лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием и способ его получения

Формула изобретения

1. Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием, включающее действующее вещество, воск монтановый гликолевый, полимер метакриловой кислоты, маннитол, вспомогательные вещества, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу, гидрофильный полимер, представляющий собой гидроксипропилметилцеллюлозу, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

триметазидин	17,5-25
воск монтановый гликолевый	20-31
полимер метакриловой кислоты	15-27
гидроксипропилметилцеллюлоза	3-10
микрокристаллическая целлюлоза	12-14
маннитол	2,5-10
вспомогательные вещества	до 100

2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве полимера метакриловой кислоты используются эудрагиты NE 30D или RS 30D либо их смеси.

3. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ в его состав входят скользящие вещества.

4. Лекарственное средство по п.3, отличающееся тем, что как скользящие вещества используют магния стеарат или кальция стеарат.

5. Лекарственное средство по п.3, отличающееся тем, что количество скользящих веществ составляет 0,8-1% от общей массы таблетки-ядра.

6. Способ получения лекарственного средства триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием, охарактеризованный в любом из пп.1-5, заключающийся в том, что триметазидин загружают в высокоскоростной смеситель-гранулятор вместе с целлюлозой микрокристаллической, маннитолом и воском монтановым, перемешивают ингредиенты со скоростью импеллера 100-200 об/мин, температурой стенок котла 34-40°С и вакуумом 900 мбар, увлажняют 12,5%-ной дисперсией эудрагита при скорости импеллера 100-200 об/мин и вакууме 900 мбар по частям 6-8 раз, между циклами увлажнения дают время для подсушки массы, увлажненную массу высушивают при температуре стенок смесителя 35-40°С и гранулируют, высушенный гранулят с влажностью 1,2-1,6% передают на стадию калибровки с размером отверстия сетки 0,8-1,2 мм, далее смешивают с гидроксипропилметилцеллюлозой 10-20 мин, полученную массу опудривают магния стеаратом и таблетируют.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в смеситель-гранулятор загружают смесь гидроксипропилметилцеллюлозы Methocel K4 М с гидроксипропилметилцеллюлозой Methocel К 100 LV CR Premium.

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что в смеситель-гранулятор загружают гидроксипропилметилцеллюлозу Methocel K4 М.

9. Способ по любому из пп.6-8, отличающийся тем, что полученные таблетки-ядра покрывают пленкой Opadry II.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что количество пленки Opadry II составляет 3-5% от массы таблетки-ядра.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению препарата сердечно-сосудистого действия - триметазидина - в форме таблеток с регулируемым освобождением лекарственного вещества в течение длительного времени, что, с учетом кинетики биотрансформации, обеспечивает стабильный уровень концентрации активного вещества.

Триметазидина дигидрохлорид имеет формулу:

Это белый микрокристаллический порошок, хорошо растворимый в воде до 80% и именно поэтому быстро усваивается организмом и поддерживает энергетический обмен в клетках, повышает уровень аденозинтрифосфата, защищая клетки от гипоксии. Триметазидина дигидрохлорид применяется для профилактики стенокардии, для лечения ишемии, головокружения сосудистого происхождения.

Патент FR 2 490 963 показывает, что суточная доза триметазидина 60 мг должна быть раздроблена на трехразовое применение в сутки. Однако при этом не достигается равномерное освобождение триметазидина в течение суток, особенно перед утренним применением, а в это время чаще всего случаются критические моменты сердечной деятельности.

Поэтому актуальным является создание препарата с пролонгированным освобождением действующего вещества.

Из патента ЕР 1 108 424 А1 от 15.12.2000 г. известен метод получения матриксной таблетки для пролонгированного освобождения триметазидина после орального применения. Контролируемая пролонгация освобождения достигается применением производных целлюлозы. Этот патент защищен в Украине под № 200275914. Согласно этому патенту полимер, который обеспечивает контролируемое освобождение триметазидина, применяется в дозе от 25 до 50% общей массы таблетки. В качестве полимера могут использоваться гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), которые имеют вязкость от 100 сП до 100 000 сП. Преимущество при этом предоставляется вязкости в 4000 сП. Процесс изготовления матричной таблетки, отличающийся тем, что:

- влажную грануляцию выполняют путем смешивания триметазидина, поливинилпирролидона и разбавителя с последующим смачиванием полученной смеси;

- гранулят, полученный таким способом, смешивают с производным целлюлозы;

- после этого добавляют смазывающий агент и агент, повышающий текучесть;

- затем полученную смесь прессуют.

