комбинации, включающие антимускариновые агенты и кортикостероиды

Формула изобретения

1. Комбинация, подходящая для лечения респираторного заболевания, представляющего собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхиальную гиперреактивность или ринит, включающая эффективное количество (а) кортикостероида и эффективное количество (b) антагониста М3 мускариновых рецепторов, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, в виде соли, содержащей анион X, который является фармацевтически приемлемым анионом моно- или поливалентной кислоты.

2. Комбинация по п.1, в которой антагонист М3 мускариновых рецепторов (b) представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид.

3. Комбинация п.1, в которой кортикостероид выбирают из группы, включающей дексаметазон, будесонид, беклометазон, триамцинолон, мометазон, циклесонид, флутиказон, флунизолид, дексаметазона натрия фосфат и их сложные эфиры, а также 6 ,9 -дифтор-17 -[(2-фуранилкарбонил)окси]-11 -гидрокси-16 -метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 -карботиокислоты (S)-фторметиловый эфир.

4. Комбинация по п.3, в которой кортикостероид выбирают из группы, содержащей будесонид, беклометазона дипропионат и мометазона фуроат.

5. Комбинация по п.4, в которой кортикостероид представляет собой будесонид.

6. Комбинация по п.4, в которой кортикостероид представляет собой беклометазона дипропионат.

7. Комбинация по п.4, в которой кортикостероид представляет собой мометазона фуроат.

8. Комбинация по п.3, отличающаяся тем, что активные ингредиенты (a) и (b) образуют часть единой фармацевтической композиции,

9. Комбинация по п.3, которая дополнительно содержит (с) другое активное соединение, выбранное из: (а) ингибиторов фосфодиэстеразы IV, (b) 2-агонистов, (с) антагонистов лейкотриена D4, (а) ингибиторов egfr-киназы, (е) ингибиторов киназы р38 и (f) агонистов рецептора NK1.

10. Комбинация по п.9, в которой активное соединение (с) выбирают из группы, состоящей из (а) ингибиторов фосфодиэстеразы IV и (b) 2-агонистов.

11. Применение (а) кортикостероида и (b) антагониста М3 мускариновых рецепторов, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, в виде соли, содержащей анион X, который является фармацевтически приемлемым анионом моно- или поливалентной кислоты, для получения лекарственного средства для совместного, одновременного, раздельного или последовательного введения для лечения респираторного заболевания, представляющего собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхиальную гиперреактивность или ринит.

12. Применение по п.11, в котором респираторное заболевание представляет собой астму или хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).

13. Продукт, содержащий (а) кортикостероид и (b) антагонист М3 мускариновых рецепторов, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, в виде соли, содержащей анион X, который является фармацевтически приемлемым анионом моно- или поливалентной кислоты, в качестве комбинированного препарата для совместного, одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении пациента, страдающего от или восприимчивого к респираторному заболеванию, представляющему собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхиальную гиперреактивность или ринит.

14. Продукт по п.13, который дополнительно содержит активное соединение (с), выбранное из: (а) ингибиторов фосфодиэстеразы IV, (b) 2-агонистов, (с) антагонистов лейкотриена D4, (d) ингибиторов egfr-киназы, (е) ингибиторов киназы р38 и (f) агонистов рецептора NK1.

15. Набор, включающий (b) антагонист М3 мускариновых рецепторов, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, в виде соли, содержащей анион X, который является фармацевтически приемлемым анионом моно- или поливалентной кислоты, вместе с инструкциями для совместного, одновременного, раздельного или последовательного введения в комбинации с (а) кортикостероидом для лечения пациентов-людей или пациентов-животных, страдающих от или восприимчивых к респираторному заболеванию, представляющему собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхиальную гиперреактивность или ринит.

16. Набор по п.15, который дополнительно содержит активное соединение (с), выбранное из: (а) ингибиторов фосфодиэстеразы IV, (b) 2-агонистов, (с) антагонистов лейкотриена D4, (d) ингибиторов egfr-киназы, (е) ингибиторов киназы р38 и (f) агонистов рецептора NK1.

17. Упаковка, содержащая (b) антагонист М3 мускариновых рецепторов, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, в виде соли, содержащей анион X, который является фармацевтически приемлемым анионом моно- или поливалентной кислоты, и (а) кортикостероид для совместного, одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении респираторного заболевания, представляющего собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхиальную гиперреактивность или ринит.

18. Упаковка по п.17, которая дополнительно содержит активное соединение (с), выбранное из: (а) ингибиторов фосфодиэстеразы IV, (b) 2-агонистов, (с) антагонистов лейкотриена D4, (d) ингибиторов egfr-киназы, (е) ингибиторов киназы р38 и (f) агонистов рецептора NK1.

19. Применение (b) антагониста М3 мускариновых рецепторов, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло [2.2.2]октан, в виде соли, содержащей анион X, который является фармацевтически приемлемым анионом моно- или поливалентной кислоты, для получения лекарственного средства для совместного, одновременного, раздельного или последовательного введения в комбинации с (а) кортикостероидом для лечения респираторного заболевания, представляющего собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхиальную гиперреактивность или ринит.

20. Применение (а) кортикостероида для получения лекарственного средства для совместного, одновременного, раздельного или последовательного введения в комбинации с (b) антагонистом М3 мускариновых рецепторов, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, в виде соли, содержащей анион X, который является фармацевтически приемлемым анионом моно- или поливалентной кислоты, для лечения респираторного заболевания, представляющего собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхиальную гиперреактивность или ринит.

21. Способ лечения пациента-человека или пациента-животного, страдающего от или восприимчивого к респираторному заболеванию, представляющему собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхиальную гиперреактивность или ринит, включающий совместное, одновременное, раздельное или последовательное введение упомянутому пациенту эффективного количества (b) антагониста М3 мускариновых рецепторов, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, в виде соли, содержащей анион X, который является фармацевтически приемлемым анионом моно- или поливалентной кислоты, и (а) кортикостероида.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым комбинациям некоторых антимускариновых агентов с костикостероидами и их применению в лечении дыхательных расстройств.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Кортикостероиды и антимускариновые агенты, в частности антагонисты M3 мускариновых рецепторов, представляют собой два класса лекарственных препаратов, пригодных для лечения дыхательных расстройств, таких, как астма или хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).

