композиции, имеющие высокую противовирусную и антибактериальную эффективность

Формула изобретения

1. Способ борьбы с вирусами и бактериями на коже млекопитающих, включающей введение кожи в контакт с композицией, способной снижать pH кожи до величины меньше чем pH 4 в течение, по меньшей мере, 0,5 часа, содержащей полимерную кислоту, выбранную из гомополимера или сополимера акриловой кислоты в сочетании со спиртом и поликарбоновой кислотой, выбранной из лимонной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты и их смеси.

2. Способ по п.1, в котором композиция понижает pH кожи до величины меньше чем pH 4 на, по меньшей мере, два часа.

3. Способ по п.1, в котором композиция понижает pH кожи до величины меньше чем pH 4 на время вплоть до восьми часов.

4. Способ по п.1, в котором композиция способна понижать pH кожи до величины меньше чем pH 3,5.

5. Способ по п.1, в котором композиция способна понижать pH кожи до величины меньше чем pH 3,0.

6. Способ по п.1, в котором композицию оставляют на коже.

7. Способ по п.1, в котором композицию смывают с кожи.

8. Способ по п.1, в котором полимерная кислота, поликарбоновая кислота присутствуют в композиции в количестве от 0,05 до 6%, от массы композиции.

9. Способ по п.1, в котором полимерную кислоту, поликарбоновую кислоту наносят на кожу в количестве, по меньшей мере, 10 микрограмм соединения на квадратный сантиметр поверхности кожи.

10. Способ по п.1, в котором полимерная кислота, поликарбоновая кислота имеют водорастворимость, по меньшей мере 0,05 вес.% при 25°С.

11. Способ по п.1, в котором поликарбоновая кислота содержит от двух до четырех групп карбоновой кислоты и, в случае необходимости, одну или более гидроксильных групп и/или аминогрупп.

12. Способ по п.11, в котором поликарбоновая кислота включает ангидрид поликарбоновой кислоты.

13. Способ по п.1, в котором полимерная кислота имеет молекулярную массу от 500 до 10000000 г/моль.

14. Способ по п.1, в котором полимерная кислота имеет T _g меньше чем 25°С.

15. Способ по п.1, в котором полимерная кислота способна образовывать на коже субстантивную пленку

16. Способ по п.13, в котором полимерная кислота растворима в воде или диспергируется в воде.

17. Способ по п.1, в котором композиция дополнительно содержит от 0,1 до 5% противомикробного агента, выбранного из группы, состоящей из фенольного противомикробного агента, четверичноаммониевого противомикробного агента, анилида, бисгуанидина и их смесей.

18. Способ по п.17, в котором противомикробный агент включает фенольный противомикробный агент, выбранный из группы, состоящей из:

(а) 2-гидроксидифенильного соединения, имеющего структуру



в которой Y обозначает хлор или бром, Z обозначает SO₃H, NO₂ или C₁-C₄ -алкил,

r = от 0 до 3, o = от 0 до 3, p=0 или 1, m=0 или 1 и n=0 или 1;

(b) производного фенола, имеющего структуру



в которых R₁ обозначает гидро, гидрокси, С₁-С₄-алкил, хлор, нитро, фенил или бензил; R₂ обозначает гидро, гидрокси, C₁-С ₆-алкил или галоген; R₃ обозначает гидро, C ₁-С₆-алкил, гидрокси, хлор, нитро или серу в форме соли щелочного металла или соли аммония; R₄ обозначает гидро или метил; и R₅ обозначает гидро или нитро;

(c) дифенилового соединения, имеющего структуру



в который X обозначает серу или метиленовую группу, R₆ и R'₆ обозначают гидрокси и R ₇, R'₇, R₈, R'₈ , R₉, R'₉, R₁₀ и R' ₁₀, независимо друг от друга, обозначают атом водорода или галогена; и

(d) их смесей.

19. Способ по п.17, в котором противомикробный агент включает четверичноаммониевый противомикробный агент, имеющий структуру:



в которой R₁₁ обозначает алкил, арил или алкиларил, содержащий от 6 до 26 атомов углерода, R₁₂ , R₁₃ и R₁₄ независимо обозначают заместители, содержащие не более двенадцати атомов углерода, и Х обозначает анион, выбранный из группы, состоящей из галогена, метосульфата, этосульфата и п-толуолсульфонила, или



в которой R₁₂ и R₁₃ независимо обозначают С₈-С₁₂-алкил или R₁₂ обозначает

С₁₂-С₁₆-алкил, С ₈-С₁₈-алкилэтокси, или С₈-С₁₈ -алкилфенилэтокси, a R₁₃ обозначает бензил, и Х обозначает галоген, метосульфат, этосульфат или п-толуолсульфонат.

20. Способ по п.17, в котором противомикробный агент включает анилид или бисгуанидин, выбранный из группы, состоящей из триклокарбана, карбанилида, салициланилида, трибромсалана, тетрахлорсалициланилида, фторсалана, хлоргексидинглюконата, хлоргексидингидрохлорида и их смесей.

21. Способ по п.1, в котором композиция дополнительно содержит дезинфицирующий спирт в количестве от 10 до 90% от массы композиции.

22. Способ по п.21, в котором дезинфицирующий спирт включает один или более C₁-С₆-спиртов.

23. Способ по п.21, в котором дезинфицирующий спирт выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропилового спирта, н-бутанола, н-пропилового спирта и их смесей.

24. Способ по п.1, в котором композиция дополнительно содержит до 30%, по весу, многоатомного растворителя, выбранного из группы, состоящей из диола, триола и их смесей.

25. Способ по п.1, в котором композиция дополнительно содержит до 30%, по весу, гидротропа.

26. Способ по п.1, в котором композиция дополнительно содержит от 0,1 до 5%, по весу, гелеобразующего средства.

27. Способ по п.26, в котором гелеобразующее средство включает природную смолу, синтетический полимер, глину, масло, воск или их смеси.

28. Способ по п.1, в котором композиция дополнительно содержит от 0,1 до 5%, по весу, поверхностно-активного вещества.

29. Способ по п.28, в котором поверхностно-активное вещество включает анионное, катионное или амфолитное поверхностно-активное вещество или их смеси.

30. Способ по п.1, в котором кожа имеет постоянную противовирусную активность сроком на время вплоть приблизительно до шести часов.

31. Способ по п.1, в котором вирус включает один или более риновирусов, пикорнавирусов, аденовирусов и ротавирусов.

32. Способ по п.1, в котором вирус включает лабильные к кислоте вирусы.

33. Способ по п.1, в котором вирус включает пикорнавирусы.

34. Способ по п.1, в котором соединение или композицию наносят до того, как кожа подвергнется воздействию риновирусов.

35. Способ по п.1, в котором соединение или композицию наносят многократно в течение периода двадцати четырех часов.

Описание изобретения к патенту

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании временной заявки на патент США серийный No. 60/634483, поданной 9 декабря 2004.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу обеспечения быстрого и постоянного контроля численности вирусов и быстрого, широкого спектра, контроля численности бактерий на поверхности, и особенно на коже млекопитающих. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу борьбы с вирусами и бактериями на коже млекопитающих путем нанесения на кожу соединения или композиции, которая способна обеспечить pH кожи меньше чем приблизительно 4, сроком на приблизительно четыре часа или более, без раздражения кожи. Соединением обычно является (a) органическая кислота, (b) неорганическая кислота, (c) неорганическая соль, (d) комплекс алюминия, циркония или алюминия-циркония, или (e) их смеси, которые способны в достаточной степени понижать pH кожи млекопитающего, чтобы бороться с вирусами и бактериями. Поверхность можно в случае необходимости ввести в контакт с одним или обоими соединениями из числа дезинфицирующего спирта и противомикробного агента, которые помогают в борьбе с бактериями и вирусами. Способ обеспечивает борьбу с популяциями грамположительных и грамотрицательных бактерий и с популяциями вирусов, в течение одной минуты, и обеспечивают постоянный противовирусный контроль в течение приблизительно четырех часов или более.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

На здоровье человека воздействует множество микроорганизмов, с которыми сталкиваются ежедневно. В частности, контакт с различными микроорганизмами окружающей среды может привести к заболеванию, возможно тяжелому, у млекопитающих. Например, заражение бактериями может привести к различным заболеваниям, включая, но не ограничиваясь ими, пищевое отравление, стрептококковую инфекцию, (кожную) сибирскую язву, микоз, герпетические поражения, конъюнктивит ("розовый глазок"), коксакивирус (hand-foot-mouth disease), круп, (кожную) дифтерию, геморрагическую лихорадку Эбола и импетиго.

Известно что мытье частей тела (например, мытье рук) и твердых поверхностей (например, столешниц и моек), может значительно уменьшить популяцию микроорганизмов, включая патогены. Поэтому очистка кожи и других живых и неживых поверхностей для уменьшения популяций микробов представляет собой первое защитное решение по устранению таких патогенов с этих поверхностей, и, таким образом, снижению риска инфекции.

Вирусы представляют собой основную категорию патогенов. Вирусные инфекции числятся среди основных причин заболеваемости у человека, поскольку приблизительно 60% или более всех эпизодов заболеваний человека в развитых странах следуют из вирусной инфекции. Кроме того, вирусы заражают фактически каждый организм в природе, причем высокая частота заражения вирусами встречается среди всех млекопитающих, включая людей, домашних животных, домашний скот и виды, содержащиеся в зоопарках.

Вирусы демонстрируют широкое разнообразие структуры и жизненного цикла. Детализированное описание семейств вирусов, их строения, жизненных циклов, и способов вирусной инфекции содержится в Fundamental Virology, 4th Ed., Eds. Knipe & Howley, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2001.

Упрощенно говоря, вирусные частицы представляют собой внутренние облигатные паразиты, эволюционировавшие таким образом, чтобы обеспечить перенос генетического материала между клетками и кодировать достаточную информацию, чтобы гарантировать их распространение. В большинстве случаев вирус состоит из малого сегмента нуклеиновой кислоты, заключенной в простую белковую капсулу. Самое общее различие между вирусами состоит в том, что они подразделяются на оболочечные и безоболочечные вирусы, то есть, те, которые содержат или не содержат, соответственно, бислойную липидную мембрану.

Вирусы размножаются только в живых клетках. Основное препятствие, с которым сталкивается вирус, заключается в проникновении в клетку, которая защищена клеточной мембраной, имеющей толщину, сопоставимую с размером вируса. Чтобы проникнуть в клетку, вирус сначала должен присоединиться к поверхности клетки. Большая часть специфичности вируса для определенного типа клеток заключается в его способности присоединяться к поверхности этой определенной клетки. Долговременный контакт важен для инфицирования вирусом клетки-хозяина, и способность вируса и поверхности клетки к взаимодействию является свойством как вируса, так и клетки-хозяина. Слияние вирусной мембраны и мембраны клетки-хозяина позволяет интактной вирусной частице или, в определенных случаях, только ее инфекционной нуклеиновой кислоте поступать в клетку. Поэтому, чтобы контролировать вирусную инфекцию, важно быстро уничтожить вирус, который входит в контакт с кожей, и в идеале обеспечить постоянную противовирусную активность на коже или твердой поверхности, чтобы бороться с вирусной инфекцией.

Например, известно, что риновирусы, вирусы гриппа и аденовирусы вызывают инфекции дыхательных путей. Риновирусы являются членами семейства Picornavirus, которые представляют собой семейство "голых вирусов", которые не имеют внешней оболочки. Человеческие риновирусы называют так из-за их специальной адаптации к носоглоточной области, и они являются основными агентами этиологии насморка у взрослых и детей. Официально различают 102 серотипа риновирусов. Большинство пикорнавирусов, выделенных из респираторной системы человека, являются лабильными к кислоте, и эта лабильность стала характеристической особенностью для определения риновирусов.

Риновирусная инфекция передается от человека к человеку прямым контактом с загрязненным вирусом респираторным секретом. Как правило, этот контакт имеет форму физического контакта с загрязненной поверхностью, а не ингаляции находящихся в воздухе вирусных частиц.

Риновирус может выживать на поверхности в течение многих часов после изначального загрязнения. Риновирусная инфекция легко передается через контакт между пальцами и между пальцем и зараженной поверхности, если зараженный палец затем используется, чтобы протереть глаз или коснуться слизистой носовой полости. Поэтому, вирусное заражение кожи и поверхностей следует минимизировать, чтобы уменьшить риск передачи инфекции основной популяции.

Некоторые желудочно-кишечные инфекции также вызываются вирусами. Например, Норуолкский вирус вызывает тошноту, рвоту (иногда сопровождаемую поносом), и судороги желудка. Эта инфекция обычно передается от человека к человеку прямыми контактами. Острый вирусный гепатит А аналогично может передаваться прямым контактом, между инфицированным человеком и лицом, не имеющим иммунитета контактом рука-рука, рука-рот или переносом аэрозольных капелек, или непрямым контактом, когда неинфицированный человек входит в контакт с твердым предметом, зараженным вирусом гепатита А. Многие другие вирусные инфекции распространяются аналогичным образом. Риск передачи таких вирусных инфекций может быть значительно уменьшен путем инактивации или удаления вирусов с рук и других поверхностей.

Общие домашние дезинфицирующие средства на основе фенола/спирта являются эффективными для дезинфекции загрязненных поверхностей, но не имеют постоянной вируцидной активности. Мытье рук очень эффективно для дезинфекции загрязненных пальцев, но также не обеспечивает постоянную активность. Эти недостатки иллюстрируют потребность в улучшенной вируцидной композиции, обладающей постоянной активностью против вирусов, таких как риновирусы.

Противомикробные композиции для личной гигиены известны в уровне техники. В частности, антибактериальные очищающие композиции, которые обычно используются для очистки кожи и разрушения бактерий, присутствующих на коже, особенно на руках, кистях рук и лице пользователя, являются хорошо известными товарными продуктами.

Антибактериальные композиции используются, например, в промышленности здравоохранения, пищевой промышленности, мясообрабатывающей промышленность и в частном секторе индивидуальными потребителями. Широко распространенное использование антибактериальных композиций указывают на их важность для потребителей при борьбе с популяциями бактерий на коже. Парадигмой для антибактериальных композиций является реальное и широкого спектра действия быстрое уменьшение популяций бактерий, без неблагоприятных побочных эффектов, связанных с токсичностью и раздражением кожи. Такие антибактериальные композиции раскрыты в Патентах США номер 6107261 и 6136771, каждый из которых включен в настоящее описание путем ссылки.

Один класс антибактериальных композиций для личной гигиены представлен обеззараживающими гелями для рук. Этот класс композиций используется прежде всего медицинским персоналом для дезинфекции рук и пальцев. Обеззараживающий гель для рук наносят на, и втирают в, руки и пальцы, и композиции дают испариться с кожи.

Обеззараживающие гели для рук содержат высокий процент спирта, такого как этанол. В большом количестве, в котором он присутствует в геле, спирт непосредственно действует как дезинфицирующее средство. Кроме того, спирт быстро испаряется, устраняя необходимость в протирке или ополаскивании кожи, обработанной обеззараживающим гелем. Обеззараживающие гели для рук, содержащие высокий процент спирта, то есть, приблизительно 40% или более от массы композиции, не обеспечивают постоянное уничтожение бактерий.

Антибактериальные очищающие композиции обычно содержат активный бактерицидный агент, поверхностно-активное вещество и различные другие ингредиенты, например красители, ароматизаторы, средства для регулирования pH, загустители, кондиционеры для кожи и т.п., в водном и/или спиртовом носителе. Несколько различных классов бактерицидных агентов использовались в антибактериальных чистящих композициях. Примеры бактерицидных агентов включают бисгуанидин (например, хлоргексидин диглюконат), дифениловые соединения, бензиловые спирты, тригалогенкарбанилиды, четвертичные аммониевые основания, этоксилированные фенолы, и производные фенола, такие как гало-замещенные производные фенола, такие как PCMX, (то есть, п-хлор-м-ксиленол) и триклозан (то есть, простой 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир). Противомикробные композиции, основанные на таких бактерицидных агентах, показывают различную антибактериальную активность, в пределах от низкой до высокой, в зависимости от микроорганизма и конкретной антибактериальной композиции.

Большинство коммерческих антибактериальных композиций обычно обладают от низкой до умеренной антибактериальной активностью, и не сообщалось о наличии противовирусной активности. Антибактериальную активность оценивают против широкого спектра микроорганизмов, включая как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы. Log уменьшения или, альтернативно, процент уменьшения популяции бактерий, обеспечиваемый антибактериальной композицией, коррелирует с антибактериальной активностью. Предпочтительным является log уменьшения 1-3, более предпочтителен log уменьшения 3-5, тогда как log уменьшения меньше чем 1 является менее предпочтительным, в течение определенного времени контакта, обычно в пределах от 15 секунд до 5 минут. Таким образом, наиболее предпочтительная противомикробная композиция демонстрирует log уменьшения 3-5 против широкого спектра микроорганизмов за короткое время контакта.

