лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний

Формула изобретения

1. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма для лечения и профилактики сердечно-сосудистых эпизодов, включающая терапевтические количества: антагониста -адренергического рецептора, диуретика, или обоих; агента, понижающего уровень холестерина; ингибитора системы ренин-ангиотензин; и аспирина.

2. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, включающая антагонист -адренергического рецептора.

3. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, включающая диуретик.

4. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, в которой антагонист -адренергического рецептора включает атенолол.

5. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, в которой агент, понижающий холестерин, включает ингибитор HMG СоА-редуктазы.

6. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, в которой агент, понижающий холестерин, включает ловастатин.

7. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, в которой агент, понижающий холестерин, включает симвастатин.

8. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, в которой ингибитор системы ренин-ангиотензин включает ингибитор АСЕ.

9. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, в которой ингибитор системы ренин-ангиотензин включает еналаприл.

10. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, в которой ингибитор системы ренин-ангиотензин включает лизиноприл.

11. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, дополнительно включающая агент для понижения уровня гомоцистеина.

12. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, дополнительно включающая фолиевую кислоту.

13. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, дополнительно включающая гипогликемический агент.

14. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, включающая атенолол, ловастатин, еналаприл, аспирин и гидрохлоротиазид.

15. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма для лечения и профилактики сердечно-сосудистых эпизодов, включающая терапевтические количества: антагониста -адренергического рецептора, диуретика, или обоих; агента, понижающего уровень холестерина;

ингибитора системы ренин-ангиотензин; и аспирина; в которой кислотные компоненты отделены от основных компонентов.

16. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.15, дополнительно включающая диуретик.

17. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.15, в которой кислотные компоненты находятся в одном слое многослойной таблетки, а основные компоненты находятся в другом слое.

18. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.15, в которой кислотные компоненты находятся в одном из сердцевины и оболочки многослойной прессованной таблетки, а основные компоненты находятся в другом из сердцевины и оболочки.

19. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.15, включающая смесь кислотных компонентов, сформованную в частицу.

20. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.15, включающая смесь основных компонентов, сформованную в частицу.

21. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.15, включающая смесь кислотных компонентов, сформованную в частицу, и смесь основных компонентов, сформованную в другую частицу.

22. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.15, в которой по меньшей мере одну из смеси кислотных компонентов и смеси основных компонентов формуют в частицу и наносят полимерное покрытие.

23. Таблетка, включающая два слоя, в которой первый слой включает симвастатин и аспирин, и второй слой включает атенолол и лизиноприл.

24. Таблетка, включающая два слоя, в которой первый слой включает симвастатин и аспирин, и второй слой включает гидрохлоротиазид и лизиноприл.

Описание изобретения к патенту

Вступление к изобретению

Настоящее изобретение относится к лечению пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых эпизодов, более конкретно к фармацевтической композиции для такого лечения, объединяющей блокирующий агент -адренергического рецептора с агентом, понижающим уровень холестерина, ингибитором системы ренин-ангиотензин и аспирином в дозированной лекарственной форме для разового приема, и к способу приготовления фармацевтической композиции.

Сердечно-сосудистые заболевания являются важнейшей причиной заболеваемости и смертности в мире, обусловившей 16,6 миллионов смертей в 2001 г. Большая часть (80 процентов) всех смертей, приписываемых сердечно-сосудистым заболеваниям (CVDs), приходятся на страны с низким и средним уровнем дохода. Ожидается, что к 2010 г. CVDs станут ведущей причиной смертности в развивающихся странах. В настоящее время для развивающихся и других стран существует насущная потребность в разработке и внедрении методов профилактического вмешательства при CVDs.

Значительная часть населения мира страдает от серьезных и представляющих угрозу для жизни сердечно-сосудистых эпизодов, таких как инфаркт миокарда (сердечный приступ), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, инсульт, болезни периферических сосудов и перемежающаяся хромота. Факторы риска, ассоциированные с такими опасными для жизни эпизодами, включают табакокурение, диабет, повышенный холестерин сыворотки, гипертензию, системную красную волчанку, предшествующие сердечные приступы или инсульты, гемодиализ, повышенные уровни гомоцистеина, ожирение, сидячий образ жизни, пересадку органов и другие.