Хотя кортикостероиды и антимускариновые агенты могут являться эффективными терапевтическими агентами, существует клиническая потребность в лекарственных средствах для лечения астмы и ХОЗЛ, обладающих сильным и селективным действием и имеющих полезные характеристики действия.

Известно, что оба класса лекарственных веществ могут быть применены в комбинации. Международные патентные заявки WO 0178736, WO 0178739, WO 0178741, WO 0178743, WO 0236106 и WO 0247667 описывают некоторые примеры таких комбинаций.

Известно, что комбинации лекарственных веществ, в которых активные ингредиенты действуют за счет различных физиологических механизмов, являются терапевтически полезными. Часто при этом терапевтическое преимущество возрастает, поскольку комбинация может достигать терапевтически полезного эффекта с применением более низких концентраций каждого активного компонента. Это позволяет минимизировать побочные эффекты от лечения. Таким образом, комбинация может быть составлена так, что каждый активный ингредиент присутствует в концентрации, которая является субклинической в клетках, отличающихся от клеток-мишеней для данного заболевания. Комбинация, тем не менее, является терапевтически эффективной в клетках-мишенях, которые реагируют на действие обоих ингредиентов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Удивительно, что неожиданно благоприятный терапевтический эффект может наблюдаться при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, если антимускариновый агент формулы (I) применяется с одним или более кортикостероидами. В свете данного эффекта фармацевтические комбинации в соответствии с изобретением могут применяться в меньших дозах, чем применялись бы в случае обычно используемых в качестве монотерапии отдельных соединений, сохраняя при этом устойчивую активность в дыхательных путях.

Настоящее изобретение соответственно предоставляет комбинацию, подходящая для лечения респираторного заболевания, представляющего собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхиальную гиперреактивность или ринит, включающая эффективное количество (а) кортикостероида и эффективное количество (b) антагониста M3 мускариновых рецепторов, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, в виде соли, содержащей анион X, который является фармацевтически приемлемым анионом моно- или поливалентной кислоты.

Примерами фармацевтически приемлемых анионов моно- или поливалентных кислот являются анионы, являющиеся производными неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, или органических кислот, таких как метаносульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота или малеиновая кислота. Дополнительно могут быть применены смеси вышеупомянутых кислот.

Как правило, антагонист M3 мускариновых рецепторов представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид.

Как правило, комбинация включает активные ингредиенты (а) и (b), образующие часть единой фармацевтической композиции.

Во избежание сомнений, термин 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан

охватывает соли в диссоциированной, частично диссоциированной или недиссоциированной форме, например, в водном растворе. Различные соли соединения могут существовать в виде сольватов, т.е. в форме гидратов, и все эти формы также входят в объем настоящего изобретения. Дополнительно различные соли и сольваты соединения могут существовать в аморфном виде или в форме различных полиморфов в объеме настоящего изобретения.

Также предоставлен продукт, содержащий (а) кортикостероид и (b) М3-антагонист по изобретению, в качестве комбинированного препарата для совместного, раздельного или последовательного введения при лечении пациента, являющегося человеком или животным. Обычно продукт предназначен для совместного, раздельного или последовательного введения при лечении респираторного заболевания пациента-человека или пациента-животного, которое представляет собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхиальную гиперреактивность или ринит.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет применение (а) кортикостероида и (b) М3-антагониста по изобретению для получения лекарственного препарата для совместного, одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении указанного респираторного заболевания пациента-человека или пациента-животного.

Также предоставлено применение (b) М3-антагониста по изобретению для получения лекарственного средства для совместного, одновременного, раздельного или последовательного введения в комбинации с (а) кортикостероидом при лечении указанного респираторного заболевания пациента-человека или пациента-животного.

Также предоставлено применение (а) кортикостероида для получения лекарственного средства для лечения указанного респираторного заболевания пациента-человека или пациента-животного посредством совместного, одновременного, раздельного или последовательного введения вместе с (b) М3-антагонистом по изобретению.

Как правило, упомянутое респираторное заболевание представляет собой астму или хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).

Предпочтительно, упомянутый пациент является человеком.

Также предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая (а) кортикостероид; и (b) М3-антагонист по изобретению в сочетании с (с) фармацевтически приемлемым носителем или растворителем.

Изобретение также предоставляет набор, включающий (b) М3-антагонист по изобретению вместе с инструкциями для совместного, одновременного, раздельного или последовательного введения в комбинации с (а) кортикостероидом при лечении пациента, являющегося человеком или животным, страдающего от или восприимчивого к указанному респираторному заболеванию.

Дополнительно предоставлена упаковка, содержащая (b) M3-антагонист по изобретению и (а) кортикостероид для совместного, одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении указанного респираторного заболевания.

Дополнительно предоставлена комбинация, продукт, набор составных частей или упаковка, дополнительно содержащие (с) другое активное соединение, выбранное из: (а) ингибиторов фосфодиэстеразы IV, (b) 2-агонистов, (с) антагонистов лейкотриена D4, (d) ингибиторов egfr-киназы (киназы рецептора эпидермального фактора роста), (е) ингибиторов киназы р38 и (f) агонистов рецептора NK1 (естественных киллеров) для совместного, раздельного или последовательного введения. Обычно дополнительное активное соединение (с) выбирают из группы, состоящей из (а) ингибиторов фосфодиэстеразы IV и (b) 2-агонистов.

Вариантом осуществления настоящего изобретения является комбинация, продукт, набор составных частей или упаковка, которые содержат (b) М3-антагонист по изобретению и (а) кортикостероид в качестве единственных активных соединений.

Также вариантом осуществления настоящего изобретения является применение (b) М3-антагониста по изобретению и (а) кортикостероида без любого другого активного соединения для получения лекарственного средства для совместного, одновременного, раздельного или последовательного введения при' лечении респираторного заболевания пациента-человека или пациента-животного, которое реагирует на М3-антагонизм.