Борьба с вирусами ставит, однако, более трудную проблему. Путем достаточного уменьшения популяции бактерий риск бактериальной инфекции уменьшается до приемлемых уровней. Поэтому желательно быстрое уничтожение бактерий. Относительно вирусов, однако, желательно не только быстрое уничтожение, но также требуется и постоянная противовирусная активность. Это различие вызвано тем, что простого уменьшения вирусной популяции недостаточно, чтобы снизить риск инфекции. В теории, единственный вирус может вызвать инфекцию. Поэтому полная и постоянная противовирусная активность является необходимой или по меньшей мере желательной для эффективной противовирусной очищающей композиции.

В WO 98/01110 раскрыты композиции, включающие триклозан, поверхностно-активные вещества, растворители, агенты для образования хелатных соединений, загущающие агенты, буферизующие средства и воду. WO 98/01110 направлена на уменьшение раздражения кожи путем использования сниженных количеств поверхностно-активного вещества.

В патенте США 5635462 раскрыты композиции, включающие PCMX и выбранные поверхностно-активные вещества. Композиции, раскрытые там, не содержат анионных поверхностно-активных веществ и неионогенных поверхностно-активных веществ.

В EP 0505935 раскрыты композиции, содержащие PCMX в комбинации с неионными и анионными поверхностно-активными веществами, особенно неионными поверхностно-активными блок-сополимерами.

В WO 95/32705 раскрыта комбинацию мягкого поверхностно-активного вещества, которое может быть скомбинировано с антибактериальными соединениями, такими как триклозан.

В WO 95/09605 раскрыты антибактериальные композиции, содержащие анионные поверхностно-активные вещества и алкилполигликозидные поверхностно-активных веществ.

В WO 98/55096 раскрыты противомикробные салфетки, имеющие пористый слой, пропитанный антибактериальной композицией, содержащей активный противомикробный агент, анионное поверхностно-активное вещество, кислоту и воду, причем композиция имеет pH от приблизительно 3,0 до приблизительно 6,0.

В патенте США 6110908 раскрыт топический антисептик, содержащий C_2-3-спирт, жирную кислоту в свободном состоянии и пиритион цинка.

N.A.Allawala et al., J. Amer. Pharm. Assoc. Sei. Ed., Vol.XLII, no. 5, pp.267-275 (1953) обсуждают антибактериальную активность активных бактерицидных агентов в комбинации с поверхностно-активными веществами.

A.G.Mitchell, J. Pharm. Pharmacol., Vol.16, 20 pp.533-537 (1964) раскрывает композиции, содержащие PCMX и неионогенное поверхностно-активное вещество, которые показывают антибактериальную активность.

Относительно обеззараживающих гелей для рук, в патенте США 5776430 раскрыто топическое противомикробное чистящее средство, содержащее хлоргекисдин и спирт. Эти композиции содержат приблизительно от 50% до 60%, по весу, денатурированного спирта и приблизительно от 0,65% до 0,85%, по весу, хлоргекисдина. Композицию наносят на кожу, втирают в кожу, затем смывают с кожи.

В Европейской Заявке на патент 0604848 описано дезинфицирующее средство типа геля для рук, содержащее противомикробный агент, от 40% до 90 вес.% спирта и полимер и загуститель, вместе составляющие не более чем 3 вес.%. Гель втирают в руки и дают испариться, чтобы обеспечить дезинфекцию рук. Раскрытые композиции часто не обеспечивают немедленную санацию и не обеспечивают постоянную противомикробную эффективность.

В общем, обеззараживающие гели для рук обычно содержат: (a) по меньшей мере 60 вес.% этанола или комбинации низших спиртов, таких как этанол и изопропанол, (b) воду, (c) гелеобразующий полимер, такой как сшитый полиакрилат, и (d) другие ингредиенты, такие как кондиционеры для кожи, ароматизаторы и т.п. Обеззараживающие гели для рук используются потребителями, чтобы эффективно санировать руки, без или после мытья с мылом и водой, путем втирания обеззараживающего геля для рук на поверхность рук. Существующие коммерческие обеззараживающие гели для рук основаны на высоких уровнях спирта для дезинфекции и испарения, и таким образом имеют недостатки. В частности, из-за летучести этанола, первичный противомикробный агент не остается на коже после использования, таким образом будучи не в состоянии обеспечивать постоянный противомикробный эффект.

При концентрациях спирта ниже 60% этанол не считается антисептиком. Таким образом, в композициях, содержащих менее 60% спирта, дополнительные противомикробные соединения присутствуют, чтобы обеспечить противомикробную активность. В вышеуказанных документах, однако, не обратились к проблеме того, какой из ингредиентов в такой противомикробной композиции обеспечивает борьбу с микроорганизмами. Поэтому, для составов, содержащих сниженные концентрации спирта, выбор противомикробного агента, который обеспечивает как быстрый противомикробный эффект, так и постоянную противомикробную активность, затруднен.

В патентах США 6107261 и 6136771 раскрыты высокоэффективные антибактериальные композиции. В этих патентах раскрыты композиции, которые решают проблему борьбы с бактериями на коже и твердых поверхностях, но ничего не говориться о борьбе с вирусами.

В патентах США 5968539; 6106851; и 6113933 раскрыты антибактериальные композиции, имеющие pH от приблизительно 3 до приблизительно 6. Композиции содержат антибактериальный агент, анионное поверхностно-активное вещество и донор протонов.

Композиция, содержащая соединение четверичного аммония и выбранное анионное поверхностно-активное вещество была описана как эффективная в некоторых заявках (например, патент США 5798329), но не было выявлено источников, раскрывающих использование такой комбинации в композициях для личной гигиены.

Патенты и опубликованные заявки, в которых описаны гермицидные композиции, содержащие четверичноаммониевый антибактериальный агент, включают Патенты США 5798329 и 5929016; WO 97/15647; и EP 0651048, направленные на антибактериальные детергенты для стирки и антибактериальные чистящие средства для твердых поверхностей.

Противовирусные композиции, инактивирующие или уничтожающие патогенные вирусы, включая риновирус, ротавирус, вирус гриппа, вирус парагриппа, респираторный синцитиальный вирус и Норуолкский вирус, также известны. Например, в патенте США 4767788 раскрыто использование глутаровой кислоты для инактивации или уничтожения вирусов, включая риновирусы. В патенте США 4975217 раскрыты композиции, содержащие органическую кислоту и анионное поверхностно-активное вещество, для составления в форме мыла или лосьона, предназначенные для борьбы с вирусами. В Патентной Публикации US 2002/0098159 раскрыто использование донора протонов и поверхностно-активного вещества, включая антибактериальное поверхностно-активное вещество, для обеспечения противовирусных и антибактериальных свойств.

В патенте США 6034133 раскрыт противовирусный лосьон для рук, содержащий яблочную кислоту, лимонную кислоту и С _1-6-спирт.В патенте США 6294186 раскрыты комбинации аналогов бензойной кислоты, таких как салициловая кислота, и выбранных солей металлов, как являющиеся эффективным против вирусов, включая риновирус. В патенте США 6436885 раскрыта комбинация известных антибактериальных агентов с 2-пирролидон-5-карбоновой кислотой, при pH от 2 до 5,5, обеспечивающая антибактериальные и противовирусные свойства.

Органические кислоты в композициях для мытья также были раскрыты. Например, в WO 97/46218 и WO 96/06152 раскрыто использование органических кислот или солей, гидротропов, триклозана и водородосодержащих растворителей в поверхностно-активной основе для противомикробных очищающих композиций. В этих публикациях ничего не говориться относительно противовирусных свойств.

Hayden et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 26:928-929 (1984), раскрывают прерывание переноса риновирусной простудной инфекции от рук к рукам с помощью использования лосьона для рук, имеющего остаточную вируцидную активность. Лосьоны для рук, содержащие 2%-ую глутаровую кислоту, были более эффективными, чем плацебо при инактивации определенных типов риновирусов. Однако в этой публикации раскрыто, что лосьоны, содержащие глутаровую кислоту, не были эффективны против широкого спектра серотипов риновирусов.

Известна вируцидная ткань, разработанная для использования человеком, инфицированным обычной простудной инфекцией, и включающая лимонную кислоту, яблочную кислоту и лаурилсульфатнатрия. Hayden et al., Journal of Infectious Diseases, 152:493-497 (1985), однако, сообщали, что использование бумажных тканей, как обработанных уничтожающими вирус веществами, так и необработанных, может прервать перенос вирусов от рук к рукам. Следовательно, никакого различимого преимущества в предотвращении распространения риновируса композиции, включенные в вируцидные ткани, не обеспечивают.

В патенте США 4503070 раскрыт способ лечения простуды топическим нанесением глюконата цинка на слизистую оболочку полости рта. Этот способ уменьшает продолжительность простуды, облегчая симптомы простуды. В патенте США 5409905 также раскрыт способ лечения простуды путем нанесения твердой композиции, содержащей ионы цинка, на оболочки ротовой и ротоглоточной полости человека. В патенте США 5622724 раскрыто лечение простуды, включающее введение спрэя, содержащего раствор в основном нехелатированного ионного цинкового соединения, в ноздри и дыхательные пути пациента. В патенте США 6673835 описаны способ и композиция для введения низкого, но эффективного, количества содержащего цинк активного ингредиента в кровь путем нанесения на носовую полость.

Оказалось трудным разработать эффективный способ борьбы с популяциями как бактерий, так и вирусов из-за фундаментальных различий между бактериями и вирусами. Еще более трудным оказалось разработать способ, который обеспечивал бы постоянную противовирусную активность. Хотя в настоящее время существует множество противомикробных очищающих продуктов, учитывая разнообразие форм продуктов (например, дезодорирующее мыло, растворы для очистки твердых поверхностей и хирургические дезинфекцирующие средства), такие противомикробные продукты обычно включают высокие уровни спирта и/или поверхностно-активных веществ, которые могут высыхать и раздражать ткани кожи. В идеале персональные очищающие продукты мягко очищают кожу, вызывая слабое раздражение или не вызывая раздражения, и не оставляя кожу чрезмерно сухой после частого использования.

Соответственно, существует потребность в способе, который был бы очень эффективным в отношении борьбы с широким спектром микроорганизмов, включая вирусы и грамположительные и грамотрицательные бактерии на поверхностях, и особенно на коже млекопитающих, за короткий интервал времени, и причем способ обеспечивал бы постоянную противовирусную активность и был бы мягким по отношению к коже. Способы, обеспечивающие улучшенное сокращение популяции вирусов и бактерий, разработаны в соответствии с настоящим изобретением, включая способы обеспечения постоянного сокращения популяций вирусов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на способ, который обеспечивает быстрый противовирусный и антибактериальный контроль и постоянный противовирусный контроль на поверхностях и особенно на коже млекопитающих. Способ обеспечивает реальный вирусный контроль и реальное сокращение численности грамположительных и грамотрицательных бактерий меньше чем приблизительно за одну минуту.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу уничтожения широкого спектра бактерий, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, такие как S. aureus, Salmonella choleraesuis, E. coli, и K. pneumoniae, одновременно инактивируя или разрушая вирусы, вредные для человеческого здоровья, особенно лабильные к кислоте вирусы, и особенно риновирусы и другие лабильные к кислоте пикорнавирусы.

Соответственно, один аспект настоящего изобретения относится к способу борьбы с вирусами и бактериями на коже млекопитающих, включающему введение кожи в контакт с соединением или композицией, способной к понижению pH кожи до величины меньше чем приблизительно pH 4, без раздражения кожи. В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает контроль численности широкого спектра бактерий и постоянный контроль численности вирусов в течение приблизительно до восьми часов.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу борьбы с бактериями и вирусами на коже млекопитающих, включающему нанесение композиции, содержащей органическую кислоту, неорганическую кислоту, неорганическую соль, комплекс алюминия, циркония или алюминия-циркония, или их смеси, на кожу для достаточного понижения pH кожи и, таким образом, контроля численности бактерий и вирусов, без раздражения кожи.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу борьбы с бактериями и вирусами на коже млекопитающих, в течение увеличенного периода времени, включающему введение кожи в контакт с водной противомикробной композицией, содержащей соединение, выбранное из группы, состоящей из (a) органической кислоты, выбранной из группы, состоящей из монокарбоновой кислоты, поликарбоновой кислоты, полимерной кислоты, имеющей множество карбоксильных, фосфатных, сульфонатных и/или сульфатных групп, и их смесей; (b) неорганической кислоты, которая не раздражает кожу; (c) неорганической соли, включающей катион, имеющий валентность 2, 3 или 4, и противоион, (d) комплекса алюминия, циркония или алюминия-циркония, и (e) их смесей, причем композиция способна снижать pH кожи до величины менее чем приблизительно 4.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу, который обеспечивает существенный, широкого спектра, контроль численности бактерий и постоянный контроль численности вирусов, на коже млекопитающих.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу, который обеспечивает log сокращения численности грамположительных бактерий (то есть, S. aureus) по меньшей мере 2 после 30 секунд контакта.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу, который обеспечивает log сокращения численности грамотрицательных бактерий (то есть, E. coli) по меньшей мере 2,5 после 30 секунд контакта.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу, который обеспечивает log сокращения лабильных к кислоте вирусов, включая такие серотипы риновирусов, как Риновирус 1a, Риновирус 14, Риновирус 2 и Риновирус 4, по меньшей мере 4 на коже млекопитающих после 30 секунд контакта. Противомикробная композиция также обеспечивает log сокращения численности безоболочечных вирусов по меньшей мере 3 в течение по меньшей мере приблизительно пяти часов, и по меньшей мере 2 в течение приблизительно шести часов, после нанесения с временем контакта 30 секунд. В некоторых вариантах осуществления противомикробная композиция обеспечивает log сокращения численности безоболочечных вирусов 2 в течение приблизительно до восьми часов.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу, который обеспечивает постоянную противовирусную активность, например, приблизительно четыре часа или более, после нанесения соединения или композиции на кожу.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к потребительским продуктам, например, средству для очистки кожи, опрыскивателю для тела, хирургическому скрабу, средству для ухода за ранами, обеззараживающему гелю для рук, дезинфицирующему средству, шампуню для домашних животных, обеззараживающему средству для твердых поверхностей, лосьону, мази, крему и т.п., способным снижать pH поверхности, такой как кожа млекопитающих, до величины менее чем приблизительно 4, обеспечивая быстрый, широкого спектра, контроль численности бактерий и постоянный контроля численности вирусов, без раздражения кожи. Потребительский продукт может представлять собой смываемый или несмываемый продукт. Предпочтительно, продукт оставляют на коже, что позволяет компонентам продукта, понижающим pH, оставаться на коже, и в некоторых случаях по существу осаждаться на ней, чтобы усилить постоянный противовирусный контроль.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу быстрого контроля широкого спектра вирусов и популяций грамположительных и/или грамотрицательных бактерий на ткани животных, включая человеческую ткань, путем обеспечения контакта ткани, такой как дерма, с соединением или композицией в течение достаточного времени, например, приблизительно от 15 секунд до 5 минут или дольше, чтобы снизить pH ткани до величины менее чем приблизительно 4 и таким образом уменьшить популяции бактерий и вирусов до желаемого уровня. Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу, который обеспечивает постоянный контроль численности вирусов на ткани животных.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу профилактики опосредуемых вирусами заболеваний и состояний, вызываемых риновирусами, пикорнавирусами, аденовирусами, ротавирусами и подобными патогенными вирусами.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу прерывания передачи вируса от одушевленных и неодушевленных поверхностей к одушевленной поверхности, особенно коже млекопитающих. В частности, изобретение относится к способу борьбы с передачей риновирусов путем эффективного контроля численности риновирусов, присутствующих на коже человека и продолжения контроля численности риновирусов на срок приблизительно четыре часа или больше, и вплоть приблизительно до восьми часов, после нанесения соответствующего соединения или композиции на кожу.

Эти и другие новые аспекты и преимущества настоящего изобретения сформулированы в следующем неограничивающем детализированном описании предпочтительных вариантов осуществления.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Продукты для личной гигиены, включающие активный противомикробный агент, были известны много лет. С момента появления противомикробных продуктов для личной гигиены поступало много требований, чтобы такие продукты обеспечивали противомикробные свойства. Для наилучшей эффективности противомикробная композиция должна обеспечить высокий log сокращения численности широкого спектра организмов при максимально коротком времени контакта. В идеале композиция также должна инактивировать вирусы.

Как теперь оказалось, большинство коммерческих жидких антибактериальных композиций мыла обеспечивают недостаточное или минимальное время эффективности уничтожения, то есть степень уничтожения бактерий. Эти композиции не могут эффективно уничтожать вирусы.

Противомикробные обеззараживающие композиции для рук обычно не содержат поверхностно-активное вещество и основаны на высокой концентрации спирта для контроля бактерий. Спирты испаряются и поэтому не могут обеспечить постоянный контроль численности бактерий. Спирты также могут высыхать и раздражать кожу.

Большинство существующих продуктов особенно неэффективны против грамотрицательных бактерий, таких как E. coli, которые представляют особый интерес с точки зрения здоровья человека. Однако существуют композиции, которые имеют исключительно высокую широкого спектра антибактериальную эффективность, выражаемую быстрым уничтожением бактерий (то есть, время уничтожения), которое следует отличать от постоянного уничтожения. Эти продукты также имеют недостаточную противовирусную активность.

