекарная мука, зерновой шрот, крахмалы.

Вспомогательными веществами являются антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, токоферол, красители, которые допущены для применения животными и могут использоваться в растворенном или суспендированном состоянии.

Другими пригодными вспомогательными веществами являются смазки и придающие скользкость вещества, такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, бентониты, вещества, способствующие диссоциации, такие как крахмал и производные крахмала, кроскармеллозанатрий (структурированная, частично окисленная натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы) или структурированный поливинилпирролидон, связующие, такие как, например, крахмалы (кукурузный крахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал, картофельный крахмал), модифицированные крахмалы (предварительно клейстеризованный крахмал, гидроксиэтилкрахмал), желатина, трагант, производные целлюлозы (метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза) или поливинилпирролидон, а также сухие связующие вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза.

Чертежи

На фиг.1 показана зависимость предела прочности [Н] таблеток согласно примерам 1-4 от усилия прессования [кН] в сравнении со стандартным образцом.

На фиг.2 показана зависимость предела прочности [Н] таблеток согласно примерам 2, 5 и 6, а также стандартного образца, от усилия прессования [кН].

На фиг.3 показан предел прочности при изгибе [Н] таблеток согласно примерам 7-11.

На фиг.4 показано влагопоглощение [%] таблеток согласно примерам 20-23 после их хранения в течение 7 дней.

На фиг.5 показано снижение твердости таблеток согласно примерам 20-23 [%].

На фиг.6 показана зависимость предела прочности [Н] таблеток согласно примерам 20 и 27-30 от усилия прессования [кН].

На фиг.7 показана зависимость времени диссоциации [мин] таблеток согласно примерам 20 и 27-30 от предела прочности [Н], причем горизонтальная линия соответствует верхней границе приемлемого времени диссоциации таблеток. Согласно Европейской фармакопее время диссоциации любых таблеток должно быть значительно меньше требуемого верхнего предельного значения, которое составляет 15 минут, чтобы всегда можно было гарантировать, что время диссоциации всех таблеток укладывается в требуемый предел. В соответствии с этим условием приемлемым считается время диссоциации, составляющее менее 10 минут.

На фиг.8 приведены кинетические кривые высвобождения действующего вещества из таблеток согласно примерам 28 и 30 после их хранения в течение 8 недель во влажной атмосфере. Показана зависимость количества высвобождающегося действующего вещества в процентах от времени высвобождения.

На фиг.9 показана зависимость предела прочности [Н] изготовленных разными методами таблеток, состав которых соответствует примеру 28, от усилия прессования [кН].

На фиг.10 показана зависимость предела прочности [Н] изготовленных разными методами таблеток, состав которых соответствует примеру 30, от усилия прессования [кН].

Примеры

I. Таблетки энрофлоксацина

Таблица 1 Испытуемые Фармацевтические составы (состав таблеток указан в мг)
		Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4
Ингредиент	Стандарт	5% Bayopal	10% Bayopal	15% Bayopal	10% Artificial Beef Flavor
Энрофлоксацин	50,0	50,0	50,0	50,0	50,0
Лактоза	31,0	31,0	31,0	31,0	31,0
Кукурузный крахмал	27,0	27,0	27,0	27,0	27,0
Поливинилпирролидон (ПВП 25)	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0
Микрокристаллическая целлюлоза	8,0	8,0	8,0	8,0	8,0
Bayopal		6,0	12,0	18,0
Artificial Beef Flavor					12,0
Высокодисперсный диоксид кремния	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2
Стеарат магния	0,8	0,8	0,8	0,8	0,8

Как показано на фиг.1, твердость таблеток по мере увеличения содержания ароматического, соответственно вкусового вещества, уменьшается.

Твердость таблеток можно повысить путем добавления больших количеств высокодисперсного диоксида кремния (например, продукта Aerosil 200^®), а также благодаря добавлению других вспомогательных веществ (фиг.2).

