2-метиланилид морфолиноэтановой кислоты салицилат, проявляющий антиаритмическую активность

Формула изобретения

2-Метиланилид морфолиноэтановой кислоты салицилат



обладающий антиаритмической активностью.

Описание изобретения к патенту

Заявляемое соединение относится к области органической химии классу ариламидов аминокарбоновых кислот, а именно новому биологически активному 2-метиланилиду морфолиноэтановой кислоты салицилату (I) формулы:

который может найти применение в качестве лекарственного антиаритмического препарата.

В качестве эталона сравнения антиаритмического действия взят известный препарат лидокаин [Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000].

Целью предлагаемого изобретения является получение нового неописанного ранее 2-метиланилида морфолиноэтановой кислоты салицилата, обладающего антиаритмическим действием. Поставленная цель достигается путем ацилирования хлорангидридом 2-хлорэтановой кислоты 2-метиланилина с последующим аминированием морфолином 2-метиланилида 2-хлорэтановой кислоты и дальнейшим взаимодействием 2-метиланилида морфолиноэтановой кислоты с салициловой кислотой по схеме:

Методика получения 2-метиланилида морфолиноэтановой кислоты описана ранее [Кудряшова Н.И., Ремизов А.Л., Хромов-Борисов Н.В. Жур. общ. химии, Т.29, 1240-1244 (1959)].

Методика получения 2-метиланилида морфолиноэтановой кислоты салицилата. К раствору 2,7 г (0,01 моль) 2-метиланилида морфолиноэтановой кислоты в 15 мл безводного диэтилового эфира при 10-20°С и перемешивании в течение 1 часа прибавляют раствор 1,22 г (0,01 моль) салициловой кислоты в 10 мл безводного диэтилового эфира. Реакционную массу перемешивают 30 минут. Выпавший осадок 2-метиланилида морфолиноэтановой кислоты салицилата отфильтровывают и высушивают на воздухе. Перекристаллизовывают из гексана, т.пл. 86-88°С, выход продукта 3,7 г (90,68%).

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, ацетонитриле, ДМФА, не растворимое в ацетоне, гексане, бензоле. В спектре ЯМР ¹Н (BS-567A, (100 МГц) в СDСl₃, внутренний стандарт - ГМДС) соединения (I) имеются: синглет трех протонов метильной группы ароматического кольца при 2,263 м.д., мультиплет четырех протонов двух метиленовых групп при атоме азота морфолинового фрагмента N(CH₂ CH₂)₂O при 2,671-2,755 м.д., синглет двух протонов СН₂ - группы при 3,265 м.д., мультиплет четырех протонов двух метиленовых групп при атоме кислорода морфолинового фрагмента N(CH₂CH₂)O в области 3,728-3,812 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца ариламида и кислоты в области 6,808-7,986 м.д., синглет протона -NH-группы при 9,210 м.д., синглет протона карбоксильной группы кислоты и гидроксильной группы кислоты при 10,045 м.д.

Исследование биологической активности

Острую токсичность при внутривенном введении определяли на белых нелинейных мышах массой 18-24 г. Исследуемое вещество и препарат сравнения вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД ₅₀) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т.41, № 4, С.497-502 (1978)].

Соединение I исследовали на наличие антиаритмической активности. Опыты проводили на белых мышах обоего пола массой 18-24 г. Антиаритмическую активность изучали на модели аритмии, вызванной внутривенным введением 3%-ного раствора хлорида кальция в дозе 280 мг/кг. Заявляемое вещество вводили за 2 мин до воспроизведения аритмии. Эффект оценивали по способности предупреждать смертельные нарушения сердечного ритма [Горбунова В.В., Горбунов Н.П. Фармакол. токсикол., № 3, С.48-50 (1983)].

Результаты острой токсичности, антиаритмической активности, антиаритмический индекс заявляемого соединения и аналога по структуре представлены в таблице.

Соединение	ЛД50 мг/кг	ЭД50 мг/кг	Антиаритмический индекс ЛД50/ЭД50
I	146,0 (110,0-200,0)	11,2 (9,2-13,4)	13,0
Лидокаин	39,3 (34,2-44,5)	7,7 (5,9-9,4)	5,1

Как видно из таблицы, заявляемое соединение при 3,72 раза меньшей токсичности проявляет выраженную антиаритмическую активность, превосходя в 1,45 раза аналог по структуре.

Таким образом, 2-метиланилид морфолиноэтановой кислоты салицилат проявляет более выраженное антиаритмическое действие при меньшей токсичности. Следовательно, заявляемое соединение (I) может найти применение в медицине в качестве антиаритмического лекарственного средства.