лекарственные формы ризедроната

Формула изобретения

1. Пероральная лекарственная форма ризедроната, содержащая безопасное

и эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей:

(a) от 1 до 250 мг ризедроната;

(b) от 10 до 970 мг хелатирующего агента; и

(c) средство отсроченного высвобождения для немедленного высвобождения ризедроната и хелатирующего агента в тонком кишечнике, при этом ризедронат и хелатирующий агент содержатся в соотношении от примерно 1:15 до примерно 2:1, а указанная пероральная лекарственная форма представляет собой таблетку весом не более 1 г.

2. Пероральная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит 35 мг ризедроната и 100 мг хелатирующего агента.

3. Пероральная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что хелатирующий агент по меньшей мере на 50% так же растворим в воде, как и ризедронат.

4. Пероральная лекарственная форма по п.3, отличающаяся тем, что хелатирующий агент выбран из группы, состоящей из натрия или динатрия этилендиаминтетраацетата, лимонной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, лизина, натрия гексаметафосфата, их солей и их комбинаций.

5. Пероральная лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что хелатирующий агент выбран из группы, состоящей из натрия и динатрия этилендиаминтетраацетата, лимонной кислоты, натрия гексаметафосфата и их комбинаций.

6. Пероральная лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что хелатирующий агент представляет собой динатрия ЭДТА.

7. Пероральная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что средство для отсроченного высвобождения ризедроната и хелатирующего агента в тонком кишечнике выбрано из группы, состоящей из рН-инициируемых систем доставки, времязависимых систем доставки и их смесей.

8. Пероральная лекарственная форма по п.7, отличающаяся тем, что средство для отсроченного высвобождения представляет собой рН-инициируемую систему доставки.

9. Пероральная лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что рН-инициируемая система доставки содержит энтеральное покрытие, которое доставляет ризедронат и хелатирующий агент в тонкий кишечник.

10. Пероральная лекарственная форма по п.9, отличающаяся тем, что энтеральное покрытие разлагается между примерно рН 5,5 и примерно рН 6,5.

11. Пероральная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от примерно 0,5% до примерно 75% ризедроната и от примерно 25% до примерно 99,5% фармацевтически приемлемого носителя.

12. Пероральная лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что хелатирующий агент присутствует в количестве от примерно 10 мг до примерно 500 мг.

13. Пероральная лекарственная форма, содержащая безопасное и эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей:

(a) от примерно 5 мг до примерно 70 мг ризедроната;

(b) от примерно 25 мг до примерно 500 мг и динатриевой соли ЭДТА; и

(с) энтеральное покрытие, обеспечивающее высвобождение ризедроната и ЭДТА в тонком кишечнике млекопитающего, при этом ризедронат и динатриевой соли ЭДТА содержатся в соотношении примерно 1:3.

14. Пероральная лекарственная форма по п.13, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от примерно 35 мг до примерно 50 мг ризедроната.

15. Пероральная лекарственная форма по п.14, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит энтеральное покрытие, которое растворяется при примерно рН 5,5.

16. Способ лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся аномальным кальциево-фосфатным метаболизмом, по которому вводят человеку или другому млекопитающему, нуждающемуся в этом, необходимое и эффективное количество фармацевтической композиции, доставляемой упомянутому человеку или другому млекопитающему посредством пероральной лекарственной формы по п.1.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что заболевание выбирается из группы, состоящей из остеопороза, болезни Педжета, гиперпаратироидизма, гиперкальцемии злокачественной опухоли и остеолитического костного метастаза.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что заболеванием является остеопороз.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что пероральную лекарственную форму вводят в соответствии со схемой непрерывного приема, имеющей интервал дозировки, выбранной из группы, состоящей из приемов раз в день, раз в неделю, три раза в месяц, дважды в месяц и один раз в месяц.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что пероральную лекарственную форму вводят еженедельно.

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что пероральный ризедронат вводят пациенту с пищей или без пищи путем дозирования безопасного и эффективного количества фармацевтической композиции по п.14.

22. Набор, содержащий:

(a) одну или несколько пероральных лекарственных форм, содержащих ризедронат и хелатирующий агент; и

(b) средство для облегчения соблюдения режима лечения со способом по п.16.

23. Набор по п.22, отличающийся тем, что дополнительно содержит, по меньшей мере, далее одну или несколько единичных доз питательного вещества.

Описание изобретения к патенту

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка представляет собой частичное продолжение заявки на патент США № 11/106.816, поданной 15 апреля 2005 г., которая заявляет преимущества предварительной заявки № 60/573.881 от 24 мая 2004 г.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к пероральным лекарственным формам ризедроната, содержащим безопасное и эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей бисфосфонат, хелатирующий агент для возможности введения ризедроната с пищевыми продуктами или напитками, средство для эффективного отсроченного высвобождения ризедроната и хелатирующего агента в тонком кишечнике и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению обеспечивают высвобождение фармацевтической композиции в тонком кишечнике млекопитающего и фармацевтически эффективную абсорбцию ризедроната при приеме вместе с пищей или напитками, или же без них. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся аномальным кальциево-фосфатным метаболизмом, и содержат пероральное введение человеку или другому млекопитающему необходимого количества описанной здесь лекарственной формы.

Уровень техники

Бисфосфонаты впервые получили распространение в виде кальциевого комплекса для улучшения действия моющих средств в жесткой воде. Со временем также было обнаружено, что бисфосфонаты пригодны для лечения и предотвращения заболеваний или состояний, характеризующихся аномальным кальциево-фосфатным метаболизмом. Такие состояния могут быть разделены на две основные категории:

1. Состояния, характеризующиеся аномальной мобилизацией кальция и фосфата, приводящие к общему или специфическому разрушению костей, или чрезмерно высоким уровням кальция и фосфата в жидкостях тела. Такие состояния иногда упоминаются здесь как патологическая деминерализация твердой ткани.

2. Состояния, которые вызываются или возникают в результате аномального отложения кальция и фосфата в теле. Эти состояния иногда упоминаются здесь как патологическая кальцификация.

Первая категория включает в себя остеопороз - состояние, при котором твердая костная ткань разрушается диспропорционально росту новой костной ткани. Основная часть губчатой кости разрушается, и костный мозг и костное пространство становятся больше, что приводит к уменьшению прочности губчатой кости. Кость также становится хрупкой и менее плотной. Остеопороз может быть подклассифицирован на старческий, лекарственный (например, адренокортикальный, как результат стероидной терапии), вызванный болезнью (например, артрит и опухоль) и т.д., однако его проявления похожи. Другое состояние первой категории - болезнь Педжета (деформирующий остит). При этом заболевании происходит разрушение нормальной кости, которая затем бессистемно заменяется мягкой слабоминерализованной тканью, в результате чего кость деформируется под давлением весовой нагрузки, особенно в большой берцовой кости и бедре. В первую категорию также входят такие состояния, как гиперпаратироидизм, гиперкальцемия злокачественной опухоли и остеолитический костный метастаз.

Вторая категория включает в себя состояния, проявляющиеся в аномальном отложении кальция и фосфатов, а именно оссифицирующий прогрессирующий миозит, системный кальциноз и такие недуги, как артриты, невриты, бурситы, тендиниты и другие воспалительные состояния, которые способствуют отложению фосфатов кальция на затронутых тканях.

Бисфосфонаты имеют тенденцию к ингибированию резорбции костной ткани, что полезно для пациентов, страдающих от чрезмерного разрушения кости. Однако многие из ранее известных бисфосфонатов, такие как этан-1,1-дифосфониевая кислота (EHDP), пропан-3-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфониевая кислота (APD) и дихлорметандифосфониевая кислота (Cl₂ MDP), имеют склонность к ингибированию минерализации кости при введении высоких уровней дозировок. Хотя существуют более биологически активные бисфосфонаты, которые могут применяться при низких уровнях дозировок (такие как 1-гидрокси-2-(3-пиридил)-этилиден-1,1-бисфосфониевая кислота (ризедронат), алендронат, ибандронат и золедронат), пероральное введение бисфосфонатов иногда приводит к недомоганию пациента вскоре после приема дозы лекарства. Эти недомогания обычно характеризуются пациентом как изжога, жжение в пищеводе, боль и (или) затруднения при глотании, и (или) боль за и (или) в центре грудины. На основании этого можно предположить, что такие раздражения происходят в результате налипания таблеток с бисфосфонатом на эпителиальную ткань и слизистую, что приводит к их местному раздражению. Для того чтобы избежать большего желудочно-кишечного раздражения, пациент принимает бисфосфонаты по инструкции, запивая лекарство полным стаканом воды, и оставаясь в вертикальном положении по меньшей мере тридцать минут после приема пероральной лекарственной формы на основе бисфофонатов.

Известно, что пероральные лекарственные формы бисфосфонатов плохо абсорбируются (менее чем 1% пероральной лекарственной формы) в желудочно-кишечном (ЖК) тракте (см. Ezra et al., Adv. Drug Del. Rev.42: 175-95 (2000)). Некоторые методы вызывают увеличение абсорбции пероральных бисфосфонатов через ЖК-тракт. Эти методы включают в себя модификацию проникающих свойств слизистой кишечника (например, посредством применения усилителей абсорбции) или изменения физических или химических свойств самих бисфосфонатов (например, при помощи пролекарств).

Хотя применение усилителей абсорбции, таких как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), которые увеличивают проницаемость кишечника при высоких дозах, предполагает их как средство, увеличивающее абсорбцию пероральных бисфосфонатов, использование ЭДТА в качестве агента в фармакотерапии человека считалось «невозможным» в свете влияния ЭДТА на сохранность слизистой (см. Ezra et al., Adv. Drug Del. Rev.42: 185 (2000)). Однако другие исследователи пришли к выводу, что высокое содержание ЭДТА, необходимое для проявления увеличения желудочно-кишечной абсорбции, исключает этот агент в качестве кандидата для использования при пероральных бисфосфонатных терапиях (Janner at al., Calcif. Tissue Int. 49; 280-83 (1991)).

