1h-индазолы, бензотиазолы, 1, 2-бензоизоксазолы, 1, 2-бензоизотиазолы и хромоны и их получение и применения

Формула изобретения

1. Соединение, выбранное из формул I, II, V, VI, VII и VIII







где Х¹ означает СН;

Х² -X⁵ означают каждый независимо СН или С-, где -С представляет место присоединения группы В и где один из Х²-Х ⁵ означает -С;

Х⁷-Х¹⁰ означают каждый независимо СН или CR²;

Х¹⁸ -Х²¹ означают каждый независимо СН или CR⁵ ;

Х²² и Х²³ означают каждый независимо СН или CR¹², где по меньшей мере один из X²² или X²³ означает CR¹²;

X²⁴ означает СН;

В означает СН₂ или С=O;

В¹ означает СН;

Y означает кислород или серу;

Z означает О;

m означает 2;

R означает водород;

R² и R⁵ означают каждый независимо (С₁-С₆)алкил, (С₈-С₈ )циклоалкил, галоген, имидазолил, замещенный (С₁-С ₆)алкилом и/или группой оксо, или OR⁹;

R⁹ означает водород, (С₁-С₆)алкил, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз фтором, или (С₄-С₈)циклоалкилалкил,

R¹² означает (С₁-С₆)алкоксигруппу, которая является замещенной один или несколько раз фтором, незамещенный тиазолил, тиазолил, замещенный (С₁-С₆)алкилом, незамещенный оксазолил, дигидропиранил, тетрагидропиранил или тетрагидропиранилокси, и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы I.

3. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы II.

4. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы V.

5. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы VI.

6. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы VII.

7. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы VIII.

8. Соединение по п.1, где R в формулах I и VI означает водород.

9. Соединение по п.1, где упомянутое соединение выбрано из формул II и V и по меньшей мере один из заместителей R² и R⁵ означает (С₁-С₆)алкил.

10. Соединение по п.1, где упомянутое соединение выбрано из формул II и V и по меньшей мере один R⁹ означает (С ₁-С₆)алкил.

11. Соединение по п.1, где упомянутое соединение выбрано из формул II и VI и В означает С=O.

12. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы V и В означает С=O.

13. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы II и Y означает серу.

14. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы VI и R¹² означает оксазолил, тиазолил, 4-метилтиазолил или 5-метилтиазолил.

15. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы VI и R¹² представляет формулу Х и означает тетрагидропиран или дигидропиран.

16. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы II и R¹² означает 3-метил-имидазолидин-2-он или 3-изопропилимидазолидин-2-он.

17. Соединение по п.1, где R¹² означает галоидированную алкоксигруппу.

18. Соединение по п.1, где R¹² означает метоксигруппу, трифторметоксигруппу, этоксигруппу, циклопропилметоксигруппу или циклопропил.

19. Соединение по п.1, где R⁵ означает метоксигруппу.

20. Соединение по п.1, где В означает СН₂.

21. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы II и R означает (С₁-С₆)алкил.

22. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы II и R² означает (С₃-С₈)циклоалкил.

23. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы II и R² означает галоген.

24. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы II и R² означает имидазолил, замещенный (С ₁-С₆)алкилом и/или группой оксо.

25. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы II и R² означает OR⁹.

26. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы V и R⁵ означает (С₁-С₆)алкил.

27. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы V и R⁵ означает (С₃-С ₈)циклоалкил.

28. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы V и R⁵ означает галоген.

29. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы V и R⁵ означает имидазолил, замещенный (С₁-С₆)алкилом и/или группой оксо.

30. Соединение по п.1, где упомянутое соединение означает соединение формулы V и R⁵ означает OR ⁹.

31. Соединение по п.24, где R⁹ означает (С₁-С₆)алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими F.

32. Соединение по п.29, где R⁹ означает (С₁-С₆ )алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими F.

33. Соединение по п.1, где упомянутое соединение выбрано из

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-1,2-бензизотиазола, 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-индазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(трифторметокси)-1H-индазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(1,3-оксазол-2-ил)-1H-индазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-индазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индазола,

3-(1,4-диазабицикло [3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(трифторметокси)-1H-индазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-метокси-1,2-бензизотиазола,

4-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-1H-индазола и их фармацевтически приемлемых солей.

34. Соединение по п.1, где упомянутое соединение выбрано из

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-4H-хромен-4-она и

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазола;

и их фармацевтически приемлемых солей.