В этом патенте не показано освобождение 60 мг триметазидина в течение 12 часов. Таким образом, недостатком этого изобретения является то, что невозможно единым составом вспомогательных веществ создать таблетки, которые бы обеспечивали одноразовое использование этого препарата. Существенным недостатком этого состава является также то, что в нем как наполнитель используется нерастворимый наполнитель - кальция дигидрофосфат - вместо маннитола, который применен в известной быстрорастворимой форме триметазидина.

Маннитол в данном составе не является инертным веществом, а благодаря образованию при растворении высокого осмотического давления способствует действию лекарственного вещества.

Кроме того, использованные гелеобразующие полимеры создают гелевую матрицу, в которой пролонгация освобождения зависит от вязкости образуемого геля и его прочности. При практическом использовании такой таблетки эти показатели будут зависеть от времени применения, пищи, от ее состава. Более независимыми от пищи и моторики кишечного тракта являются твердые матрицы, которые выдерживают механические нагрузки, не деформируясь, а действующее вещество и некоторые растворимые компоненты постепенно растворяются и, благодаря диффузии сквозь поры таблетки, освобождаются из лекарственной формы или путем постепенной эрозии поверхностью таблетки.

В таких матричных таблетках быстрота освобождения зависит от характера пор матрицы и условий ее формирования. Одним из условий достижения необходимого освобождения является уменьшение растворимости действующего вещества.

Патентом ЕР 1 195 160 A Gidwani, Suresh Kumar и другие фирмы USV Ltd. предложено использование гидроколлоидного материала, например, производных целлюлозы, альгинатов, карбомеров, гуаровой или ксантановых смол, гидрофобного полимера, например, жирных кислот, спиртов, эфиров, некоторых восков, или комбинации гидрофобного полимера с гидрофильным материалом, грануляция триметазидина дигидрохлорида со смесью, например, стеариновой кислоты с глицерил пальмитатами, шеллаком, поливинилхлоридами, порошками полиэтилена, лаками и другими для создания пролонгированного высвобождения триметазидина. Используя методы влажной грануляции или грануляции плавлением с последующей экструзией и просеиванием, можно получить таблетки, которые содержат 60 мг триметазидина. Такой метод дает возможность получить высвобождение триметазидина in vitro. Программа высвобождения скорректирована за 1 час при рН 1.2 30-34%, а затем в фосфатном буфере рН 6.8 за 2 часа 42-48%, за 3 часа 52-58%, за 4 часа 62-68%, за 5 часов 72-78%, за 6 часов 78-82%, за 7 часов 82-86%, за 8 часов 85-88%, за 9 часов 87-92%, за 10 часов 91-94%, за 11 часов 93-96%, за 12 часов 95-99%.

В этом патенте предлагаются несколько способов получения таблеток:

a) грануляция триметазидина дигидрохлорида с наполнителем, гидроколлоидными материалами и другими вспомогательными веществами методами расплавления или экструзии, сушка, калибровка, смешивание с другими вспомогательными веществами, которые подаются в межгрануляционную фазу, таблетирование и покрытие полимерной оболочкой;

b) грануляция триметазидина дигидрохлорида с наполнителем, гидрофобными материалами и другими вспомогательными веществами методами расплавления или экструзии, сушка, калибровка, смешивание с другими вспомогательными веществами, которые подаются в межгрануляционную фазу, таблетирование и покрытие полимерной оболочкой;

c) грануляция триметазидина дигидрохлорида с наполнителем, частью гидрофобного материала и другими вспомогательными веществами методами влажной грануляции или расплавлением, грануляция второй части гидрофобного материала возможно, теми же методами, экструзия, сушка, калибровка, смешивание с другими вспомогательными веществами, которые подаются в межгрануляционную фазу, таблетирование и покрытие полимерной оболочкой.

Согласно этому патенту для влажной грануляции требуется использовать органические растворители, для которых необходимо специальное технологическое оборудование, которым не оборудованы отечественные фармацевтические предприятия и которого очень мало имеется на зарубежных предприятиях.

Это также относится к методу грануляции плавлением и экструзией. Из материалов этого патента не известна возможность его применения для изготовления лекарственной формы с различными программами освобождения для употребления два или один раз в сутки.

Ближайшим прототипом заявляемого лекарственного средства является матриксная таблетка с регулируемым освобождением триметазидина, которая включает полимер метакриловой кислоты, воск монтановый гликолевый и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:

триметазидин	15-30
полимер метакриловой кислоты	20-31
воск монтановый гликолевый	20-31
вспомогательные вещества	до 100

[UA № 12297 U, A61K 31/495, 2005].

