ингибиторы репликации вируса гепатита с
Классы МПК: | C07D487/04 орто-конденсированные системы C07D491/14 орто-конденсированные системы C07D498/14 орто-конденсированные системы C07D487/14 орто-конденсированные системы C07D471/14 орто-конденсированные системы C07D471/04 орто-конденсированные системы C07D513/14 орто-конденсированные системы A61K31/55 содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол A61K31/403 конденсированные с карбоциклическими кольцами, например карбазол A61K31/407 конденсированные с гетероциклическими системами, например кеторолак, фисостигмин A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол A61P31/14 против вирусов РНК |
Автор(ы): | ХУДИМА Томас У. (US), ЖЕНГ Ксиаофан (US), ХЕ Фенг (US), ДИНГ Мин (US), БЕРГСТРОМ Карл П. (US), ХЕВАВАСАМ Пиясена (US), МАРТИН Скотт У. (US), ДЖЕНТЛЗ Роберт Г. (US) |
Патентообладатель(и): | БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2005-07-15 публикация патента:
27.04.2010 |
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, представленных формулой (I)
где n равно 0,1 или 2, А представляет собой пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, В представляет собой 5-9-членное кольцо, содержащее 0 или 1 двойную связь и необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода; причем в кольце необязательно имеются один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-С6-алкокси, C1-С6-алкоксикарбонил, C1-С6-алкил, карбокси, циано, гидрокси, гидрокси-С1-С6-алкил, ди-С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкил, (NR4R5 )-карбонил и оксо; R1 выбран из -C(O)NR4 R5 - CO2R4, 5-тетразолил, циано; каждый R2 независимо выбран из группы, включающей C1-С6-алкил, амино, бензилокси, гало, гидрокси; R3 представляет собой 5-7-членное циклоалкильное кольцо; значения остальных радикалов указаны в формуле настоящего изобретения. Изобретение также относится к способу получения, способу ингибирования функции HCV репликона, способу ингибирования функции HCV NS5B белка. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл.
![ингибиторы репликации вируса гепатита с, патент № 2387655](/images/patents/76/2387655/2387655.jpg)
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I)
где n равно 0, 1 или 2,
А представляет собой пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы,
В представляет собой 5-9-членное кольцо, содержащее 0 или 1 двойную связь и необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода;
причем в кольце необязательно имеются один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-С6-алкокси, C1-С6-алкоксикарбонил, C1-С6-алкил, карбокси, циано, гидрокси, гидрокси-С1-С6-алкил, ди-С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкил, (NR4R5 )-кapбoнил и оксо;
R1 выбран из -(C(O)NR 4R5 - CO2R4, 5-тетразолил, циано,
каждый R2 независимо выбран из группы, включающей C1-С6-алкил, амино, бензилокси, гало, гидрокси;
R3 представляет собой 5-7-членное циклоалкильное кольцо;
R4 выбран из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, (ди-С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкил;
R 5 выбран из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, (ди-С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкил, фенил, фенил-С1-С6-алкил, замещенный 2 заместителями, выбранными из C1-С6-алкокси, гидрокси, (NR6R7)карбонил, -S(O)2R 8, -S(O)2NR6R7,
,
,
и
или NR4R5 вместе представляют собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил. гомопиперидинил, морфолинил, которые замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-С6-алкила, гидрокси, ди-С1-С6-алкиламино, пирролидинила и пиридинила;
R6 и R7 независимо выбраны из водорода и С1-С6-алкила;
R 8 выбран из С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, фенила и пятичленного гетероарила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из азота, причем указанный гетероарил содержит один заместитель, выбранный из С1-С6-алкила;
R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, выбранный из азота;
R11 представляет собой С3-С7-циклоалкил, фенил, пятичленное насыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из азота; пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, содержащее 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, причем эти кольца необязательно содержат один заместитель, выбранный из С1-С6-алкоксикарбонил-С2-С6-алкенила, фенила, карбокси-С2-С6-алкенила, карбокси-С1-С6-алкила и пятичленного ароматического кольца, содержащего 2 гетероатома, выбранных из азота и серы, причем фенил и гетероарил замещены одним заместителем, независимо выбранным из С1-С6-алкоксикарбонил-С2-С7-алкенила, карбокси, карбокси-С2-С6-алкенила, карбоксиалкила и гидрокси,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где А представляет собой фурил, фенил или пиридинил.