Таблица 2
		Пример 2	Пример 5	Пример 6
Ингредиент	Стандарт	10% Bayopal	10% Bayopal + 10% Aerosil	Дополнительная микрокристаллическая целлюлоза
Энрофлоксацин	50,0	50,0	50,0	50,0
Лактоза	31,0	31,0	31,0	31,0
Кукурузный крахмалл	27,0	27,0	27,0	27,0
Поливинилпирроли дон (ПВП 25)	3,0	3,0	3,0	3,0
Микрокристаллическая целлюлоза	8,0	8,0	8,0	28,0
Bayopal®		12,0	12,0	17,5
Высокодисперсный диоксид кремния	0,2	0,2	12,2	10,0
Кроскармеллозанатрий				7,0
Стеарат магния	0,8	0,8	0,8	0,8

Указано содержание ингредиентов в таблетке в мг

II Таблетки прадофлоксацина

Были выбраны разные фармацевтические составы, содержащие прадофлоксацин, и исследовано влияние добавляемого ароматического вещества на свойства соответствующих таблеток.

Таблица 3 Фармацевтические составы на основе маннита
	Пример 7	Пример 8	Пример 9	Пример 10	Пример 11
Прадофлоксацин	100	100	100	100	100
Микрокристаллическая целлюлоза	20	20	20	20	20
Маннит	157,5	157,5	157,5	157,5	157,5
Поливинилпирролидон (ПВП 25)	15	15	15	15	15
Artificial Beef Flavor					15
Bayopal®		15	15	15
Кроскармеллозанатрий	6	6	6	6	6
Высокодисперсный диоксид кремния			15	3,75	15
Стеарат магния	1,5	1,5	1,5	1,5	1,5
Отношение предела прочности при изгибе к усилию прессования	2,13×10-3	2,00×10-3	3,03×10-3	2,36×10-3	2,30×10-3

Указано содержание ингредиентов в таблетке в мг

Продолговатая форма таблеток (14×6 мм, радиус закругления r 5 мм)

Добавление ароматического вещества Bayopal приводит к снижению твердости таблеток (показателем твердости является отношение предела прочности при изгибе к усилию прессования). Прочность при изгибе продолговатых таблеток, содержащих ароматическое вещество, меньше по сравнению с составом, не содержащим ароматического вещества. Добавление высокодисперсного диоксида кремния приводит к существенному увеличению твердости таблеток, что обеспечивает преимущества как при их изготовлении (транспортировке, упаковке), так и при применении.

Дополнительные преимущества содержащих высокодисперсный диоксид кремния составов проявляются при их хранении во влажной атмосфере. После недельного хранения в атмосфере воздуха, влажность которого превышает 80%, предел прочности при изгибе всех содержащих ароматические вещества таблеток уменьшается. Как показано на фиг.3, добавление больших количеств высокодисперсного диоксида кремния способствует тому, что этот показатель снижается до приемлемого для практического использования таблеток уровня.

Таблица 4
Фармацевтические составы на основе микрокристаллической целлюлозы
	Пример 12	Пример 13	Пример 14	Пример 15	Пример 16
Прадофлоксацин	100	100	100	100	100
Микрокристаллическая целлюлоза	152,8	152,8	152,8	152,8	152,8
Поливинилпирролидон (ПВП 25)	30	30	30	30	30
Artificial Beef Flavor					15
Bayopal®		15	15	15
Кроскармеллозанатрий	15	15	15	15	15
Высокодисперсный диоксид кремния	0,9	0,9	15,9	4,65	15,9
Стеарат магния	1,35	1,35	1,35	1,35	1,35
Отношение предела прочности при изгибе к усилию прессования	6,53×10-3	4,25×10-3	5,29×10-3	4,68×10-3	6,46×10-3
Указано содержание ингредиентов в таблетке в мг Продолговатая форма таблеток (14×6 мм, радиус закругления г 5 мм)

Неоднократно описанный принцип повышения твердости таблеток, основанный на использовании микрокристаллической целлюлозы, оправдывает себя и при его применении к фармацевтическим составам на основе прадофлоксацина. Как следует из приведенных в таблице 4 данных, добавление ароматических веществ оказывает особенно неблагоприятное воздействие на твердость таблеток, которое может быть уменьшено благодаря введению высокодисперсного диоксида кремния.