Хотя первичной областью абсорбции бисфосфоната является тонкий кишечник, бисфосфонаты, например ризедронат, обладают сходной абсорбцией на всем протяжении тонкого кишечника, вне зависимости от того, в какое место они были доставлены (Mitchell et al., Pharm Res., vol.15, No.2: 228-232 (1998)). Таким образом, целевая доставка в тонком кишечнике только бисфосфоната не могла бы увеличить его абсорбцию или эффективность. Однако другие авторы пытались увеличить абсорбцию бисфосфонатов путем увеличения проницаемости слизистой кишечника при помощи высвобождения микрочастиц хелатирующих агентов и бисфосфоната в указанной области абсорбции (BR2001-006601).

Такие бисфосфонаты, как ризедронат и алендронат, были одобрены рядом контролирующих ведомств как эффективное средство в лечении различных патологий кости. Однако взаимодействия между бисфосфонатами и пищевыми продуктами и минералами (особенно катионами магния, кальция и алюминия, пищевыми продуктами или добавками, содержащими железо) приводит к меньшей абсорбции бисфосфонатов. Например, Mitchell et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 48: 536-542 (1999), показал, что введение ризедроната с пищей в течение 30 минут уменьшает абсорбируемое количество на 50% по сравнению с введением на голодный желудок. Для того чтобы уменьшить такое влияние пищи, маркировка пероральных бисфосфонатных форм рекомендует пациенту принимать лекарство по меньшей мере за тридцать минут или, в случае ибандроната, за шестьдесят минут до первого дневного приема пищи, а кальциевые добавки принимать в другое время, или в тот день, когда пероральные лекарственные формы на основе бисфосфонатов не принимаются. Такие инструкции по применению могут показаться пациенту сложными и неудобными, что может привести к несоблюдению пациентом режима и схемы лечения.

По-прежнему существует необходимость в разработке пероральных лекарственных форм на основе бисфосфонатов, которые можно принимать совместно с пищевыми продуктами или напитками, или без них (т.е. имеющих фармацевтически эффективную абсорбцию независимо от принимаемых пищевых продуктов или напитков), что является предпочтительным для пациентов, и которые не вызывают раздражение верхнего желудочно-кишечного тракта.

Обнаружено, что фармацевтическая композиция, содержащая ризедронат, необходимое для связывания ионов и минералов пищи количество хелатирующего агента и средство для эффективного отсроченного высвобождения ризедроната и хелатирующего агента в тонком кишечнике, пригодна для изготовления пероральной лекарственной формы, обеспечивающей непосредственное высвобождение ризедроната в тонком кишечнике, а также фармацевтически эффективную абсорбцию ризедроната при введении совместно с пищевыми продуктами или без них, или напитков. Пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению могут приниматься совместно с пищевыми продуктами или напитками, или без них, что упрощает бисфосфонатную лечебную терапию и приводит к улучшенной восприимчивости их пациентом. Кроме того, пероральные лекарственные формы по изобретению обеспечивают отсроченное высвобождение ризедроната и хелатирующего агента в тонком кишечнике, что может уменьшить раздражение верхнего ЖКТ, при испытании с другими пероральными лекарственными формами на основе бисфосфонатов, и необходимость нахождения в вертикальном положении в течение тридцати минут после принятия дозы.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к пероральной лекарственной форме, на основе ризедроната, содержащей безопасное и эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей:

(а) от примерно 1 до примерно 250 мг ризедроната;

(б) от примерно 10 мг до примерно 970 мг хелатирующего агента и

(в) механизм отсроченного высвобождения для непосредственной подачи ризедроната и хелатирующего агента в тонкий кишечник; причем такая композиция представляет собой таблетку весом не более 1 г.

Лекарственные формы по настоящему изобретению обеспечивают непосредственное высвобождение ризедроната и хелатирующего агента в тонком кишечнике млекопитающих и фармацевтически эффективную абсорбцию ризедроната при введении совместно с пищей или напитками, или без них.

Настоящее изобретение, по существу, уменьшает взаимодействие между ризедронатом и пищей, что приводит к снижению абсорбции ризедроната. Полученная новая пероральная лекарственная форма может вводиться совместно с пищей или напитками, или без них, что упрощает предшествующие сложные режимы лечения и может привести к быстрейшему согласию пациента с бисфосфонатными терапиями, и, если пациент согласен, его заболевание может лечиться быстрее. Кроме того, изобретение уменьшает потенциальное раздражение верхнего ЖКТ, связанное с непосредственным высвобождением бисфосфонатных пероральных лекарственных форм в результате отсроченного высвобождения бисфосфонатного активного ингредиента до тех пор, пока бисфосфонат и хелатирующий агент не достигнут тонкого кишечника.

Настоящее изобретение, далее, относится к способу лечения или предотвращения болезней, характеризующихся аномальным кальциево-фосфатным метаболизмом, содержащему введение человеку или другому млекопитающему необходимого количества лекарственной формы, описанной здесь.

Изобретение, далее, относится к набору, содержащему одну или несколько пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению и средство для упрощения приема с учетом способов по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

Определения и используемые термины

Термин «непосредственное высвобождение», как используется в настоящей заявке, означает растворение сердцевины таблетки менее чем за 60 минут, при измерениях в стандартных условиях USP (United States Pharmacopoeia). Например, USP устанавливает, чтобы все таблетки и капсулы соответствовали общему стандарту растворения, а именно - чтобы не менее 75% содержимого сердцевины растворялось в 900 мл воды в течение 45 минут, при помощи устройств, способов и разъяснений, представленных на стр.959, в главе «Растворение» «Фармакопеи Соединенных Штатов». Для этого 75% принимают за Q, и соответственно демонстрируют на аппарате 1 при 100 об/мин, или на аппарате 2 при 50 об/мин.

Термины «непрерывный» или «непрерывно», используемые здесь, означают регулярные, определенные интервалы. Например, непрерывный режим, соответствующий режиму приема лекарства раз в неделю, означает, что активное вещество принимают раз в неделю в течение неограниченного периода времени или до тех пор, пока существует необходимость лечения.

Термин «отсроченное высвобождение» или «отсроченная доставка», как используется в настоящей заявке, относится к такой рецептуре фармацевтической композиции, содержащей ризедронат и хелатирующий агент, в которой их высвобождение осуществляется целиком в некоторой заранее намеченной области тонкого кишечника.

Термин «питательное вещество», используемый здесь, означает любую пищевую или диетическую добавку, включающую в себя - но не ограничивающуюся ими - витамины, минералы, аминокислоты, травы или другое растительное сырье, или концентраты, метаболиты, компоненты, экстракты или их смеси.

Термин «фармацевтическая композиция», используемый здесь, означает пероральную лекарственную форму, содержащую безопасное и эффективное количество ризедроната и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, включающих в себя по меньшей мере один хелатирующий агент. Описанные здесь фармацевтические композиции содержат от 0,5% до 75%, предпочтительно от 1% до 40% ризедроната и от 25% до 99,5%, предпочтительно от 60% до 99% фармацевтически приемлемых наполнителей, включающих в себя по меньшей мере один хелатирующий агент.

Термин «безопасное и эффективное количество», используемый здесь, означает количество соединения или композиции, достаточно большое для того, чтобы в значительной мере положительно модифицировать симптомы и (или) состояния, подвергающиеся лечению, но достаточно низкое для того, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (соотношение оправданного риска и пользы), в рамках, принятых в медицине. Используемое в способе по изобретению безопасное и эффективное количество активного ингредиента будет меняться в зависимости от конкретного состояния, подвергающегося лечению, возраста и физического состояния пациента, степени тяжести состояния, продолжительности лечения, природы конкурентной терапии, конкретного типа используемого активного ингредиента, конкретного типа используемого фармацевтически приемлемого носителя и подобных факторов, находящихся в пределах знания и опыта лечащего врача.

Термин «фармацевтически эффективная абсорбция», используемый здесь, означает количество хелатирующего агента, достаточно большое для того, чтобы в значительной степени связать ионы металлов и минералы в пище, но достаточно низкое для того, чтобы значительно изменить абсорбцию ризедроната по сравнению с абсорбцией натощак. Таким образом, абсорбция протекает сходным образом как с пищей, так и без нее. Ожидается, что придание высокой изменчивости абсорбции ризедроната, доведение времени воздействия примерно до 50% от времени воздействия при приеме натощак приведет к фармацевтически эффективной абсорбции.

Термин «пероральная лекарственная форма», используемый здесь, означает любую фармацевтическую композицию, предназначенную для введения в тонкий кишечник человека или другого млекопитающего через рот этого человека или другого млекопитающего. Для целей по настоящему изобретению доставляемая форма может иметь форму прессованной таблетки, содержащей гранулы или частицы ризедроната и хелатообразующего агента.

Термин «единичная доза» или «единичная дозировка», используемый в заявке, означает лекарственную форму, содержащую необходимое для введения количество фармацевтически активного или питательного вещества в одной единичной дозе в соответствии с основами медицинской практики. Настоящее изобретение особенно полезно для введения единичных доз в виде таблеток или капсул.

Термин «желудочно-кишечный тракт» или «ЖК-тракт», используемый здесь, относится к пищеварительному тракту, т.е. мышечно-пленочной трубке, имеющей примерно тридцать футов в длину и простирающейся ото рта до заднего прохода. Термин «верхний ЖКТ», используемый здесь, означает полость рта, глотку, пищевод и желудок. Термин «нижний ЖКТ», используемый здесь, означает тонкий кишечник и толстый кишечник.

Термин «тонкий кишечник», используемый здесь, означает часть тонкого кишечника, включающую в себя все, что не относится к желудку, в том числе двенадцатиперстную кишку, тощую кишку и подвздошную кишку, т.е. ту часть желудочно-кишечного тракта, которая отдалена от дуоденального сфинктера дна желудка и расположена ближе к толстому кишечнику. Термин «толстый кишечник», как используется здесь, означает часть нижнего ЖКТ, включающую в себя вертикальную (восходящую) ободочную кишку, поперечную ободочную кишку, нисходящую ободочную кишку, сигмовидную кишку и прямую кишку.