Предпочтительными кортикостероидами для применения в комбинациях изобретения являются преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, нафлокорт, дефлазакорт, галопредона ацетат, будесонид, беклометазона дипропионат, гидрокортизон, триамцинолона ацетонид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, хлокортолона пивалат, метилпреднизолона ацепонат, дексаметазона пальмитоат, типредан, гидрокортизона ацепонат, предникарбат, алклометазона дипропионат, галометазон, метилпреднизолона сулептанат, мометазона фуроат, римексолон, преднизолона фарнезилат, циклезонид, депродона пропионат, флутиказона пропионат, галобетазола пропионат, лотепреднола этабонат, бетаметазона бутирата пропионат, флунизолид, преднизон, дексаметазона натрия фосфат, триамцинолон, бетаметазона 17-валерат, бетаметазон, бетаметазона дипропионат, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона натрия сукцинат, преднизолона натрия фосфат и гидрокортизона пробутат.

Особенно предпочтительные кортикостероиды в рамках настоящего изобретения представляют собой дексаметазон, будесонид, беклометазон, триамцинолон, мометазон, циклезонид, флутиказон, флунизолид, дексаметазона натрия фосфат и их сложные эфиры, так же, как 6 ,9 -дифторо-17 -[(2-фуранилкарбонил)окси]-11 -гидрокси-16 -метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 -карботиокислоты (S)-фторометиловый эфир.

Еще более предпочтительными кортикостероидами в рамках настоящего изобретения являются: будесонид, беклометазона дипропионат, мометазона фуроат, циклезонид, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, триамцинолона гексаацетонид и флутиказона пропионат, необязательно в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и смесей данных соединений, и, необязательно, их дополнительные соли фармакологически-совместимых кислот. Еще более предпочтительными являются будесонид, беклометазона дипропионат, мометазона фуроат, циклезонид и флутиказона пропионат. Наиболее предпочтительными кортикостероидами настоящего изобретения являются будесонид и беклометазона дипропионат.

Любая ссылка на кортикостероиды в объеме настоящего изобретения включает ссылку на их соли или производные, которые могут быть образованы кортикостероидами. Примеры возможных солей или производных включают: соли натрия, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты, фарнезилаты, ацепонаты, сулептанаты, предникарбаты, фуроаты или ацетониды. В некоторых случаях кортикостероиды могут также встречаться в виде их гидратов.

Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является комбинация М3-антагониста по изобретению с кортикостероидом, выбранным из будесонида, беклометазона дипропионата, мометазона фуроата, циклезонида и флутиказона пропионата.

Особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является комбинация М3-антагониста по изобретению с кортикостероидом, выбранным из будесонида, беклометазона дипропионата, мометазона фуроата, циклезонида и флутиказона пропионата.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является комбинация М3-антагониста, представляющего собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, с кортикостероидом, выбранным из будесонида, беклометазона дипропионата, мометазона фуроата, циклезонида и флутиказона пропионата.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения кортикостероид представляет собой производное беклометазона, в частности, беклометазона дипропионат.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения кортикостероидом является будесонид.

Комбинации изобретения могут необязательно содержать одно или более дополнительных активных веществ, которые, как известно, пригодны в лечении дыхательных расстройств, таких как ингибиторы фосфодиэстеразы 4, 2-агонисты или глюкокортикоиды, ингибиторы лейкотриена D4, ингибиторы egfr-киназы (киназы эпидермального фактора роста), ингибиторы киназы р38 и/или антагонисты рецептора NK1 (естественных киллеров).

Примерами подходящих ингибиторов фосфодиэстеразы 4, которые могут использоваться в комбинации с М3-антагонистами и кортикостероидами, являются денбуфиллин, ролипрам, ципамфиллин, арофиллин, филаминаст, пикламиласт, мезопрам, дротаверина гидрохлорид, лиримиласт, рофлумиласт, циломиласт, 6-[2-(3,4-диэтоксифенил)тиазол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота, (R)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин, N-(3,5-дихлоро-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторобензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид, 9-(2-фторобензил)-N6-метил-2-(трифторметил)аденин, N-(3,5-дихлоро-4-пиридинил)-8-метоксихинолин-5-карбоксамид, N-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3(R)-ил]пиридин-4-карбоксамид, 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурина гидрохлорид, 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)нафталин-1-ил]-1-(2-метоксиэтил)пиридин-2(1Н)-он, 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторометоксифенил)циклогексан-1-он, цис [4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторометоксифенил)циклогексан-1-ол, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (Suppl. 45): Abst 2557) и соединения, описанные в РСТ заявке на патент номер WO 03/097613 и РСТ/ЕР03/14722 и в Испанской заявке на патент номер Р200302613.

Примерами подходящих ( 2-агонистов, которые могут использоваться в комбинации с М3-антагонистами и кортикостероидами, являются: арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротенерол, ноломирол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, ритодрин, римотерол, салбутамол, салмефамол, салметерол, сибенадет, сотенерот, сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, тулобутерол, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, (-)-2-[7(S)-[2(R)-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилокси]-N,N-диметилацетамида гидрохлорида моногидрат, кармотерол, QAB-149 и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон, 1-(2-фторо-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-мeтил-2-бутилaминo]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-n-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-амино-3-хлоро-5-трифторометилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторофенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, необязательно в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и смесей этих соединений, и, необязательно, их аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами.

Примерами подходящих антагонистов лейкотриена D4, которые могут использоваться в комбинации с М3-антагонистами и кортикостероидами, являются томелукаст, Ибудиласт, побилукаст, пранлукаста гидрат, зафирлукаст, ритолукаст, верлукаст, сулукаст, циналукаст, иралукаст-натрий, монтелукаст-натрий, 4-[4-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-

пропилфенокси)пропилсульфонил]фенил]-4-оксомасляная кислота, [[5-[[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропил]тио]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]тио]уксусная кислота, 9-[(4-ацетил-3-гидрокси-2-н-пропилфенокси)метил]-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, 5-[3-[2-(7-хлорохинолин-2-ил)винил]фенил]-8-(N,N-диметилкарбамоил)-4,6-дитиаоктановой кислоты натриевая соль; 3-[1-[3-[2-(7-хлорохинолин-2-ил)винил]фенил]-1-[3-(диметиламино)-3-оксопропилсульфанил]метилсульфанил]пропионовой кислоты натриевая соль, 6-(2-циклогексилэтил)-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-а]-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-9(1Н)-он, 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси]масляная кислота, (R)-3-метокси-4-[1-метил-5-[N-(2-метил-4,4,4-трифторобутил)карбамоил]индол-3-илметил]-N-(2-метилфенилсульфонил)бензамид, (R)-3-[2-метокси-4-[N-(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил]-1-метил-N-(4,4,4-трифторо-2-метилбутил)индол-5-карбоксамид, (+)-4(S)-(4-карбоксифенилтио)-7-[4-(4-феноксибутокси)фенил]-5(Z)-гептеновая кислота и соединения, описанные в заявке на патент РСТ номер РСТ/ЕР03/12581.