Ниже речь идет о таблетках на основе прадофлоксацина, содержащих лактозу и микрокристаллическую целлюлозу.

Указанные таблетки разных размеров могут быть получены путем прессования смеси следующего состава.

Таблица 5
Прадофлоксацин	15,0%
Микрокристаллическая целлюлоза	35,0%
Молочный сахар	24,0%
Поливинилпирролидон (ПВП 25)	5,5%
Artificial Beef Flavor	10,0%
Кроскармеллозанатрий	7,5%
Высокодисперсный диоксид кремния	2,5%
Стеарат магния	1,0%

Таблетки обладают, например, следующими размерами и содержанием прадофлоксацина:

Содержание прадофлоксацина		Форма таблетки
Пример 17	15 мг	8×4 мм (радиус закругления r 4,5 мм)
Пример 18	60 мг	14×7 мм (радиус закругления r 6 мм)
Пример 19	120 мг	18×8 (радиус закругления r 6 мм)

Особенно высокой чувствительностью к влаге обладают мелкие таблетки. Если таблетки согласно примеру 17 хранить в открытом состоянии без защитной упаковки, то они сохраняют достаточную для их размера твердость, что показано ниже и подтверждает, и дополняет результаты предыдущих примеров для содержащих прадофлоксацин таблеток.

Таблица 6
Твердость таблеток после хранения в течение 15 дней при относительной влажности воздуха 85%
Усилие прессования [кН]	Твердость таблеток после хранения в открытом состоянии [Н]
9	32
12	34
13,5	36

III. Таблетки таномастата

Таномастат исследовали в виде обладающих улучшенным вкусом таблеток.

Таблица 7 Фармацевтические составы с Artificial Beef Flavor
	Пример 20	Пример 21	Пример 22	Пример 23
Таномастат	200,0	200,0	200,0	200,0
Лактоза	121,20	121,20	121,20	121,20
	Пример 20	Пример 21	Пример 22	Пример 23
Микрокристаллическая целлюлоза	60,80	60,80	60,80	60,80
Лаурилсульфат натрия	2,0	2,0	2,0	2,0
Artificial Beef Flavor		40,0	40,0	20,0
Кроскармеллозанатрий	12,0	12,0	12,0	12,0
Высокодисперсный диоксид кремния			10,0	20,0
Стеарат магния	4,0	4,0	4,0	4,0
Указано содержание ингредиентов в таблетке в мг

Состав согласно примеру 20 является не содержащим вкусовое вещество сравнительным фармацевтическим составом. Если содержащие вкусовое вещество фармацевтические составы хранить во влажной атмосфере, то они поглощают влагу, как показано для соответствующих примеров на фиг.4. Влагопоглощение этих фармацевтических составов можно уменьшить благодаря добавлению высокодисперсного оксида кремния.

В процессе хранения таблеток происходит дополнительное снижение твердости, что может оказаться причиной возникновения проблем со сбытом соответствующей фармацевтической продукции (рекламации потребителей). Предлагаемое в изобретении решение позволяет уменьшить снижение твердости таблеток (см. фиг.5).

Таблица 8
	Пример 23	Пример 24	Пример 25	Пример 26
Таномастат	200,0	50,0	300,0	400,0
Лактоза	121,20	30,3	181,8	242,4
Микрокристаллическая целлюлоза	60,80	15,2	91,2	121,6
Лаурилсульфат натрия	2,0	0,5	3,0	4,0
Artificial Beef Flavor	20,0	5,0	30,0	40,0
Кроскармеллозанатрий	12,0	3,0	18,0	24,0
Высокодисперсный диоксид кремния	20,0	5,0	30,0	40,0
Стеарат магния	4,0	1,0	6,0	8,0
Форма таблеток	16×6 r 5	9×4 r 4,5	17×7 r 6	18×8 r 6

Содержание ингредиентов в таблетке указано в мг, размер таблеток в мм.

Все приведенные в таблице 8 фармацевтические составы обладают указанными выше преимуществами, проявляющимися при хранении во влажной атмосфере.