Ризедронат

Термины «бисфософонат» и «дифосфонат», используемые здесь, включают в себя кислоты, соли, сложные эфиры, гидраты, полиморфы, полугидраты, сольваты и их производные. Бисфосфонаты по настоящему изобретению включают в себя: 1-гидрокси-2-(3-пиридинил)-этилиден-1,1-бисфосфониевую кислоту (ризедронат), описанную Benedict et al. в патенте США № 5.583.122, опубл. 10.12.1996; Caser et al. в патенте США № 6.410.520 В2, опубл. 25.06.2002.

Не ограничивающие примеры солей, пригодных в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя соли, выбранные из группы, состоящей из щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и моно-, ди-, три- или тетра-С₁-С₃₀-алкилзамещенного аммония. Предпочтительными являются соли, выбранные из группы, состоящей из натриевых, калиевых и аммониевых солей.

Количество ризедроната, содержащегося в пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению, будет зависеть от конкретной формы выбранного ризедроната и от схемы непрерывного приема, по которой ризедронат дозируется пациенту. Не ограничивающими примерами режимов приема, подходящими для применения пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению, являются схемы непрерывного приема раз в день, раз в неделю, дважды в месяц, три раза в месяц и один раз в месяц. Термины «три раза в месяц» или «трижды в месяц» означают, что пероральная лекарственная форма вводится трижды, т.е. три раза в течение календарного месяца. По схеме «три раза в месяц» пероральные лекарственные формы могут быть введены за три следующих друг за другом дня или по одному разу каждые девять - одиннадцать дней. Термины «два раза в месяц» или «дважды в месяц» означают, что пероральная лекарственная форма вводится дважды, т.е. два раза в течение календарного месяца. По схеме «два раза в месяц» пероральные лекарственные формы могут быть введены за два следующих друг за другом дня или по одному разу каждые четырнадцать-шестнадцать дней. Термины «ежемесячно» или «один раз в месяц» означают, что пероральная лекарственная форма вводится единовременно, т.е. один раз в течение календарного месяца, т.е. каждые 28-31 день.

В настоящее время специалистами используется смешанная номенклатура, например указание на удельный вес или процентное содержание бисфосфонатного активного ингредиента дано в расчете на безводное мононатриевое солевое основание ризедроната. По настоящему изобретению фраза «примерно 35 мг ризедроната, его фармацевтически приемлемых солей и их смесей, на основании безводной мононатриевой соли» означает, что количество выбранного ризедронатного соединения рассчитано исходя из 35 мг безводной мононатриевой соли ризедроната.

Как правило, пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению будут содержать от примерно 1 мг до примерно 250 мг ризедроната в расчете на безводное мононатриевое солевое основание ризедроната. Ежедневная пероральная лекарственная форма содержит от примерно 1 мг до примерно 10 мг ризедроната в расчете на безводную соль. При еженедельном приеме пероральная лекарственная форма содержит от примерно 10 мг до примерно 70 мг ризедроната, в расчете на безводную соль ризедроната, предпочтительнее - от 15 до примерно 55 мг, более предпочтительно - от примерно 35 до примерно 50 мг ризедроната. Когда ризедронат дозируется два раза в месяц, пероральная лекарственная форма содержит от примерно 20 мг до примерно 120 мг ризедроната, предпочтительнее - от примерно 75 мг до примерно 90 мг ризедроната, в расчете на безводную соль ризедроната. Когда ризедронат дозируется три раза в месяц, пероральная лекарственная форма содержит от примерно 15 мг до примерно 90 мг ризедроната, предпочтительнее - от примерно 50 до примерно 75 мг ризедроната, в расчете на безводную соль ризедроната. Когда ризедронат дозируется ежемесячно, пероральная лекарственная форма содержит от примерно 50 мг до примерно 280 мг, предпочтительнее - от примерно 100 до примерно 250 мг, и более предпочтительно - от примерно 150 мг до примерно 200 мг ризедроната, в расчете на безводную соль ризедроната. В одном варианте осуществления изобретения лекарственная форма содержит примерно 100% эффективного количества ризедроната в качестве эквивалентного не хелатирующего агента, содержащегося в таблетках ризедроната с непосредственным, не отсроченным, высвобождением. В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения лекарственная форма составляет примерно 145% эффективного количества ризедроната в качестве эквивалентного нехелатирующего агента, содержащегося в таблетках ризедроната с непосредственным, не отсроченным, высвобождением.

Хелатирующий агент

Термин «хелатирующий агент», используемый здесь, означает молекулу, содержащую два или более атома доноров электронов, которые могут образовывать координационные связи с одним ионом металла. Подразумевается, что термин «хелатирующий агент» включает в себя как хелатирующий агент, так и его соли. Например, термин «хелатирующий агент» включает в себя лимонную кислоту, а также ее соли.

Наиболее часто и широко используемые хелатирующие агенты образуют координационную связь с атомами металла через кислородный или азотный донорный атомы, или через оба сразу. Другие, менее распространенные хелатирующие агенты образуют координационную связь через серу в форме - SH (тиольной или меркаптильной групп). После образования первой координационной связи каждый последующий донорный атом, образующий связь, создает кольцо, содержащее атом металла. Хелатирующий агент может быть бидентатным, тридентатным, тетрадентатным и т.д., в зависимости от того, содержит ли он два, три, четыре или больше донорных атомов, способных связываться с атомом металла (см. Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology (4^th ed. 2001).

В гомогенных разбавленных растворах константа равновесия образования комплекса сольватированного иона металла (например, кальция) и хелатирующего агента в его полностью диссоциированной форме называется константой К образования, или стабильности. Практическое значение констант образования таково, что высокое значение log К означает большое соотношение хелатированного и нехелатированного (или свободного) иона металла при эквивалентных количествах иона металла и хелатирующего агента. Для того чтобы почти все ионы металла образовывали комплекс с хелатирующим агентом вместо бисфосфоната, предпочтительными являются более высокие соотношения (или разность, если К выражена в log) констант комплексообразования хелатирующего агента и бисфосфоната. Например, в случае эквимолярных количеств бисфосфоната и хелатирующего агента, для того чтобы 99% ионов металла образовало комплекс с хелатирующим агентом, хелатирующий агент должен иметь log К, который по меньшей мере на 4 единицы выше, чем у комплекса бисфосфонат - ион металла. Другой метод, который может быть использован для предпочтительного образования комплекса хелатирующий агент - ион металла по сравнению с комплексом бисфосфонат - ион металла, заключается в добавлении молярного избытка хелатирующего агента, рассчитанного на основе закона действия масс с предпочтительным образованием комплекса хелатирующий агент - ион металла.

Хотя рН и концентрация раствора могут оказывать влияние на константу образования, в общем, log К хелатирующего агента предпочтительно по меньшей мере равен log К бисфосфоната. В других случаях log К хелатирующего агента на 2-5 единицы больше log К бисфосфоната. В других случаях хелатирующий агент присутствует в молярном избытке по отношению к бисфосфонату. В таких случаях хелатирующий агент присутствует в молярном соотношении к бисфосфонату по меньшей мере 2:1.

Хелатирующий агент и форма, в которой он вводится, составляют по меньшей мере 50% при растворении как в воде, так и в ризедронате. В других случаях хелатирующий агент и форма, в которой он вводится, могут иметь растворимость, сопоставимую или превосходящую растворимость ризедроната.

В одном варианте осуществления изобретения хелатирующий агент выбирается из группы, состоящей из натриевой или динатриевой соли ЭДТА, лимонной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, адипиновой кислоты, янтарной кислоты, лизина, гексаметафосфата натрия и их комбинаций. В другом варианте осуществления изобретения хелатирующим агентом является натриевая или динатриевая соль ЭДТА, лимонная кислота или гексаметафосфат натрия.

Количество хелатирующего агента, присутствующего в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению, будет зависеть от выбранного конкретного хелатирующего агента или агентов (то есть смесей хелатообразователей), количества активного ингредиента - бисфософната, присутствующего в пероральной лекарственной форме, и от определенной области тонкой кишки, в которую желательно обеспечить доставку и высвобождение хелатирующего агента и (или) активного ингредиента - бисфосфоната. Как было показано в предыдущем уровне техники, после приема молока уменьшается концентрация кальция по всей длине нижнего ЖКТ, с начала и до конца тонкого кишечника (см. Mahe, J. et al., Gastroileal nitrogen and electrolyte movements after bovine milk ingestion in humans. Am. J. Clin. Nutr. 56: 410-16 (1992).

Концентрация кальция в желудке примерно в 10 раз выше, чем в тощей кишке, и примерно в 40 раз выше, чем в кишечнике. Следовательно, если ризедронат и хелатирующий агент высвобождаются в желудке (вместе с едой), то количество хелатирующего агента по настоящему изобретению будет недостаточным для преодоления эффекта абсорбции кальция или лекарства. Концентрация кальция в тощей кишке и кишечнике ниже, и при направленном высвобождении лекарственной формы в этих областях, где содержание кальция ниже, хелатирующий агент более всего эффективен при связывании кальция, нежели при высвобождении его в желудке. Желательно также не только получить направленное высвобождение таблетки в тонком кишечнике, но и добиться непосредственного высвобождения ризедроната и хелатирующего агента из сердцевины таблетки после того, как покрытие растворится. Это увеличит локальную концентрацию хелатирующего агента по отношению к концентрации кальция в тонкой кишке. Медленное, или пролонгированное, высвобождение хелатирующего агента в тонкой кишке не обеспечит желательной локальной концентрации хелатирующего агента и такой способ высвобождения не позволит преодолеть влияние пищи.