Способ по изобретению направлен на обеспечение превосходной широкого спектра антибактериальной эффективности и значительно улучшенной противовирусной эффективности по сравнению с известными способами и композициями, которые включают высокий процент спирта, то есть, 40 вес.% или более. Основанием этой улучшенной эффективности является открытие того, что уменьшение pH поверхности, такой как кожа млекопитающих, включая человеческую кожу, обеспечивает быстрый, широкого спектра контроль бактерий и быстрый и постоянный контроль вирусов.

Хотя композиции, содержащие противомикробный агент, такой как триклозан, демонстрировали быструю и эффективную антибактериальную активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий, контроль вирусов был недостаточным. Контроль численности вирусов на коже и неодушевленных поверхностях очень важен для борьбы с передачей многочисленных заболеваний.

Например, риновирусы представляют собой самые значительные микроорганизмы, связанные с острым респираторным заболеванием, называемым "простудой." Другие вирусы, такие как вирусы парагриппа, респираторные синцитиальные вирусы (RSV), энтеровирусы и коронавирусы, также известны, как вызывающие симптомы "простуды", но риновирусы теоретически считаются вызывающими самое большое число случаев простудных заболеваний. Риновирусы также числятся среди самых трудных для контроля из вызывающих простуду вирусов, и отличаются способностью выживать на твердой сухой поверхности в течение более четырех дней. Кроме того, большинство вирусов инактивируются 70%-ым раствором этанола. Однако риновирусы остаются жизнеспособными после обработки этанолом.

Поскольку риновирусы являются главной известной причиной простудных заболеваний, важно, чтобы композиция, имеющая противовирусную активность, была активной против риновирусов. Хотя молекулярная биология риновирусов теперь понята, поиски эффективных способов профилактики простудных заболеваний, вызываемых риновирусами, и предотвращения передачи вирусов незараженным людям, были бесплодными.

Известно, что йод является эффективным противовирусным агентом и обеспечивает постоянную противориновирусную активность на коже. В исследованиях по экспериментально вызванной и естественно передающейся простуде пациенты, которые использовали продукты, содержащие йод, имели значительно меньшее число простудных заболеваний, чем пользователи плацебо. Это указывает, что йод эффективен в течение очень продолжительных периодов в отношении блокировки передачи риновирусной инфекции. Таким образом, разработка продуктов, проявляющих как немедленную, так и постоянную противовирусную активность, была бы эффективным способом снижения частоты простудных заболеваний. Аналогично, топически наносимая композиция, которая показывает противовирусную активность, была бы эффективной в отношении профилактики и/или лечения заболеваний, вызываемых другими лабильными к кислоте вирусами.

«Вируцидный» означает «способный к инактивации или уничтожению вируса». В рамках изобретения термин "постоянная противовирусная эффективность" или "постоянная противовирусная активность" означает оставляющая остаток или обеспечивающая условия на одушевленной (например, кожа) или неодушевленной поверхности, который(ые) обеспечивает(ют) значительную противовирусную активность в течение длительного времени после нанесения. Способ согласно настоящему изобретению обеспечивает постоянную противовирусную эффективность, то есть, предпочтительно log сокращения по меньшей мере 3, и более предпочтительно log сокращения по меньшей мере 4, в отношении патогенных лабильных к кислоте вирусов, таких как серотипы риновирусов, в течение 30 секунд. Противовирусная активность сохраняется в течение по меньшей мере приблизительно 0,5 часов, предпочтительно по меньшей мере приблизительно один час, и более предпочтительно в течение по меньшей мере приблизительно двух часов, по меньшей мере приблизительно три часа, или по меньшей мере приблизительно четыре часа после контакта с подходящим соединением или композицией. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления противовирусная активность сохраняется в течение от приблизительно шести до приблизительно восьми часов после контакта с соединением или композицией. Методология, используемая для определения постоянной противовирусной эффективности, обсуждается ниже.

Способ согласно настоящему изобретению очень эффективен в обеспечении быстрого и широкого спектра контроля бактерий и быстрого и постоянного контроля вирусов. Было обнаружено, что постоянная противовирусная активность может быть придана коже млекопитающих за счет снижения pH кожи до величины меньше чем приблизительно pH 4, предпочтительно меньше чем приблизительно pH 3,75, и более предпочтительно, меньше чем приблизительно pH 3,5, и наиболее предпочтительно, меньше чем приблизительно pH 3,25 любыми безопасными и эффективными средствами, обычно путем контакта кожи с подходящим соединением или композицией.

Известны соединения и композиции, эффективные в инактивации или ином разрушении бактерий и вирусов, но эти композиции и способы основаны на pH композиции и/или активных ингредиентов композиций для обеспечения контроля вирусов и бактерий. Неожиданно было обнаружено, что быстрый и широкого спектра контроль численности бактерий и постоянный контроль численности вирусов может быть достигнут путем уменьшения pH поверхности кожи до величины меньше чем приблизительно pH 4. Таким образом, способ по изобретению обеспечивает более безопасный, более мягкий и более эффективный подход к проблеме контроля вирусов и бактерий, чем известные способы и композиции.

Способ не только является мягким для кожи, но также и не вызывает коррозию неодушевленных поверхностей. Таким образом, изобретение также относится к эффективному способу, который решает проблему контроля бактерий и вирусов.

Способ по изобретению включает введение поверхности, и особенно кожи млекопитающих, в контакт с соединением или композицией, которая снижает pH поверхности до величины меньше чем приблизительно pH 4, например, вплоть до приблизительно pH 2,5. Таким образом, способ по изобретению очень эффективен в области личной гигиены (например, с использованием лосьонов, гелей для душа, мыла, шампуней и губок), в применении в промышленности и в больнице (например, стерилизация инструментов, медицинских приборов и перчаток) и в домашнем хозяйстве (например, для чистки твердых поверхностей, таких как полы, столешницы, утварь, посуда, и мягких материалов, таких как одежда). Способ по изобретению эффективно и быстро дезинфицирует поверхности, которые инфицированы или заражены грамотрицательными бактериями, грамположительными бактериями и лабильными к кислоте вирусами (например, риновирусами). Способ по изобретению также обеспечивает постоянную противовирусную эффективность.

Способ по изобретению может использоваться in vitro и in vivo. In vitro означает в или на неживых предметах, особенно на неодушевленных объектах, имеющих твердые или мягкие поверхности, где желательно предотвратить передачу вирусов, особенно на объектах, которые контактируют с человеческими руками. In vivo означает в или на живом объекте, особенно на коже млекопитающего, и особенно на руках.

Способ по изобретению включает контакт поверхности с соединением или композицией, которая уменьшает pH кожи до величины меньше чем приблизительно pH 4, и предпочтительно, меньше чем приблизительно pH 3,75, меньше чем приблизительно pH 3,5, меньше чем приблизительно pH 3,25, меньше чем приблизительно pH 3,0 и вплоть до приблизительно pH 2,5, и которая поддерживает низкий pH кожи в течение приблизительно вплоть до четырех часов, и в некоторых вариантах осуществления вплоть до приблизительно восьми часов. Соединение наносят на кожу в количестве по меньшей мере 10 микрограмм соединения на квадратный сантиметр поверхности кожи. Способ очень эффективен в отношении контроля широкого спектра бактерий, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, такие как S. aureus, Salmonella choleraesuis, E. Coli и K. pneumoniae, а также, одновременно, в отношении инактивации или иного разрушения вирусов, вредных для человеческого здоровья, особенно риновирусов, в течение длительных промежутков времени, составляющих приблизительно четыре часа или более.

В частности, способ по изобретению включает временный контакт поверхности, такой как мытье и ополаскивание, или контакт поверхности на более длительный период, такой как нанесение лосьона, крема, геля или другого полутвердого вещества без ополаскивания, с соединением или композицией, способной снижать pH поверхности до величины меньше чем приблизительно pH 4, и более предпочтительно, ниже чем приблизительно pH 3,75, сроком на время приблизительно до пяти часов, в предпочтительных вариантах осуществления приблизительно до восьми часов и по меньшей мере приблизительно на полчаса.

Как обсуждается более полно ниже, соединения, способные снижать pH поверхности, включают, но не ограничены ими, (a) органическую кислоту, предпочтительно, кислоту, которая является субстантивной к поверхности и имеет pKa от приблизительно 1 до приблизительно 6, более предпочтительно, от приблизительно 2 до приблизительно 5,5, наиболее предпочтительно, от приблизительно 2,5 до приблизительно 5, где pKa представляет собой отрицательный базовый десятичный логарифм константы кислотной диссоциации кислоты в воде при комнатной температуре (25°C), включая органические полимерные кислоты, предпочтительно способные к формованию субстантивной пленки на поверхности кожи и имеющие температуру стеклования, Tg, меньше чем приблизительно 25°C, предпочтительно, меньше чем приблизительно 20°C, и более предпочтительно, меньше чем приблизительно 15°C; (b) неорганическую кислоту, которая не окисляет кожу и другие поверхности; (c) раствор неорганической соли, такой как раствор соли MX, где М обозначает поливалентный катион, и X обозначает анион, таким образом, что MX имеет растворимость в воде по меньшей мере 0,1 г/100 мл при 25°C и pH раствора составляет меньше чем приблизительно 6, предпочтительно, меньше чем приблизительно 5, более предпочтительно, меньше чем приблизительно 4,5; (d) комплекс алюминия, циркония или алюминия-циркония; и (e) их смеси.

Вышеупомянутые и другие соединения, способные снижать pH кожи, могут быть включены в приемлемые для потребителя композиции для эффективного и эстетичного нанесения на кожу. Такие композиции могут содержать другие ингредиенты, такие как дополнительные противомикробные агенты, например триклозан, трихлоркарбанилид, четверичноаммониевый противомикробный агент, соль пиритиона и косметический консервант, и подобные соединения, в количестве от 0% до приблизительно 5%, от массы композиции.

Способ по изобретению показывает log сокращения против грамположительных бактерий приблизительно 2 после контакта в течение 30 секунд. Способ также показывает log сокращения против грамотрицательных бактерий приблизительно 2,5 после контакта в течение 30 секунд. В дополнение к быстрому контролю грамположительных и грамотрицательных бактерий, способ по изобретению также обеспечивает постоянный контроль вирусов.

Способ далее показывает log сокращения против лабильных к кислоте вирусов, включая серотипы риновирусов, приблизительно 4 после контакта в течение 30 секунд и log сокращения против этих лабильных к кислоте вирусов по меньшей мере 3 в течение приблизительно пяти часов после контакта и по меньшей мере приблизительно 2 в течение от приблизительно шести до приблизительно восьми часов после контакта с соответствующим соединением или композицией. Способ также является мягким, и нет необходимости смывать или стирать композиции с кожи.

Следующие соединения способны достаточно снижать pH кожи в соответствии со способом согласно настоящему изобретению.

A. Органическая кислота

В способе по изобретению можно использовать органическую кислоту в количестве, достаточном для снижения pH поверхности до величины меньше чем приблизительно pH 4, и таким образом контроля численности и инактивации бактерий и вирусов на поверхности, с которой входит в контакт органическая кислота. Органическая кислота помогает обеспечивать быстрый контроль лабильных к кислоте вирусов и обеспечивает постоянный контроль численности вирусов.

После нанесения на поверхность, такую как кожа человека, pH поверхности достаточно снижается, обеспечивая постоянный контроль численности вирусов. В предпочтительных вариантах осуществления остаточное количество органической кислоты остается на коже даже после ополаскивания, чтобы обеспечить постоянный контроль численности вирусов. Однако, даже если органическая кислота по существу полностью смывается с поверхности, pH поверхности остается достаточно сниженным, чтобы обеспечить контроль численности вирусов в течение по меньшей мере 0,5 часов.

В частности, органическую кислоту наносят на поверхность в достаточном количестве, таком, чтобы pH этих одушевленных или неодушевленных поверхностей, с которыми входит в контакт органическая кислота, снижался в такой степени, при которой достигается постоянный контроль численности вирусов, то есть до величины меньше чем приблизительно pH 4. Этот постоянный контроль вирусов достигается независимо от того, смывают ли органическую кислоту с, или оставляют на, контактируемой поверхности. Органическая кислота остается по меньшей мере частично недиссоциированной после нанесения, и остается такой при разбавлении или в течение нанесения и ополаскивания.

Органическая кислота имеет pKa от приблизительно 1 до приблизительно 6, и предпочтительно, от приблизительно 2 до приблизительно 5,5. Для обеспечения полного преимущества настоящего изобретения, органическая кислота имеет pKa от приблизительно 2,5 до приблизительно 5. Такие органические кислоты имеют достаточную кислотную силу, чтобы уменьшить pH поверхности до величины меньше чем приблизительно pH 4. Предпочтительно, органическая кислота является субстантивной к обрабатываемой поверхности, чтобы усилить постоянные противомикробные свойства.

Как правило, органическая кислота включена в композицию в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 6%, и предпочтительно от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, от массы композиции. Для достижения полного преимущества органическая кислота присутствует в композиции в количестве от приблизительно 0,15% до приблизительно 4%, от массы композиции. Количество органической кислоты зависит от класса используемой органической кислоты и конкретного типа используемой кислоты или используемых кислот.

Органическая кислота, пригодная для использования в способе по изобретению, включает монокарбоновую кислоту, поликарбоновую кислоту, полимерную кислоту, имеющую множество карбоксильных, фосфатных, сульфонатных и/или сульфатных групп, или их смеси. В дополнение к кислотным группам органическая кислота также может содержать другие группы, например гидроксильные группы и/или аминогруппы. Кроме того, в качестве органической кислоты в способе согласно настоящему изобретению может использоваться ангидрид органической кислоты.

В одном варианте осуществления органическая кислота включает монокарбоновую кислоту, имеющую структуру RCO₂ H, где R обозначает C_1-3-алкил, гидроксиC_1-3 -алкил, галогенC_1-3-алкил, фенил или замещенный фенил. Монокарбоновая кислота предпочтительно имеет водорастворимость по меньшей мере приблизительно 0,05 вес.% при 25°C. Алкильные группы могут быть замещены фенильными и/или феноксигруппами, и эти фенильные и феноксигруппы могут быть замещенными или незамещенными.

Неограничительными примерами монокарбоновых кислот, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, являются уксусная кислота, пропионовая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, бензойная кислота, фенилуксусная кислота, феноксиуксусная кислота, коричная кислота, 2-, 3- или 4-гидроксибензойная кислота, анилиновая кислота, o-, м- или п-хлорфенилуксусная кислота, o-, м- или п-хлорфеноксиуксусная кислота и их смеси. Другие замещенные бензойные кислоты раскрыты в патенте США 6294186, включенном в настоящее описание ссылкой. Примеры замещенных бензойных кислот включают, но не ограничены ими, салициловую кислоту, 2-нитробензойную кислоту, тиосалициловую кислоту, 2,6-дигидроксибензойную кислоту, 5-нитросалициловую кислоту, 5-бромсалициловую кислоту, 5-йодсалициловую кислоту, 5-фторсалициловую кислоту, 3-хлорсалициловую кислоту, 4-хлорсалициловую кислоту и 5-хлорсалициловую кислоту.

В другом варианте осуществления органическая кислота включает поликарбоновую кислоту. Поликарбоновая кислота содержит по меньшей мере две, и вплоть до четырех, групп карбоновой кислоты. Поликарбоновая кислота также может содержать гидрокси или аминогруппы, в дополнение к замещенным и незамещенным фенильным группам. Предпочтительно, поликарбоновая кислота имеет водорастворимость по меньшей мере приблизительно 0,05 вес.% при 25°C.

Неограничивающие примеры поликарбоновых кислот, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, адипиновую кислоту, пимелиновую кислоту, пробковую кислоту, азелаиновую кислоту, себациновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аконитовую кислоту и их смеси.

Ангидриды поликарбоновых и монокарбоновых кислот также представляют собой органические кислоты, которые могут быть использованы в композициях по изобретению. Предпочтительными ангидридами являются ангидриды поликарбоновых кислот.По меньшей мере часть ангидрида гидролизуется до карбоновой кислоты из-за pH композиции. Предполагается, что ангидрид может медленно гидролизоваться на поверхности, с которой контактирует композиция, и таким образом участвует в обеспечении постоянной противовирусной активности.

В третьем варианте осуществления органическая кислота содержит полимерную карбоновую кислоту, полимерную сульфокислоту, сульфатированный полимер, полимерную фосфорную кислоту или их смеси. Полимерная кислота имеет молекулярную массу от приблизительно 500 г/моль до 10000000 г/моль и включает гомополимеры, сополимеры и их смеси. Полимерная кислота предпочтительно способна образовывать субстантивные пленки на поверхности и имеет pKa меньше чем приблизительно 6, предпочтительно, меньше чем приблизительно 5,5, и температуру стеклования, T _g, меньше чем приблизительно 25°C, предпочтительно, меньше чем приблизительно 20°C, и более предпочтительно, меньше чем приблизительно 15°C. Температура стеклования представляет собой температуру, при которой аморфный материал, такой как полимер, меняет состояние от лабильного стекловидного состояния до пластического состояния. T_g полимера легко определяется специалистом с использованием стандартных методик.

Полимерные кислоты являются не сшитыми или только очень минимально сшиты. Полимерные кислоты поэтому растворимы в воде или по меньшей мере диспергируются в воде. Полимерные кислоты обычно получают из этиленненасыщенных мономеров, имеющих по меньшей мере одну гидрофильную группу, такую как карбоксил, ангидрид карбоновой кислоты, сульфокислота и сульфат.