Способ получения указанных матриксных таблеток, являющийся ближайшим к заявляемому способу, осуществляют методом мокрой грануляции. Для этого полимер метакриловой кислоты, например, эудрагит RS РО, растворяют в органическом растворителе и увлажняют этим раствором смесь триметазидина, наполнителя (маннитола, лактозы, кальция водородного), воска монтанового гликолевого, разрыхлителя (микрокристаллической целлюлозы). Влажную смесь гранулируют, сушат, опудривают магния стеаратом, прессуют и покрывают таблетки раствором Opadry в воде.

Для получения указанных таблеток необходимо иметь оборудование, которое используется для работы с органическими растворителями (спиртом этиловым или изопропиловым). Такое оборудование существует, но в промышленности используется очень редко из-за его большой стоимости, обеспечения специальных условий производства, минимизации экологического воздействия.

В основу изобретения поставлена задача создания лекарственного средства триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием путем подбора состава компонентов и их количества для обеспечения ее меньшей массы и в зависимости от дозы триметазидина 80% освобождения действующего вещества не менее 8 часов для возможности получения препарата при изготовлении его без использования спирта на обычном современном оборудовании фармацевтического производства твердых лекарственных форм.

Вторая задача, которая поставлена в основу изобретения, состоит в создании путем подбора режимов и компонентов способа получения указанного лекарственного средства, который бы имел меньшие затраты при изготовлении промышленной партии таблеток и позволил бы использовать для этого обычное современное оборудование фармацевтического производства твердых лекарственных форм.

Поставленная задача также решается тем, что лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием, которое включает действующее вещество, воск монтановый гликолевый, полимер метакриловой кислоты, маннитол, вспомогательные вещества, согласно изобретению дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу, гидрофильный полимер, представляющий собой гидроксипропилцеллюлозу, при следующем соотношении компонентов, % мас.:

триметазидин	17,5-25
воск монтановый гликолевый	20-31
полимер метакриловой кислоты	15-27
гидроксипропилцеллюлоза	3-10
микрокристаллическая целлюлоза	12-14
маннитол	2,5-10
вспомогательные вещества	до 100

В качестве полимера метакриловой кислоты могут использоваться эудрагиты NE 30D или RS 30D, либо их смеси.

В качестве вспомогательных веществ могут использоваться скользящие вещества. Как скользящие вещества используют магния стеарат или кальция стеарат.

Количество скользящих веществ составляет 0,8-1% от общей массы таблетки-ядра.

Вторая поставленная задача решается тем, что в способе получения лекарственного средства триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием, охарактеризоанного в любом из п.п.1-5, согласно изобретению триметазидин загружают в высокоскоростной смеситель-гранулятор вместе с целлюлозой микрокристаллической, маннитолом и воском монтановым, перемешивают ингредиенты со скоростью импеллера 100-200 об/мин, температурой стенок котла 34-40°С и вакуумом 900 мбар, увлажняют 12,5%-ной дисперсией эудрагита при скорости импеллера 100-200 об/мин и вакуумом 900 мбар по частям 6-8 раз, между циклами увлажнения дают время для подсушки массы, увлажненную массу высушивают при температуре стенок смесителя 35-40°С, высушенный гранулят с влажностью 1,2-1,6% передают на стадию калибровки с размером отверстия сетки 0,8-1,2 мм, далее смешивают с гидроксипропилметилцеллюлозой 10-20 мин, полученную массу опудривают магния стеаратом и таблетируют.

В смеситель-гранулятор дополнительно могут загружають смесь гидроксипропилметилцеллюлозы Methocel K4 М с гидроксипропилметилцеллюлозой Methocel K100 LV CR Premium.

В смеситель-гранулятор дополнительно могут загружать гидроксипропилметилцеллюлозу Methocel K4 М.

Полученные таблетки-ядра покрывают пленкой Opadry II.

Количество пленки Opadry II составляет 3-5% от массы таблетки-ядра.

Технический результат, который получают благодаря предложенному решению, заключается в том, что без применения органического растворителя кинетика выделения триметазидина при двухразовом потреблении и дозе 35 мг имеет такие характеристики: через час после приема 25-45%, через 3 часа - 43-63%, через 8 часов - не менее чем 80%. Такая кинетика растворения отвечает для таблетки с 35 мг триметазидина теоретически рассчитанным фармакокинетическим показателям: концентрация в плазме C_ss=84 нг/мл, время полураспада - 6 часов, Т_макс=1,8±0,7 часа.

Технический результат, который получают благодаря предложенному решению, заключается еще в том, что становится возможным использование маннитола в качестве наполнителя.