3. Соединение по п.1, где В представляет собой 5-9-членное кольцо, содержащее 0 или 1 двойную связь и необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода, причем в кольце необязательно имеются один или два заместителя, независимо выбранных из C1-С6-алкокси, C1-С6-алкоксикарбонила, карбокси, гидрокси, (NR4R5)-кapбoнилa и оксо.
4. Соединение по п.1, где В представляет собой семичленное кольцо, содержащее 0 или 1 двойную связь и необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода, причем в кольце необязательно имеются один или два заместителя, независимо выбранных из C1-С6-алкокси, C1-С6-алкоксикарбонила, карбокси, гидрокси, (NR4R5)-кapбoнилa и оксо.
5. Соединение по п.4, где R4 выбран из группы, включающей C1-С6-алкил, (ди-С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкил, R5 выбран из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, гидрокси-C1-С6-алкил, (ди-С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкил, (NR 6R7)-кapбoнил, -S(O)2R8 , S(O)2NR6R7, или NR4 R5 вместе представляют собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперидинил, морфолинил, которые замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, гидрокси, ди-С1-С6-алкиламино, пирролидинила и пиридинила.
6. Соединение по п.1, где R1 выбран из -C(O)NR 4R5 и -CO2R4.
7. Соединение по п.1, где R1 представляет собой -C(O)NR 4R5, R4 является водородом, а R 5 представляет собой -S(O)2R8 или -S(O)2NR6R7.
8. Соединение по п.1, в котором R1 является -C(O)NR4R 5, R4 является водородом, R5 является
выбрано из группы, состоящей из
,
,
,
,
,
,
,
,
,
.
9. Соединение по п.1, где каждый R2 независимо выбран из гало и гидрокси.
10. Соединение по п.1, где n равно 0 или n равно 1, a R2 представляет собой гало.
11. Соединение по п.1 формулы (II)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
А выбрано из фурила, фенила или пиридинила,
В представляет собой 5-9-членное кольцо, содержащее 0 или 1 двойную связь и необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода, причем в кольце необязательно имеются один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей Cl-С6-алкокси, C1-С6-алкоксикарбонила, карбокси, гидрокси, (NR 4R5)-карбонила и оксо;
R1 выбран из -C(O)NR4R5 и -СО2 R4;
R2 выбран из бензилокси, гидрокси;
R4 выбран из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, (ди-С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкил;
R5 выбран из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, (ди-С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкил, -S(O)2R8 , -S(O)2R6R7, и
или NR4R5 вместе представляют собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперидинил, морфолинил, которые замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-С6-алкила, гидрокси, ди-С1-С6-алкиламино, пирролидинила и пиридинила;
R6 и R7 независимо выбраны из водорода и C1-С6-алкила;
R 8 выбран из С3-С7-циклоалкила, фенила и пятичленного гетероарила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из азота, причем указанный гетероарил содержит один заместитель, выбранный из C1-С6-алкила;
R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, выбранный из азота; и
R11 представляет собой фенил, пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, содержащее 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, причем эти кольца необязательно содержат один заместитель, выбранный из С1-С6-алкоксикарбонил-С2-С6-алкенила, фенила, карбокси-С2-С6-алкенила и карбокси-С1-С6-алкила, причем фенил и гетероарил замещены одним заместителем, независимо выбранным из карбокси, карбокси-С2-С6-алкенила.
12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из ;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
и
.
13. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из ;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
и
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Способ получения
где Ra представляет собой C1-С6-алкил, a R2 отсутствует или представляет собой С1-С6-алкокси или гало, включающий взаимодействие
в щелочных условиях в непротонном растворителе.
15. Способ ингибирования функции HCV репликона, включающий контактирование HCV репликона с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
16. Способ ингибирования функции HCV NS5B белка, включающий контактирование HCV NS5B белка с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D487/04 орто-конденсированные системы
Класс C07D491/14 орто-конденсированные системы
Класс C07D498/14 орто-конденсированные системы
Класс C07D487/14 орто-конденсированные системы
Класс C07D471/14 орто-конденсированные системы
Класс C07D471/04 орто-конденсированные системы
Класс C07D513/14 орто-конденсированные системы
Класс A61K31/55 содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол
Класс A61K31/403 конденсированные с карбоциклическими кольцами, например карбазол
Класс A61K31/407 конденсированные с гетероциклическими системами, например кеторолак, фисостигмин
Класс A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол
Класс A61P31/14 против вирусов РНК