Примерами подходящих ингибиторов киназы рецептора эпидермального фактора роста, которые могут использоваться в комбинации с М3-антагонистами и кортикостероидами, являются палифермин, цетуксимаб, гефитиниб, репифермин, эрлотиниба гидрохлорид, канертиниба дигидрохлорид, лапатиниб и N-[4-(3-хлоро-4-фторофениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]-4-(диметиламино)-2(Е)-бутенамид.

Примерами подходящих ингибиторов киназы р38, которые могут использоваться в комбинации с М3-антагонистами и кортикостероидами, являются хлорметиазола эдизилат, дорамапимод, 5-(2,6-дихлорофенил)-2- (2,4-дифторофенилсульфанил)-6Н-пиримидо[3,4-b]пиридазин-6-он, 4-aцeтaмидo-N-(трет-бутил)бензамид, SCIO-469 (описанный в Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst PII-7 и VX-702, описанный в Circulation 2003, 108 (17, Suppl. 4): Abst 882.

Примерами подходящих антагонистов рецептора NK1, которые могут использоваться в комбинации с М3-антагонистами и кортикостероидами, являются нолпитантиума бесилат, дапитант, ланепитант, вофопитанта гидрохлорид, апрепитант, эзлопитант, N-[3-(2-пентилфенил)пропионил]-треонил-N-метил-2,3-дегидротирозил-лейцил-D-фенилаланил-алло-треонил-аспарагинил-серин С-1.7-О-3.1 лактон, 1-метилиндол-3-илкарбонил-[4(R)-гидрокси]-L-пролил-[3-(2-нафтил)]-L-аланин N-бензил-N-метиламид, (+)-(2S,3S)-3-[2-метокси-5-(трифторометокси)бензиламино]-2-фенилпиперидин, (2R,4S)-N-[1-[3,5-бис(трифторометил)бензоил]-2-(4-хлоробензил)пиперидин-4-ил]хинолин-4-карбоксамид, 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторометил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторофенил)морфолин-4-илметил]-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-фосфиновой кислоты бис(N-метил-D-глюкаминовая) соль; [3-[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторометил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторофенил)-4-морфолинилметил]-2,5-дигидро-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]фосфиновой кислоты 1-деокси-1-(метиламино)-D-глюцитоловая (1:2) соль, 1'-[2-[2(R)-(3,4-дихлорофенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил]этил]спиро[бензо[с]тиофен-1(3Н)-4'-пиперидин] 2(S)-оксида гидрохлорид и соединение CS-003, описанное в Eur Respir J 2003, 22 (Suppl. 45): Abst P2664.

Активные соединения в комбинации, т.е. М3-антагонист изобре.тения, кортикостероид и любые другие дополнительные активные соединения могут быть введены вместе в одной и той же фармацевтической композиции или в различных композициях, предназначенных для раздельного, совместного, одновременного или последовательного введения одним и тем же или различными путями.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения активные соединения в комбинации вводят посредством ингаляции при помощи простого устройства для доставки, где они могут быть составлены в одну и ту же или различные фармацевтические композиции.

В наиболее предпочтительном варианте М3-антагонист изобретения и кортикостероид представлены оба в одной и той же фармацевтической композиции и вводятся посредством ингаляции при помощи простого устройства для доставки.

В одном аспекте изобретение предоставляет комбинацию, определенную здесь, отличающуюся тем, что активные ингредиенты (а) и (b) образуют часть единой фармацевтической композиции.

Указанная фармацевтическая композиция может быть получена путем смешивания и обработки М3-антагониста по изобретению, кортикостероида и дополнительно других добавок и/или носителей посредством известных способов.

Активные соединения в комбинации, т.е. М3-антагонист изобретения, кортикостероид и любые другие дополнительные активные соединения могут быть введены любым подходящим путем, в зависимости от природы расстройства, на которое воздействуют, например, перорально (в виде сиропа, таблеток, капсул, пастилок, препаратов контролируемого высвобождения, быстрорастворимых препаратов и т.д.); местно (в виде кремов, масел, лосьонов, назальных спреев или аэрозолей и т.д.); путем инъекции (подкожной, внутрикожной, внутримышечной, внутривенной и т.д.) или посредством ингаляции (в виде сухого порошка, раствора, коллоидного раствора и т.д.).

Фармацевтические препаративные формы могут для удобства быть представлены в виде единицы дозирования и могут быть получены при помощи любого из способов, хорошо известных в данной области фармации. Все способы включают стадию объединения активного ингредиента(ов) с носителем. Как правило, лекарственные формы получают посредством равномерного и непосредственного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или мелкодисперсными твердыми носителями или с обоими, и затем, при необходимости, придание продукту вида желаемого состава.

Лекарственные формы настоящего изобретения, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, препараты в оболочке или таблетки, содержащая каждая заранее определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в воде или другой жидкости; или в виде эмульсии типа "масло в воде" или эмульсии типа "вода в масле". Активный ингредиент может также быть представлен в виде шарика, электуария или пасты.

Лекарственная форма в виде сиропа будет состоять, как правило, из суспензии или раствора соединения или соли в жидком носителе, например этаноле, природном, синтетическом или полусинтетическом масле, таком как арахисовое масло и оливковое масло, глицерине или воде с ароматизаторами, подсластителями и/или красителями.

В случае, если композиция представлена в таблетированной форме, может быть использован любой фармацевтический носитель, обычно применяемый для получения твердых лекарственных форм. Примеры таких носителей включают целлюлозы, стеараты, такие как магния стеарат или стеариновая кислота, тальк, желатин, камедь, крахмалы, лактозу и сахарозу.