Риск возникновения сердечно-сосудистого эпизода не ограничен пациентами с гипертензией или гиперхолестеринемией, а распространяется на всех людей, имеющих кровяное давление выше 115/75 мм рт.ст. и уровень общего холестерина выше 4,0 ммоль/л (примерно 155 мг/дл). Однако только в последние несколько лет клинические испытания подтвердили пользу снижения кровяного давления и холестерина у пациентов с высоким риском, не имеющих клинического диагноза гипертензии или гиперхолестеринемии. Таким образом, для значительного большинства взрослого населения и практически всех людей с установленными сосудистыми заболеваниями было бы полезным лечение с целью снижения кровяного давления и холестерина, требующее одновременного введения агентов, понижающих кровяное давление и уровень холестерина.

В отчете о недавней встрече Всемирной организации здравоохранения и организации Wellcome Trust авторы указали на огромную неудовлетворенную потребность в сердечно-сосудистой терапии и порекомендовали разработку комбинированных продуктов для нее. Число людей в группе высокого риска, для которых была бы полезной доступная по стоимости комбинированная сердечно-сосудистая терапия, в Индии и многих других странах является значительным. В комбинированном продукте каждый компонент вызывает пропорциональное снижение риска, не зависящее от присутствия или отсутствия других лекарственных средств. Долгосрочные полезные эффекты были бы еще большими, возможно, обеспечивая более 75 процентов снижения общего риска, поскольку риск лишь частично устраняется в первые один-два года проведения лечения с целью снижения кровяного давления и холестерина.

С учетом указанных выше неудовлетворенных потребностей было бы полезно иметь эффективный и удобный курс лечения и композиции, включающие несколько лекарственных средств, предотвращающих сердечно-сосудистые заболевания, которые бы эффективно снижали риск сердечно-сосудистых эпизодов. При обычной терапии пациенты с повышенным риском сердечно-сосудистых эпизодов часто получают лекарственную терапию с применением нескольких средств, принимая два или больше разных препарата одновременно. Включение нескольких лекарственных средств в единую композицию улучшает соблюдение пациентом предписанного режима за счет устранения неудобств, связанных с приемом нескольких доз лекарственных средств за день, и уменьшает вероятность пропусков приема дозы.

Патент США № 6235311, на имя Ullah et al., раскрывает фармацевтическую композицию, пригодную для снижения холестерина и уменьшения риска инфаркта миокарда, которая включает статин, такой как правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, церивастатин или флувастатин, в комбинации с аспирином, приготовленную способом, позволяющим минимизировать химические взаимодействия между аспирином и статином и минимизировать побочные эффекты аспирина.

Weissman et al., в патентах США № № 6121249 и 6323188, раскрывают способ снижения частоты случаев и тяжести артериосклероза, атеросклеротической болезни центральной нервной системы, перемежающейся хромоты, коронарной болезни сердца, гомоцистин-ассоциированных расстройств, гипертензии, болезни периферических сосудов, пресенильной деменции и рестеноза у людей путем ежедневного введения эффективного количества комбинации ацетилсалициловой кислоты (ASA), по меньшей мере одного антиоксиданта, цианокобаламинового соединения (витамин B₁₂), соединения фолиевой кислоты, пиридоксинового соединения (витамин B₆ ) и ниацинового соединения.

Патент США № 5622985, на имя Olukotun et al., раскрывает, что ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (HMG СоА) редуктазы, также называемые "статинами," особенно правастатин, при использовании отдельно или вместе с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), уменьшают риск второго сердечного приступа у пациента, имеющего по существу нормальный уровень холестерина.

Патент США № 6576256, на имя Liang et al., раскрывает способы и композиции для снижения риска сердечно-сосудистых эпизодов у людей в группе повышенного сердечно-сосудистого риска, включая пациентов с системной красной волчанкой.

Способы включают введение комбинации: агента, понижающего уровень холестерина, такого как ингибитор HMG СоА-редуктазы; ингибитора системы ренин-ангиотензин, такого как ингибитор АСЕ; аспирина и, необязательно, одного или нескольких из витамина B₆, витамина B₁₂ и фолиевой кислоты. Предлагаются также фармацевтические композиции, объединяющие все активные агенты в разовой дозированной форме для приема один раз в день.

