фармацевтический раствор мелоксикама и глицина, способ его получения и способ лечения

Формула изобретения

1. Фармацевтический раствор мелоксикама для парентерального введения в терапевтически эффективном количестве для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, артроза, воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, сопровождающихся болевым синдромом, содержащий мелоксикам и фармацевтически приемлемые эксципиенты и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что дополнительно содержит глицин при количественном соотношении мелоксикама и глицина 0,05-0,2 : 0,05-0,1 мас.% соответственно.

2. Фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что эксципиенты и вспомогательные вещества выбирают из группы, включающей N-метил-D-глюкамин, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, натрия гидроксид, воду для инъекций.

3. Фармацевтический раствор по п.2, отличающийся тем, что количественное содержание N-метил-D-глюкамина составляет 0,05-1,5 мас.%.

4. Фармацевтический раствор по п.2, отличающийся тем, что поливинилпирролидон представляет собой пласдон С15.

5. Фармацевтический раствор по п.4, отличающийся тем, что количественное содержание пласдона С15 составляет 0,5-1,5 мас.%.

6. Фармацевтический раствор по п.2, отличающийся тем, что полиэтиленгликоль представляет собой ПЭГ 400.

7. Фармацевтический раствор по п.6, отличающийся тем, что количественное содержание ПЭГ 400 составляет 0,5-3 мас.%.

8. Фармацевтический раствор по п.2, отличающийся тем, что содержит натрия гидроксид в количестве, необходимом для достижения pH 8,2-8,9.

9. Способ получения фармацевтического раствора по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что осуществляют следующие стадии:

а) растворяют пласдон С15 в воде для инъекций,

б) добавляют мелоксикам, меглумин, глицин, полиэтиленгликоль, перемешивая после каждого добавления,

в) приливают несколько капель раствора натрия гидроксида до pH 8,2-8,9,

г) приливают воду для инъекций до необходимого объема и получают фармацевтический раствор по любому из пп.1-8.

10. Способ лечения млекопитающего, страдающего заболеванием, выбранным из группы, включающей ревматоидный артрит, остеоартрит, артроз, воспалительные и дегенеративные заболевания суставов, сопровождающиеся болевым синдромом, отличающийся тем, что осуществляют парентеральное введение фармацевтического раствора по любому из пп.1-9 в терапевтически эффективном количестве.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что млекопитающее является человеком.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к области медицины и фармации, конкретно к фармацевтическому раствору мелоксикама или его фармацевтически приемлемой соли для парентерального введения для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, артроза, воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, сопровождающихся болевым синдромом, содержащему мелоксикам и фармацевтически приемлемые эксципиенты и вспомогательные вещества, отличающемуся тем, что дополнительно содержит глицин при их количественном соотношении, мас.%: 0,05-0,2 мас.% мелоксикама: 0,05-0,1 мас.% глицина, а также к способу его получения и к способу лечения.

Мелоксикам (4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид) представляет собой действующее вещество, относящееся к группе НСПВЛ (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства). Мелоксикам и его натриевая соль и соль с меглумином (соль N-метил-D-глюкамина) описаны в заявке ЕР 0002482. В ЕР 0002482 представлен помимо прочего пример 0,2%-ного инъекционного раствора мелоксикама, содержащего соль действующего вещества с меглумином, хлорид натрия и воду.

В заявке ЕР 0945134 описаны зависящие от pH характеристики растворимости мелоксикама и его солей, т.е. натриевой соли, аммониевой соли и соли с меглумином, в водном растворе. Согласно этой заявке мелоксикам представляет собой плохо растворимое в воде вещество. Растворимость солей мелоксикама, в частности его соли с меглумином, улучшается по мере увеличения pH в интервале значений от 4 до 10, что отражено в табл.1, приведенной в заявке ЕР 0945134, при этом оказывается затруднительным получение стабильного водного раствора мелоксикама или его фармацевтически приемлемой соли, пригодных для инъекций.

Известна из публикации международной заявки РСТ WO 2005105101 композиция, применяемая в ветеринарии для лечения маститов, содержащая мелоксикам или его фармацевтически приемлемую соль совместно с одним (или более) носителем. При этом указанная композиция в составе буферной системы, регулирующей pH раствора, может содержать глицин или его соль, однако известно, что он используется в качестве вещества, регулирующего pH раствора, и может быть заменен любым другим буфером (см. WO 2005105101, стр.9). Кроме того, описанная в WO 2005105101 композиция не является объектом того же назначения, что и заявляемая композиция.

Известен из уровня техники (евразийский патент ЕА 005765) водный, не содержащий циклодекстрина раствор, содержащий мелоксикам или его фармацевтически приемлемую соль с органическим или неорганическим основанием (в частности, натриевую соль мелоксикама или соль с меглумином) и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, отличающийся тем, что содержание растворенной соли мелоксикама составляет более 10 мг/мл, при этом указанный раствор, как отмечается в описании к указанному евразийскому патенту (стр.2 описания, абз.4, п.11-12 формулы), может содержать также глицин (смесь глицина с HCl) в качестве компонента буфера, регулирующего pH композиции. Данное техническое решение предлагается в качестве прототипа настоящего изобретения.