Как правило, пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению будут содержать безопасное и эффективное количество хелатирующего агента, необходимое для достижения желательного хелатирующего эффекта, чтобы хелатирование остаточных ионов металлов, появляющихся из пищевых продуктов в желудочно-кишечном тракте, в месте высвобождения осуществлялось без значительного влияния на абсорбцию бисфосфоната в отсутствие пищи. В одном варианте осуществления пероральная лекарственная форма содержит от примерно 10 мг до примерно 1000 мг хелатирующего агента в одной дозе. В другом варианте осуществления пероральные лекарственные формы содержат от примерно 10 мг до примерно 500 мг хелатирующего агента в одной дозе. Когда хелатирующий агент представляет собой динатриевую соль ЭДТА, предпочтительным является интервал от примерно 55 мг до примерно 500 мг, предпочтительно от примерно 75 мг до примерно 250 мг в одной дозе. Когда хелатирующий агент представляет собой лимонную кислоту, предпочтительным является интервал от примерно 100 мг до примерно 970 мг, предпочтительно от примерно 250 мг до примерно 500 мг в одной дозе.

Отсроченная доставка в тонкий кишечник

Специалист может удовлетворительно регулировать скорость и (или) наилучшее место высвобождения в тонком кишечнике, изменяя один или несколько из следующих параметров:

(a) соответствующий активный ингредиент;

(b) тип и содержание вещества, облегчающего распад;

(c) тип покрытия, тип и содержание носителя, добавленного в покрытие, и желательные сопутствующая толщина и проницаемость (свойства набухания) покрытия;

(d) зависящие от времени параметры самого покрытия и (или) в покрытых таблетке, частице, шарике или грануле;

(e) размер частиц гранулированного активного ингредиента;

(f) зависящие от рН состояния самого покрытия и (или) в покрытых таблетке, частице, шарике или грануле;

(g) размер частиц или растворимость хелатирующего агента;

(h) скорость растворения покрытия;

(j) размер или форма таблетки.

Помимо этого, фармакодинамический эффект таблеток при многократном применении должен составлять по меньшей мере 75% по сравнению с таблеткой непосредственного высвобождения.

Отсроченное высвобождение в тонкой кишке

Человек или другое млекопитающее, страдающее от заболеваний или расстройств, связанных с кальций-фосфатным метаболизмом, может быть успешно излечено посредством поступления ризедроната в тонкую кишку упомянутого человека или иного млекопитающего. Описанные здесь новые лекарственные формы высвобождаются непосредственно в тонкой кишке и препятствуют нежелательному высвобождению ризедроната во рту, глотке, пищеводе и (или) желудке, тем самым препятствуя образованию эрозии, язв или другого подобного раздражения эпительных или слизистых покровов этих тканей.

Хелатирующий агент и ризедронат высвобождаются быстро и, по возможности, одновременно. В таких случаях местная концентрация хелатообразователя выше по отношению к концентрации ионов металла в пищевых продуктах. Высокая местная концентрация хелатирующего агента в окружающей среде, куда высвобождается активное начало, может эффективно связывать ионы металла в пищевых продуктах и способствовать абсорбции бисфосфоната. Это может быть достигнуто при использовании одной таблетки.

Различные средства для целевого высвобождения бисфосфоната и хелатообразователя в нижнем ЖКТ являются подходящими для использования в настоящем изобретении. Не ограничивающие примеры средств для доставки в нижний ЖКТ включают в себя рН-инициируемые системы доставки и зависящие от времени системы доставки.

рН-инициируемые системы доставки

Один вариант осуществления по настоящему изобретению включает в себя покрытие (или, иначе, инкапсулирование) ризедроната и хелатирующего агента(-ов) веществом, которое не разрушается желудочно-кишечными жидкостями, с высвобождением ризедроната и хелатирующего агента в желудочно-кишечном тракте до достижения определенной желательной точки. В одном варианте осуществления отсроченное высвобождение фармацевтической композиции достигается покрытием таблетки, капсулы, частиц, или гранул ризедроната и хелатирующего агента веществом, чувствительным к рН, т.е. разрушаемым или растворимым при рН, которое в основном характерно для тонкой кишки, но не характерно для верхнего (т.е. для рта, защечного пространства, глотки, пищевода или желудка) или нижнего ЖКТ.

В некоторых случаях желательно, чтобы ризедронат и хелатирующий агент высвобождались в конкретном месте тонкой кишки. В других случаях желательно независимое высвобождение ризедроната и хелатирующего агента в различных местах тонкой кишки, Например, может быть желательно обеспечить высвобождение хелатирующего агента в восходящей ободочной кишке, а ризедроната - в поперечной ободочной кишке. Когда желательно совместное или же раздельное целевое высвобождение ризедроната и хелатообразователя в конкретных местах тонкой кишки, выбор покрывного материала и (или) способа покрытия или, иначе, объединение ризедроната и хелатирующего агента с выбранным покрывным материалом или другим фармацевтически приемлемым носителем может варьироваться или изменяться, как описано здесь, или же любым способом, известным специалисту из уровня техники.

В качестве ориентиров для выбора подходящего покрытия могут использоваться растворимость, кислотность и чувствительность к гидролизу различных активных ингредиентов ризедроната, например, солей кислотных присадок, солей, образованных фосфониевой группой (например, солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов и так далее), и сложных эфиров (например, алкильных, алкенильных, арильных, арилалкильных). Кроме того, внутри покрытых таблеток, частиц или гранул подходящие значения рН могут устанавливаться посредством добавления подходящего буфера к активному компоненту, в соответствии с желательной моделью высвобождения.

В одном варианте осуществления по настоящему изобретению, доставка в тонкую кишку производится с использованием материала с рН-зависимым энтеросолюбильным покрытием, изготовленного из полимера частично метилированной метакриловой кислоты. Пероральная лекарственная форма может иметь вид прессованной таблетки с энтеросолюбильным покрытием, изготовленной из гранул или частиц активного ингредиента.

Любое энтеросолюбильное покрытие, которое нерастворимо при рН ниже 5,5 (т.е. которое в основном существует во рту, глотке, пищеводе и желудке), но растворимо при рН от примерно 5,5 до примерно 6,5 (т.е. которое существует в тонком кишечнике) может быть практически использовано в настоящем изобретении. Кроме того, для желательной эффективной доставки бисфосфоната или хелатирующего агента в тонкий кишечник пригодно любое энтеросолюбильное покрытие, которое полностью или частично нерастворимо при рН ниже 5,5 и растворимо при рН от примерно 5,5 до примерно 6,5.

Энтеросолюбильное покрытие следует наносить на прессованную таблетку или капсулу (например, желатин, крахмал или гидроксипропилметилцеллюлозу) достаточно толстым слоем, для того чтобы цельное покрытие не растворялось в желудочно-кишечной среде при рН ниже 5,5, но растворялось бы при рН от примерно 5,5 до примерно 6,5. Как правило, растворение или разрушение покрытия носителя не происходит до попадания покрытой лекарственной формы в тонкий кишечник.

Ожидается, что любой анионный полимер, проявляющий необходимый профиль зависимости растворимости от рН, может быть практически использован в качестве энтеросолюбильного покрытия в настоящем изобретении, обеспечивая доставку бисфосфоната и хелатообразователя в тонкую кишку. Выбранное покрытие должно быть совместимо с конкретно выбранным ризедронатным активным ингредиентом. Предпочтительными полимерами, используемыми в настоящем изобретении, являются анионные карбоксильные полимеры. Особенно предпочтительными полимерами являются акриловые полимеры, более предпочтительными - частично метилированные полимеры метакриловой кислоты, в которых соотношение свободных анионных карбоксильных групп к сложноэфирным группам составляет примерно 1:1.

В частности, походящим сополимером метакриловой кислоты является Eudragit L®, особенно Eudragit L 30 D-55® и Eudragit L 100-55®, изготовленные Röhm Pharma GmBH and Co.KG, Darmstadt, Germany. В Eudragit L 30 D-55® отношение свободных анионных карбоксильных групп к сложноэфирным группам составляет приблизительно 1:1. Далее, известно, что упомянутый сополимер не растворим в среде ЖК, имеющей рН ниже 5,5, в основном 1,5-5,5, т.е. которая в основном существует в среде верхнего ЖК-тракта, но легко растворим при рН выше 5,5, т.е., в основном, в среде тонкого кишечника.

Покрытие может и обычно будет содержать пластификатор и возможно другие покрывные носители, такие как окрашивающие вещества, ПАВ, тальк и (или) стеарат магния, многие из которых хорошо известны из области покрытий. В частности, анионные карбоксильные акриловые полимеры обычно содержат 10-25 мас.% пластификатора, особенно триэтилцитрата, трибутилцитрата, актеилтриэтилцитрата, дибутилфталата, диэтилфталата, полиэтиленгликоля, ацетилированных моноглицеридов пропиленгликоля и триацетина. Для нанесения покрытия используют такие традиционные методы нанесения покрытия, как нанесение в ожиженном слое или смазывание форм. Толщина покрытия должна быть достаточной для того, чтобы гарантировать высвобождение пероральной лекарственной формы по достижении ею участка тонкой кишки.

Твердая пероральная лекарственная форма может иметь форму прессованной таблетки с покрытием, которая содержит частицы или гранулы бисфосфонатного активного ингредиента и хелатирующего агента, или мягкой или твердой капсулы (например, желатина, крахмала или гидроксипропилметилцеллюлозы), с покрытием или без него, которая содержит шарики или частицы бисфосфонатного активного ингредиента и хелатирующего агента, которые сами имеют энтеросолюбильное покрытие. В варианте осуществления изобретения таблетки прессуются и покрываются энтеросолюбильным покрытием.

Подходящие энтеросолюбильные покрытия включают в себя Eudragit L-100®, ацетатфталат целлюлозы, шеллак или любые другие энтеросолюбильные покрытия, которые растворяются при рН от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5. Энтеросолюбильное покрытие наносят с использованием различных методов напыления, известных специалисту из уровня техники. Кроме того, энтеросолюбильное покрытие может содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, включающих, но не ограничивающихся этим, тальк, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, Tween 80® (полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, доступный от Sigma Chemical Co., St. Louis, МО), касторовое масло. Энтеросолюбильное покрытие наносится на таблетированное ядро, обеспечивая прирост веса от 2,5 до 40%.