Примеры мономеров, используемых для получения полимерной органической кислоты, включают, но не ограничены ими:

(a) Мономеры, содержащие карбоксильную группу, например, моноэтиленненасыщенные моно- или поликарбоновые кислоты, такие как акриловая кислота, метакриловая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, кротоновая кислота, сорбиновая кислота, итаконовая кислота, этакриловая кислота, -хлоракриловая кислота, -цианоакриловая кислота, -метакриловая кислота (кротоновая кислота), -фенилакриловая кислота, -акрилоксипропионовая кислота, сорбиновая кислота, -хлорсорбиновая кислота, ангеликовая кислота, коричная кислота, п-хлоркоричная кислота, -стеарилакриловая кислота, цитраконовая кислота, мезаконовая кислота, глутаконовая кислота, аконитовая кислота, трикарбоксиэтилен и коричная кислота;

(b) Мономеры, содержащие ангидрид карбоновой кислоты, например, моноэтиленненасыщенные ангидриды поликарбоновой кислоты, такие как малеиновый ангидрид; и

(c) Мономеры, содержащие группы сульфокислоты, например алифатические или ароматические винилсульфокислоты, такие как винилсульфоновая кислота, аллилсульфоновая кислота, винилтолуолсульфоновая кислота, стиролсульфоновая кислота, сульфоэтил(мет)акрилат, 2-акриламидо-2-метилпропансульфокислота, сульфопропил(мет)акрилат и 2-гидрокси-3-(мет)акрилоксипропилсульфокислота.

Полимерная кислота может содержать другие сополимеризуемые звенья, то есть, другие моноэтиленненасыщенные сомономеры, известные в уровне техники, при условии, что полимер является в основном, то есть, по меньшей мере на 10%, и предпочтительно по меньшей мере на 25%, содержащим кислотные группы в качестве мономерных звеньев. Для достижения полного преимущества настоящего изобретения полимерная кислота содержит по меньшей мере 50%, и более предпочтительно, по меньшей мере 75%, и вплоть до 100%, кислотных групп в качестве мономерных звеньев. Другие сополимеризуемые звенья, например, могут быть стиролом, алкилакрилатом или алкилметакрилатом. Полимерная кислота также может быть частично нейтрализована, что помогает диспергированию полимерной кислоты в композиции. Однако достаточное число кислотных групп остаются ненейтрализованными, чтобы снизить pH кожи и обеспечить постоянную противовирусную активность.

Одна предпочтительная полимерная кислота представляет собой полиакриловую кислоту в форме гомополимера или сополимера, например, сополимер акриловой кислоты и алкилакрилата и/или алкилметакрилата. Другая предпочтительная полимерная кислота представляет собой гомополимер или сополимер метакриловой кислоты.

Примеры полимерных кислот, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничены ими:

Карбомеры	(CARBOPOL 910, 934, 934P, 940, 941, ETD 2050; ULTREZ 10, 21) (CARBOPOL ETD 2050)
Поперечно-сшитый полимер акрилаты/С20-30-алкилакрилат	(ULTREZ 20)
Сополимер акрилаты/Beheneth 25 метакрилат	(ACULYN 28)
Сополимер акрилаты/Steareth 20 метакрилат	(ACULYN 22)
Поперечно-сшитый полимер акрилаты/Steareth 20 метакрилат	(ACULYN 88)
Сополимер акрилатов	(CAPIGEL 98)
Сополимер акрилатов	(AVALURE АС)
Сополимер акрилаты/Palmeth 25 акрилат	(SYNTHALEN 2000)
Сополимеры акрилата и аммония
Сополимер акрилат натрия/виниловый спирт
Полиметакрилат натрия
Сополимер акриламидопропилтримонийхлорид/акрилаты
Сополимер акрилаты/акриламид
Сополимер акрилаты/аммонийметакрилат
Поперечно-сшитый полимер акрилаты/С10-30-алкилакрилат
Сополимер акрилаты/диацетонакриламид
Сополимер акрилаты/октилакриламид
Сополимер акрилаты/виниловый спирт

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения органическая кислота включает одну или более поликарбоновых кислот, таких как, например, лимонная кислота, яблочная кислота, тартаровая кислота, или смесь любых двух или всех трех этих кислот, и полимерную кислоту, содержащую множество карбоксильных групп, например, гомополимеры и сополимеры акриловой кислоты или метакриловой кислоты.

B. Неорганическая кислота

В способе по изобретению также может использоваться неорганическая кислота, которая не окисляет кожу, вместо или вместе с органической кислотой. Предпочтительно, неорганическая кислота является субстантивной к поверхности, на которую ее наносят. Как и органическая кислота, неорганическая кислота обычно присутствует в композиции для нанесения на кожу в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 6%, и предпочтительно, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, от массы композиции. Для достижения полного преимущества настоящего изобретения неорганическая кислота присутствует в количестве от приблизительно 0,15% до приблизительно 4%, от массы композиции. Неорганическая кислота имеет pKa при 25°C меньше чем 6, и предпочтительно, меньше чем 5,5. Для достижения полного преимущества настоящего изобретения, неорганическая кислота имеет pKa при 25°C меньше чем 5. Идентичность минеральной кислоты не ограничена, но неорганическая кислота должна обладать достаточной кислотностью, чтобы понизить pH поверхности до величины меньше чем приблизительно pH 4, не оказывая на поверхность неблагоприятного действия, например, окисления неодушевленной поверхности или раздражения живой поверхности. Примеры неорганических кислот включают, но не ограничены ими, фосфорную кислоту, пирофосфорную кислоту, полифосфорную кислоту, фосфористую кислоту и их смеси, и подобные неокислительные неорганические кислоты.

C. Неорганическая соль

Неорганическая соль, включающая катион, имеющий валентность 2, 3 или 4 и противоион, способная снижать pH поверхности, такой как pH кожи, до величины меньше чем приблизительно pH 4, могут использоваться вместо, или вместе с, органической кислотой и/или неорганической кислотой. Неорганическая соль, индивидуально или в комбинации с органической кислотой и/или неорганической кислотой, присутствует в достаточном количестве, чтобы обеспечить контроль и инактивацию вирусов на контактируемой поверхности в соответствии с настоящим изобретением. Как органическая кислота и неорганическая кислота, неорганическая соль обеспечивает быстрый контроль численности лабильных к кислоте вирусов, и обеспечивает постоянный контроль численности вирусов, уменьшая pH кожи до величины меньше чем приблизительно pH 4.

Катион неорганической соли имеет валентность 2, 3 или 4 и может представлять собой, например, магний, кальций, барий, алюминий, железо, кобальт, никель, медь, цинк, цирконий и олово. Предпочтительные катионы включают, например, цинк, алюминий и медь.

Анионы неорганической соли включают, но не ограничены ими, бисульфат, сульфат, дигидрофосфат, моногидрофосфат, галоидные соединения, такие как хлорид, йодид и бромид, и нитрат. Предпочтительные неорганические соли включают хлориды и дигидрофосфаты.

Неорганическая соль используется в соответствии со способом по изобретению в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, и предпочтительно от приблизительно 0,2% до приблизительно 2%, от массы композиции. Для достижения полного преимущества настоящего изобретения, неорганическую соль наносят на поверхность в форме водного раствора, содержащего от приблизительно 0,3% до приблизительно 1% неорганической соли, от массы композиции.

В одном неограничивающем варианте осуществления неорганическая соль включает двухвалентную цинковую соль. Двухвалентная цинковая соль описана здесь подробно, но следует понимать, что подобные соли поливалентных металлов аналогично могут использоваться в соответствии со способом по изобретению. В частности, двухвалентные соли цинка, пригодные для использования в настоящем изобретении, могут иметь органический или неорганический противоион. Противоион уменьшает pH кожи до величины меньше чем приблизительно pH 4. В предпочтительных вариантах осуществления двухвалентный цинковый ион или любой другой пригодный катион наносят в нехелатированной или некомплексованной форме, что позволяет катиону более эффективно входить в контакт с кожей и потенциально осаждаться на коже, чтобы способствовать эффективному и постоянному контролю микроорганизмов.

В некоторых вариантах осуществления, однако, органический противоион образовывает комплекс с двухвалентным цинковым ионом, то есть, Zn⁺² . Такие варианты осуществления возможны при условии, что противоион понижает pH кожи до величины меньше чем приблизительно pH 4, и предпочтительно комплексованный Zn⁺² имеет достаточное равновесное количество некомплексованного Zn⁺², эффективно контролируя численность микроорганизмов на коже.

Предпочтительная двухвалентная цинковая соль, или другая пригодная неорганическая соль, имеют водорастворимость по меньшей мере приблизительно 0,1 г (грамм) на 100 мл (миллилитров) воды при 25°C, и предпочтительно приблизительно 0,25 г/100 мл воды при 25°C. Нерастворимые в воде формы цинка; например, оксид цинка, не являются пригодными, потому что противоион неспособен снижать pH кожи, а ион цинка по существу недоступен для осуществления контроля численности микроорганизмов на коже.

В большинстве предпочтительных вариантов осуществления двухвалентная цинковая соль, или другая пригодная неорганическая соль, является растворимой в воде, но стойкой к смыванию с кожи, чтобы обеспечить постоянную вируцидную эффективность. Поэтому в наиболее предпочтительном варианте осуществления противоион эффективно понижает pH кожи в течение приблизительно четырех часов или больше, а двухвалентный цинк или другой катион является субстантивным по отношению к коже, независимо от того, смывают ли водный раствор, содержащий неорганическую соль, с кожи после нанесения или оставляют на коже после нанесения.

Хотя в известных композициях, включающих соли цинка, используют способность ионов цинка прерывать репликацию вирусов, когда вирус поступает в эпителиоциты слизистой оболочки носа, рта и глотки, таким образом укорачивая продолжительность простуды, настоящее изобретение основано на неожиданном открытии, что подходящие неорганические соли, включая соли цинка, обеспечивают неожиданное преимущество в отношении защиты человека от риновирусной инфекции при нанесении на кожу, особенно на руки. Преимущество, заключающееся в профилактике вирусной инфекции, поэтому обеспечивает более высокий уровень защиты, чем простое укорачивание продолжительности инфекции.

Соли цинка, пригодные для использования в противомикробных композициях по изобретению, включают, но не ограничены ими, двухвалентные соли цинка, имеющие противоион, выбранный из группы, состоящей из глюконата, ацетата, хлорида, бромида, цитрата, формиата, глицерофосфата, йодида, лактата, салицилата, тартрата и их смесей.

D. Комплексы алюминия, циркония и

Алюминия-циркония

Комплекс алюминия, циркония или алюминия-циркония могут использоваться вместо, или вместе с, органической кислотой, неорганической кислотой и/или неорганической солью. Такой комплекс, индивидуально или в комбинации с органической кислотой, неорганической кислотой и/или неорганической солью, наносят на поверхность в достаточном количестве, чтобы уменьшить pH кожи до величины меньше чем приблизительно pH 4, и таким образом осуществить контроль и инактивацию вирусов на поверхности. Как органическая кислота, неорганическая кислота и неорганическая соль, эти комплексы обеспечивают быстрый контроль лабильных к кислоте вирусов и могут обеспечить постоянный контроль численности вирусов в течение приблизительно четырех часов или больше после нанесения на кожу.

Комплексы алюминия, циркония и алюминия-циркония обычно являются полимерными по природе, содержат гидроксильные группы и имеют анион, такой как, но не ограничиваясь ими, сульфат, хлорид, хлоргидроксид, алюмоформиат, лактат, бензилсульфонат или фенилсульфонат. Примеры классов пригодных комплексов включают, но не ограничены ими, гидроксигалиды алюминия, цирконилоксигалиды, цирконилгидроксигалиды и их смеси. Эти комплексы обычно являются кислыми по природе, таким образом обеспечивая композицию, имеющую pH меньше чем приблизительно pH 5 и обычно имеющие pH от приблизительно 2 до приблизительно 4,5, и предпочтительно, от приблизительно 3 до приблизительно 4,5. Соответственно, комплексы способны понижать pH кожи до величины меньше чем приблизительно 4.

Примеры соединений алиминия включают хлорид алюминия и гидроксигалиды алюминия, имеющие общую формулу Al ₂(OH)_xQ_y·XH₂O, в которой Q обозначает хлор, бром или йод; x = от приблизительно 2 до приблизительно 5; x+y = приблизительно 6, причем x и y не обязательно представляют собой целые числа; и X = от приблизительно 1 до приблизительно 6. Примеры соединений циркония включают оксисоли циркония и гидроксисоли циркония, также называемые солями цирконила и солями гидроксицирконила, и представлены общей эмпирической формулой ZrO(ОН)_2-nz-L_z, в которой z варьирует от приблизительно 0,9 до приблизительно 2 и не обязательно представляет собой целое число; n обозначает валентность L; 2-nz больше или равно 0; и L выбран из группы, состоящей из галоидных соединений, нитрата, сульфамата, сульфата и их смесей.

Примеры комплексов поэтому включают, но не ограничены ими, алюминий хлоргидрат, алюминий цирконий тетрахлоргидрат, алюминий цирконий полихлоргидрат, комплексованный с глицином, алюминий цирконий трихлоргидрат, алюминий цирконий октахлоргидрат, алюминий сесквихлоргидрат, алюминий сесквихлоргидрекс ПГ, алюминий хлоргидрекс ПЭГ, комплекс алюминий цирконий октахлоргидрекс глицин, комплекс алюминий цирконий пентахлоргидрекс глицин, комплекс алюминий цирконий тетрахлоргидрекс глицин, комплекс алюминий цирконий трихлоргидрекс глицин, алюминий хлоргидрекс ПГ, цирконий хлоргидрат, алюминий дихлоргидрат, алюминий дихлоргидрекс ПЭГ, алюминий дихлоргидрекс ПГ, алюминий сесквихлоргидрекс ПГ, алюминий хлорид, алюминий цирконий пентахлоргидрат и их смеси. Многие другие пригодные соединения перечислены в WO 91/19222 и в CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington, D.C, p.56, 1988, далее Руководство CTFA, включенных в настоящее описание путем ссылки.

Предпочтительными соединениями являются алюминий цирконий хлориды, комплексованные с аминокислотой, такой как глицин, и алюминий хлоргидраты. Предпочтительные комплексы алюминий цирконий хлорид глицин имеют отношение алюминия (Al) к цирконию (Zr) от приблизительно 1,67 до приблизительно 12,5, и отношение общих металлов (Al+Zr) к хлору (металла к хлору) от приблизительно 0,73 до приблизительно 1,93.

Как правило, способ по изобретению осуществляют, включая органическую кислоту, неорганическую кислоту, неорганическую соль, комплекс цинка и/или алюминия, или их смеси в композицию, затем нанося композицию на поверхность. Носитель для органической кислоты, неорганической кислоты, неорганической соли и комплекса цинка и/или алюминия в такой композиции включает воду. Композиция может представлять собой смываемую или несмываемую композицию, при условии, что контактируемая поверхность имеет pH меньше чем приблизительно pH 4.

В соответствии с изобретением композиция, пригодная для использования в способе по изобретению для того, чтобы понижать pH кожи, может содержать различные дополнительные ингредиенты, описанные далее, такие как противомикробные агенты, дезинфицирующие спирты, гидротропы, многоатомные растворители, гелеобразующие средства, средства для регулировки pH, витамины, краски, кондиционеры для кожи и отдушки.

Величина pH композиции для снижения pH кожи предпочтительно меньше чем приблизительно pH 5, и предпочтительно, меньше чем приблизительно pH 4,5. Для достижения полного преимущества настоящего изобретения, pH должен быть меньше чем приблизительно pH 4. Как правило, pH композиции для снижения pH кожи составляет от приблизительно 2 до меньше чем приблизительно 5, и предпочтительно от приблизительно 2,5 до приблизительно 4,5.

Дополнительные ингредиенты

Противомикробный агент

Противомикробный агент может присутствовать в композиции для снижения pH кожи, если он используется, в количестве от 0,1% до приблизительно 5%, и предпочтительно, от приблизительно 0,1% до приблизительно 2%, и более предпочтительно, от приблизительно 0,3% до приблизительно 1%, от массы композиции.

Дополнительные противомикробные агенты, пригодные для использования в настоящем изобретении, иллюстрируются следующими классами соединений, используемыми индивидуально или в комбинации:

(1) Фенольные противомикробные агенты

(a) 2-гидроксидифенильные соединения

в которой Y обозначает хлор или бром, Z обозначает SO₃H, NO₂ или C₁ -C₄-алкил, r = от 0 до 3, o = от 0 до 3, p=0 или 1, m=0 или 1 и n=0 или 1.

В предпочтительных вариантах осуществления Y обозначает хлор или бром, m=0, n=0 или 1, о=1 или 2, r=1 или 2 и p=0.

В особенно предпочтительных вариантах осуществления, Y обозначает хлор, m=0, n=0, о=1, r=2 и p=0.

Особенно предпочтительное 2-гидроксидифенильное соединение имеет структуру:

принятое название триклозан и является коммерчески доступным под товарным наименованием IRGASAN DP300 от Ciba Specialty Chemicals Corp., Greensboro, NC. Другим пригодным 2-гидроксидифенильным соединением является 2,2'-дигидрокси-5,5'-дибром-дифениловый простой эфир.

