гранулы, содержащие парацетамол, нпвс и сахароспирт, полученные экструзией расплава

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения боли, и/или воспаления, и/или лихорадки, содержащая гранулированный компонент, включающий множество затвердевших расплавленных гранул сахароспирта, содержащего включенные в него соль нестероидного противовоспалительного средства (соль НПВС) и парацетамол, где процент массового отношения соли НПВС к парацетамолу составляет от 1:5 до 3:1.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где соль НПВС равномерно диспергирована в сахароспирте.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где соль НПВС включает соль ибупрофена, напроксена, флурбипрофена, фенопрофена, кетопрофена и фенбуфена.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, где соль НПВС включает соль ибупрофена и флурбипрофена.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, где соль НПВС включает соль рацемического ибупрофена.

6. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, где соль НПВС выбрана из соли щелочного металла, соли щелочноземельного металла, соли амина или аминокислотной соли НПВС.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где соль НПВС включает соль щелочного металла НПВС.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, где соль НПВС включает калиевую или натриевую соль, особенно натриевую соль.

9. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, где затвердевшие расплавленные гранулы получены путем полного плавления сахароспирта.

10. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, где сахароспирт образуется при восстановлении моносахарида или дисахарида.

11. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, где сахароспирт имеет точку плавления между 80 и 170°С, предпочтительно точку плавления между 90 и 125°С.

12. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, где сахароспирт включает D-сорбит, ксилит, адонит, арабит, мезоэритрит или их смеси.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, где сахароспирт включает D-сорбит или ксилит, особенно ксилит.

14. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, где соль НПВС находится в количестве, большем или равном 20% по массе от гранулированного компонента.

15. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, где сахароспирт находится в количестве, меньшем или равном 25% по массе от гранулированного компонента.

16. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, где парацетамол равномерно диспергирован в сахароспирте.

17. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, где парацетамол находится в количестве, большем или равном 30% по массе от гранулированного компонента.

18. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, где композиция дополнительно содержит разрыхлитель.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, где разрыхлитель находится в гранулированном компоненте фармацевтической композиции.

20. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, где композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный фармацевтически активный ингредиент.

21. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, где состав дополнительно содержит образующий капилляры агент, который нерастворим в воде.

22. Фармацевтическая композиция по п.21, где образующий капилляры агент представляет собой диоксид кремния.

23. Фармацевтическая композиция по п.21, где образующий капилляры агент находится в количестве от 0,1 до 5% по массе от фармацевтической композиции.

24. Фармацевтическая композиция по п.21, где образующий капилляры агент находится в негранулированном компоненте композиции.

25. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, где композиция дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.

26. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, где композиция дополнительно содержит разбавитель.

27. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, где композиция содержит негранулированный компонент.

28. Фармацевтическая композиция по п.27, где негранулированный компонент включает смазывающий агент.

29. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, где состав находится в форме шипучего состава, жевательной таблетки, порошковой смеси или нешипучей прессованной таблетки.

30. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, где состав находится в форме нешипучей прессованной таблетки.

31. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-30 для применения для лечения кашля, простуды, гриппа, мигрени, головной боли, ревматической боли, суставной боли, мышечной боли и/или невралгии.

32. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-30 для получения лекарственного средства для использования при лечении боли, и/или воспаления, и/или лихорадки.

33. Способ получения композиции по любому из пп.1-31, включающий стадии:

(a) образования расплавленной смеси, содержающей указанный расплавленный сахароспирт, включающий в себя указанную соль НПВС и парацетамол, причем указанный расплав необязательно содержит один или более дополнительных наполнителей, которые могут находиться в гранулах;

(b) образования из расплавленной смеси затвердевших расплавленных гранул.

34. Способ по п.33, где сахароспирт полностью расплавлен в расплавленной смеси.

35. Способ по п.33 или 34, где расплавленная смесь образуется путем смешивания соли НПВС и парацетамола с сахароспиртом и последующего плавления сахароспирта.

36. Способ по п.33 или 34, где расплавленная смесь образуется путем плавления сахароспирта и последующего добавления соли НПВС и парацетамола к расплавленному сахароспирту.

37. Способ по п.33 или 34, где расплавленная смесь превращается в затвердевшие расплавленные гранулы путем охлаждения расплавленной смеси с образованием затвердевшего расплава и измельчения затвердевшего расплава.

38. Способ по п.33 или 34, дополнительно включающий стадию прессования указанных затвердевших расплавленных гранул, необязательно с негранулированным компонентом, с образованием прессованной композиции таблетки.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим нестероидное противовоспалительное средство, к способам их получения и применения.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой широко применяемый класс лекарственных средств. Они являются хорошо определенной группой соединений и включают фенилпропионовые кислоты, такие как ибупрофен, напроксен, кетопрофен и флурбипрофен. Они применяются в первую очередь для лечения одного или более из следующих нарушений боли, воспаления и лихорадки, например, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, остеоартрита, послеоперационной боли, послеродовой боли и травм мягких тканей.