35. Соединение по п.1, где упомянутое соединение выбрано из

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-1,2-бензизоксазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-индазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(этокси)-1,2-бензизотиазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(трифторметокси)-1,2-бензизотиазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-7-(метокси)-1,2-бензизотиазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-ил-метил)-5-(метокси)-4H-хромен-4-она,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-ил-метил)-6-(метокси)-4H-хромен-4-она,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-ил-метил)-7-(метокси)-4H-хромен-4-она,

6-(циклопропилметокси)-3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-1,2-бензизотиазола,

6-циклопропил-3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-1,2-бензизотиазола и,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индазола;

и их фармацевтически приемлемых солей.

36. Соединение по п.1, где упомянутое соединение выбрано из

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(метокси)-1,2-бензизотиазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-ил-метил)-5-(метокси)-4H-хромен-4-она,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-ил-метил)-7-(метокси)-4H-хромен-4-она,

6-бром-3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-1,2-бензизотиазола,

1-[3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-1,2-бензизотиазол-6-ил]-3-изопропилимидазолидин-2-она,

1-[3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-1,2-бензизотиазол-6-ил]-3-метилимидазолидин-2-она,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(1,3-оксазол-2-ил)-1H-индазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(1,3-оксазол-2-ил)-1H-индазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(дифторметокси)-1H-индазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(дифторметокси)-1H-индазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)-1H-индазола,

3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазола,

(3E)-3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илметилен)-6-метокси-2,3-дигидро-4H-хромен-4-она,

(3E)-3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илметилен)-5-метокси-2,3-дигидро-4H-хромен-4-она, и

(3E)-3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илметилен)-7-метокси-2,3-дигидро-4H-хромен-4-она;

и их фармацевтически приемлемых солей.

37. Соединение по п.32, где упомянутое соединение представлено гидрохлоридной или гидроформиатной солью.

38. Соединение по п.37, где упомянутое соединение выбрано из

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-1,2-бензизотиазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-индазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабипикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(трифторметокси)-1H-индазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(1,3-оксазол-2-ил)-1H-индазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-индазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло [3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(трифторметокси)-1H-индазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-метокси-1,2-бензизотиазола,

гидроформиата 4-(1,4-диазабицикло [3.2.2]нон-4-илкарбонил)-1Н-индазола.

39. Соединение по п.34, где упомянутое соединение выбрано из

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-4H-хромен-4-она и

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазола.

40. Соединение по п.35, где упомянутое соединение представлено гидрохлоридной или гидроформиатной солью.

41. Соединение по п.40, где упомянутое соединение выбрано из

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-1,2-бензизоксазола,

гидрохлорида 3-(1,4-Диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-индазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(этокси)-1,2-бензизотиазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(трифторметокси)-1,2-бензизотиазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-7-(метокси)-1,2-бензизотиазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-ил-метил)-6-(метокси)-4H-хромен-4-она,

гидроформиата 6-(циклопропилметокси)-3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-1,2-бензизотиазола,

гидроформиата 6-циклопропил-3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-1,2-бензизотиазола и

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индазола.

42. Соединение по п.36, где упомянутое соединение представлено гидрохлоридной или гидроформиатной солью.

43. Соединение по п.42, где упомянутое соединение выбрано из

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(метокси)-1,2-бензизотиазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-ил-метил)-5-(метокси)-4H-хромен-4-она,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-ил-метил)-7-(метокси)-4H-хромен-4-она,

гидроформиата 6-бром-3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-1,2-бензизотиазола,

гидроформиата 1-[3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-1,2-бензизотиазол-6-ил]-3-изопропилимидазолидин-2-она,

гидроформиата 1-[3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-1,2-бензизотиазол-6-ил]-3-метилимидазолидин-2-она,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло [3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(1,3-оксазол-2-ил)-1H-индазола,

гидрохлорида 3-(1,4-диазабицикло [3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(1,3-оксазол-2-ил)-1H-индазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(дифторметокси)-1H-индазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло [3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(дифторметокси)-1H-индазола,

гидроформиата 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)-1H-индазола,

гидрохлорида 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазола,

гидроформиата (3E)-3-(1,4-диазабицикло [3.2.2]нон-4-илметилен)-6-метокси-2,3-дигидро-4H-хромен-4-она,

гидроформиата (3Е)-3-(1,4-диазабицикло [3.2.2]нон-4-илметилен)-5-метокси-2,3-дигидро-4H-хромен-4-она, и

гидроформиата (3E)-3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илметилен)-7-метокси-2,3-дигидро-4Я-хромен-4-она.