Таблетка может быть получена путем прессования или формования, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены посредством прессования в подходящем аппарате активного ингредиента в сыпучем виде, таком как порошок или гранулы, необязательно смешанным со связывающим средством, скользящими веществами, инертными разбавителями, смазывающими, поверхностно-активными или диспергирующими агентами. Формованные таблетки могут быть получены посредством формования в подходящем аппарате состава порошковой смеси, содержащей активные соединения, смоченные инертным жидким разбавителем и, необязательно, высушенные, и просеянные. Таблетки могут дополнительно быть покрыты оболочкой или иметь бороздки и могут быть образованы таким образом, чтобы обеспечить модифицированное (т.е. медленное или контролируемое) высвобождение активного ингредиента из них.

В случае, если композиция представлена в форме капсулы, пригодны любые обычные варианты инкапсулирования, например, с применением вышеупомянутых носителей в твердой желатиновой капсуле. В случае, если композиция представлена в форме мягкой желатиновой капсулы, могут рассматриваться любые фармацевтические носители, обычно применяемые для получения коллоидных растворов или суспензий, например водные камеди, целлюлозы, силикаты или масла, и их заключают в мягкую желатиновую капсулу.

Сухие порошковые композиции для местной доставки в легкое посредством ингаляции могут, например, быть представлены в различных первично пакующих системах (таких, как капсулы и картриджи, например желатина или ячеистые упаковки, например, покрытые алюминиевой фольгой), для применения в ингаляторе или инсуффляторе.

Упаковка лекарственной формы может подходить для доставки стандартной дозы или многократного дозирования. В случае доставки многих доз лекарственная форма может быть отмерена предварительно или отмеряться в процессе применения. Ингаляторы для сухих порошков следующим образом подразделяются на три группы: устройства (а) для единственной дозы, (b) для множества стандартных доз и (с) для множественной дозы.

Лекарственные формы как правило содержат порошковую смесь для ингаляции соединений изобретения и пригодную порошковую основу (несущее вещество), такое как. лактоза или крахмал. Применение лактозы является предпочтительным. Каждая капсула или картридж могут в целом содержать от 2 мкг до 400 мкг каждого терапевтически активного ингредиента. В качестве альтернативы активный ингредиент(ы) может быть представлен без наполнителей.

Для ингаляторов единственной дозы первого типа, одиночные дозы расфасованы производителем в маленькие контейнеры, которые являются чаще всего твердыми желатиновыми капсулами. Капсула должна быть извлечена из отдельной коробки или контейнера и вставлена в гнездо ингалятора. Затем капсула должна быть открыта или перфорирована пробойниками или режущими ножами для того, чтобы позволить части потока вдыхаемого воздуха пройти через капсулу для увлечения порошка или выброса порошка из капсулы через эти перфоративные отверстия под действием центробежной силы во время ингаляции. После ингаляции пустая капсула должна быть вновь удалена из ингалятора. Чаще всего для вставления и удаления капсулы необходим разбор ингалятора на составные части, что является операцией, которая может быть трудной и обременительной для некоторых пациентов. Другими недостатками, относящимися к применению твердых желатиновых капсул для ингаляционных порошков, являются (а) недостаточная защита против накопления влаги из окружающего воздуха, (b) проблемы с открыванием или перфорацией после того, как капсулы предварительно были подвергнуты воздействию критической относительной влажности, которая вызывает фрагментацию или сминание, и (с) возможная ингаляция фрагментов капсулы. Более того, было сообщено о неполном освобождении множества капсульных ингаляторов (например, Nielsen et al., 1997).

Некоторые капсульные ингаляторы имеют магазин, из которого отдельные капсулы могут быть перенесены в принимающую камеру, в которой происходит перфорация и опорожнение, как описано в WO 92/03175. Другие капсульные ингаляторы имеют вращающийся магазин с капсульными камерами, которые могут быть помещены на одну линию с воздушной трубкой для выброса дозы (например, WO 91/02558 и GB 2242134). Они включают в себя тип ингаляторов для множества стандартных доз вместе с блистерными ингаляторами, которые имеют в запасе ограниченное число стандартных доз на диске или полоске.

Блистерные ингаляторы обеспечивают лучшую защиту лекарственного средства от влажности, чем капсульные ингаляторы. Доступ к порошку осуществляется посредством перфорации оболочки, так же, как и блистерной фольги, или посредством отрывания покрывающей фольги. Когда вместо диска применяется блистерная полоска, количество доз может увеличиваться, но замена пустой полоски затруднительна для пациента. Следовательно, такие устройства часто являются одноразовыми с встроенной системой дозирования, включающей метод, примененный для транспортирования полоски и открытия карманов блистера.

Ингаляторы для множественной дозы не содержат предварительно отмеренные количества порошковой лекарственной формы. Они состоят из относительно большого контейнера и устройства для измерения дозы, которое должно приводиться в действие пациентом. Контейнер несет множественные дозы, которые отделяются по одной от основной массы порошка путем объемного вытеснения. Существуют различные принципы измерения дозы, включая вращаемые мембраны (например, ЕР 0069715) или диски (например, GB 2041763; ЕР 0424790; DE 4239402 и ЕР 0674533), вращаемые цилиндры (например, ЕР 0166294; GB 2165159 и WO 92/09322) и вращаемые пирамиды (например, WO 92/00771), все имеющие полости, которые должны быть заполнены порошком из контейнера. Другие многодозовые устройства имеют измеряющие заслонки (например, US 5201308 и WO 97/00703) или измеряющие поршни с локальным или кольцевым углублением для перемещения определенного объема порошка из контейнера в камеру для доставки или воздушный канал, например, ЕР 0505321, WO 92/04068 и WO 92/04928.

Воспроизводимое измерение дозы является одной из главных задач для устройств ингаляторов для множественной дозы.

Порошковая лекарственная форма должна проявлять хорошие и постоянные свойства текучести, поскольку заполнение чашек или полостей для измерения дозы в большинстве случаев происходит под влиянием силы гравитации.

Для повторно заряжаемого ингалятора с единственной дозой и ингалятора с множеством стандартных доз точность и воспроизводимость измерения дозы может гарантироваться производителем. Многодозовые ингаляторы с одной стороны могут содержать более высокое число доз, тогда как количество манипуляций для заправления дозы в целом будет меньше.

Поскольку поток вдыхаемого воздуха в многодозовых устройствах часто проходит через полость для измерения дозы, и поскольку массивные и неподвижные системы для измерения дозы и многодозовые ингаляторы не могут перемешиваться этим потоком вдыхаемого воздуха, масса порошка просто увлекается из полости и во время выброса получается небольшая деагломерация.