Таблетированное ядро включает в себя бисфосфонатный активный ингредиент, хелатирующий агент и может содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Подходящие носители включают в себя - но не ограничиваются ими - кристаллическую целлюлозу, гидрофосфат кальция, поливинилпирролидон, стеарат магния, сахарозу, крахмал, оксид магния и лаурилсульфат натрия.

Времязависимые системы доставки

В другом варианте осуществления изобретения доставка ризедроната и хелатирующего агента в тонкую кишку достигается посредством применения времязависимых систем доставки. По истечении определенного времени транзита после опорожнения желудка лекарство и (или) высвобождающийся хелатирующий агент могут быть направлены в различные сегменты тонкого кишечника. Подходы к зависящим от времени системам доставки, подходящим для применения в настоящем изобретении, включают в себя - но не ограничиваются ими - такие средства, как Pulsincap (Scherer DDS, Strathclyde, U.K.), Time Clock (Zambon Group, Milan, Italy) и SyncroDose (Penwest, Patterson, NY), а также различные покрытия, которые с течением времени разрушаются с высвобождением составляющих таблетки, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и любые подходящие гидрогели.

В одном варианте осуществления изобретения зависящая от времени система Pulsincap применяется для целевой доставки активного ингредиента и хелатирующего агента в тонкую кишку. Активный ингредиент и другие носители, включающие хелатирующий агент, содержатся внутри водонерастворимой капсулы Pulsincap посредством гидрогелевой связки, которая окружена водорастворимой оболочкой. Вся лекарственная форма при желании покрывается энтеросолюбильным покрытием для защиты от разрушения в ходе продвижения по верхнему ЖК-тракту. Когда пациент проглатывает лекарственную форму Pulsincap , водорастворимое покрытие растворяется и выделяет гидрогелевую массу в желудочную и (или) желудочно-кишечную среду. Затем гидрогелевая масса набухает, в результате чего выделяется содержимое капсулы и тем самым высвобождаются составные части капсулы. Высвобождение составных частей капсулы может быть инициировано в конкретных областях тонкой кишки путем модифицирования свойств гидрогелевой массы (см. Watts, Peter J. & Illum, Lisbeth, Drug Dev. and Indus. Pharm., 23(9): 893-917 (1997)).

В одном варианте осуществления изобретения зависящее от времени покрытие наносится на спрессованную таблетку, а затем энтеросолюбильное покрытие наносится на зависящее от времени покрытие. Это применяется для целевой доставки активного ингредиента и хелатирующего агента в тонкий кишечник. Активный ингредиент и другие носители, включающие хелатирующий агент, содержатся в сердцевине таблетки. Энтеросолюбильную лекарственную форму покрывают зависящим от времени покрытием и затем энтеросолюбильным покрытием. Энтеросолюбильный покрывной материал защищает лекарственную форму от разложения при передвижении через верхний ЖК-тракт. Когда пациент проглатывает лекарственную форму, энтеросолюбильное покрытие растворяется, после чего лекарственная форма покидает желудок и затем сердцевина таблетки начинает набухать. В конечном счете, в заранее заданный момент в среде тонкого кишечника зависящее от времени покрытие будет разрушаться и высвобождать составные части сердцевины таблетки в тонкий кишечник. Высвобождение составных частей сердцевины таблетки может быть нацелено на определенные участки тонкого кишечника путем модификации сердцевины таблетки, зависящего от времени покрытия и (или) энтеросолюбильного покрытия.

Фармацевтически приемлемые носители

Фармацевтически приемлемые носители включают в себя - но не ограничиваются ими - полимеры, смолы, пластификаторы, наполнители, смазочные материалы, разбавители, связующие, вещества, облегчающие распад, растворители, сорастворители, поверхностно-активные вещества, буферные системы, консерванты, подсластители, отдушки, фармацевтически приемлемые красители или пигменты, хелатирующие агенты, регуляторы вязкости и их комбинации. Фармацевтически приемлемые носители могут быть использованы в любом компоненте при производстве пероральной лекарственной формы, т.е. сердцевины таблетки или покрытия.

Пригодные отдушки и красители, и пигменты, среди прочих, включают в себя - но не ограничиваются ими - такие, как описано в Handbook of Pharmaceutical Excipients (4^th Ed., Pharmaceutical Press, 2003).

Подходящие сорастворители включают в себя - но не ограничиваются ими - этанол, изопропанол и ацетон.

Подходящие поверхностно-активные вещества включают в себя - но не ограничиваются ими - эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана, моноалкиловые эфиры полиоксиэтилена, моноэфиры сахарозы, эмульсию симетикона, лаурилсульфат натрия, Tween 80®, сложные и простые эфиры ланолина.

Подходящие консерванты включают в себя - но не ограничиваются ими - фенол, алкиловые эфиры парагидроксибензойной кислоты, бензойную кислоту и ее соли, борную кислоту и ее соли, сорбиновую кислоту и ее соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, тимерозал, ацетат и нитрат фенилртути, нитромерсол, бензалконий хлорид, цетилпиридиний хлорид, метилпарабен и пропилпарабен.

Подходящие наполнители включают в себя - но не ограничиваются ими - крахмал, лактозу, сахарозу, мальтодекстрин и микрокристаллическую целлюлозу.

Подходящие пластификаторы включают в себя - но не ограничиваются ими - триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, дибутилфталат, касторовое масло, ацетилированные моноглицериды и триацетин.

Подходящие полимеры включают в себя - но не ограничиваются ими - этилцеллюлозу, ацетаттримеллитат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, Eudragit® L 30-D, Eudragit® L 100-55 (Röhm Pharma Gmbh and Co. KG, Darmstadt, Germany), Acryl-EZE® и Sureteric® (Colorcon, Inc., West Point, Pa.).

Подходящие смазки включают в себя - но не ограничиваются ими - стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк.

Способы применения

Настоящее изобретение относится далее к способу лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся аномальным кальциево-фосфатным метаболизмом, содержащему введение человеку или другому млекопитающему необходимого, безопасного и эффективного количества фармацевтически приемлемой композиции, доставляемой упомянутому человеку или млекопитающему посредством описанных здесь пероральных лекарственных форм.

Заболевания, характеризующиеся аномальным кальциево-фосфатным метаболизмом, включают в себя - но не ограничиваются ими - остеопорозы, болезнь Педжета (деформирующий остит), гиперпаратироидизм, гиперкальцемию злокачественной опухоли, остеолитический костный метастаз, оссифицирующий прогрессирующий миозит, системный кальциноз и такие недомогания, как артриты, невриты, бурситы, тендиниты и другие воспалительные состояния, которые провоцируют пораженные ткани к отложению фосфатов кальция.

Пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению подходят для введения пациенту в соответствии с непрерывным дозированием с периодичностью раз в день, раз в неделю, три раза в месяц, дважды в месяц и один раз в месяц.

Наборы

Настоящее изобретение далее содержит наборы, особенно пригодные для введения описанных здесь пероральных лекарственных форм в соответствии с непрерывной схемой приема раз в день, раз в неделю, три раза в месяц, дважды в месяц и один раз в месяц. Такие наборы включают в себя одну или несколько пероральных лекарственных форм, содержащих ризедронат и хелатирующий агент и средство, способствующее облегчению сочетания со способами по настоящему изобретению. Такие наборы предоставляют удобное и эффективное средство для обеспечения того, что субъект будет принимать соответствующую пероральную лекарственную форму в подходящих дозах и подходящим способом. Удобное средство таких наборов включает в себя любое средство, которое облегчает введение активного ингредиента в соответствии со способом по настоящему изобретению. Такие удобные средства включают в себя инструкции, упаковку и дозирующее средство, и их комбинацию. Наборы могут также содержать средство для облегчения запоминания, включающее - но не ограниченное этим - распечатку дней недели, нумерацию, иллюстрации, указатели, азбуку Брайля, календарные наклейки, напоминающие карточки и другие средства, индивидуально выбранные пациентом. Примеры упаковки и дозирующего средства хорошо известны из уровня техники и описаны Flora et al. в патенте США № 4.761.406, опубл. 02.08.1988 и Uchtman в патенте США № 4.812.311, опубл. 14.03.1989.

Необязательно, набор может содержать по меньшей мере одну пероральную лекарственную форму, содержащую ризедронат и хелатирующий агент, и по меньшей мере одну пероральную лекарственную форму сопутствующего питательного вещества. Предпочтительные питательные вещества представляют собой кальций и (или) витамин Д. Пероральные формы на основе кальция, пригодные для применения в настоящем изобретении, включают в себя капсулы, прессованные таблетки, жевательные таблетки и тому подобное. Типичные солевые формы кальция, пригодные для применения в настоящем изобретении, включают в себя - но не ограничиваются ими - карбонат кальция, цитрат кальция, малат кальция, цитратмалат кальция, глюбионат кальция, глюцептат кальция, глюконат кальция, лактат кальция, двухосновный фосфат кальция и трехосновный фосфат кальция. В одном варианте осуществления наборы по настоящему изобретению могут включать в себя таблетки, содержащие от 400 мг до 1500 мг кальция.

Термин «витамин Д», используемый здесь, относится к любой форме витамина Д, которая может быть введена млекопитающему в качестве питательного вещества. Витамин Д усваивается в теле, производя то, что зачастую называют «активированными формами» витамина Д. Понятие «витамин Д» может включать в себя активированные и неактивированные формы витамина Д, а также предшественники и метаболиты таких форм. Предшественники таких активированных форм включают в себя витамин Д₂ (эргокальциферол, производимый растениями) и витамин Д₃ (холекальциферол, образующийся в кожном покрове, обнаруженный в животных организмах и применяемый для витаминизирования пищевых продуктов). Витамины Д₂ и Д₃ имеют сходное биологическое воздействие на людей. Неактивированные метаболиты витаминов Д₂ и Д₃ включают в себя гидроксилированные формы витаминов Д ₂ и Д₃. Аналоги активированного витамина Д не могут быть введены в больших дозах в нестационарном режиме из-за их токсического воздействия на млекопитающих. Однако неактивированные витамины Д₂ и Д₃ и их метаболиты могут быть введены в больших дозах по сравнению с «активными» формами витамина Д на промежуточной основе без токсического воздействия. В одном варианте осуществления наборы по настоящему изобретению могут содержать таблетки, содержащие от 100 IU до 10000 IU витамина Д.