44. Соединение по п.1, где упомянутое соединение представляет собой 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(1,3-оксазол-2-ил)-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.

45. Соединение по п.1, где упомянутое соединение представляет собой 3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-илкарбонил)-6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.

46. Фармацевтическая композиция для активирования/стимулирования никотинового рецептора -7 у пациента, включающая соединение по любому из пп.1-45 и фармацевтически приемлемый носитель.

47. Применение соединения по любому из пп.1-45 для селективной активации/стимуляции никотиновых рецепторов -7 у пациента, у которого такая активация/стимуляция дает терапевтический эффект.

48. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения пациента, страдающего психотическим заболеванием, нейродегенеративным заболеванием, включая дисфункцию холинергической системы, и/или нарушения состояния памяти и/или познавательной способности.

49. Применение по п.48, где упомянутый пациент страдает шизофренией, страхом, манией, депрессией, маниакальной депрессией, синдромом Туретта, болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера, деменцией телец Леви, амиотрофическим латеральным склерозом, повреждением запоминания, потерей памяти, дефицитом познавательной способности, дефицитом внимания и/или дефицитом внимания и гиперреактивности.

50. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения пациента, страдающего от деменции и/или другого состояния с потерей памяти.

51. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения пациента, страдающего повреждением памяти вследствие болезни Альцгеймера, слабым когнитивным нарушением из-за возраста, шизофренией, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Крейтцфельда-Якоба, депрессией, старением, травмой головы, инсультом, гипоксией ЦНС, церебральной сенильностью, мультиинфарктной деменцией, инфицированием ВИЧ и/или сердечно-сосудистым заболеванием.

52. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения и/или предупреждения деменции у пациента с болезнью Альцгеймера.

53. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения пациента для воздержания от алкоголя или лечения пациента с помощью антиинтоксикационной терапии.

54. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения пациента, чтобы обеспечить нейропротекцию от повреждения, ассоциированного с инсультами и ишемией и индуцированной глутаматом экситотоксичности.

55. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения пациента, страдающего от склонности к никотину, боли, нарушения суточного ритма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, ожирения и/или диабета.

56. Применение соединения по любому из пп.1-45 для стимулирования прекращения курения у пациента.

57. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения пациента, страдающего слабым когнитивным повреждением (MCI), васкулярной деменцией (VaD), связанным с возрастным снижением познавательной способности (AACD), амнезией, ассоциированной с хирургической операцией на открытом сердце, остановкой сердца и/или общей анестезией, дефицитами памяти от воздействия анестетиков, лишением сна, вызванного когнитивным нарушением, синдромом хронической усталости, нарколепсией, связанной со СПИД деменцией, связанным с эпилепсией когнитивным нарушением, синдромом Дауна, связанной с алкоголизмом деменцией, нарушением памяти, вызванным употреблением лекарства/субстанции, боксерской деменцией (боксерским синдромом) и деменцией животных.

58. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения потери памяти.

59. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения пациента, страдающего повреждением памяти.

60. Применение по п.59, где упомянутое повреждение памяти происходит из-за сниженной активности никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.

61. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения или профилактики заболевания или состояния, возникающего в результате дисфункции трансмиссии никотиновых ацетилхолиновых рецепторов у пациента.

62. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения или профилактики заболевания или состояния, возникающего в результате дефектного или со сбоями функционирования никотиновых ацетилхолиновых рецепторов у пациента.

63. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения или профилактики заболевания или состояния, возникающего в результате подавленной трансмиссии никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.

64. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения или профилактики заболевания или состояния, возникающего в результате утраты холинергических синапсов у пациента.

65. Применение соединения по любому из пп.1-45 для защиты нейронов у пациента от нейротоксичности, индуцированной активацией рецепторов 7nACh.

66. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения или профилактики нейродегенеративного нарушения путем ингибирования связывания пептидов А рецепторами 7nACh у пациента.

67. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения пациента, страдающего воспалительным заболеванием.

68. Применение по п.67, в котором упомянутое воспалительное заболевание означает ревматоидный артрит, диабет или сепсис.

69. Применение по любому из пп.44-67, где упомянутым пациентом является человек.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.