Следовательно, необходимы особые средства дезинтеграции. Однако на практике они не всегда являются частью конструкции ингалятора. В связи с большим количеством доз в многодозовых устройствах, адгезия порошка на внутренних стенках воздушного канала и средства деагломерации должны быть минимизированы и/или должна быть возможна регулярная очистка этих частей без влияния на остающиеся в устройстве дозы. Некоторые многодозовые ингаляторы имеют одноразовые контейнеры для лекарства, которые могут быть удалены после того, как было использовано установленное количество доз (например, WO 97/000703). Для таких полупостоянных многодозовых ингаляторов с одноразовыми контейнерами для лекарства точно определены требования для предотвращения накопления лекарства.

За исключением применений посредством ингаляторов сухого порошка композиции изобретения могут быть введены в виде аэрозолей, которые действуют при помощи газов-пропеллентов или посредством так называемых пульверизаторов, с помощью которых растворы фармакологически активных веществ могут распыляться под высоким давлением таким образом, чтобы получался аэрозоль вдыхаемых частиц. Преимуществом этих пульверизаторов является то, что можно полностью обходиться без применения пропеллентных газов.

Такие пульверизаторы описаны, например, в РСТ заявке на патент No. WO 91/14468 и Международной заявке на патент No. WO 97/12687, причем здесь сделаны ссылки к их содержанию.

Спреевые композиции для местной доставки в легкие путем ингаляции могут, например, составляться в виде водных растворов или суспензий или в виде аэрозолей, доставленных из контейнера, находящегося под давлением, такого как ингалятор с измеренной дозой, с применением пригодного жидкого пропеллента. Аэрозольные композиции, пригодные для ингаляции, могут быть или суспензией, или раствором и обычно содержат активный ингредиент(ы) и пригодный пропеллент, такой как фтороуглерод или водород-содержащий хлорофтороуглерод или их смеси, в особенности, гидрофтороалканы, например дихлородифторометан, трихлорофторометан, дихлоротетрафтороэтан, особенно 1,1,1,2-тетрафтороэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторо-н-пропан или их смесь. Углекислый газ или другой пригодный газ также могут применяться в качестве пропеллентов. Аэрозольная композиция может не содержать других наполнителей, кроме пропеллента, или может, необязательно, содержать дополнительные рецептурные наполнители, хорошо известные в данной области, такие как поверхностно-активные вещества, например олеиновую кислоту или лецитин и сорастворители, например этанол. Находящиеся под давлением лекарственные формы будут, как правило, сохраняться в коробке (например, алюминиевой коробке), закрытой клапаном (например, измеряющим клапаном) и встроенной в механизм, снабженный загубником.

Лекарственные препараты для введения путем ингаляции желательно имеют контролируемый размер частиц. Оптимальный размер частиц для ингаляции в бронхиальную систему обычно составляет 1-10 мкм, предпочтительно 2-5 мкм. Частицы, имеющие размер более 20 мкм, являются, как правило, слишком крупными для достижения мелких воздушных путей при ингаляции. Для достижения этих размеров частиц, частицы активного ингредиента при получении могут быть уменьшены в размерах при помощи стандартных средств, например, путем методов микронизации или сверхкритической жидкости. Требуемые фракции могут быть отделены путем воздушной сепарации или просеивания. Предпочтительно, если частицы будут кристаллическими.

Достижение высокой дозовой воспроизводимости при использовании микронизированных порошков является трудным в связи с их низкой сыпучестью и чрезмерной склонностью к агломерации. Для повышения эффективности сухих порошковых композиций частицам следует быть большими в ингаляторе, но маленькими при выбросе в респираторный тракт. Таким образом, обычно используется наполнитель, такой, как лактоза, маннит или глюкоза. Размер частиц наполнителя будет обычно больше, чем вдыхаемое лекарственное средство в настоящем изобретении. Когда наполнитель представляет собой лактозу, он обычно будет представлен в виде порошкообразной лактозы, предпочтительно кристаллического моногидрата альфа-лактозы.

Находящиеся под давлением аэрозольные композиции будут обычно помещены в коробки, оборудованные клапаном, особенно измеряющим клапаном. Коробки могут дополнительно быть покрыты пластиковыми материалами, например фтороуглеродным полимером, как описано в WO 96/32150. Коробки будут встроены в механизм для трансбуккальной доставки.

Обычные композиции для назальной доставки включают композиции, описанные выше для ингаляции, и дополнительно включают несжатые композиции в виде раствора или суспензии в инертном носителе, таком как вода, необязательно в комбинации со стандартными наполнителями, такими как буферы, антимикробные, мукоадгезивные агенты, агенты, изменяющие мышечный тонус, и агенты, изменяющие вязкость, которые могут быть введены путем интраназального накачивания.

Обычные кожные и чрескожные лекарственные формы содержат стандартный водный или неводный носитель, например крем, мазь, лосьон или пасту или представлены в форме медицинского пластыря, повязки или мембраны.

Соотношения, в которых (а) кортикостероид и (b) антагонист M3 мускариновых рецепторов могут применяться в соответствии с изобретением, могут изменяться. Активные вещества (а) и (b) могут быть представлены в виде их сольватов или гидратов. В зависимости от выбора соединений (а) и (b) массовые отношения, которые могут применяться в объеме настоящего изобретения, изменяются на основании различных молекулярных масс различных видов солей. Фармацевтические комбинации в соответствии с изобретением могут содержать (а) и (b), как правило, в отношении по массе (b):(а) в диапазоне от 1:100 до 100:1, предпочтительно, от 1:50 до 50:1.

Массовые отношения, указанные ниже, основаны на соединении (b), представленном как 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и кортикостероиды будесонид и беклометазона дипропионат, которые являются особенно предпочтительными в соответствии с изобретением.

Фармацевтические комбинации в соответствии с изобретением могут содержать (а) и (b) в случае будесонида, например, в массовом отношении (b):(а) в диапазоне от 1:10 до 50:10, предпочтительно, от 1:5 до 10:1, предпочтительно, от 1:4 до 5:1, наиболее предпочтительно, от 1:2 до 2:1.