В другом варианте осуществления наборы по настоящему изобретению могут содержать один или несколько питательных таблеток, содержащих как кальций, так и витамин Д. В другом варианте осуществления единичная доза питательного вещества включает в себя приблизительно 600 мг кальция и приблизительно 400 IU витамина Д.

Следующие не ограничивающие примеры иллюстрируют составы, процессы и способы применения по настоящему изобретению.

ПРИМЕРЫ

Пример I

Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА

Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА, изготовлены путем приготовления покрывной композиции и прессованных таблеток, содержащих ризедронат и ЭДТА, и последующего нанесения данной покрывной композиции на упомянутые таблетки.

Энтеросолюбильная покрывная композиция представлена в виде глазури, содержащей следующие носители в одной таблетке:

А. Энтеросолюбильная покрывная суспензия

Ингредиенты:

Eudragit L 30 D-55® (во влажном состоянии)
(произведенный Röhm Pharma Gmbh and
Co. KG, Darmstadt, Germany)	143,3 мг
Триэтилацитрат	6,45 мг
Тальк	21,5 мг
Красная окись железа	0,22 мг
Эмульсия симетикона (30%)	0,43 мг
Полисорбат 80	0,43 мг
Очищенная вода	307,7 мг

Энтеросолюбильное покрытие получено с использованием следующего способа:

Пигментная суспензия приготовлена посредством добавления при перемешивании полисорбата 80, размолотого оксида железа и талька к приблизительно двум третям очищенной воды. Суспензию перемешивают в течение по меньшей мере двух часов. К пигментной суспензии добавляют 30% эмульсию симетикона и оставшуюся воду и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Объединяют раствор Eudragit L 30 D-55® и триэтилцитрат и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Затем пигментную суспензию добавляют к раствору Eudragit и перемешивают от 30 до 60 минут. Полученную покрывную суспензию отбирают и смешивают на протяжении всего процесса покрытия. Сердцевину таблетки помещают в чан (сосуд) для покрытия и подогревают с периодическим встряхиванием. На таблетки наносят покрытие с использованием обычного процесса смазывания формы до тех пор, пока необходимое количество покрывного раствора не будет нанесено. Затем таблетки охлаждают и собирают в специальные контейнеры.

Покрытие, имеющее прирост веса 30% (общей твердой массы), наносится посредством напыления вышеупомянутой композиции на прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА, полученные ниже в части В.

В. Прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА

Энтеросолюбильная покрывная композиция, полученная, как показано в разделе А, напыляется на 35 мг таблеток ризедроната, при этом каждая таблетка весит 240 мг и содержит:

Активные ингредиенты:

Ризедронат натрия

35 мг*

Хелатирующий агент:

Динатриевая соль ЭДТА

100 мг

Носители:

Монокристаллическая целлюлоза	85,5 мг
Натрийгликолят крахмала	6 мг
Стеариновая кислота	12 мг
Стеарат магния	1,2 мг

* Данное количество рассчитано на безводную мононатриевую соль ризедроната.

Таблетки, содержащие вышеуказанную композицию, получены следующим образом:

Ризедронат натрия, динатрия эдетат, натрийгликолят крахмала и микрокристаллическую целлюлозу пропускают через мельницу и помещают в смеситель, снабженный интенсификатором. Смесь перемешивают приблизительно в течение 10 минут интенсификатором. Отбирают стеариновую кислоту и стеарат магния и добавляют в смеситель. Смесь перемешивают приблизительно 3 минуты с выключенным интенсификатором. Смесь прессуют в таблетки посредством подходящего пресса.

Пример II

Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА

Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат натрия, получают, как описано ниже, с применением метода, изложенного в примере I.

Покрывная композиция получена из глазури, содержащей следующие носители в одной таблетке:

Ингредиенты:

Acryl-EZE
(произведенный Colorcon, Inc.,
West Point, Pa.) в сухом виде	200 мг
Очищенная вода	950 мг

Покрытие, имеющее вес, составляющий 40% прироста веса, наносят на таблетки, содержащие 150 мг ризедроната и 75 мг ЭДТА, методом непрерывного смазывания форм таким образом, что каждая овальная таблетка в результате имеет вес 500 мг. Состав каждой таблетки таков:

Активные ингредиенты:

Ризедронат натрия

150 мг*

Хелатирующий агент:

Динатрий ЭДТА

75 мг

Носители:

Маннит	100 мг
Крахмал 1500	159 мг
Двуокись кремния	1 мг
Стеариновая кислота	15 мг

*Это количество рассчитано на основе безводной мононатриевой соли ризедроната.

Пример III

Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА

Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА, изготовлены путем приготовления покрывной композиции и прессованных таблеток, содержащих ризедронат и ЭДТА, с последующим нанесением данной покрывной композиции на упомянутые таблетки.

Энтеросолюбильная покрывная композиция получена в форме глазури, содержащей следующие носители в одной таблетке:

А. Энтеросолюбильная покрывная суспензия

Ингредиенты:

Eudragit L 30 D-55® (во влажном состоянии)
(произведенный Röhm Pharma Gmbh and
Co. KG, Darmstadt, Germany)	51,37 мг
Триэтилцитрат	1,54 мг
Тальк	11,56 мг
Красная окись железа	0,02 мг
Эмульсия симетикона (30%)	0,05 мг
Полисорбат 80	0,15 мг
Очищенная вода	79,21 мг

Энтеросолюбильное покрытие получено с использованием следующего способа:

Пигментную суспензию получают посредством добавления при перемешивании полисорбата 80, размолотого оксида железа и талька к приблизительно двум третям очищенной воды. Суспензию перемешивают в течение по меньшей мере двух часов. 30%-ную эмульсию симетикона и оставшуюся часть воды добавляют к пигментной суспензии и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Объединяют раствор Eudragit L 30 D-55® и триэтилцитрат и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Затем пигментную суспензию добавляют к раствору Eudragit и перемешивают от 30 до 60 минут. Полученную суспензию отбирают и смешивают на протяжении всего процесса покрытия. Сердцевину таблетки помещают в чан (сосуд) для покрытия и подогревают с периодическим встряхиванием. На таблетки наносят покрытие с использованием обычного процесса смазывания формы до тех пор, пока не будет нанесено необходимое количество покрывного раствора. Затем таблетки охлаждают и собирают в специальные контейнеры.

Покрытие, имеющее прирост веса 10% (общее количество твердого вещества), наносится посредством напыления вышеупомянутой композиции на прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА, полученные ниже в части В.

В. Прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА

Энтеросолюбильная покрывная суспензия, полученная, как показано выше в части А, напыляется на таблетки, содержащие 35 мг ризедроната, при этом каждая таблетка весит 290 мг и содержит:

Активные ингредиенты:

Ризедронат натрия

35 мг*

Хелатирующий агент:

Динатрий ЭДТА

100 мг

Носители:

ProSolv SMCC 90	131,8 мг
Стеариновая кислота	14,5 мг
Натрийгликолят крахмала	7,25 мг
Стеарат магния	1,5 мг

*Это количество рассчитано на безводную мононатриевую соль ризедроната.

Таблетки, содержащие вышеуказанную композицию, получены следующим образом:

Ризедронат натрия, эдетат динатрия, натрийгликолят крахмала, ¹/₂ РrоSolvSMCC90, ¹/₂ стеариновой кислоты и ¹/ ₂ стеарата магния пропускают через мельницу и добавляют в смеситель, снабженный интенсификатором. Смесь перемешивают приблизительно 20 минут при включенном интенсификаторе, а затем охлаждают и перемалывают. Добавляют остаток ProSolvSMCC90 и стеариновой кислоты и перемешивают еще 10 минут. Оставшийся стеарат магния просеивают и добавляют в блендер при грануляции. Смесь перемешивают примерно 3 минуты при выключенном интенсификаторе. Смесь прессуют в таблетки с помощью подходящего таблеточного пресса.

Пример IV

Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА

Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА, изготовлены путем приготовления покрывной композиции и прессованных таблеток, содержащих ризедронат и ЭДТА, и затем нанесением данной покрывной композиции на упомянутые таблетки.

Энтеросолюбильная покрывная композиция получена в форме глазури, содержащей следующие носители в одной таблетке:

А. Энтеросолюбильная покрывная суспензия

Ингредиенты:

Eudragit L 30 D-55® (во влажном состоянии)
(произведенный Röhm Pharma Gmbh and
Co. KG, Darmstadt, Germany)	66,10 мг
Триэтилцитрат	1,99 мг
Тальк	14,78 мг
Желтая окись железа	0,02 мг
Белый хроматон	0,07
Эмульсия симетикона (30%)	0,06 мг
Полисорбат 80	0,20 мг
Очищенная вода	101,89 мг

Энтеросолюбильное покрытие получено с использованием следующего способа:

Пигментную суспензию получают добавлением полисорбата 80, основного оксида железа, белого хроматона и талька к приблизительно 2/3 очищенной воды при перемешивании. Суспензию перемешивают в течение по меньшей мере 2 часов. 30%-ную эмульсию симетикона и остаток воды добавляют к суспензии пигмента и перемешивают по меньшей мере 45 минут. Раствор Eudragit L 30 D-55 и триэтилцитрат объединяют и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Затем добавляют суспензию пигмента к раствору Eudragit и перемешивают от 30 до 60 минут. Получившуюся покрывную суспензию просеивают и перемешивают в процессе нанесения покрытия.