Международная патентная публикация WO 01/15674, на имя Aventis Pharma Deutschland GmbH, относится к комбинации ингибитора системы ренин-ангиотензин, необязательно, дополнительного антигипертензивного агента, агента, понижающего холестерин, диуретика и аспирина, которая может вводиться с целью профилактики сердечно-сосудистых эпизодов.

Международная патентная публикация WO 01/76632, на имя Wald and Law, раскрывает фармацевтическую композицию, которая содержит по меньшей мере два агента, понижающих кровяное давление, имеющих разные механизмы действия, плюс активный агент из по меньшей мере двух из: липид-регулирующих агентов; агентов, изменяющих функцию тромбоцитов; и агентов, понижающих гомоцистеин сыворотки. В указанном документе по меньшей мере некоторые из лекарственных средств желательно использовать в меньших количествах, чем их обычные терапевтические дозы.

Статья N.J. Wald et al. "A Strategy to Reduce Cardiovascular Disease by More Than 80%" (Стратегия снижения сердечно-сосудистой заболеваемости более чем на 80%), British Medical Journal, Vol.326, pp.1419-1423, 2003, пропагандирует ежедневное профилактическое лечение всех людей в возрасте старше 55 лет и всех пациентов с сердечно-сосудистыми болезнями с использованием препарата "Polypill", содержащего следующие шесть лекарственных средств: средство снижения холестерина, такое как аторвастатин (10 мг) или симвастатин (40 мг), комбинацию трех средств, понижающих кровяное давление, относящихся к разным классам, таких как тиазид, -блокатор и ингибитор АСЕ (каждое по половине стандартной дозы), фолиевая кислота (0,8 мг) и аспирин (75 мг).

Наконец, в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения по разработке комбинированных продуктов для сердечно-сосудистой терапии и испытанию их эффективности на людях из групп высокого риска было бы очень желательным разработать комбинированный продукт с использованием различных сердечно-сосудистых средств, включая -адреноблокирующий агент, диуретик, агент, понижающий уровень холестерина, ингибитор системы ренин-ангиотензин, аспирин и, необязательно, противодиабетическое средство.

Сущность настоящего изобретения

Для пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний до настоящего изобретения не существовало удобной лекарственной терапии. В соответствии с указанным изобретением предусматриваются комбинации активных агентов разных категорий, которые могут удобно вводиться один раз в день для снижения риска сердечно-сосудистых эпизодов.

Настоящее изобретение предусматривает стабильную дозированную лекарственную форму для перорального приема один раз в день, содержащую комбинацию терапевтически эффективной дозы: блокатора -адренергического рецептора, диуретика, или обоих; терапевтически эффективной дозы агента, понижающего холестерин; терапевтически эффективной дозы ингибитора системы ренин-ангиотензин; терапевтически эффективной дозы аспирина и, необязательно, по меньшей мере одного из витамина B₆, витамина B₁₂ и фолиевой кислоты; и способ лечения пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском путем введения дозированной лекарственной формы ежедневно.

В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую дозированную лекарственную форму, включающую терапевтические количества: антагониста -адренергического рецептора, диуретика, или обоих; агента, понижающего уровень холестерина; ингибитора системы ренин-ангиотензин и аспирина.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую дозированную лекарственную форму, включающую терапевтические количества: антагониста -адренергического рецептора, диуретика, или обоих; агента, понижающего уровень холестерина; ингибитора системы ренин-ангиотензин и аспирина; в которой кислотные компоненты отделены от основных компонентов.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает таблетку, включающую два слоя, в которой первый слой включает симвастатин и аспирин и второй слой включает атенолол и лизиноприл.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает таблетку, включающую два слоя, в которой первый слой включает симвастатин и аспирин и второй слой включает гидрохлоротиазид и лизиноприл.

Детальное описание настоящего изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предусматривается фармацевтическая композиция, включающая блокатор -адренергического рецептора, агент, понижающий уровень холестерина, ингибитор системы ренин-ангиотензин и аспирин, с диуретиком или без него, которая снижает риск сердечно-сосудистого эпизода с минимальной или без физической и химической несовместимости и проявляет сниженные побочные эффекты, обычно ассоциированные с использованием таких лекарственных средств.

При использовании терминов "активный агент", "фармакологически активный агент" и "лекарственное средство" следует понимать, что они включают активную молекулу, а также фармацевтически приемлемые фармакологически активные соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства, метаболиты, аналоги и т.д. Композиции многих лекарственных средств составляются с использованием таких других форм, но тут будет идентифицироваться только активная часть.