(b) Производные фенола

в которых R₁ обозначает гидро, гидрокси, C₁-C₄-алкил, хлор, нитро, фенил или бензил; R₂ обозначает гидро, гидрокси, C₁ -C₆-алкил или галоген; R₃ обозначает гидро, C₁-C₆-алкил, гидрокси, хлор, нитро или серу в форме соли щелочного металла или соли аммония; R₄ обозначает гидро или метил; и R₅ обозначает гидро или нитро. Галоген представляет собой бром или, предпочтительно, хлор.

Частные примеры производных фенола включают, но не ограничены ими, хлорфенолы (o-, м-, п-), 2,4-дихлорфенол, п-нитрофенол, пикриновую кислоту, ксиленол, п-хлор-м-ксиленол, крезолы (o-, м-, п-), п-хлор-м-крезол, пирокатехин, резорцинол, 4-н-гексилрезорцинол, пирогаллол, флорглюцин, карвакрол, тимол, п-хлортимол, o-фенилфенол, o-бензилфенол, п-хлор-o-бензилфенол, фенол, 4-этилфенол, и 4-фенолсульфоновую кислоту. Другие производные фенола перечислены в патенте США 6436885, включенном в настоящее описание путем ссылки.

(с) Дифениловые соединения

в который X обозначает серу или метиленовую группу, R₆ и R'₆ обозначают гидрокси и R₇, R'₇, R₈, R' ₈, R₉, R'₉, R₁₀ и R'₁₀, независимо друг от друга, обозначают атом водорода или галогена. Частными неограничивающими примерами дифениловых соединений являются гексахлорофен, тетрахлорофен, дихлорофен, 2,3-дигидрокси-5,5'-дихлордифенилсульфид, 2,2'-дигидрокси-3,3',5,5'-тетрахлордифенилсульфид, 2,2'-дигидрокси-3,5',5,5',6,6'-гексахлордифенилсульфид, и 3,3'-дибром-5,5'-дихлор-2,2'-дигидроксидифениламин. Другие дифениловые соединения перечислены в патенте США 6436885, включенном в настоящее описание путем ссылки.

(2) Четвертичноаммониевые противомикробные агенты

Четвертичноаммониевые противомикробные агенты, которые могут быть использованы, имеют общую структурную формулу:

в которой по меньшей мере один из R ₁₁, R₁₂, R₁₃ и R₁₄ обозначает алкил, арил или алкиларил, содержащий от 6 до 26 атомов углерода. Альтернативно, любые два из заместителей R могут вместе с атомом азота образовывать пяти или шестичленное алифатическое или ароматическое кольцо.

Предпочтительно, вся часть катиона аммония противомикробного агента имеет молекулярную массу по меньшей мере 165.

Заместители R₁₁, R₁₂ , R₁₃ и R₁₄ могут иметь прямую или разветвленную цепь, но предпочтительно имеют прямую цепь, и могут включать одну или более амидную, простую эфирную или сложную эфирную связь. В частности, по меньшей мере один заместитель представляет собой C_6-C₂₆-алкил, C_6-C₂₆ -алкоксиарил, C_6-C₂₆-алкиларил, замещенный галогеном C_6-C₂₆-алкиларил, C_6- C₂₆-алкилфеноксиалкил и т.п. Остальные заместители на четверичном атоме азота кроме указанного заместителя обычно содержат не более 12 атомов углерода. Кроме того, атом азота четвертичноаммониевого противомикробного агента может присутствовать в кольцевой системе, алифатической, например пиперидинил, или ароматической, например пиридинил. Анион X может быть любым солеобразующим анионом, который придает водорастворимость четвертичному аммониевому основанию. Анионы включают, но не ограничены ими, галиды, например хлорид, бромид или йодид, метосульфат и этосульфат.

Предпочтительные четвертичноаммониевые противомикробные агенты имеют структурную формулу:

в которой R₁₂ и R₁₃ независимо обозначают C_8-C₁₂-алкил или R₁₂ обозначает C_12-C₁₆-алкил, C_8-C₁₈-алкилэтокси, или C_8-C ₁₈-алкилфенилэтокси, а R₁₃ обозначает бензил, и X обозначает галоген, метосульфат, этосульфат или п-толуолсульфонат. Алкильные группы R₁₂ и R₁₃ могут иметь прямые или разветвленные цепи и предпочтительно являются прямыми.

Четвертичноаммониевый противомикробный агент в композиции по изобретению может быть единственным четвертичным аммониевым основанием или смесью двух или более четвертичных аммониевых оснований. Особенно предпочтительный четвертичноаммониевый противомикробный агент включает диалкил(C₈-C₁₀)диметиламмонийхлориды (например, диоктилдиметиламмонийхлорид), алкилдиметилбензиламмонийхлориды (например, бензалконийхлорид и миристилдиметилбензиламмонийхлорид), алкилметилдодецилбензиламмонийхлорид, метилдодецилксилен-бис-триметиламмонийхлорид, бенетонийхлорид, диалкилметилбензиламмонийхлорид, алкилдиметилэтиламмонийбромид и алкил третичный амин. Полимерные четвертичные аммониевые основания, основанные на этих мономерных структурах, также могут быть использованы в настоящем изобретении. Одним примером полимерного четвертичного аммониевого основания является POLYQUAT^®, например полимер 2-бутенилдиметиламмонийхлорида. Указанные четвертичные аммониевые основания доступны коммерчески под товарными наименованиями BARDAC^®, BTC^®, HYAMINE^® , BARQUAT^® и LONZABAC^® от таких поставщиков как Lonza, Inc, Fairlawn, NJ и Stepan Co., Northfield, IL.

Дополнительные примеры четверичноаммониевых противомикробных агентов включают, но не ограничены ими, галиды алкиламмония, такие как цетилтриметиламмонийбромид; галиды алкилариламмония, такие как октадецилдиметилбензиламмонийбромид, галиды N-алкилпиридиния, такие как N-цетилпиридинийбромид; и т.п. Другие подходящие четверичноаммониевые противомикробные агенты имеют амидные, простые эфирные или сложноэфирные группы, например октилфеноксиэтоксиэтилдиметилбензиламмонийхлорид, N-(лаурилкокоаминоформилметил)пиридиний хлорид и т.п. Другие классы четверичноаммониевых противомикробных агентов включают такие, которые содержат замещенное ароматическое ядро, например лаурилоксифенилтриметиламмонийхлорид, цетиламинофенилтриметиламмонийметосульфат, додецилфенилтриметиламмонийметосульфат, додецилбензилтриметиламмонийхлорид, хлорсодержащий додецилбензилтриметиламмонийхлорид и т.п.

Частные примеры четверичноаммониевых противомикробных агентов включают, но не ограничены ими, бегеналконийхлорид, цеталконийхлорид, цетарилалконийбромид, цетримонийтозилат, цетилпиридинийхлорид, лауралконийбромид, лауралконийхлорид, лапирийхлорид, лаурилпиридинийхлорид, миристалконийхлорид, олеалконийхлорид и изостеарилэтилдимонийхлорид. Предпочтительные четверичноаммониевые противомикробные агенты включают бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, цетилпиридинийбромид и метилбензетонийхлорид.

(3) Анилидные и бигуанидиновые противомикробные агенты

Пригодные для использования анилидные и бигуанидиновые противомикробные агенты включают, но не ограничены ими, триклокарбан, карбанилид, салициланилид, трибромсалан, тетрахлорсалициланилид, фторсалан, хлоргексидинглюконат, хлоргексидингидрохлорид и их смеси.

Дезинфицирующий спирт

Композиции, пригодные для использования в способе по изобретению для понижения pH кожи, что обеспечивает постоянный контроль численности бактерий и вирусов, также могут содержать от 10% до приблизительно 90%, по весу, дополнительного дезинфицирующего спирта. Предпочтительные композиции содержат дополнительный дезинфицирующий спирт в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 70%, и более предпочтительно, от приблизительно 20% до приблизительно 65%, по весу.

В рамках изобретения термин "дезинфицирующий спирт" обозначает водорастворимый спирт, содержащий от одного до шести атомов углерода. Дезинфицирующие спирты включают, но не ограничены ими, метанол, этанол, пропанол и изопропиловый спирт.

Другие дополнительные ингредиенты

Композиция для снижения pH кожи, пригодная для использования в способе по изобретению, также может содержать другие дополнительные ингредиенты, известные специалисту. Такие дополнительные ингредиенты присутствуют в достаточном количестве для того, чтобы выполнять их намеченную функцию и не воздействовать неблагоприятно на эффективность композиций. Дополнительные ингредиенты обычно присутствуют, индивидуально или все вместе, в количестве от 0% до приблизительно 50% от массы композиции.

Классы дополнительных ингредиентов включают, но не ограничены ими, поверхностно-активные вещества, гидротропы, многоатомные растворители, гелеобразующие средства, краски, ароматизаторы, средства для регулировки pH, загущающие агенты, модификаторы вязкости, агенты для образования хелатных соединений, кондиционеры для кожи, мягчители, консерванты, буферизующие средства, стабилизаторы пены, антиоксиданты, усилители пенообразования, агенты для образования хелатных соединений, замутнители и подобные классы дополнительных ингредиентов, известных специалистам.

Поверхностно-активное вещество в случае его использования может быть включено в композицию для понижения pH кожи в количестве от 0,1% до приблизительно 15%, и обычно от 0,1% до приблизительно 10%, от массы композиции. Чаще, если используется поверхностно-активное вещество, композиция содержит от 0% до приблизительно 7%, по весу, поверхностно-активного вещества. Дополнительное поверхностно-активное вещество является стабильным при pH композиции и совместимым с другими присутствующими в композиции ингредиентами.

Поверхностно-активное вещество может быть анионным поверхностно-активным веществом, катионным поверхностно-активным веществом, неионогенным поверхностно-активным веществом или совместимой смесью поверхностно-активных веществ. Поверхностно-активное вещество также может быть амфолитным или амфотерным поверхностно-активным веществом, которое имеет анионные или катионные свойства в зависимости от композиции.

Композиции поэтому могут содержать анионное поверхностно-активное вещество, имеющее гидрофобную группу, такую как углеродная цепь, включая от приблизительно 8 до приблизительно 30 атомов углерода, и в частности, от приблизительно 12 до приблизительно 20 атомов углерода, и также имеющее гидрофильную группу, такую как сульфат, сульфонат, карбонат, фосфат или карбоксилат. Часто гидрофобная углеродная цепь является этерифицированной, например, этиленоксидом или пропиленоксидом, что придает анионному поверхностно-активному веществу специфическое физическое свойство, такое как увеличенная водорастворимость или уменьшенное поверхностное натяжение.

Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничены ими, соединения из классов, известных как алкилсульфаты, алкилоксисульфаты, алкилоксисульфонаты, сульфатные сложные эфиры алкилфеноксиполиоксиэтиленэтанола, альфа-олефинсульфонаты, бета-алкоксиалкансульфонаты, алкиларилсульфонаты, алкилмоноглицерид сульфаты, алкилмоноглицеридсульфонаты, алкилкарбонаты, алкилоксикарбоксилаты, жирные кислоты, сульфосукцинаты, саркозинаты, октоксинол- или ноноксинолфосфаты, таураты, жирные тауриды, амиды жирной кислоты и полиоксиэтиленсульфатов, изетионаты, арилглутаматы, алкилсульфоацетаты, ацилированные пептиды, ариллактилаты, анионные фторозамещенные поверхностно-активные вещества и их смеси. Дополнительные анионные поверхностно-активные вещества перечислены в McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, 1993 Annuals, (далее McCutcheon's), McCutcheon Division, MC Publishing Co., Glen Rock, NJ, pp.263-266, включенным в настоящее описание путем ссылки. Многие другие анионные поверхностно-активные вещества и классы анионных поверхностно-активных веществ раскрыты в патенте США 3929678 и Патентной Публикации US 2002/0098159, которые включены в настоящее описание путем ссылки.

Частные неограничивающие примеры классов анионных поверхностно-активных веществ, пригодных для использования в настоящем изобретении, включают, но не ограничены ими, C ₈-C₁₈-алкилсульфонат, C₈-C₁₈ -алкилсульфат, соль C₈-C₁₈-жирной кислоты, C₈-C₁₈-алкилоксисульфат, имеющих один или два моль этоксилирования, C₈-C₁₈-алкаминоксид, C₈-C₁₈-алкилсаркозинат, C₈-C ₁₈-сульфоацетат, C₈-C₁₈-сульфосукцинат, C₈-C₁₈-алкилдифенилоксиддисульфонат, C ₈-C₁₈-алкилкарбонат, C₈-C₁₈ -альфа-олефинсульфонат, сульфонат сложного метилового эфира и их смеси. C₈-C₁₈-алкильные группы содержат от восьми до восемнадцати атомов углерода и могут иметь прямую цепь (например, лаурил) или разветвленный (например, 2-этилгексил). Катион анионного поверхностно-активного вещества может быть щелочным металлом (предпочтительно, натрием или калием), аммонием, C ₁-C₄-алкиламмонием (моно-, ди-, три-), или C ₁-C₃-алканоламмонием (моно-, ди-, три-). Катионы лития и щелочноземельных металлов (например, магния) могут использоваться, но не являются предпочтительными.

Частные примеры поверхностно-активных веществ включают, но не ограничены ими, лаурилсульфаты, октилсульфаты, 2-этилгексилсульфаты, децилсульфаты, тридецилсульфаты, кокоаты, лауроилсаркозинаты, лаурилсульфосукцинаты, линейный С₁₀ дифенилоксиддисульфонаты, лаурилсульфосукцинаты, лаурилоксисульфаты (1 и 2 моль этиленоксида), миристилсульфаты, олеаты, стеараты, таллаты, рицинолеаты, цетилсульфаты и подобные поверхностно-активные вещества. Дополнительные примеры поверхностно-активных веществ могут быть найдены в "CTFA Cosmetic Ingredient Handbook," J.M.Nikitakis, ed., The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington, D.C. (1988) (hereafter CTFA Handbook), страницы 10-13, 42-46 и 87-94, включенном в настоящее описание путем ссылки.

Композиции также могут содержать неионогенные поверхностно-активные вещества. Как правило, неионогенное поверхностно-активное вещество имеет гидрофобную основу, такую как алкильная группа с длинной цепью или алкилированная арильная группа, и гидрофильную цепь, включающую достаточное число (то есть, от 1 до приблизительно 30) этокси и/или пропоксигрупп. Примеры классов неионогенных поверхностно-активных веществ включают этоксилированные алкилфенолы, этоксилированные и пропоксилированные спирты жирного ряда, эфиры полиэтиленгликоля и метилглюкозы, эфиры полиэтиленгликоля и сорбита, блок-сополимеры этиленоксид-пропиленоксид, этоксилированные сложные эфиры жирных (C₈-C₁₈) кислот, продукты конденсации этиленоксида с аминами или амидами с длинными цепями и их смеси.

Примеры неионогенных поверхностно-активных веществ включают, но не ограничены ими, метил глюцет-10, ПЭГ-20 метилглюкоза дистеарат, ПЭГ-20 метилглюкоза сесквистеарат, C ₁₁-₁₅ парет-20, цетет-8, цетет-12, додоксинол-12, лаурет-15, ПЭГ-20 касторовое масло, полисорбат 20, стеарет-20, полиэтиленоксид-10 цетиловый эфир, полиэтиленоксид-10 стеариловый эфир, полиэтиленоксид-20 цетиловый эфир, полиэтиленоксид-10 олеиловый эфир, полиэтиленоксид-20 олеиловый эфир, этоксилированный нонилфенол, этоксилированный октилфенол, этоксилированный додецилфенол или этоксилированный жирный (C₆-C₂₂) спирт, включающий от 3 до 20 групп этиленоксида, полиоксиэтилен-20 изогексадециловый эфир, полиэтиленоксид-23 глицеринлаурат, полиэтиленоксид-20 глицерилстеарат, эфир метилглюкозы и ППГ-10, эфир метилглюкозы и ППГ-20, сложные моноэфиры полиэтиленоксид-20 и сорбитана, полиэтиленоксид-80 касторовое масло, полиэтиленоксид-15 тридециловый эфир, полиоксиэтилен-6 тридециловый эфир, лаурет-2, лаурет-3, лаурет-4, ПЭГ-3 касторовое масло, ПЭГ 600 диолеат, ПЭГ 400 диолеат и их смеси.

Многие другие неионогенные поверхностно-активные вещества описаны в McCutcheon's, на страницах 1-246 и 266-272; в Международном Словаре Косметических Ингредиентов CTFA, Четвертое издание, Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Вашингтон, округ Колумбия (1991) (далее Словарь CTFA) на страницах 1-651; и в Руководстве CTFA, на страницах 86-94, которые включены в настоящее описание путем ссылки.