Фармацевтические композиции, в соответствии с изобретением, содержащие комбинации (а) и (b), обычно вводятся таким образом, что 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и будесонид присутствуют вместе в дозах от 5 до 5000 мкг, предпочтительно от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно, от 15 до 1000 мкг, еще, лучше - от 20 до 800 мкг в одной дозе.

Например, без дополнительного ограничения объема изобретения, комбинации, в которых 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид применяется как (b) и будесонид применяется как (а), композиции, в соответствии с изобретением могут содержать, например, от 20 до 1000 мкг 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромида и от 50 до 500 мкг будесонида.

Например, комбинации активного вещества в соответствии с изобретением могут содержать 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и (а), в случае беклометазона дипропионата в отношении по массе (b):(а) в диапазоне от приблизительно 1:100 до 50:1, предпочтительно, от 1:50 до 30:1, предпочтительно, от 1:10 до 20:1, наиболее предпочтительно, от 1:5 до 10:1.

Фармацевтические композиции, в соответствии с изобретением, содержащие комбинации (а) и (b), обычно вводятся таким образом, что 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и беклометазона дипропионат присутствуют вместе в дозах от 5 до 5000 мкг, предпочтительно, от 50 до 2000 мкг, более предпочтительно, от 100 до 1000 мкг, еще более предпочтительно, от 200 до 800 мкг в одной дозе.

Например, без дополнительного ограничения объема изобретения, комбинации, в которых 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид применяется как (b) и беклометазона дипропионат применяется как (а), композиции, в соответствии с изобретением, могут содержать, например, от 20 до 1000 мкг 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромида и от 20 до 800 мкг беклометазона дипропионата.

Вышеописанные примеры возможных доз, применимых для комбинаций в соответствии с изобретением, следует понимать как относящиеся к дозам на один прием. Однако эти примеры не следует понимать как исключающие возможность многоразового введения комбинаций в соответствии с изобретением. В зависимости от медицинских показаний пациенты могут получать ингаляции многократно. В качестве примера, пациенты могут получать комбинации в соответствии с изобретением например два или три раза (например, два или три вдувания с помощью порошкового ингалятора, многодозового ингалятора и т.д.) утром каждый день лечения. Поскольку вышеописанные примеры доз следует понимать только как примеры доз для однократного применения (т.е. на одно вдувание), многократное применение комбинаций в соответствии с изобретением приводит к многократным дозам вышеописанных примеров. Применение комбинаций в соответствии с изобретением может быть, например, один раз в день, или, в зависимости от продолжительности действия антихолинергического агента, дважды в день, или один раз каждые 2 или 3 дня, или даже по принципу "при необходимости" (три или более раз в день время от времени).

Предпочтительно, композиция представлена в форме стандартной дозы, например, таблетки, капсулы или измеренной дозы аэрозоля, так, что пациент может принимать однократную дозу.

Каждая единица дозы содержит соответственно от 20 мкг до 1000 мкг и, предпочтительно, от 50 мкг до 400 мкг М3-антагониста в соответствии с изобретением, или его фармацевтически приемлемой соли, и от 1 мкг до 800 мкг и, предпочтительно, от 20 мкг до 500 мкг кортикостероида в соответствии с изобретением.

Количество каждой активной формы, которая требуется для достижения терапевтического эффекта, будет, естественно, изменяться в зависимости от конкретной активной формы, пути введения, субъекта, подвергающегося лечению и конкретного нарушения или заболевания, которое лечат.

Активные ингредиенты могут вводиться от 1 до 6 раз в день, адекватно для проявления требуемой активности. Предпочтительно, чтобы активные ингредиенты вводились один или два раза в день.

Предполагается, что все активные агенты будут вводиться в одно и то же время, или очень близко по времени. В качестве альтернативы одна или две активные формы смогут применяться утром и другая (другие) позднее в течение дня. Или, по другому сценарию, одна или две активных формы смогут применяться дважды в день и другая (другие) один раз в день, или в одно и то же время, как происходит при дозировании один или два раза в день, или отдельно. Предпочтительно, по меньшей мере, два, и, более предпочтительно, все активные формы принимаются вместе в одно и то же время. Предпочтительно, что, по меньшей мере, две и, более предпочтительно, все активные формы будут вводиться в виде смеси.

Композиции активных веществ в соответствии с изобретением предпочтительно вводятся в виде композиций для ингаляции, доставляемых при помощи ингаляторов, особенно сухих порошковых ингаляторов, однако, возможны любые другие формы для или парентерального, или перорального применения. Здесь применение ингаляционных композиций осуществляет предпочтительную форму для применения, особенно в лечении обструктивных заболеваний легких или для лечения астмы.

Следующие формы лекарственных препаратов приводятся в качестве примеров состава:

Пример 1. Порошок для ингаляций

Ингредиент	Количество в мкг
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид	100
Будесонид	200
Лактоза	10200

Пример 2. Порошок для ингаляций

Ингредиент	Количество в мкг
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид	100
Беклометазона пропионат	125
Лактоза	10275

Пример 3. Порошок для ингаляций

Ингредиент	Количество в мкг
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид	100
Флутиказона пропионат	125
Лактоза	10275

Пример 4. Порошок для ингаляций

Ингредиент	Количество в мкг
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид	100
Мометазона фуроат	250
Лактоза	10150

Пример 5. Порошок для ингаляций

Ингредиент	Количество в мкг
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид	100
Циклесонид	250
Лактоза	10150

Пример 6. Аэрозоль

Ингредиент	% по массе
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид	0,33
Будесонид	0,55
Лецитин	0,27
TG134a:TG227 2:3	до 100

Пример 7. Аэрозоль

Ингредиент	Количество в мкг
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид	0,25
Флутиказона пропионат	0,40
Изопропила миристат	0,10
TG227	до 100

Фармакологическая активность

Неожиданно обнаружено, что при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей может наблюдаться благоприятный терапевтический эффект, если антимускариновый агент по изобретению применять в сочетании с одним или более кортикостероидами. В свете данного эффекта фармацевтические комбинации в соответствии с изобретением могут применяться в меньших дозах, чем применялись бы в случае введения индивидуальных соединений обычным путем в виде монотерапии. Это уменьшает нежелательные побочные эффекты, такие, которые могут наблюдаться, например, при введении кортикостероидов.