Сердцевины таблеток переносят в чан для нанесения покрытия и предварительно нагревают при периодическом встряхивании. Для покрытия таблеток применяют обычный способ для нанесения покрытия с использованием емкости для нанесения покрытия; покрытие наносят до тех пор, пока не будет нанесено требуемое количество покрывного раствора. Затем таблетки охлаждают и собирают в подходящие емкости.

Путем распыления вышеуказанной композиции на прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА, полученные в части В далее, был получен прирост веса покрытия примерно 9% (от общей твердой массы).

В. Прессованные таблетки, содержащие ЭДТА и ризедронат

Энтеросолюбильные покрытые суспензии, полученные в части А ранее, распыляют на таблетки с 50 мг ризедроната, причем каждая таблетка весит 414,3 мг и каждая таблетка содержит:

Активные ингредиенты:

Ризедронат натрия

50 мг*

Хелатирующий агент:

Динатрий ЭДТА

142,9 мг

Носители:

ProSolv SMCC 90	188,3 мг
Стеариновая кислота	20,7 мг
Натрийгликолят крахмала	10,4 мг
Стеарат магния	2,0 мг

*Это количество рассчитано на безводную мононатриевую соль ризедроната. Таблетки, содержащие вышеуказанную композицию, получены следующим образом:

Ризедронат натрия, эдетат динатрия, натрийгликолят крахмала, ¹/₂ РrоSolvSMCC90, ¹/₂ стеариновой кислоты и ¹/₂ стеарата магния пропускают через мельницу и добавляют в смеситель, снабженный интенсификатором перемешивания. Смесь перемешивают приблизительно 20 минут при включенном интенсификаторе, а затем охлаждают и перемалывают. Добавляют остаток ProSolvSMCC90 и стеариновой кислоты и перемешивают еще 10 минут. Оставшийся стеарат магния просеивают и добавляют в блендер при грануляции. Смесь перемешивают примерно 3 минуты при выключенном интенсификаторе. Смесь прессуют в таблетки с помощью подходящего таблеточного пресса.

Пример V

Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА

Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА, изготовлены путем приготовления покрывной композиции и прессованных таблеток, содержащих ризедронат и ЭДТА, и затем нанесением данной покрывной композиции на упомянутые таблетки.

Энтеросолюбильная покрывная композиция получена в форме глазури, содержащей следующие носители в одной таблетке:

А. Энтеросолюбильная покрывная суспензия

Ингредиенты:

Eudragit L 30 D-55® (во влажном состоянии)
(произведенный Röhm Pharma Gmbh and
Co. KG, Darmstadt, Germany)	150 мг
Триэтилцитрат	10 мг
Тальк	30 мг
Черная окись железа	0,1 мг
Очищенная вода	250 мг

Энтеросолюбильное покрытие получено следующим способом:

Тальк и черную окись железа добавляют к части очищенной воды и перемешивают до получения однородной массы. При непрерывном перемешивании добавляют триэтилцитрат. Полученную пигментную суспензию затем пропускают через сито или подходящую мельницу для размельчения агломератов. Eudragit L 30 D-55 просеивают, а затем переносят в подходящую емкость и разбавляют порцией очищенной воды. Затем пигментную суспензию добавляют к разбавленной суспензии Eudragit и перемешивают до получения однородной массы.

В подходящем поддоне для нанесения покрытий нагревают примерно до 30-35°C прессованные таблетки (10 кг), содержащие ризедронат и ЭДТА, как это описано далее. Энтеросолюбильную суспензию распыляют на таблетки с интенсивностью примерно 30 г в минуту. Когда распыление окончено, температуру снижают, и таблетки вынимают и сушат при 30-35°C в течение примерно 1 часа.

Путем распыления вышеуказанной композиции на прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА, полученные в части В далее, был получен прирост веса покрытия примерно 35% (от общей твердой массы).

В. Прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА

Энтеросолюбильная покрывная композиция, полученная, как показано выше в части А, напыляется на таблетки, содержащие 5 мг ризедроната, при этом каждая таблетка весит 240 мг и содержит:

Активные ингредиенты:

Ризедронат натрия

5,0 мг*

Хелатирующий агент:

Динатрий ЭДТА

75,0 мг

Носители:

Монокристаллическая целлюлоза	149,5 мг
Натрийгликолят крахмала	9 мг
Стеариновая кислота	1,5 мг

*Это количество рассчитано на безводную мононатриевую соль ризедроната. Таблетки, содержащие вышеуказанную композицию, получены следующим образом:

Таблетки получают посредством просеивания ризедронатного активного ингредиента и ЭДТА с ¹/₂ частью микрокристаллической целлюлозы в смесителе с двойным корпусом. Смесь перемешивают до однородности. Затем добавляют ¹ /₂ часть стеариновой кислоты и продолжают перемешивание. Затем смесь сжимают валиком и измельчают. Добавляют оставшуюся монокристаллическую целлюлозу и натрийгликолят крахмала и перемешивают до однородности. Затем добавляют оставшуюся стеариновую кислоту и перемешивают до достижения достаточного смазывания. Затем таблетки прессуют на роторном прессе.

Пример VI

Таблетки, зависящие от времени и имеющие энтеросолюбильное покрытие, содержащие ризедронат и цитрат натрия

Таблетки, зависящие от времени и имеющие энтеросолюбильное покрытие, содержащие ризедронат и цитрат натрия, изготавливают путем приготовления двухслойной покрывной композиции и прессованных таблеток, содержащих ризедронат и цитрат натрия, с последующим нанесением упомянутой покрывной композиции на упомянутые таблетки.

Первый (времязависимый) слой покрывной композиции получают в форме полимера, содержащего следующие носители в одной таблетке:

А. Кислоторастворимый покрывной слой

Ингредиенты:

Этилцеллюлоза	40,0 мг
Дибутилсебацат	8 мг
Толуол	250 мг
Этиловый спирт	70 мг

Кислоторастворимое покрытие получают с использованием следующего метода:

Раствор получают добавлением этилцеллюлозы к приблизительно двум третям смеси толуол: этиловый спирт при перемешивании. Раствор перемешивают в течение по меньшей мере двух часов. Дибутилсебацат добавляют и перемешивают в течение еще двух часов. Полученный раствор для покрытия отбирают и смешивают во время нанесения покрытия.

В. Суспензия с энтеросолюбильным покрытием

Ингредиенты:

Eudragit L 30 D-55® (во влажном состоянии)
(произведенный Röhm Pharma Gmbh and
Co. K-G, Darmstadt, Germany)	150 мг
Триэтилцитрат	6,0 мг
Тальк	15,0 мг
Красная окись железа	0,25 мг
Очищенная вода	260 мг

Энтеросолюбильное покрытие получают с использованием следующего метода:

Пигментную суспензию получают посредством добавления при перемешивании размолотого оксида железа и талька к приблизительно двум третям очищенной воды. Суспензию перемешивают в течение по меньшей мере двух часов. Соединяют раствор Eudragit L 30 D-55® и триэтилцитрат и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Затем пигментную суспензию добавляют к раствору Eudragit и перемешивают от 30 до 60 минут. Полученную суспензию отбирают и смешивают на протяжении всего процесса покрытия.

Прессованные таблетки помещают в чан для покрытия и нагревают с периодическим встряхиванием. Прессованные таблетки покрывают зависящим от времени покрытием и затем энтеросолюбильной покрывной суспензией, при помощи обычного процесса смазывания формы до тех пор, пока не будет нанесено необходимое количество покрывного раствора. Затем таблетки охлаждают и собирают в специальные контейнеры.

Покрытие, имеющее прирост веса 10% для зависящего от времени покрытия и 13% для энтеросолюбильного покрытия (общего твердого вещества по сравнению с весом ядра таблетки), наносится посредством напыления вышеупомянутых композиций (А и В) на прессованные таблетки, содержащие ризедронат и цитрат натрия, полученные ниже в части С.

С. Прессованные таблетки, содержащие ризедронат и цитрат натрия

Водорастворимое покрытие и энтеросолюбильная покрывная суспензия, полученные в вышеприведенных частях А и В, напыляют на таблетки с 5 мг ризедроната, при этом каждая таблетка имеет вес 500 мг и содержит:

Активные ингредиенты:

Ризедронат натрия

5 мг*

Хелатирующий агент:

Цитрат натрия

250 мг

Носители:

Микрокристаллическая целлюлоза	109,5 мг
Кроскармелоза натрия	25,0 мг
Маннит	100 мг
Стеарат магния	0,5 мг
Поливинилпирролидон	10 мг
Очищенная вода	100,0 мг

*Это количество рассчитано на безводную мононатриевую соль ризедроната.

Таблетки, содержащие вышеуказанную композицию, получены следующим образом:

Натрия ризедронат, цитрат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармелозу натрия, маннит и поливинилпирролидон пропускают через мельницу и помещают в смеситель с включенным интенсификатором. Смесь перемешивают приблизительно в течение 10 минут с использованием интенсификатора и гранулируют в присутствии очищенной воды в течение 15 минут. Смесь высушивают в течение ночи при 30°C, пропуская через мельницу. Стеарат магния отбирают и добавляют в смеситель. Смесь перемешивают приблизительно 3 минуты. Смесь прессуют в таблетки посредством подходящего пресса.

Пример VII

Таблетки с зависящей от времени доставкой, содержащие ризедронат и ЭДТА

Таблетки с времязависимой доставкой, содержащие ризедронат и ЭДТА, изготовлены путем приготовления покрывной композиции и прессованных таблеток, содержащих ризедронат и ЭДТА, и затем нанесения данной покрывной композиции на упомянутые таблетки.

Полученная покрывная композиция содержит следующие носители в одной таблетке:

А. Покрывная суспензия

Носители:

Карнаубский воск	80 мг
Пчелиный воск	35 мг
Полиоксиэтиленмоноолеат сорбитана	11 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	24 мг
Очищенная вода	500 мл

Покрытие получают следующим методом:

Карнаубский воск, пчелиный воск, полиоксиэтиленмоноолеат сорбитана и гидроксипропилметилцеллюлозу добавляют к очищенной воде при 60°C и перемешивают в течение 3 часов. Полученную покрывную смесь отбирают и перемешивают в течение процесса покрытия. Ядра таблеток помещают в чан для покрытия и подогревают с периодическим встряхиванием. Таблетки покрывают при помощи обычной методики смазывания формы до тех пор, пока не будет нанесено необходимое количество покрывного раствора (при 60°C). Затем таблетки охлаждают и собирают в подходящие контейнеры.