В дополнение к анионным и неионогенным поверхностно-активным веществам, в композициях могут использоваться катионные, амфолитные и амфотерные поверхностно-активные вещества. Пригодные для использования катионные поверхностно-активные вещества включают такие, которые имеют структурную формулу

в которой R₁₅ обозначает алкил, имеющий от приблизительно 12 до приблизительно 30 атомов углерода, или ароматическую, арильную или алкиларильную группу, имеющую от приблизительно 12 до приблизительно 30 атомов углерода; R ₁₆, R₁₇ и R₁₈ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, имеющего от 1 до приблизительно 22 атомов углерода, или ароматическиих, арильных или алкиларильных групп, имеющих от приблизительно 12 до приблизительно 22 атомов углерода, и X обозначает совместимый анион, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из хлорида, бромида, йодида, ацетата, фосфата, нитрата, сульфата, метилсульфата, этилсульфата, тозилата, лактата, цитрата, гликолята и их смесей. Дополнительно, алкильные группы R₁₅, R₁₆, R₁₇ и R₁₈ также могут содержать сложноэфирные и/или простые эфирные связи, или заместители, представляющие собой гидрокси или аминогруппы (например, алкил может содержать группы полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля).

Предпочтительно, R₁₅ обозначает алкил, содержащий от приблизительно 12 до приблизительно 22 атомов углерода, R₁₆ обозначает Н или алкил, имеющий от 1 до приблизительно 22 атомов углерода, и R₁₇ и R₁₈ независимо обозначают Н или алкил, имеющий от 1 до приблизительно 3 атомов углерода. Более предпочтительно, R₁₅ обозначает алкил, имеющий от приблизительно 12 до приблизительно 22 атомов углерода, и R₁₆, R₁₇ и R₁₆ обозначают Н или алкил, имеющий от 1 до приблизительно 3 атомов углерода.

Другие пригодные для использования катионные поверхностно-активные вещества включают амино-амиды, в которых в указанной выше структуре R₁₀ альтернативно обозначает R₁₉CONH-(CH ₂)_n, где R₁₉ обозначает алкил, имеющий от приблизительно 12 до приблизительно 22 атомов углерода, и n обозначает целое число от 2 до 6, более предпочтительно, от 2 до 4, и наиболее предпочтительно, от 2 до 3. Неограничивающие примеры этих катионных поверхностно-активных веществ включают стеарамидопропилхлорид ПГ-димонийфосфат, бегенамидопропил ПГ-димонийхлорид, стеарамидопропил этилдимоний этосульфат, стеарамидопропилдиметил(миристилацетат) аммонийхлорид, стеарамидопропилдиметилцетеариламмонийтозилат, стеарамидопропилдиметиламмонийхлорид, стеарамидопропилдиметиламмонийлактат и их смеси.

Неограничивающие примеры катионных поверхностно-активных веществ, являющихся солями четвертичного аммониевого основания, включают выбранные из группы, состоящей из цетиламмонийхлорида, цетиламмонийбромида, лауриламмонийхлорида, лауриламмонийбромида, стеариламмонийхлорида, стеариламмонийбромида, цетилдиметиламмонийхлорида, цетилдиметиламмонийбромида, лаурилдиметиламмонийхлорида, лаурилдиметиламмонийбромида, стеарилдиметиламмонийхлорида, стеарилдиметиламмонийбромида, цетилтриметиламмонийхлорида, цетилтриметиламмонийбромида, лаурилтриметиламмонийхлорида, лаурилтриметиламмонийбромида, стеарилтриметиламмонийхлорида, стеарилтриметиламмонийбромида, лаурилдиметиламмонийхлорида, стеарилдиметилцетилдиталлового диметиламмонийхлорида, дицетиламмонийхлорида, дицетиламмонийбромида, дилауриламмонийхлорида, дилауриламмонийбромида, дистеариламмонийхлорида, дистеариламмонийбромида, дицетилметиламмонийхлорида, дицетилметиламмонийбромида, дилаурилметиламмонийхлорида, дилаурилметиламмонийбромида, дистеарилметиламмонийхлорида, дистеарилметиламмонийбромида и их смесей.

Дополнительные соли четвертичного аммониевого основания включают такие, в которых C₁₂-C₃₀-алкильная углеродная цепь получена из жирной кислоты таллового масла или из жирной кислоты кокосового ореха. Термин "талловый" относится к алкильной группе, полученной из жирных кислот таллового масла (обычно гидрированных жирных кислот таллового масла), которая обычно имеет смеси алкильных цепей в диапазоне от C₁₆ до C₁₈. Термин "кокосовый" относится к алкильной группе, полученной из жирной кислоты кокосового ореха, которая обычно имеет смеси алкильных цепей в диапазоне от C₁₂ до C₁₄ . Примеры солей четвертичного аммониевого основания, полученных из этих талловых и кокосовых источников, включают диталловый диметиламмонийхлорид, диталловый диметиламмонийметилсульфат, ди(гидрированный талловый) диметиламмонийхлорид, ди(гидрированный талловый) диметиламмонийацетат, диталловый дипропиламмонийфосфат, диталловый диметиламмонийнитрат, ди(кокосовый алкил) диметиламмонийхлорид, ди(кокосовый алкил) диметиламмонийбромид, талловый аммонийхлорид, кокосовый аммонийхлорид и их смеси. Примером четвертичного аммониевого основания, содержащего алкил со сложноэфирной связью, является диталловый оксиэтилдиметиламмонийхлорид.

Амфолитные поверхностно-активные вещества, то есть, амфотерные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества, могут быть обобщенно описаны как производные вторичных и третичных аминов, имеющих алифатические радикалы с прямой или разветвленной цепью и в которых один из алифатических заместителей содержит от приблизительно 8 до приблизительно 18 атомов углерода и по меньшей мере один из алифатических заместителей содержит анионную водосолюбилизирующую группу, например карбокси, сульфонат или сульфат.

Более конкретно, один класс амфолитных поверхностно-активных веществ включают саркозинаты и таураты, имеющие общую структурную формулу

в которой R²⁰ обозначает C ₁₁-C₂₁-алкил, R²¹ обозначает водород, или C₁-C₂-алкил, Y обозначает CO₂ M или SO₃M, М обозначает щелочной металл, и n обозначает число от 1 до 3.

Другой класс амфолитных поверхностно-активных веществ составляют амидсульфосукцинаты, имеющие структурную формулу

Также могут использоваться следующие классы амфолитных поверхностно-активных веществ:

алкоамфоглицинаты

алкоамфокарбоксиглицинаты

алкоамфопропионаты

алкоамфокарбоксипропионаты

алкоамфопропилсульфонаты

алкамидопропилбетаины

алкамидопропилгидроксисультаины

алкиламинопропионаты

алкилиминопропионаты

Дополнительные классы амфолитных поверхностно-активных веществ включают фосфобетаины и фосфитаины.

Частными неограничивающими примерами амфолитных поверхностно-активных веществ, пригодных для использования в настоящем изобретении, являются N-метилтаурат натрия кокосового ореха, натрий олеил N-метил таурат, N-метилтаурат натрия кислоты таллового масла, натрий пальмитоил N-метил таурат, кокодиметилкарбоксиметилбетаин, лаурилдиметилкарбоксиметилбетаин, лаурилдиметилкарбоксиэтилбетаин, цетилдиметилкарбоксиметилбетаин, лаурилбис-(2-гидроксиэтил)карбоксиметилбетаин, олеилдиметилгаммакарбоксипропилбетаин, лаурилбис-(2-гидроксипропил)карбоксиэтилбетаин, кокамидодиметилпропилсультаин, стеариламидодиметилпропилсультаин, лауриламидо-бис-(2-гидроксиэтил)пропилсультаин, динатрийолеамид ПЭГ-2 сульфосукцинат, ТЕА олеамидо ПЭГ-2 сульфосукцинат, динатрийолеамид MEA сульфосукцинат, динатрийолеамид MIPA сульфосукцинат, динатрийрицинолеамид MEA сульфосукцинат, динатрийундециленамид MEA сульфосукцинат, динатрийамид зародышей пшеницы MEA сульфосукцинат, динатрийамид зародышей пшеницы ПЭГ-2 сульфосукцинат, динатрийизостеарамид MEA сульфосукцинат, кокоамфоглицинат, кокоамфокарбоксиглицинат, лауроамфоглицинат, лауроамфокарбоксиглицинат, каприлоамфокарбоксиглицинат, кокоамфопропионат, кокоамфокарбоксипропионат, лауроамфокарбоксипропионат, каприлоамфокарбоксипропионат, дигидроксиэтилглицинат таллового масла, кокамидо динатрий 3-гидроксипропил фосфобетаин, лауринмиристинамидодинатрий 3-гидроксипропил фосфобетаин, лауринмиристинамидо глицерил фосфобетаин, лауринмиристинамидокарбокси динатрий 3-гидроксипропил фосфобетаин, кокамидопропил мононатрий фосфитаин, лауринмиристинамидопропил мононатрий фосфитаин и их смеси.

Пригодные амфотерные поверхностно-активные вещества также включают аминоксиды. Аминоксиды имеют структуру общей формулы, в которой гидрофильная часть содержит атом азота, который связан с атомом кислорода полуполярной связью.

R²², R²³ и R ²⁴ могут обозначать насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, имеющий от 1 до приблизительно 24 атомов углерода. Предпочтительные аминоксиды содержат по меньшей мере одну группу R, которая представляет собой алкильную цепь из 8-22 атомов углерода. Неограничивающие примеры аминоксидов включают алкилдиметиламиноксиды, такие как дециламиноксид, кокаминоксид, миристаминоксид и пальмитаминоксид. Также пригодными являются алкиламинопропиламиноксид, например кокамидопропиламиноксид и стеарамидопропиламиноксид.

Неограничивающие примеры предпочтительных поверхностно-активных веществ, используемых в композиции, включают выбранные из группы, состоящей из алкилсульфатов; простого эфира алкилсульфатов; алкилбензолсульфонатов; альфаолефинсульфонатов; первичных или вторичных алкилсульфонатов; алкилфосфатов; ацилтауратов, алкилсульфосукцинатов; алкил сульфоацетатов; сульфированных жирных кислот, алкилтриметиламмонийхлоридов и -бромидов, диалкилдиметиламмонийхлоридов и -бромидов; алкилдиметиламиноксидов, алкиламидопропиламиноксидов; алкилбетаинов, алкиламидопропилбетаинов; и их смеси. Более предпочтительные поверхностно-активные вещества включают выбранные из группы, состоящей из алкилсульфатов; простого эфира алкилсульфатов; алкилбензолсульфонатов; альфаолефинсульфонатов; первичных или вторичных алкилсульфонатов; алкилдиметиламиноксидов; алкилбетаинов; и их смеси.

Гидротроп, если он используется, присутствует в количестве от 0% до приблизительно 30%, и предпочтительно, от 0% до приблизительно 20%, от массы композиции. Более предпочтительно, композиция содержит от 0% до приблизительно 15%, по весу, гидротропов.

Гидротроп представляет собой соединение, которое имеет способность усиливать водорастворимость других соединений. Гидротроп, используемый в настоящем изобретении, не имеет свойств поверхностно-активного вещества, и обычно представляет собой алкиларилсульфонат с короткой цепью. Частные примеры гидротропов включают, но не ограничены ими, натрийкумолсульфонат, аммонийкумолсульфонат, аммонийксилолсульфонат, калийтолуолсульфонат, натрийтолуолсульфонат, натрийксилолсульфонат, толуолсульфокислоту и ксилолсульфокислоту. Другие пригодные для использования гидротропы включают натрийполинафталинсульфонат, натрийполистиролсульфонат, натрийметилнафталинсульфонат, натрийкамфорасульфонат и динатрий сукцинат.

Многоосновный растворитель, если он используется, присутствует в количестве от 0% до приблизительно 30%, и предпочтительно, от 0% до приблизительно 20%, от массы композиции. В отличие от дезинфицирующего спирта, многоатомный растворитель минимально способствует или не способствует эффективности композиции.

Термин "многоатомный растворитель" в рамках изобретения обозначает водорастворимое органическое соединение, содержащее от двух до шести и обычно две или три гидроксильные группы. Термин "водорастворимый" означает, что многоатомный растворитель имеет водорастворимость по меньшей мере 0,1 г многоатомного растворителя в 100 г воды при 25°C. Не существует верхнего предела водорастворимости многоатомного растворителя, например, многоатомный растворитель и вода могут быть растворимыми в любых пропорциях.

Термин «многоатомный растворитель» поэтому включает водорастворимые диолы, триолы и полиолы. Частные примеры водных растворителей включают, но не ограничены ими, этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, диэтиленгликоль, дипропиленгликоль, трипропиленгликоль, гексиленгликоль, бутиленгликоль, 1,2,6-гексантриол, сорбит, ПЭГ-4 и подобные полигидроксисоединения.

Другие частные классы дополнительных ингредиентов включают алканоламиды как усилители и стабилизаторы пены; неорганические фосфаты, сульфаты и карбонаты как буферизующие агенты луга; EDTA и фосфаты как агенты для образования хелатных соединений; и кислоты и основания как средства для регулировки pH.

Примерами предпочтительных классов дополнительных основных средств для регулировки pH являются аммиак; моно-, ди- и триалкиламины; моно-, ди- и триалканоламины, гидроксиды щелочного металла и щелочноземельного металла; и их смеси. Однако идентичность основного средства для регулировки pH не ограничена и любое основное средство для регулировки pH, известное в уровне техники, может быть использовано. Частными неограничивающими примерами основного средства для регулировки pH являются аммиак; гидроксид натрия, калия и лития; моноэтаноламин; триэтиламин; изопропаноламин; диэтаноламин; и триэтаноламин.

Примерами предпочтительных классов дополнительных кислых средств для регулировки pH являются неорганические кислоты. Неограничивающими примерами неорганических кислот являются соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и серная кислота. Идентичность кислого средства для регулировки pH не ограничена, любое кислое средство для регулировки pH, известное в уровне техники, может быть использовано индивидуально или в комбинации.

Дополнительный алканоламид для обеспечения загущения композиции может представлять собой, но не ограничен ими, кокамид MEA, кокамид DEA, амид сои DEA, лаурамид DEA, олеамид MIPA, амид стеариновой кислоты MEA, миристамид MEA, лаурамид MEA, капрамид DEA, рициноламид DEA, миристамид DEA, стеарамид DEA, олеиламид DEA, амид таллового масла DEA, лаурамид MIPA, амид таллового масла MEA, изостеарамид DEA, изостеарамид MEA и их смеси. Алканоламиды представляют собой не обладающие чистящими свойствами поверхностно-активные вещества, и их добавляют, в случае необходимости, в малом количестве для загущения композиции.

Композиции также могут содержать, при необходимости, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, по весу, и предпочтительно от 0,1% до приблизительно 3%, по весу, дополнительного гелеобразующего средства. Более предпочтительно, композиции содержат от приблизительно 0,1% до приблизительно 2,5%, по весу, гелеобразующего средства. Композиции содержат достаточное количество гелеобразующего средства, такое, что композиция представляет собой вязкую жидкость, гель или имеет полутвердую консистенцию, и может быть легко нанесена на и втерта в кожу или другую поверхность. Специалистам известны тип и количество гелеобразующего средства для включения в композицию, чтобы обеспечить желаемую вязкость или консистенцию композиции.

Термин "гелеобразующее средство" здесь и далее относится к соединению, способному к увеличению вязкости композиции на основе воды, или способному к преобразованию композиции на основе воды в гель или полутвердое вещество. Гелеобразующее средство, поэтому, может быть органическим по природе, например природной камедью или синтетическим полимером, или может быть неорганическим по природе.

Далее следуют неограничивающие примеры гелеобразующих средств, которые могут использоваться в настоящем изобретении. В частности, следующие соединения, как органические, так и неорганические, действуют прежде всего как загустители или гелеобразователи водной части композиции:

гуммиарабик, агар-агар, альгин, альгиновая кислота, альгинат аммония, хлорид аммония, сульфат аммония, амилопектин, аттапульгит, бентонит, C_9-15 спирты, ацетат кальция, альгинат кальция, каррагенан кальция, хлорид кальция, каприловый спирт, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилгидроксипропилгуар, каррагенан, целлюлоза, целлюлозная смола, цетеариловый спирт, цетиловый спирт, кукурузный крахмал, даммара, декстрин, дибензилиден сорбит, дигидрированный этиленамид таллового масла, этилен диолеамид, этилен дистеарамид, желатин, гуаровая смола, гуаргидроксипропилтримонийхлорид, гекторит, гиалуроновая кислота, гидроксид кремния, гидроксибутилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилэтилцеллюлоза, гидроксиэтилстеарамид-MIPA, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилгуар, гидроксипропилметилцеллюлоза, изоцетиловый спирт, изостеариловый спирт, камедь карайи, зола бурых водорослей, лауриловый спирт, смола бобов рожкового дерева, алюмосиликат магния, силикат магния, трисиликат магния, сополимер метокси ПЭГ-22/додецилгликоль, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, монтмориллонит, миристиловый спирт, овсяная мука, олеиловый спирт, спирт ядра пальмы, пектин, ПЭГ-2M, ПЭГ-5M, поливиниловый спирт, альгинат калия, каррагенан калия, хлорид калия, сульфат калия, картофельный крахмал, альгинат пропиленгликоля, натрийкарбоксиметилдекстран, каррагенан натрия, сульфат натриевой целлюлозы, хлорид натрия, силикоалюминат натрия, сульфат натрия, стеаралконий бентонит, стеаралконий гекторит, стеариловый спирт, талловый спирт, ТЕА-гидрохлорид, трагакант, тридециловый спирт, трометамин силикат алюминия-магния, пшеничная мука, пшеничный крахмал, ксантановая смола и их смеси.