Вышеуказанные композиции являются характерными примерами предпочтительных вариантов осуществления изобретения, где М3-антагонист по изобретению находится в комбинации с кортикостероидом. Эти новые комбинации представляют значительные терапевтические преимущества относительно комбинаций М3-антагонистов и кортикостероидов, уже известных в данной области.

В частности, комбинация М3-антагониста по изобретению с кортикостероидом, таким, как будесонид или беклометазон, вызывает более значительное и постоянное ингибирование сократимости трахеи в ответ на аллергены, чем терапевтически эквивалентная комбинация тиотропия бромида с будесонидом или беклометазоном.

Следующие сравнительные примеры описывают благоприятные свойства комбинаций, содержащих М3-антагонист по изобретению, т.е. 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид (соединение 1).

Материалы и методы

Используют самцов морской свинки Данкин-Хартли (массой 380-420 г) из Harlan Ibérica (St. Feliu de Codines, Spain). Их размещают со свободным доступом к пище и воде в помещениях с температурой 22±2°С и 12-часовым циклом смены дня и ночи до начала эксперимента.

Животных сенсибилизируют при помощи двух сеансов аэрозолизации раствором, содержащим 5 мг/мл яичного альбумина в нулевой день и в течение 7 дней исследования. Процедура аэрозолизации состоит из 30-ти распылений (распылителем Эфбе) с интервалом 5 минут в присутствии животных, удерживаемых в ящике из плексигласа в течение 10 минут с начала процедуры.

Между 14 и 20 днями от начала эксперимента животных усыпляют и забирают ткань трахеи. Одно кольцо трахеи иссекают и помещают в ванночку, содержащую раствор Кребса. После прикрепления к датчику изометрического натяжения ткань подвергают базовому уровню натяжения покоя в 1 г, уравновешивают в смеси 5% СO ₂ в O₂ и поддерживают при 37°С.

Препаратам позволяют достигнуть равновесия в течение периода времени не менее 60 минут и затем носитель или соединение (соединения), которые испытывают, добавляют в ванночку. Сначала добавляют кортикостероиды (если они присутствуют), и, после периода инкубации в 45 минут, следующим шагом добавляют М3-антагонист, позволяя системе отстаиваться в течение 15 минут. После этого добавляют яичный альбумин (при конечной концентрации в ванночке 10 мкг/мл) для вызывания ответа в виде сокращения, который сразу же измеряют.

Ответ в виде сокращения, измеренного датчиком изометрического натяжения, выражают в мг.

Результаты

Полученные результаты представлены в таблице.

СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ БУДЕСОНИДА, БЕКЛОМЕТАЗОНА И ИХ КОМБИНАЦИЙ С СОЕДИНЕНИЕМ 1 И ТИОТРОПИЕМ НА УГНЕТЕНИЕ СОКРАТИМОСТИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ АНТИГЕНОМ В ВЫДЕЛЕННЫХ КОЛЬЦАХ ТРАХЕИ МОРСКИХ СВИНОК, СЕНСИБИЛИЗИРОВАННЫХ ЯИЧНЫМ АЛЬБУМИНОМ
СОЕДИНЕНИЕ	КОЛИЧЕСТВО ИССЛЕДУЕМЫХ ЖИВОТНЫХ	СОКРАТИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ НА ЯИЧНЫЙ АЛЬБУМИН ( мг) (средний ± стандартная средняя ошибка)	% ИНГИБИРОВАНИЯ СОКРАТИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА
НОСИТЕЛЬ	23	886±108	-
БУДЕСОНИД (10 мкМ)	17	435±68	51
БЕКЛОМЕТАЗОН (10 мкМ)	6	778±83	12
СОЕДИНЕНИЕ 1 (10 мкМ)+ БУДЕСОНИД (10 мкМ)	9	325±81	63
СОЕДИНЕНИЕ 1 (10 мкМ)+ БЕКЛОМЕТАЗОН (10 мкМ)	7	478±61	46
ТИОТРОПИЙ (10 мкМ)+ БУДЕСОНИД (10 мкМ)	8	523±147	41
ТИОТРОПИЙ (10 мкМ)+ БЕКЛОМЕТАЗОН (10 мкМ)	6	612±109	31

Результаты, суммированные в таблице и на чертеже, демонстрируют следующие эффекты:

Будесонид в отдельности вызывает стойкий эффект ингибирования сократительного ответа, в то время, как беклометазон вызывает меньший эффект. Результаты для будесонида совпадают с результатами, полученными Persson et al. (Int Arch Allergy Appl Immunol 1989;88:381-385), которые пришли к заключению, что будесонид снижал чувствительность вызванных антигеном и запускаемых IgE сокращений колец трахеи морской свинки.

Когда соединение 1 связано с будесонидом, но поддерживая его соответствующее время инкубации, ингибирование больше, чем полученное при применении будесонида в отдельности.

С другой стороны, когда тиотропий связан с будесонидом, ингибирование несколько меньше, чем вызванное применением стероидного агента в отдельности.

Когда соединение 1 связано с беклометазоном, полученное ингибирование больше, чем ингибирование, вызываемое только беклометазоном.

Когда тиотропий связан с беклометазоном, полученное ингибирование также больше, чем ингибирование, вызванное стероидным агентом в отдельности, но эффект не такой значительный, как эффект, полученный с соединением 1.

В любом случае ингибирующий эффект, вызванный ассоциациями кортикостероидов и соединения 1, больше, чем эффекты, вызванные ассоциациями тех же самых кортикостероидов и тиотропия.

В заключение, настоящий эксперимент подтверждает, что сочетания М3-антагонистов настоящего изобретения со стероидными агентами будут более активно ингибировать сократительный ответ на антиген в трахеальных кольцах активно сенсибилизированных морских свинок, чем ассоциации тиотропия с такими же стероидными агентами.

Следовательно, комбинации изобретения обладают терапевтически выгодными свойствами, которые делают их особенно пригодными для лечения респираторных заболеваний у всех типов пациентов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Чертеж показывает ингибирующий эффект на сокращение, вызванное антигеном в выделенном кольце трахеи морской свинки, сенсибилизированной яичным альбумином, кортикостероидов в отдельности или в комбинации с М3-антагонистами настоящего изобретения.