Покрытие, имеющее прирост веса 30% (общего твердого вещества), наносится посредством напыления вышеупомянутой композиции на прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА, полученные ниже в части В.

В. Прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА

Покрывная суспензия, полученная, как показано выше в части А, напыляется на таблетки с 35 мг ризедроната, при этом каждая таблетка весит 500 мг и содержит:

Активные ингредиенты:

Ризедронат натрия

35 мг*

Хелатирующий агент:

Динатрий ЭДТА

150 мг

Носители:

Микрокристаллическая целлюлоза	50 мг
Распылительно-высушенная лактоза	245 мг
Натрийгликолят крахмала	15 мг
Стеарат магния	5 мг

*Это количество рассчитано на безводную мононатриевую соль ризедроната.

Таблетки, содержащие вышеуказанную композицию, получены следующим образом:

Натрия ризедронат, динатрия ЭДТА, микрокристаллическую целлюлозу, распылительно-высушенную лактозу и натрийгликолят крахмала пропускают через дробилку и помещают в смеситель, снабженный интенсификатором. Смесь перемешивают приблизительно в течение 10 минут при включенном интенсификаторе. Стеарат магния отбирают и добавляют в смеситель. Смесь перемешивают приблизительно 3 минуты с выключенным интенсификатором. Смесь прессуют в таблетки посредством подходящего пресса.

Пример VIII

Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА

Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА, изготовлены путем приготовления покрывной композиции и прессованных таблеток, содержащих ризедронат и ЭДТА, и последующего нанесения данной покрывной композиции на упомянутые таблетки.

Энтеросолюбильная покрывная композиция получена в форме глазури, содержащей следующие наполнители в одной таблетке:

А. Энтеросолюбильная покрывная суспензия

Ингредиенты:

Eudragit L 30 D-55® (во влажном состоянии)
(произведенный Röhm Pharma Gmbh and
Co. KG, Darmstadt, Germany)	47,8 мг
Триэтилацитрат	2,15 мг
Тальк	7,17 мг
Красная окись железа	0,07 мг
Эмульсия симетикона (30%)	0,14 мг
Полисорбат 80	0,14 мг
Очищенная вода	102,6 мг

Энтеросолюбильное покрытие получено следующим путем:

Пигментную суспензию получают посредством добавления при перемешивании размолотого оксида железа, полисорбата 80 и талька к приблизительно двум третям очищенной воды. Суспензию перемешивают в течение по меньшей мере двух часов. 30%-ную эмульсию симетикона и остатки воды добавляют к суспензии пигмента и перемешивают по меньшей мере 45 минут. Объединяют растворы Eudragit L 30 D-55® и триэтилцитрата и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Затем пигментную суспензию добавляют к раствору Eudragit и перемешивают от 30 до 60 минут. Полученную покрывную суспензию отбирают и смешивают на протяжении всего процесса покрытия. Сердцевины таблеток помещают в чан для покрытия и нагревают с периодическим встряхиванием. На таблетки наносят покрытие при помощи обычной методики смазывания формы до тех пор, пока не будет нанесено необходимое количество покрывного раствора. Далее, таблетки охлаждают и собирают в специальные контейнеры.

Энтеросолюбильная покрывная суспензия, полученная в части А, наносится посредством распыления на прессованные таблетки, содержащие 35 мг ризедроната, при этом каждая таблетка имеет вес 240 мг и получена в соответствии с примером IB.

Пример IX

Энтеросолюбильные мягкие желатиновые капсулы, содержащие ризедронат и динатриевую соль ЭДТА

Энтеросолюбильные капсулы, содержащие ризедронат и ЭДТА, получают путем нанесения покрывной композиции на мягкие желатиновые капсулы, содержащие ризедронат и ЭДТА.

Энтеросолюбильную покрывную композицию получают в форме глазури, содержащей следующие наполнители в одной таблетке:

А. Энтеросолюбильная покрывная суспензия

Наполнители:

Eudragit L 30 D-55® (во влажном состоянии)
(произведенный Röhm Pharma Gmbh and
Co. KG, Darmstadt, Germany)	200,0 мг
Дибутилфталат	10,0 мг
Тальк	30,0 мг
Красная окись железа	0,25 мг
Эмульсия симетикона (30%)	0,50 мг
Полисорбат 80	0,50 мг
Очищенная вода	350 мг

Энтеросолюбильное покрытие получено следующим путем:

Пигментную суспензию получают посредством добавления при перемешивании размолотого оксида железа, полисорбата 80 и талька к приблизительно двум третям очищенной воды. Суспензию перемешивают в течение по меньшей мере двух часов. 30%-ную эмульсию симетикона и остатки воды добавляют к суспензии пигмента и перемешивают по меньшей мере 45 минут. Объединяют растворы Eudragit L 30 D-55® и триэтилцитрата и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Затем пигментную суспензию добавляют к раствору Eudragit и перемешивают от 30 до 60 минут. Полученную покрывную суспензию отбирают и перемешивают на протяжении всего процесса покрытия. Мягкие желатиновые капсулы помещают в чан для покрытия и нагревают с периодическим встряхиванием. На мягкие желатиновые капсулы наносят покрытие при помощи обычной методики смазывания формы до тех пор, пока не будет нанесено необходимое количество покрывного раствора. Далее капсулы охлаждают и собирают в специальные контейнеры.

Покрытие, имеющее прирост веса 13% (общего твердого вещества), наносится посредством напыления вышеупомянутой композиции на мягкие желатиновые капсулы, содержащие ризедронат и ЭДТА, полученные ниже в части В.

В. Мягкие желатиновые капсулы, содержащие ризедронат и ЭДТА

Энтеросолюбильную покрывную суспензию, полученную выше в части А, напыляют на мягкие желатиновые капсулы, содержащие 50 мг ризедроната, при этом каждая имеет вес 764 мг и содержит:

Состав наполнителей
Ризедронат натрия	50 мг*
Олеол Макрогол-6 глицеридов	370 мг
Коллоидный оксид кремния	5 мг
Динатрия ЭДТА	125 мг
Всего	550 мг
Состав гелевой оболочки
Желатин	123,4 мг

Глицерин	44,1 мг
Ангидрированный жидкий сорбит (специальный сорбит 76%)	27,1 мг
Очищенная вода	17,1 мг
Диоксид титана	1,0 мг
FD & C Red No.40, E129	0,96 мг
FD & С Blue No. 1, E133	0,30 мг
Всего	214 мг
Общий вес капсулы	764 мг
*Это количество рассчитано на безводную мононатриевую соль ризедроната.

Мягкие желатиновые капсулы, имеющие изложенный выше состав, получают следующим образом:

Олеол Макрогол-6 глицеридов помещают в емкость для приготовления суспензии, снабженную в верхней части мешалкой. Ризедронат натрия, динатрия ЭДТА, коллоидный оксид кремния пропускают через мельницу и при непрерывном перемешивании добавляют к Олеол Макрогол-6 глицеридов. Смесь перемешивают приблизительно 60 минут. Затем смесь деаэрируют и готовят для заполнения капсул. Глицерин, специальный сорбит и очищенную воду вместе с полученной смесью объединяют в обогреваемом сосуде под вакуумом. Нагревание продолжают до тех пор, пока температура не достигнет по меньшей мере 80°С, затем добавляют желатин и перемешивают в течение 75 минут. Гелевую массу исследуют на завершение растворения частиц. При необходимости продолжают нагревание и перемешивание до исчезновения нерастворенных частиц. Гелевую массу деаэрируют, а затем при постоянном перемешивании добавляют диоксид титана, FD & C Red No. 40 и FD & C Blue No. 1. Гелевую массу помещают в обогреваемые емкости хранения геля для последующей обработки. Материал наполнителя затем инкапсулируют посредством наполнителя мягких желатиновых капсул.

Пример X

Женщине (65 кг) с диагнозом «постменопаузный остеопороз» назначили прием формы перорального препарата с энтеросолюбильным покрытием по Примеру I один раз в неделю, включающий в себя 35 мг ризедроната и 100 мг двузамещенной натриевой соли ЭДТА. Поглощенное количество ризедроната эквивалентно приему натощак таблетки, содержащей 35 мг вещества немедленного высвобождения.

Пример XI

Мужчине (70 кг) с диагнозом «рак простаты» и «ремоделирование кости» назначили прием энтеросолюбильной формы перорального дозирования по Примеру I один раз в неделю, включающий в себя 35 мг ризедроната и 150 мг лимонной кислоты. Пациент принимает форму перорального дозирования непосредственно перед сном один раз в неделю. У пациента отсутствует раздражение или дискомфорт в области верхнего ЖКТ.

Пример XII

Группе женщин с диагнозом «постменопаузный остеопороз» назначили прием формы перорального препарата с энтеросолюбильным покрытием по Примеру IV один раз в неделю, включающий в себя 50 мг ризедроната. Пациенты принимали пероральную лекарственную форму за завтраком, раз в неделю. Поглощенное количество ризедроната эквивалентно приему таблетки, содержащей 35 мг вещества немедленного высвобождения, за 30 минут до приема пищи или питья.

Все упомянутые документы в релевантной части включены сюда посредством ссылки; цитирование любого документа не следует рассматривать как признание его известным из уровня техники, в соответствии с настоящим изобретением.

Хотя описаны и проиллюстрированы частичные варианты осуществления данного изобретения, для специалиста очевидно, что могут быть произведены иные различные вариации и модификации без отхода от объема и сути настоящего изобретения. В нижеследующих пунктах формулы отражены все такие видоизменения и модификации, не выходящие за рамки настоящего изобретения.