Термин "терапевтическое количество" по отношению к лекарственному средству указывает количество лекарственного средства, содержащегося в суточной дозе, которое обычно прописывается по первичным показаниям и входит в объем настоящего изобретения. Такие количества удобно обобщены для многих лекарственных средств в колонке "BNF Recommended Dose" (Доза, рекомендуемая Британским фармакологическим справочником) таблиц на страницах 11-17 WO 01/76632 (данные в таблицах соответствуют Британскому фармакологическому справочнику (British National Formulary), изд. март 2000 г.) и могут быть найдены также в других стандартных рецептурных справочниках и других руководствах по назначению лекарственных средств. Для некоторых лекарственных средств обычно прописываемая доза для показания может несколько меняться в разных странах.

Антагонисты -адренергического рецептора блокируют действие симпатической нервной системы и части вегетативной нервной системы. За счет блокирования действия этих нервов они снижают частоту сердечных сокращений и пригодны для лечения аномально ускоренных сердечных ритмов. Эти лекарственные средства также уменьшают усилие сокращения сердечной мышцы и снижают кровяное давление. За счет снижения частоты сердечных сокращений и усилия сокращения мышц -блокаторы уменьшают потребность сердечной мышцы в кислороде.

Пригодные -адреноблокирующие агенты выбирают из группы, включающей атенолол, бетаксолол, ацебутолол, бисопролол, картеолол, лабеталол, метопролол, надолол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропанолол, соталол и тимолол. Атенолол в настоящее время является предпочтительным -адреноблокирующим агентом.

Настоящее изобретение использует любой эффективный агент, понижающий уровень холестерина, или комбинацию таких агентов. Пригодные агенты, понижающие уровень холестерина, включают ингибиторы HMG СоА-редуктазы, секвестранты на основе желчной кислоты, пробукол и агенты на основе фибриновой кислоты.

Также пригодным является селективный ингибитор кишечного всасывания холестерина, имеющий принятое наименование "эзетимиб" и химическое название 1-(4-фторфенил)-3(R)-[3-(4-фторфенил)-3(S)-гидроксипропил]-4(S)-(4-гидроксифенил)-2-азетидинон. Эзетимиб особенно эффективен при введении вместе со статином.

Предпочтительными являются ингибиторы HMG СоА-редуктазы. Эти агенты представляют собой конкурентные ингибиторы HMG СоА-редуктазы, ограничивающей скорость стадии биосинтеза холестерина. Они занимают часть сайта связывания HMG СоА, блокируя доступ данного субстрата к активному центру фермента. Ингибиторы HMG СоА-редуктазы включают аторвастатин, церивистатин, флуиндостатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, правастатин, симвастатин и велостатин; наиболее предпочтительными агентами являются ловастатин и правастатин, особенно ловастатин.

Система ренин-ангиотензин играет важную роль в регулировании кровяного давления. Ренин, представляющий собой фермент, функционирует путем действия на ангиотензиноген с образованием декапептида ангиотензина I. Ангиотензин I быстро превращается в октапептид ангиотензин II ангиотензинпревращающим ферментом (АСЕ). Ангиотензин II действует по многочисленным механизмам повышения кровяного давления, включая повышение общего периферического сопротивления сосудов. Ингибиторы системы ренин-ангиотензин делятся на ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) и антагонисты рецептора ангиотензина II (ARBs).

Примерами ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) являются каптоприл, цилазаприл, делаприл, еналаприл, фентиаприл, фосиноприл, индолаприл, лизиноприл, периндоприл, пивоприл, квинаприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл и зофеноприл; предпочтительными для использования в настоящем изобретении являются каптоприл, еналаприл, фосиноприл, лизиноприл, квинаприл, рамиприл и трандолаприл, и наиболее предпочтительным является еналаприл. Пригодные антагонисты рецептора ангиотензина II включают лосартан, ирбесартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, телмисартан, золасартин и тасосартан. Предпочтительным является лосартан. В настоящем изобретении ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) являются более предпочтительными, чем антагонисты рецептора ангиотензина II.