Был получен эффект, обусловливающий повышение состава микрокристаллической целлюлозы в матрицах с закрытыми порами, которые создаются благодаря применению гидрофобных пластических полимеров типа восков. Известный специалистам для микрокристаллической целлюлозы эффект разрыхления в таких системах не срабатывает, при малом содержании этого вещества он не существует, при значительном количестве матрица увеличивается в размерах, не теряя физико-механических характеристик: прочности, геометрической структуры. Применение гидрофильного полимера - гидроксипропилметилцеллюлозы марки Methocel K4 М или ее смеси с гидроксипропилметилцеллюлозой Methocel K100 LV CR Premium вместе с уже сформированной структурой гранулята приводит к увеличению времени высвобождения триметазидина. Этот факт не является предполагаемым для специалистов и получен экспериментально.

Полученные результаты дают основание утверждать, что предложенный состав таблетки с техническими решениями по ее получению создает новый тип твердой матрицы, которая занимает промежуточное место между твердой матрицей, освобождающей действующее вещество путем эрозии из поверхности таблетки, и гелевой матрицей, освобождающей вещество путем диффузии сквозь вязкий слой набухшего полимера. Созданная матрица благодаря системе закрытых пор и равномерному распределению лиофильных частиц гидроксипропилметилцеллюлозы образует твердую пористую матрицу, поры которой образовали частицы гидроксипропилметилцеллюлозы, поглощающие раствор вещества, а затем его постепенно выделяющие. Изобретение поясняется примерами, приведенными в Таблице 1.

Таблица 1
Состав таблетки	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4
Триметазидин дигидрохлорид	23,33	23,33	23,33	23,33
Маннитол	9,3	9,3	9,3	9,3
Эудрагит NE 30D	17,0	15,0	3,0	22
Эудрагит RL 30D	-	8,5	19,5	-
Воск монтановый гликолевый	25,5	20,0	22.0	21
Микрокристаллическая целлюлоза	14,0	14,0	12,0	14,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза Methocel K4 М	10,0	9,0	10,0	6,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза Methocel K100 LV CR Premium	-		-	3,5
Магния стеарат	0,87	0,87	0,87	0,87
Масса таблетки-ядра	150 мг	150 мг	150 мг	150 мг
Покрытие Opadry	6 мг	10 мг	10 мг	6 мг

Вода очищенная используется и испаряется в технологическом процессе, поэтому не входит в состав конечного продукта и общую массу таблетки.

Способ осуществляют следующим образом.

30% дисперсию эудрагита разводят водой очищенной до 12,5%. Триметазидин загружают в высокоскоростной смеситель-гранулятор фирмы Bohle вместе с целлюлозой микрокристаллической, маннитолом и воском монтановым. Перемешивание ингредиентов осуществляют со скоростью импеллера 100-200 об/мин и температурой стенок котла 34-40°С, вакуумом 900 мбар. Увлажнение осуществляется 12,5% дисперсией эудрагита при скорости импеллера 100-200 об/мин и вакуумом 900 мбар по частям 6-8 раз, между циклами увлажнения дается время для подсушки массы, увлажненная масса высушивается при температуре стенок смесителя 35-40°С. Высушенный гранулят с влажностью 1,2-1,6% передается на стадию калибровки с размером отверстия сетки 0,8-1,2 мм. Далее смешивают с гидроксипропилметилцеллюлозой 10-20 мин, полученную массу опудривают магния стеаратом и таблетируют на таблеточном прессе. Полученные таблетки-ядра покрывают пленкой Opadry II в установке барабанного типа.

Полученное лекарственное средство используют в дозе 35 мг.

Далее в Таблице 2 приведены сравнительные данные физико-механических свойств таблеток прототипа и заявленного препарата.

Кинетика растворения таблеток, полученных согласно примерам 1-4, имеет такие характеристики: через час после приема 25-45%, через 3 часа - 43-63%, через 8 часов - не менее чем 80%, т.е. соответствует требованиям, предъявляемым к препаратам сравнения выпускаемых согласно патентам ЕР 1 108 424 А1 от 15.12.2000 г. и UA № 12297 U, A61K 31/495, 2005 г.

Таблица 2
Физико-механические свойства	Прототип	Заявленный препарат
Средняя масса, мг	200	150
Твердость, Н	120	130
Истираемость, %	не более 0,1	не более 0,1
Диаметр, мм	8	7

Как видно из таблицы, физико-механические свойства почти не отличаются. Но по изобретению получен препарат, который, как и патенте UA № 12297 U, содержит в качестве наполнителя маннитол, но содержит меньшее количество воска и полимеров метакриловой кислоты, а самое главное, не требует использования спиртов при производстве таблеток.