Следующие дополнительные неограничительные примеры гелеобразующих средств действуют прежде всего как загустители неводной части композиции:

абиэтиловый спирт, акрилинолевая кислота, бегенат алюминия, каприлат алюминия, дилинолеат алюминия, дистеарат алюминия, изостеараты/лаураты/пальмитаты или стеараты алюминия, изостеараты/миристаты алюминия, изостеараты/пальмитаты алюминия, изостеараты/стеараты алюминия, ланолат алюминия, миристаты/пальмитаты алюминия, стеарат алюминия, стеараты алюминия, тристеарат алюминия, пчелиный воск, бегенамид, бегениловый спирт, сополимер бутадиен/акрилонитрил, C_29-70 кислота, бегенат кальция, стеарат кальция, канделильский воск, карнауба, церезин, холестерин, холестерилгидроксистеарат, кокосовый спирт, копал, диглицерил стеарат малат, дигидроабиэтиловый спирт, диметил лаурамин олеат, сополимер додекандикарбоновая кислота/цетеариловый спирт/гликоль, эрукамид, этилцеллюлоза, глицерил триацетил гидроксистеарат, глицерил триацетил рицинолеат, гликоль дибегенат, гликоль диоктаноат, гликоль дистеарат, гександиол дистеарат, гидрированные полимеры C_6-l4 олефина, гидрированное касторовое масло, гидрированное хлопковое масло, гидрированный полутвердый жир, гидрированный жир менгады, гидрированные глицериды ядра пальмы, гидрированное масло ядра пальмы, гидрированное пальмовое масло, гидрированный полиизобутен, гидрированное соевое масло, гидрированный амид таллового масла, гидрированый глицерид таллового масла, гидрированный растительный глицерид, гидрированные растительные глицериды, гидрированное растительное масло, гидроксипропилцеллюлоза, сополимер изобутилен/изопрен, изоцетил стеароилстеарат, японский воск, воск жожоба, ланолиновый спирт, лаурамид, метилдегидроабеитат, гидрированный метиловый розинат, метил розинат, сополимер метилстирол/винилтолуол, микрокристаллический воск, монтанный кислый воск, монтанный воск, миристилэйкозанол, миристилоктадеканол, сополимер октадецен/малеиновый ангидрид, октилдодецил стеароил стеарат, олеамид, олеостеарин, воск урикури, окисленный полиэтилен, озокерит, спирт ядра пальмы, парафин, гидрированный пентаэритритил розинат, пентаэритритил розинат, пентаэритритил тетраабиетат, пентаэритритил тетрабегенат, пентаэритритил тетраоктаноат, пентаэритритил тетраолеат, пентаэритритил тетрастеарат, сополимер фталевый ангидрид/глицерин/глицидил деканоат, сополимер фталевый ангидрид/1,2,4-бензолтрикарбоновая кислота/гликоль, полибутен, полибутилен терефталат, полидипентен, полиэтилен, полиизобутилен, полиметилбутадиен, поливинилбутираль, поливиниллаурат, пропиленгликоль дикаприлат, пропиленгликоль дикокоат, пропиленгликоль диизононаноат, пропиленгликоль дилаурат, пропиленгликоль дипеларгонат, пропиленгликоль дистеарат, пропиленгликоль диундеканоат, сополимер ПВП/эйкозен, сополимер ПВП/гексадецен, воск отрубей риса, стеаралконий бентонит, стеаралконий гекторит, амид стеариновой кислоты, амид стеариновой кислоты - DEA-дистеарат, DIBA-стеарат амида стеариновой кислоты, MEA-стеарат амида стеариновой кислоты, стеарон, стеариловый спирт, стеарил эрукамид, стеарил стеарат, стеарил стеароил стеарат, синтетический пчелиный воск, синтетический воск, тригидроксистеарин, триизононаноин, триизостеарин, триизостеарил трилинолеат, трилаурин, трилинолевая кислота, трилинолеин, тримиристин, триолеин, трипальмитин, тристеарин, лаурат цинка, миристат цинка, неодеканоат цинка, резинат цинка, стеарат цинка и их смеси.

Примеры гелеобразующих средств, пригодных для использования в настоящем изобретении, включают, но не ограничены ими,

Полиэтиленгликоль и пропиленгликоль и вода	(ACULYN 44)
Сополимер аммоний акрилатдиметилтаурат/VP	(ARISTOFLEX AVC)
Глицерил стеарат и ПЭГ 100 стеарат	(ARLACEL 165)
Полиэтилен (2) стеариловый эфир	(BRIJ 72)
Полиэтиленоксид (21) стеариловый зфир	(BRIJ 721)
Кремнезем	(CAB-O-SIL)
Polyquatenium 10	(CELQUAT CS230M)
Цетиловый спирт
Цетеариловый спирт и Cetereth 20	(COSMOWAX P)
Цетеариловый спирт и дицетилфосфат и Ceteth-10 Фосфат	(CRODAFOS CES)
Ceteth-20 Фосфат и цетеариловый спирт и дицетилфосфат	(CRODAFOS CS-20 кислый)
Цетеариловый спирт и Cetereth 20	(EMULGADE NI 1000)
Силикат натрия-магния	(LAPONITE XLG)
Цетиловый спирт и стеариловый спирт и хлорид стеаралкония и диметил стеарамин и молочная кислота	(MACKADET CBC)
Цетеариловый спирт и стеарамидопропилдиметиламин и хлорид стеарамидопропилалкония	(MACKERNIUM Essential)
Хлорид стеаралкония	(MACKERNIUM SDC-85)
Цетеариловый спирт и стеарамидопропилдиметиламин и хлорид стеарамидопропилалкония и силикон Quaternium 16	(MACKERNIUM Ultra)
Цетеариловый спирт и цетеарил глюкозид	(MONTANOV 68EC)
Гидроксиэтилцеллюлоза	(NATROSOL 250 HHR CS)
Polyquaternium-37 и минеральное масло и Trideceth-6	(SALCARE SC 95)
Polyquaternium-32 и минеральное масло и Trideceth-6	(SALCARE SC 96)
Стеариновая кислота
Цетилгидроксиэтилцеллюлоза	(NATROSOL Plus 330 CS)
Поливиниловый спирт, PVP-КЗ0, Пропиленгликоль
Стеариновая кислота, бегениловый спирт, глицерилстеарат, лецитин, c12-16 спирты, пальмитиновая кислота	(PROLIPID 141)
Пчелиный воск	(омыленный пчелиный воск)
Пчелиный воск	(синтетический пчелиный воск)
Вода, пчелиный воск, кунжутное масло, лецитин, метилпарабен	(пчелиное молочко)
Polyquaternium 10	(CELQUAT SC240C)
Сополимер акрилат натрия/акрилодиметил таурат натрия и изогексадекан и полисорбат 80	(SIMULGEL EG)
Polyquaternium 44	(LUViQUAT Care)

Для демонстрации новых и неожиданных результатов, обеспечиваемых способом согласно настоящему изобретению, готовили следующие композиции и определяли способность способа осуществлять контроль численности грамположительных и грамотрицательных бактерий, и осуществлять контроль численности риновирусов. Весовой процент, указанный в каждом из следующих примеров, представляет фактическое, или активное, весовое количество каждого ингредиента, присутствующего в композиции, используемой в способе снижения pH кожи по изобретению. Композиции получали, смешивая ингредиенты, что понятно специалисту и как определено ниже.

Следующие способы используются в получении и тестировании композиций:

a) Определение Быстрой Бактерицидной (Время Уничтожения) Активности Антибактериальных Продуктов. Активность антибактериальных композиций измеряют методом времени уничтожения, при котором выживание используемых организмов, подвергнутых действию тестируемой антибактериальной композиции, определяют как функцию времени. В этом тесте разбавленную аликвоту композиции вводят в контакт с известной популяцией тестируемых бактерий в течение определенного интервала времени при определенной температуре. Тестируемую композицию нейтрализуют в конце интервала времени, что останавливает антибактериальную активность композиции. Вычисляют процент или, альтернативно, log сокращения первоначальной популяции бактерий.

В целом, способ на время уничтожения известен специалистам.

Композиция может быть протестирована в любой концентрации вплоть до 100%. Выбор используемой концентрации отдается на усмотрение исследователя, и подходящие концентрации легко определяются специалистом. Например, вязкие образцы обычно тестируют в 50%-ом разведении, тогда как невязкие образцы не разбавляют. Образец для испытаний помещают в стерильную мензурку на 250 мл, оборудованную магнитным бруском для перемешивания, и объем пробы доводят до 100 мл, если нужно, с помощью стерильной деминерализованной воды. Все испытание выполняют трижды, результаты комбинируют и вычисляют средний log сокращения.

Выбор интервала времени контакта также остается на усмотрение исследователя. Может быть выбран любой интервал времени контакта. Типичные времена контакта составляют от 15 секунд до 5 минут, причем время контакта от 30 секунд до 1 минуты является типичным. Температура контакта также может быть любой температурой, обычно комнатной температурой, или может составлять приблизительно 25 градусов Цельсия.

Суспензию бактерий, или тестируемый инокулят, получают, выращивая бактериальную культуру на любых подходящих твердых средах (например, агар-агаре). Популяцию бактерий затем смывают с агар-агара стерильным физиологическим солевым раствором, и популяцию суспенизии бактерий регулируют на уровне приблизительно 10⁸ колониеобразующих единиц на мл (КОЕ/мл).

В таблице, приведенной ниже, перечислены тестируемые бактериальные культуры, используемые в тестах; таблица включает название бактерий, идентификационный номер ATCC (Американская Коллекция Типовых Культур) и аббревиатуру названия используемого организма. S. aureus является грамположительной бактерией, тогда как E. coli, K. pneum и S. choler являются грамотрицательными бактериями.

Название организма	ATCC #	Аббревиатура
Staphylococcus aureus	6538	S. aureus
Escherichia coli	11229	E. coli
Klebsiella pneumoniae	10031	K. pneum.
Salmonella choleraesuis	10708	S. choler

Мензурку, содержащую тестируемую композицию, помещают в водяную баню (если желательна постоянная температура), или помещают на магнитную мешалку (если желательна температура окружающей среды). Образец затем инокулируют с 1,0 мл тестируемой суспензии бактерий. Инокулят перемешивают с тестируемой композицией в течение предопределенного времени контакта. Когда время контакта истекает, 1,0 мл тестируемой смеси композиции/бактерий помещают в 9,0 мл нейтрализующего раствора. Готовят десятикратные разведения в исчисляемом диапазоне. Разведение может различаться для разных организмов. Выбранные разведения вносят в трех экземплярах на TSA+планшеты (TSA+- триптиказно-соевый агар с лецитином и полисорбатом 80). Планшеты инкубируют в течение 24±2 часов, и колонии подсчитывают в отношении количества выживших, и вычисляют процент или log сокращения. Индекс контроля (контроль численности) определяют, проводя процедуру, как описано выше, за исключением того, что вместо тестируемой композиции используют деионизированную воду. Определение количества бактерий посевом преобразуют в КОЕ/мл для контроля численности и образцов, соответственно, стандартными микробиологическими способами.

Log сокращения вычисляют, используя формулу

Log сокращения = log₁₀ (контроль численности)-log₁₀ (выжившие тестируемые образцы).

В следующей таблице представлена корреляция процента сокращения популяции бактерий с log сокращения:

% Сокращения	Log сокращения
90	1
99	2
99,9	3
99,99	4
99,999	5

b) Тест остаточной противовирусной эффективности

Библиография: S.A.Sattar, Standard Test Method for Determining the Virus-Eliminating Effectiveness of Liquid Hygienic Handwash Agents Using the Finger-pads of Adult Volunteers, Annual Book of ASTM Standards. Designation E1838-96, полностью включенный в настоящее описание ссылкой и обозначаемый "Sattar I"; и S.A.Sattar et al., Chemical Disinfection to Interrupt Transfer of Rhinovirus Type 14 from Environmental Surfaces to Hands, Applied and Environmental Microbiology, Vol.59, No.5, May, 1993, pp.1579-1585, полностью включенный в настоящее описание ссылкой и обозначаемый "Sattar II."

Способ, используемый для определения противовирусного индекса согласно настоящему изобретению, представляет собой модификацию способа, описанного в Sattar I, тест на вируцидную активность жидкости для мытья рук (смываемые продукты). Способ модифицирован в этом случае, чтобы обеспечить достоверные данные в отношении несмываемых продуктов.

Модификации Sattar I включают продукт, наносимый непосредственно на кожу, как описано ниже, высевание вируса на подушечки пальцев, как описано ниже, и удаление вирусов с использованием мытья с десятью циклами. Зараженный участок кожи затем полностью очищают обработкой этой области 70%-ым разведением этанола в воде.

Процедура.

Десятиминутный Тест.

Пациенты (5 на каждый тестируемый продукт) первоначально моют руки с немедицинским мылом, ополаскивают руки и позволяют рукам высохнуть.

Руки затем обрабатывают 70%-ым этанолом и высушивают на воздухе.

Тестируемый продукт (1,0 мл) наносят на руки, за исключением больших пальцев, и дают ему высохнуть.

Через приблизительно 10 минут (±30 секунд) после нанесения продукта 10 мкл суспензии риновируса 14 (ATCC VR-284, приблизительно 1×10⁸ БОЕ (бляшкообразующих единиц)/мл), наносят топически, используя микропипетку, на различные участки поверхности руки в пределах определяемой площади поверхности кожи, известной как подушечки пальцев. В это время раствор риновируса также наносят на необработанный большой палец таким же образом.

После периода высушивания в течение 7-10 минут вирус удаляют с каждого из различных участков кожи с помощью 1 мл растворителя для элюирования (сбалансированный солевой раствор Эрла (EBSS) с 25%-ой эмбриональной бычьей сывороткой (FBS)+1% пен-стрепглутамат), промывая каждый участок 10 раз.

Зараженный участок кожи затем полностью очищают, промывая эту область 70%-ым этанолом. Титры вируса определяют, используя стандартные методы, то есть тесты с посевом или TCID ₅₀ (Инфекционная Доза Культуры Ткани).

Одночасовой тест.

Пациентам позволяют возобновить обычную активность (за исключением мытья рук) в период между между 1-м часом и 3-м часом. Через один час на указанные участки подушечек пальцев наносят суспензию риновируса и смывают с них точно так же, как описано выше для 10-минутного теста.

Пример 1

Композицию, способную снижать pH кожи в соответствии с настоящим изобретением, получали, смешивая следующие ингредиенты в обозначенных весовых процентах до гомогенности.

Ингредиент	Весовой процент
Лимонная кислота	2,1
Вода	q.s.

Композицию наносили на кожу людей в количестве, достаточном, чтобы создать концентрацию на поверхности по меньшей мере приблизительно 10 микрограммов лимонной кислоты на квадратный сантиметр поверхности кожи. Величина pH кожи снижается от значения pH окружающей среды, составляющего приблизительно от 5 до 5,5, до начального значения после нанесения композиции, составляющего приблизительно от 2 до 2,5. Величина pH кожи поддерживается на значении менее 3,5 в течение времени вплоть до пяти часов после нанесения. Кожа показывает превосходный контроль численности вирусов и бактерий.

Пример 2

Этот пример демонстрирует удивительную и неожиданную зависимость между pH кожи и антириновирусной эффективностью. Хотя известные кислые композиции наносили на кожу пользователя, чтобы обеспечить противовирусные, и особенно антиретровирусные, свойства, было обнаружено, что простое снижение pH кожи не достаточно для того, чтобы гарантировать противовирусную эффективность. Более конкретно, чтобы достигнуть очень эффективной противовирусной эффективности в течение увеличенного промежутка времени, такого как четыре часа, pH кожи должен поддерживаться на уровне менее 4 в течение всех четырех часов.

В этом примере антиретровирусную активность оценивали спустя 5 минут после нанесения раствора органической кислоты, имеющего pH в диапазоне значений, чтобы определить эффективные граничные значения pH композиций. Получали тестируемые растворы, содержащие 1% лимонной кислоты и 1% яблочной кислоты, по весу, в водном 10%-ом этаноле. Значения pH растворов регулировали добавлением триэтаноламина, чтобы получить композиции, значения pH которых указаны ниже.

Композиция	pH
2А	2,3
2В	4,5
2С	5,6

Антиретровирусную эффективность каждого раствора измеряли, используя антиретровирусный тест in vivo на подушечках пальцев. В следующей таблице перечислены протестированные композиции, pH кожи после нанесения тестируемого раствора, средний log₁₀ (титр вирусного инокулята, нанесенного на пальцы добровольцев), и средний log₁₀ (титр вируса, собранного с пальцев). Испытуемый раствор наносили на все пальцы добровольцев кроме больших пальцев. Пальцам давали высохнуть в течение 5 минут, и на все пальцы наносили инокулят риновируса. Большие пальцы служат отрицательным контролем, и инокулят определяли по титру риновируса, собранного с больших пальцев. В этом тесте использовались два добровольца для каждого проверенного pH. Величину pH кожи выражают как среднее для двух добровольцев.