Ингибиторы циклооксагеназы пригодны для использования в настоящем изобретении благодаря своей способности воздействовать на тромбоциты; наиболее широко используемым и исследованным ингибитором циклооксагеназы является аспирин, который, как было показано, предотвращает инфаркт миокарда и инсульты, вызванные тромбозом, при приеме ежедневно малыми дозами в течение длительного периода времени пациентами с риском сердечно-сосудистых эпизодов. При присутствии в системе кровообращения достаточного количества аспирина, образующиеся тромбоциты имеют нарушенную способность к агрегации на протяжении всей своей жизни - 7-10 дней.

Диуретики увеличивают скорость мочевыделения и выведения натрия и используются для регулировки объема и/или состава жидкостей организма в различных клинических ситуациях, включая гипертензию, застойную сердечную недостаточность, почечную недостаточность, нефритический синдром и цирроз. Могут быть выбраны диуретики, принадлежащие к различным классам, такие как ингибиторы карбоангидразы, петлевые диуретики, тиазиды и тиазидоподобные диуретики, K⁺-щадящие диуретики и антагонисты минералокортикоидных рецепторов.

В варианте исполнения настоящего изобретения тиазиды и тиазидоподобные производные являются предпочтительными диуретиками, включая бендрофлуметазид, хлоротиазид, гидрохлоротиазид, гидрофлуметазид, метиклотазид, политиазид, трихлорметазид, хлорталидон, индапамид, метолазон и квинетазон.

В настоящее время наиболее предпочтительным диуретиком является гидрохлоротиазид, который действует путем блокирования реабсорбции соли и жидкости в почках, вызывая увеличенное мочевыведение (диурез). Он также широко использовался при лечении слабой гипертензии.

Далее, комбинированный продукт может включать по меньшей мере один противодиабетический агент, такой как гипогликемические агенты для орального введения, например метформин, лекарственные средства на основе сульфонилмочевины, например глибенкламид, толбутамид, толазамид, глибурид, глипизид и глимипирид, и тиазолидиндионовые лекарственные средства - троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон. Они обычно улучшают утилизацию клетками и (в некоторых случаях) стимулируют продуцирование инсулина поджелудочной железой или уменьшают продуцирование глюкозы печенью. Противодиабетический агент может быть включен в продукт, предназначенный для использования лицами, имеющими инсулиннезависимый сахарный диабет.

Повышенные уровни гомоцистеина сыворотки сильно коррелируют с атеросклерозом, сердечными заболеваниями, инсультом и болезнями периферических сосудов. Витамин B₆, витамин B ₁₂ и фолиевая кислота вызывают понижение уровня гомоцистеина и снижают частоту таких болезненных состояний. Витамин B ₆ используют в количестве между примерно 2 мг и 2 граммами. Витамин B₁₂ используют в количестве от примерно 3 мкг до 2 мг. Фолиевую кислоту обычно используют в количестве до примерно 5 мг, например примерно 400-800 мкг, от примерно 500 мкг до 2 мг, или от примерно 1 мг до 5 мг.

Следует понимать, что приведенное выше перечисление лекарственных средств, относящихся к конкретным классам, не является исключительным, и что другие лекарственные средства также будут пригодны для использования в настоящем изобретении. В общем, желательно использовать лекарственные средства, дозы которых могут вводиться по одному разу в день благодаря своим фармакокинетическим характеристикам или благодаря наличию возможности использования в виде лекарственных форм с замедленным высвобождением, чтобы облегчить соблюдение пациентом режима приема.

В соответствии с вариантом исполнения настоящего изобретения различные дозированные лекарственные формы, позволяющие эффективно вводить комбинированное лекарственное средство, включают таблетки, капсулы и таблетки в форме капсул (caplets) и могут также включать множество гранул, сферических гранул, порошков или пилюль, которые могут быть инкапсулированными или нет.

Различные фармацевтические композиции и способы их приготовления приведены далее в описании, где термины "указанная комбинация" или "комбинация" обозначают комбинации, включающие терапевтически эффективные разовые дозы блокирующего агента -адренергического рецептора, агента, понижающего уровень холестерина, ингибитора системы ренин-ангиотензин, аспирина и, необязательно, одного или нескольких витаминов, таких как витамин B₆, витамин B₁₂, фолиевая кислота или их комбинация, диуретика и/или гипогликемического лекарственного средства.