В описании к ЕА 005765 особо подчеркивается (стр.1 описания), что в рамках данного технического решения особенно важной была разработка рецептур парентеральных препаратов мелоксикама с высокой концентрацией активного начала.

В то же время специалистам в данной области техники хорошо известно, что риск развития гастроэнтерологических осложнений при применении нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов, в частности мелоксикама, зависит от применяемой дозы препарата (См.: Шварц Г.Я. Анализ основных факторов риска гастротоксичности современных нестероидных лекарственных препаратов. - № 14 (109) Гастроэнтерология; опубликовано в сети Интернет по адресу (WWW):http://www.pharmateca.ru/cgibin/statyi.pl?sid=1074&mid=1085056570&magid=90&full=1 (доступно по состоянию на 26.12.2007).

В связи с этим особенно актуальным оказывается создание более безопасного (в отношении возможного развития гастроэнтерологических побочных эффектов) стабильного и терапевтически эффективного фармацевтического раствора для парентерального применения, содержащего мелоксикам в более низкой дозе по сравнению с прототипом в комбинации с глицином.

Поставленная задача была решена разработкой фармацевтического раствора в соответствии с настоящим изобретением.

В соответствии с настоящим изобретением таким образом заявляется фармацевтический раствор мелоксикама для парентерального введения в терапевтически эффективном количестве для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, артроза, воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, сопровождающихся болевым синдромом, содержащий мелоксикам и фармацевтически приемлемые эксципиенты и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что дополнительно содержит глицин при количественном соотношении мелоксикама и глицина 0,05-0,2 мас.% : 0,05-0,1 мас.% соответственно.

Эксципиенты и вспомогательные вещества, предпочтительно, выбирают из группы, включающей N-метил-D-глюкамин, поливинилпирролидон (предпочтительно поливинилпирролидон низкомолекулярный для инъекций, предпочтительнее пласдон, более предпочтительно пласдон С 15), полиэтиленгликоль (предпочтительно ПЭГ 400), натрия гидроксид и воду для инъекций.

Предпочтительное количество N-метил-D-глюкамина составляет 0,05-1,5 мас.%, предпочтительное количество ПЭГ 400 - 0,5-3 мас.%, предпочтительное количество пласдона - 0,5-1,5 мас.%. Натрия гидроксид добавляют в количестве, необходимом для создания pH 8,2-8,9, воду добавляют в количестве, необходимом для создания объема 12 мл.

Также заявляется способ получения фармацевтического раствора в соответствии с изобретением, отличающийся тем, что:

а) растворяют пласдон в воде для инъекций (в 0,9% растворе NaCl),

б) добавляют мелоксикам, меглумин, глицин, полиэтиленгликоль, перемешивая после каждого добавления,

в) приливают несколько капель раствора натрия гидроксида до pH 8,9,

г) приливают воду для инъекций до необходимого объема,

д) разливают в стеклянные ампулы, запаивают и стерилизуют.

Также заявляется способ лечения млекопитающего, страдающего заболеванием, выбранным из группы, включающей ревматоидный артрит, остеоартрит, артроз, воспалительные и дегенеративные заболевания суставов, сопровождающиеся болевым синдромом, отличающийся тем, что осуществляют парентеральное введение фармацевтического раствора по изобретению в терапевтически эффективном количестве.

Полученный в соответствии с настоящим изобретением раствор характеризуется более продолжительным сроком хранения в герметичной упаковке из стекла по сравнению с прототипом - от 24 до 30 месяцев (см. пример 2) и более продолжительным сроком хранения после вскрытия упаковки (до 45 дней).

Нижеследующие примеры служат исключительно для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема притязаний.

Пример 1. Получение фармацевтического раствора

1,5 г поливинилпирролидона низкомолекулярного для инъекций (предпочтительно, пласдона С 15) растворяют в 10 мл воды для инъекций, добавляют 0,250 г мелоксикама, меглумин, глицин, ПЭГ 400, перемешивают после каждого добавления, приливают несколько капель 0,1н. NaOH, доводя pH до 8,2-8,9 (потенциометрически). Объем полученного раствора доводят водой до 25 мл, разливают в ампулы, запаивают, стерилизуют.

Пример 2. Сравнительная стабильность

Также были проведены испытания стабильности полученного в соответствии с примером 1 раствора мелоксикама и глицина по настоящему изобретению. Результаты представлены в таблице 2 (стабильность после вскрытия упаковки). В качестве контроля использовали раствор мелоксикама или его фармацевтически приемлемой соли и глицина в соответствии c прототипом (ЕА 005765, пример 1 на стр.4 описания).

Образец	Условия хранения (°С/% влажн.)	Длительность хранения (сут)	Содержание мелоксикама (мг/мл)
Опыт I	25°С/60%	0	20,0±0,1
28	19,7±0,1
Опыт II	25°С/ 60%	0	21,0±0,1
28	20,8±0,1
Контроль I	25°С/60%	0	19,9±0,1
28	19,1±0,1
Контроль II	25°С/60%	0	21,0±0,1
28	19,6±0,1

Полученный в соответствии с настоящим изобретением раствор мелоксикама или его фармацевтически приемлемой соли обладал терапевтической эффективностью, близкой к эффективности прототипа, при большей стабильности и безопасности в отношении развития гастроэнтерологических побочных эффектов.

Все указанное является техническим результатом настоящего изобретения.