Композиция	pH композиции	pH кожи	log10 (Инокулят вируса)	log10 (Собранный вирус)
2А	2,3	3,0	3,9	0,23
2 В	4,5	4,7	4,0	3,1
2С	5,6	5,6	4,1	3,6

Этот пример ясно показывает, что значение pH кожи 5,6 или 4,7 неэффективно для удаления риновируса, тогда как pH кожи 3,0 является высокоэффективным для удаления или по существу удаления риновируса с кожи человека. Средний log собранного вируса меньше чем 1 показывает меньше чем 1 вирусную частицу, остающуюся в среднем после теста, что также означает, что количество вирусов было ниже предела обнаружения в этом тесте.

Пример 3

Следующую антириновирусную композицию, которая является способной к снижению pH кожи, получали и наносили на подушечки пальцев людей-добровольцев:

Образец 2D
Материал	Процент (весовой)
Этанол	70,0
Деионизированная вода	19,8
ULTREZ® 201)	1,0
Изопропил пальмитат	1,0
Минеральное масло	1,0
DC 200 silicone fluide	1,0
Цетиловый спирт	1,0
Лимонная кислота	2,0
Яблочная кислота	2,0
GERMABEN II2)	1,0
Триэтаноламин	0,05
	100,0
1) Сшитый полимер акрилат/C10-30 алкилакрилат;
2) Консервант, содержащий пропиленгликоль, диазолидинилмочевину, метилпарабен и пропилпарабен.

Образец 2 имел pH 3,1.

В тесте образец 2 наносили на подушечки всех пальцев, кроме больших пальцев, восьми добровольцев. Большие пальцы были контрольными участками. Добровольцев разделяли на четыре группы по два в каждой. Каждую группу I-IV заражали в предопределенное время с титром риновируса на всех подушечках пальцев каждой руки, чтобы определить времязависимую эффективность тестируемой композиции. В момент времени, соответствующий для каждой группы, также определяли pH кожи подушечек пальцев, чтобы определить динамику pH кожи в ответ на тестируемую композицию. Предопределенное время теста для заражения риновирусом и измерения pH кожи для каждой группы I-IV составляло 5 минут, 1 час, 2 часа и 4 часа, соответственно. В следующей таблице суммированы средние log (титр риновирусного инокулята), средний pH кожи и средний log (титр риновируса после удаления) теста на подушечках пальцев добровольцев в этом исследовании, по группам.

Группа	Начальный pH кожи после нанесения (средний)	pH кожи в момент теста (средний)	Log [титр инокулума] (средний)	Log [титр после удаления] (средний)
I	3,0	3,0	3,9	0,23
II	2,8	3,4	4,0	0,23
III	3,0	3,8	3,8	0,23
IV	3,0	3,8	4,3	0,23

Данные для каждой группы (то есть, в различные моменты времени) показывают, что средний титр риновируса после удаления составляет менее 1 вирусной частицы, или находится ниже порога чувствительности теста. Эти данные иллюстрируют эффективность способа по изобретению через 4 часа и далее демонстрируют, что pH кожи менее чем приблизительно 4 эффективен для полного удаления вируса.

Пример 4

Чистые подушечки пальцев лиц, участвующих в исследовании, были обработаны следующими композициями. Базовый pH кожи измеряли на подушечках пальцев до обработки композициями. Измерения pH кожи также были проведены немедленно после высыхания композиции на подушечках пальцев, затем через четыре часа.

Образец	Состав (вес.%)	Средний pH кожи (Т=0)	Средний pH кожи (Т=4 ч)	Log 10 Снижения числа вирусов	% рук с вирусом
A	2% лимонная кислота, 2%яблочная кислота, 62% ETOH, 1,25% гидроксиэтил-целлюлоза	2,81	3,23	>3 log 10	0
B	2% лимонная кислота, 2%винная кислота, 62% ETOH, 1,25% гидроксиэтил-целлюлоза	2,64	3,03	>3 log 10	0
C	2% яблочная кислота, 2%винная кислота, 62% ETOH, 1,25% гидроксиэтил-целлюлоза	2,66	2,94	>3 log 10	0
D	62% ЕТОН, 1,25% гидроксиэтил-целлюлоза	5,53	5,13	<0,5 log10	100
E	2% лимонная кислота, 2%яблочная кислота, 70% ETOH, 1% полиакриловая кислота	2,90	3,72	>3 log10	0
F	70% ЕТОН, 1% полиакриловая кислота	4,80	5,16	2,0 log10	100
G	70% ЕТОН, 1,25% гидроксиэтил-целлюлоза	5,3	5,25	<0,5 log 10	100
1) ETOH - этанол

Спустя четыре часа после обработки подушечек пальцев с образцами A-G на подушечки пальцев наносили Риновирус 39 в титре 1,3×10³ БОЕ (бляшкообразующих единиц). Вирус высушивали на подушечках пальцев в течение 10 минут, затем подушечки пальцев промывали средой, содержащей 75% EBSS и 25% FBS с 1X антибиотиками. Образец разводили серийно в среде и наносили на клетки Н1-HeLa. Титры были испытаны согласно тесту с посевом. Полная инактивация риновируса 39, то есть больше чем 3 log сокращения, была достигнута с использованием содержащих кислоту композиций, содержащих смесь двух кислот из числа лимонной кислоты, яблочной кислоты и винной кислоты.

Пример 5 Антибактериальная Активность

Log сокращения
Образец	S. aureus ATCC 6538	E. coli ATCC 11229
	30 секунд 1)	60 секунд 1)	30 секунд	60 секунд
А	>4,91	>4,91	>5,00	>5,00
В	>4,91	>4,91	>5,00	>5,00
1) Время контакта на коже
A. 62% Этанол, 2% лимонная кислота, 2% яблочная кислота, 1,25% гидроксиэтилцеллюлоза
B. 62% Этанол, 2% лимонная кислота, 2% яблочная кислота, 1,25% гидроксиэтилцеллюлоза и мягчители кожи

Этот пример иллюстрирует, что композиции согласно настоящему изобретению также обеспечивают быструю и широкого спектра антибактериальную активность.

Пример 6

Чистые подушечки пальцев лиц, участвующих в исследовании, обрабатывали следующей композицией. Базовый рН кожи измеряли на подушечках пальцев до обработки композициями. Измерения рН кожи также были проведены немедленно после высыхания композиции на подушечках пальцев.

Немедленно после обработки подушечек пальцев композицией на подушечки пальцев наносили риновирус 14 в титре 1,4×10⁴ БОЕ (бляшкообразующих единиц). Вирус высушивали на подушечках пальцев в течение 10 минут, затем подушечки пальцев промывали средой, содержащей 75% EBSS и 25% FBS с 1X антибиотиками. Образец разводили серийно в среде и наносили на клетки Н1-HeLa. Титры были испытаны согласно тесту с посевом. Полная инактивация риновируса 14 была достигнута с использованием содержащей кислоту композиции, приводящей к 4 log сокращению.

Образец	Состав (вес.%)	pH раствора	Log 10 Снижения числа вирусов, 30 секунд	% рук с вирусом
А	2% лимонная кислота, 2% яблочная кислота, 70% ETOH, 1% полиакриловая кислота	3,10	4 log	0

Пример 7

Следующие композиции получали, чтобы проверить эффект органических кислот и смесей органических кислот на pH кожи и противовирусную эффективность.

Образец	Состав (вес.%)	Средний pH кожи (Т=0)	Средний pH кожи (Т=2 ч)	Log 10 Снижения числа вирусов
A	4% лимонная кислота в 70% смеси этанол/вода	2,97	3,64	>3 log10
В	4% яблочная кислота в 70% смеси этанол/вода	2,91	3,94	>3 log10
С	2% лимонная кислота и 2%яблочная кислота в 70% смеси этанол/вода	2,99	3,38	>3 log10
D	4% винная кислота в 70% смеси этанол/вода	2,56	3,0	>3 log10

Чистые подушечки пальцев лиц, участвующих в исследовании, были обработаны следующими образцами A-D. Базовый pH кожи измеряли на подушечках пальцев до обработки композициями. Измерения pH кожи также были проведены немедленно после высыхания композиции на подушечках пальцев, затем через два часа.

Все Образцы A-D снижали pH кожи до величины ниже 4 в течение двух часов. Комбинация лимонной кислоты и яблочной кислоты (Образец C) поддерживала более низкий pH через два часа, чем те же самые кислоты, используемые отдельно (Образцы A и B). 4%-ая композиция винной кислоты (Образец D) показала самое большое снижение pH кожи.

Спустя два часа после обработки подушечек пальцев растворами на подушечки пальцев наносили риновирус 39 в титре 4×10⁴ БОЕ. Вирус высушивали на подушечках пальцев в течение 10 минут, затем подушечки пальцев промывали средой, содержащей 75% EBSS и 25% FBS с 1X антибиотиками. Образец разводили серийно в среде и наносили на клетки Н1-HeLa. Титры были испытаны согласно тесту с посевом. Была достигнута полная инактивация риновируса 39, приводя к сокращению более чем 3 log.

Следующие примеры иллюстрируют, что полимерные кислоты, и особенно гомополимер или сополимер акриловой кислоты, в присутствии спирта обеспечивают противовирусную эффективность. Полимерные кислоты имеют низкий pH и хорошую субстантивность к коже, что эффективно поддерживает низкий pH кожи в течение долгого времени и помогает обеспечить постоянную противовирусную эффективность.

Синергический эффект в отношении снижения pH кожи был продемонстрирован с использованием полимера на основе акриловой кислоты в присутствии спирта. Однако полимер на основе акриловой кислоты в отсутствие спирта не обеспечивал снижения pH кожи в той же самой степени в течение долгого времени. Важно, что снижение pH кожи менее зависит от pH композиции, когда полимерная кислота используется в сочетании со спиртом. Синергизм, демонстрируемый между полимерной кислотой и спиртом, является неожиданным и представляет собой новый способ обеспечить пониженный pH кожи, который обеспечивает желаемую противовирусную эффективность.

Синергический эффект в отношении быстрой и постоянной противовирусной активности также демонстрируется, когда полимер на основе акриловой кислоты используется в сочетании с поликарбоновыми кислотами. Было обнаружено, что использование малого количества полимерной кислоты (например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 2%, по весу) вместе с поликарбоновой кислотой, такой как лимонная кислота, яблочная кислота, винная кислота и их смеси, усиливает противовирусные активности поликарбоновых кислот. Этот синергический эффект позволяет снизить концентрации поликарбоновой кислоты в противовирусной композиции без сопутствующего уменьшения противовирусной эффективности. Это снижение концентрации поликарбоновой кислоты улучшает мягкость композиции, уменьшая раздражающий потенциал композиции.

Пример 8

Следующие композиции получали, чтобы исследовать эффективность смесей поликарбоновой кислоты и композиции единственной поликарбоновой кислоты, каждый раз в комбинации с полиакриловой кислотой и этанолом, в отношении противовирусной эффективности. Предпочтительная противовирусная композиция содержит наименьшее количество органической кислоты, необходимое для демонстрации постоянной противовирусной эффективности.

Композиции наносили на подушечки пальцев чистых рук. По истечении обозначенных периодов времени приблизительно 10³-10⁴ БОЕ Риновируса 39 наносили на руки и оставляли для высушивания в течение 10 минут. Вирус собирали, промывая руки средой для смывки вирусов. Затем образцы серийно разбавляли средой для смывки вирусов и наносили на клетки Н1-HeLa. Титры вируса определяли с помощью теста с посевом. Процент рук, показавших положительный результат для риновируса, приведен ниже.

Состав (вес.%)	Время	% рук, показавших положительный результат на риновирус
70%-ый этанол	15 мин	100%
1% лимонная кислота/1% яблочная кислота/10% этанол/вода	1 ч	100%
1% полиакриловая кислота/4% лимонная кислота/70% этанол/вода	4 ч	91%
1% полиакриловая кислота/1% лимонная кислота/1% яблочная кислота/70% этанол/вода	4 ч	0%

Композиция, содержащая только 70%-ый этанол, была не эффективна как противовирусная композиция. Лимонная кислота (1%) и яблочная кислота (1%) теряли эффективность против риновируса через один час, потому что 100% рук показали положительный результат в отношении риновируса. Напротив, когда на руки наносили композицию, содержащую 1% лимонной и 1% яблочной кислоты в комбинации с полиакриловой кислотой и 70%-ым этанолом, вирус на руках не был обнаружен спустя четыре часа. Единственная кислота (4%-ая лимонная кислота) в комбинации с полиакриловой кислотой и этанолом была менее эффективна против риновируса, потому что 91% рук показали положительный результат в отношении риновируса спустя четыре часа.

Эти данные демонстрируют, что использование полиакриловой кислоты и этанола позволяет использовать более низкую концентрацию поликарбоновой кислоты для получения желаемой противовирусной эффективности.

Пример 9

Использование полиакриловой кислоты и этанола в композиции снижает pH кожи до значения ниже pH раствора, как показано в Примере 7. Для проверки того, могут ли противовирусные композиции, содержащие лимонную кислоту, яблочную кислоту, полиакриловую кислоту и этанол быть буферизованы при более высоком pH раствора и при этом все еще обеспечивать pH кожи 4 или ниже, чтобы получить постоянную противовирусную активность, были получены следующие композиции.

Образец	Состав (вес.%)	pH раствора	Начальный pH кожи	pH кожи через 4 ч	Снижение численности вирусов
А	1% ULTREZ 20/2% лимонная кислота/2% яблочная кислота/70% этанол	3,2	2,9	3,7	>3 log 10
В	1% ULTREZ 20/2% лимонная кислота/2% яблочная кислота/70% этанол	4,34	3,4	3,7	>3 log 10
С	1% ULTREZ 20/2% лимонная кислота/2% яблочная кислота/70% этанол	4,65	3,6	3,8	>3 log 10

Композиции (1,8 мл) наносили на большой, указательный и средний пальцы чистых рук. Величину pH кожи измеряли до обработки (базовый pH), немедленно после высыхания пальцев и снова через четыре часа. Среднее значение pH кожи приведено выше.

Начальный pH кожи кожи, обработанный образцами A-C, снижался до величины от 2,9 до 3,6, причем чем ниже был pH раствора, тем ниже начальный pH кожи. Однако через четыре часа pH кожи для всех трех композиций был около 3,7. Так же, как и в предыдущих примерах, на основании pH раствора нельзя было предсказать последующий pH кожи.

Также была проверена противовирусная эффективность образцов A-C против риновируса 39. Вирус в количестве 10³ БОЕ распыляли на большой, указательный и средний пальцы каждой руки и оставляли для высушивания в течение 10 минут. Пальцы затем промывали средой для смывки вирусов, и образцы последовательно разбавляли и наносили на клетки Н1-HeLa. Вирусные титры измеряли, используя тест с посевом. Вирус не обнаруживался ни в одном из смывов ни с одной из рук, что указывает на то, что все три Образца A-C имеют противовирусную эффективность.

Эти данные демонстрируют, что если лимонная кислота и яблочная кислота используются в композиции в комбинации с полиакриловой кислотой и этанолом, pH раствора могут быть буферизован до более высокого, например, более мягкого и более безопасного pH, для нанесения на кожу, все еще сохраняя способность снижать pH кожи и показывать противовирусную активность.

Способ согласно настоящему изобретению может быть осуществлен на практике при использовании, например, чистящих средств для рук, хирургических скрабов, опрыскивателей для тела, антисептиков, дезинфицирующих средств, обеззараживающих гелей для рук, дезодорантов и подобных продуктов для личной гигиены. Дополнительные типы композиций, которые могут использоваться в способе по изобретению, включают пенные композиции, такие как кремы, муссы и т.п., и композиции, содержащие органические и неорганические наполнители, такие как эмульсии, лосьоны, кремы, пасты и т.п. Способ также может быть осуществлен на твердых поверхностях, например, мойках и столешницах в больницах, пищеблоках и мясокомбинатах.

Способ также может быть осуществлен путем включения подходящего соединения или композиции в тканевой материал с получением изделия для протирки. Изделие для протирки может использоваться для контроля микроорганизмов на одушевленных или неодушевленных поверхностях.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения человек, страдающий риновирусным простудным заболеванием, или, вероятно, может контактировать с другими людьми, страдающими риновирусным простудным заболеванием, может наносить соединение или композицию, способную снижать pH кожи до меньше чем pH 4, на руки. Это нанесение уничтожает бактерии и инактивирует частицы риновирусов, присутствующие на руках. Нанесенная композиция, как смываемая, так и оставляемая на руках, обеспечивает постоянную противовирусную активность. Риновирусные частицы поэтому не передаются незараженным людям передачей от рук к рукам. Количество наносимой композиции, частота нанесения и период использования варьируют в зависимости от уровня желаемой дезинфекции, например степени заражения микробами.

Способ по изобретению обеспечивает преимущества, заключающиеся в широком спектре уничтожения грамположительных и грамотрицательных бактерий и в контроле численности вирусов, за короткое время контакта. Короткое время контакта важно для существенного log сокращения численности бактерий ввиду того, что временные интервалы, используемые для санации кожи и неодушевленных поверхностей, обычно составляют 15-60 секунд. Способ также придает постоянную противовирусную активность контактируемой поверхности.

Очевидно, что могут быть сделаны множество модификаций и изменений изобретения, как оно сформулировано выше, без отступления от его духа и охвата, и поэтому оно ограничивается только приложенной формулой изобретения.