Объединение двух или более активных ингредиентов в лекарственной форме с разовой дозой имеет критические моменты, вследствие возможности химического взаимодействия между лекарственными веществами. Кислотные активные ингредиенты, такие как аспирин, могут реагировать с основными лекарственными средствами, и кислотные ингредиенты, такие как аспирин, могут способствовать деградации неустойчивых к действию кислот лекарственных средств, включая ловастатин и правастатин. В настоящем изобретении такие взаимодействия лекарственных средств были приняты во внимание и взаимодействующие активные ингредиенты были физически разделены с помощью разных описанных ниже подходов.

1. Многослойные таблетки или таблетки с прессованным покрытием. В комбинации, где лекарственные средства, такие как аспирин и еналаприлмалеат, являются кислотными лекарственными средствами, и лекарственные средства, такие как атенолол и ловастатин, являются основными лекарственными средствами, кислотные и основные субстраты могут быть физически разделены на два отдельных или изолированных слоя в прессованной таблетке, или на сердцевину и оболочку таблетки с прессованным покрытием. Гидрохлортиазид, будучи совместимым как с кислотными, так и с основными лекарственными средствами, может быть помещен в любой из слоев.

В другом варианте исполнения многослойной композиции по меньшей мере один активный ингредиент может иметь энтеросолюбильное покрытие. В следующем варианте исполнения многослойной композиции по меньшей мере один активный ингредиент может находиться в виде формы с контролируемым высвобождением.

Другой пригодной методикой является использование комбинации трех или более физически изолированных сегментов прессованной таблетки. Многослойная таблетка может иметь пленочное покрытие.

2. Таблетки или капсулы, включающие множество сферических гранул, гранул или окатышей. Все активные ингредиенты комбинации, включая витамины, включают в гранулы или сферические гранулы или окатыши, которые затем покрывают защитным слоем, энтеросолюбильным покрытием или пленочным покрытием во избежание возможных химических взаимодействий. Гранулирование и нанесение покрытий на гранулы или сферические гранулы производится с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. По меньшей мере один активный ингредиент может находиться в виде формы с контролируемым высвобождением. Наконец, такие гранулы или сферические гранулы с покрытием помещают в твердые желатиновые капсулы или прессуют в таблетки.

3. Капсулы, включающие микротаблетки или мини-таблетки всех активных ингредиентов. Микротаблетки готовят из индивидуальных компонентов указанной комбинации с использованием хорошо известных фармацевтических процедур приготовления таблеток, таких как прямое прессование, сухое гранулирование или влажное гранулирование. Все эти индивидуальные микротаблетки помещают в твердые желатиновые капсулы. Готовая дозированная лекарственная форма может включать одну или более чем одну микротаблетку каждого индивидуального компонента. Далее, эти микротаблетки могут иметь пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие.

4. Капсула, включающая одну или несколько микротаблеток и порошок, или одну или несколько микротаблеток и гранулы или сферические гранулы. Во избежание взаимодействия между лекарственными средствами некоторые активные ингредиенты указанной комбинации могут быть приготовлены в виде микротаблеток, а другие могут быть помещены в капсулы в виде порошка, гранул или сферических гранул.

Микротаблетка может иметь пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие. По меньшей мере один активный компонент может находиться в виде формы с контролируемым высвобождением.

5. Активный ингредиент, распределенный во внутренней и наружной фазах таблетки. В попытке разделить химически несовместимые компоненты предложенной комбинации несколько взаимодействующих компонентов превращаются в гранулы или сферические гранулы с использованием фармацевтических процедур, хорошо известных специалистам. Приготовленные гранулы или сферические гранулы (внутренняя фаза) затем смешивают с внешней фазой, включающей остальные активные ингредиенты и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых эксципиентов. Смесь, включающую, таким образом, внутреннюю и внешнюю фазы, прессуют в таблетки или формуют в таблетки.

В следующем варианте исполнения, включенном в данный подход, гранулы или сферические гранулы могут представлять собой сферические гранулы или гранулы с контролируемом высвобождением или с немедленным высвобождением и могут далее, в случае необходимости, иметь покрытие, нанесенное с использованием энтеросолюбильного полимера в водной или неводной системе, с использованием способов и материалов, известных специалистам.

6. Разовая дозированная лекарственная форма, включающая пригодный буферный агент. Все порошкообразные ингредиенты указанной комбинации смешивают и прибавляют к смеси пригодное количество одного или нескольких буферных агентов для минимизации возможных взаимодействий.