Таблица 9
Фармацевтические составы, содержащие Bayopal
	Пример 20	Пример 27	Пример 28	Пример 29	Пример 30
Таномастат	200,0	200,0	200,0	200,0	200,0
Лактоза	121,20	121,20	121,20	121,20	121,20
Микрокристаллическая целлюлоза	60,80	60,80	60,80	60,80	60,80
Лаурилсульфат натрия	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
	Пример 20	Пример 27	Пример 28	Пример 29	Пример 30
Bayopal		40,0	40,0	40,0	40,0
Кроскармеллозанатрий	12,0	12,0	12,0	12,0	12,0
Высокодисперсный диоксид кремния			40,0	20,0	10,0
Стеарат магния	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0
Указано содержание ингредиентов в таблетке в мг

При добавлении ароматического вещества Bayopal фармацевтические составы утрачивают твердость. Аналогично рассмотренным выше составам, содержащим другие действующие, соответственно вкусовые вещества, добавление высокодисперсного диоксида кремния позволяет избежать уменьшения твердости (см. фиг.6).

Наряду с отрицательным влиянием на твердость вкусовые вещества вызывают также ухудшение способности таблеток к диссоциации и высвобождению действующих веществ. Рассмотренное выше предлагаемое в изобретении решение позволяет избежать и этого отрицательного воздействия вкусовых веществ.

Как показано на фиг.7, диссоциация содержащих высокодисперсный диоксид кремния таблеток несмотря на их более высокую твердость происходит быстрее по сравнению с содержащими вкусовое вещество таблетками без высокодисперсного диоксида кремния.

Таблетки, по своему составу аналогичные примерам 28 и 30 и изготовленные с 50 мг действующего вещества, после хранения в течение 8 недель во влажной атмосфере диссоциировали лучше, если в них было введено большее количество высокодисперсного диоксида кремния (фиг.8).

IV. Исследование восприятия на собаках

Фармацевтические составы согласно примерам 23 и 24 испытывали на собаках. В отличие от описанного в европейском патенте ЕР 00345787, соответственно патенте США US 04910023, маскирования вкусовыми веществами испытуемые фармацевтические составы добровольно принимали 92,5% подопытных собак, что доказывает неожиданное отсутствие потери функциональных свойств добавляемого в эти составы вкусового вещества.

V. Влияние способа изготовления

Для изготовления всех рассмотренных выше фармацевтических составов можно использовать следующие способы:

- добавление вкусового вещества и высокодисперсного диоксида кремния для вторичного перемешивания,

- водное гранулирование вкусового вещества с высокодисперсным диоксидом кремния, добавление полученного гранулята для вторичного перемешивания или дальнейшего гранулирования,

- спиртовое (например, этанольное) гранулирование вкусового вещества с высокодисперсным диоксидом кремния, добавление полученного гранулята для вторичного перемешивания или дальнейшего гранулирования,

- гранулирование вкусового вещества с высокодисперсным диоксидом кремния при использовании другого связующего и добавление полученного гранулята для вторичного перемешивания или дальнейшего гранулирования,

- добавление вкусового вещества с высокодисперсным диоксидом кремния для гранулирования действующего вещества при возможном добавлении других вспомогательных веществ, например наполнителей, вспомогательных средств для диссоциации или связующих.

Независимо от того, какой из указанных выше способов используют, получают таблетки, обладающие идентичными свойствами. Этот факт подтверждают показанные на фиг.9 результаты испытания твердости таблеток с составом согласно примеру 28, которые изготавливали, используя варьируемые методы гранулирования.

Если для изготовления таблеток согласно примеру 30 выбрать разные способы, то получаемые в этом случае таблетки также обладают практически одинаковым характером зависимости твердости от усилия прессования (см. фиг.10).

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что использование принципа введения больших количеств высокодисперсного диоксида кремния в содержащие вкусовые вещества фармацевтические составы обеспечивает улучшение фармацевтических свойств таблеток независимо от выбранного метода гранулирования, соответственно таблетирования.