В описанных выше подходах на готовые дозированные лекарственные формы с покрытием, особенно таблетки, наносят пленочное покрытие из 1-8%, предпочтительнее 2-6 мас.% полимера, такого как эфир целлюлозы, акриловый полимер, такой как метакрилатный и метилметилакрилатный сополимер, или винильный полимер, такой как поливиниловый спирт. Энтеросолюбильные покрытия, указанные выше, обычно дают прирост массы 5-15 мас.% по сравнению с таблетками или гранулами без покрытия за счет полимеров энтеросолюбильного покрытия, таких как шеллак, полиметакрилат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат и ацетат-фталат целлюлозы. Многие другие пленкообразующие вещества и методы, пригодные для нанесения покрытий на частицы, известны специалистам и могут быть использованы в практике настоящего изобретения.

Приведенные ниже примеры являются типичными вариантами исполнения настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения, определяемый приложенной формулой изобретения, а служат только иллюстрациями того, каким образом осуществляются на практике разные подходы к разработке комбинированного продукта.

Пример 1

Двухслойные таблетки весом 360 мг готовят с использованием следующих ингредиентов:

Ингредиенты	мг/таблетку
Первый слой:
Аспирин с энтеросолюбильным покрытием (гранулированный)	75
Еналаприлмалеат	5
Лактоза	64,5
Микрокристаллическая целлюлоза	21,5
Кроскармелозы натриевая соль	8
Коллоидная двуокись кремния	3
Стеарат цинка	3
Второй слой:
Атенолол	25
Ловастатин	20
Бутилированный гидроксианизол	1,75
Гидрохлоротиазид	6,25
Лактоза	46
Микрокристаллическая целлюлоза	50
Железный сурик	1
Повидон К90	5
Кроскармелозы натриевая соль	6
Стеарат цинка	4
Коллоидная двуокись кремния	5
Пленочное покрытие:
Пленкообразующий материал	10

Для приготовления таблеток компоненты первого слоя объединяют и перемешивают до достижения однородности. Отдельно, компоненты второго слоя атенолол, ловастатин, гидрохлоротиазид, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу (в виде AVICEL PH101 производства фирмы FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania U.S.A.) и железный сурик просеивают через сито и перемешивают до однородного состояния, а затем используют водный раствор изопропанола, содержащий повидон и бутилированный гидроксианизол, для гранулирования порошкообразной смеси, которую затем высушивают и измельчают, прибавляют кроскармелозы натриевую соль, двуокись кремния и стеарат цинка и перемешивают.

Смесь первого слоя и смесь второго слоя затем прессуют в пресс-форме для получения двухслойных таблеток, на которые затем наносят пленочное покрытие.

Пример 2

Твердые желатиновые капсулы, содержащие микротаблетку, мини-таблетку и порошок, готовят с использованием следующих ингредиентов:

Ингредиенты	мг/дозированную форму
Микротаблетка
Еналаприлмалеат	5
Лактоза безводная	40
Микрокристаллическая целлюлоза	9
Малеиновая кислота	0,5
Стеарат цинка	0,5
Гидроксипропилметилцеллюлоза	1,1
Мини-таблетка
Аспирин с энтеросолюбильным покрытием (гранулированный)	75
Кроскармелозы натриевая соль	5
Стеариновая кислота	1
Энтеросолюбильное покрытие	3,2
Порошок
Атенолол	25
Ловастатин	20
Гидрохлоротиазид	6,25
Микрокристаллическая целлюлоза	25
Двухосновный фосфат кальция, безводный	25
Карбонат кальция	10
Тальк	2
Стеарат магния	1,5
Коллоидная двуокись кремния	1,5

Микротаблетку эналаприлмалеата с пленочным покрытием готовят путем смешения первых пяти указанных ингредиентов, прессования в таблетку, нанесения покрытия с помощью раствора гидроксипропилметилцеллюлозы и высушивания. Мини-таблетку аспирина с энтеросолюбильным покрытием готовят путем смешения первых трех названных ингредиентов, прессования в таблетку, нанесения раствора энтеросолюбильного полимера и высушивания. Порошок готовят путем смешения атенолола, ловастатина, гидрохлортиазида и указанных эксципиентов. Затем микротаблетку, мини-таблетку и порошок помещают в твердые желатиновые капсулы размера 0.

Пример 3

Капсулы, содержащие комбинации сердечно-сосудистых лекарственных препаратов, готовят с использованием следующих ингредиентов:

Ингредиенты	мг/капсулу
Еналаприлмалеат	5
Аспирин с энтеросолюбильным покрытием (гранулированный)	75
Атенолол	25
Ловастатин	20
Гидрохлоротиазид	6,25
Фолиевая кислота	5
Лактоза безводная	30
Карбонат кальция	30
Оксид магния	25
Стеарат магния	2
Коллоидная двуокись кремния	1

Ловастатин, атенолол, еналаприлмалеат, гидрохлортиазид, аспирин, фолиевую кислоту и лактозу перемешивают до однородного состояния и к этой смеси прибавляют карбонат кальция и оксид магния, после чего продолжают перемешивание. К сухой смеси прибавляют стеарат магния и двуокись кремния и перемешивают до однородного состояния, и готовым порошком заполняют твердые желатиновые капсулы.

Пример 4

Таблетки, содержащие комбинированные лекарственные средства, готовят с использованием следующих ингредиентов:

Ингредиент	мг/таблетку
Первый слой
Симвастатин	20
Лактозы моногидрат	157
Бутилированный гидроксианизол	0,08
Аскорбиновая кислота	10
Лимонная кислота безводная	5
Пептизированный крахмал	20
Микрокристаллическая целлюлоза	20
Стеарат цинка	2,5
Аспирин	75
Второй слой
Атенолол	50
Лизиноприл	10
Двухосновный фосфат кальция	89,94
Микрокристаллическая целлюлоза	40
Маннит	25
Краситель понсо красный 4R	0,5
Повидон	4
Стеарат цинка	1
Натриевая соль гликолята крахмала	8
Пленочное покрытие
Пленкообразующий материал	10

Для приготовления таблеток смешивают первые семь ингредиентов, затем увлажняют и гранулируют, высушивают, прибавляют следующие два ингредиента и перемешивают, получая смесь первого слоя. Смесь второго слоя готовят путем сухого гранулирования первых пяти ингредиентов второго слоя, повидона и половины красителя и стеарата цинка; после образования гранул прибавляют остаток красителя и стеарата цинка плюс всю натриевую соль гликолята крахмала и перемешивают.

В заключение, смесь первого слоя прессуют в пресс-форме, затем прибавляют смесь второго слоя и прессуют с образованием двухслойной таблетки, затем наносят на таблетку пленочное покрытие и высушивают.

Альтернативно, смесь второго слоя готовят влажным гранулированием первых пяти ингредиентов второго слоя плюс повидон; после высушивания и помола прибавляют все количество стеарата цинка, красителя и натриевой соли гликолята крахмала и перемешивают.

Пример 5

Таблетки, содержащие комбинацию лекарственных средств, готовят с использованием следующих ингредиентов:

Название ингредиента	мг/таблетку
Первый слой
Симвастатин	40
Лактозы моногидрат	157
Бутилированный гидроксианизол	0,08
Аскорбиновая кислота	10
Лимонная кислота безводная	5
Пептизированный крахмал	20
Микрокристаллическая целлюлоза	20
Стеарат цинка	2,5
Аспирин	75
Второй слой
Гидрохлоротиазид	12,5
Лизиноприл	10
Двухосновный фосфат кальция	89,94
Микрокристаллическая целлюлоза	40
Маннит	25
Повидон	4
Краситель понсо красный 4R	1
Натриевая соль гликолята крахмала	8
Стеарат цинка	1
Пленочное покрытие
Пленкообразующий материал	10

Для приготовления таблеток ингредиенты первого слоя готовят, как в предыдущем Примере 4. Первые шесть ингредиентов второго слоя плюс половину стеарата цинка и красителя подвергают сухой грануляции, затем прибавляют вторую половину стеарата цинка и красителя плюс всю натриевую соль гликолята крахмала и перемешивают. Таблетируют, как описано в Примере 5, после чего наносят пленочное покрытие и высушивают.

Как и в Примере 5, первые шесть ингредиентов второго слоя альтернативно могут быть подвергнуты влажному гранулированию, высушиванию, помолу, и затем прибавляют последние три ингредиента и перемешивают.