НПВС обычно представляют собой кислые и по существу нерастворимые лекарства. Их удобно вводить как пероральную фармацевтическую композицию в форме таблеток. Таким образом, для сочетания с НПВС должны быть выбраны фармацевтически приемлемые наполнители, с которыми НПВС совместимо и с которыми оно может составляться в таблетки, имеющие удовлетворительную прочность, и быстро высвобождать лекарство в организме, так чтобы оно было доступно для всасывания.

Основным выходом в связи с указанными здесь нарушениями является улучшение скорости начала действия НПВС, особенно при лечении боли. Считается, что при быстром разрыхлении состава лекарство высвобождается в кровь быстро, приводя к более быстрому наступлению терапевтического эффекта по сравнению со стандартной дозированной формой. Соответственно, желательно получить твердую дозированную форму для перорального введения, адаптированную к быстрому разрыхлению в желудочно-кишечном тракте. Однако, так как многие НПВС являются кислыми лекарствами, соответственно, всасывание может представлять собой проблему в кислых условиях, существующих в желудке. Более того, хотя в литературе предлагается много составов, адаптированных для быстрого разрыхления, основная проблема существует для ибупрофена и других НПВС, так как может существовать необходимость их введения в относительно высоких дозах, например, до 800 мг на единицу дозы. Таким образом, существует проблема обеспечения дозированной формой, которая включает НПВС совместно с наполнителями, пригодными для получения в единицу дозированной формы в виде таблетки, а также с наполнителями, пригодными для гарантированного быстрого разрыхления, но не делающими таблетку слишком большой для употребления больным или не способными производиться в соответствии со стандартными широкомасштабными способами производства. Более того, твердая дозированная форма должна быть достаточно твердой для противостояния строгим условиям способа производства (например, встречающимся на стадии покрытия пленкой в перфорированном крутящемся барабане и упаковывании и т.д.), но должна иметь подходящие характеристики разрыхления для обеспечения быстрого высвобождения лекарства из состава, а также подходящие характеристики растворения. Другой существенной проблемой, которая должна быть преодолена, является гарантия того, что композиция способна прессоваться в стандартном станке для таблетирования без приклеивания к штампу станка для таблетирования.

В этой связи в WO 01/41733 (The Boots Company PLC) раскрывается, что если разрыхляющий агент включают в расплавленное НПВС и немедленно объединяют с ним и затем охлаждают и размалывают с получением гранул, то получают композицию, пригодную для таблетирования с минимумом наполнителей для таблетирования и обладающую благоприятными свойствами таблетирования, разрыхления и растворения, если в нее включен диоксид кремния.

Другой альтернативный подход к увеличению биодоступности НПВС заключается во введении НПВС в форме соли, так как такие соли обычно более растворимы, чем соответствующая свободная кислота. В этой связи в германской патентной заявке 3922441A сделана попытка улучшить таблетируемость композиций ибупрофена и раскрыто, что это может быть достигнуто путем превращения ибупрофена полностью или частично в его кальциевую соль и применения этого для таблетирования. Указывается, что композиции могут необязательно содержать ибупрофен, S(+)-ибупрофен или их аммонийные, натриевые или калиевые соли. Кальциевая соль и необязательные другие активные агенты ибупрофена могут быть включены в таблетку в виде отдельно получаемых соединений, или соли могут быть образованы in-situ в течение способа получения таблеток путем реакции ибупрофена (кислого лекарства) с раствором или суспензией реагента, включающего один или более из CaO, Ca(OH) ₂, CaCO₃, NaOH, KOH, NH₄OH, Na ₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO ₃, KHCO₃, (NH₄)₂CO ₃, NH₄HCO₃ (в количестве от 25% до 110% от эквивалентного количества ибупрофена). Полученную смесь затем гранулируют, сушат, если это уместно, и затем таблетируют после необязательного включения других наполнителей. В описании комментируется, что в зависимости от пропорций других солей, применяемых с кальциевой солью, аммоний и щелочные соли улучшают растворимость композиций, содержащих кальциевую соль, и таким образом контролируют биодоступность, но они увеличивают также гигроскопичность и липкость.

Это особая проблема, связанная с обработкой НПВС в форме соли, так как эти материалы обычно являются плохо прессуемыми. Соответственно, НПВС в форме солей по сравнению с формой свободной кислоты являются хлопьевидными, мягкими и липкими материалами, и они не приспособлены для составления в единицу лекарственной формы, так как их особенно трудно прессовать по сравнению с соответствующей свободной кислотой. Следовательно, НПВС в форме солей могут прилипать к штампам станка для таблетирования. Более того, НПВС в форме солей обычно трудно предварительно гранулировать перед прессованием с другими наполнителями в таблетки. Именно поэтому необходимо подвергать соль НПВС стадии первоначальной обработки, такой как процесс грануляции, для того чтобы сформировать удовлетворительные таблетки. В частности, соли аммония и щелочных металлов НПВС, таких как производные пропионовой кислоты, т.е. ибупрофен, известны как липкие, гигроскопичные и плохо прессуемые вещества. Натриевая соль ибупрофена из-за ее воскообразной природы рассматривается как исключительно плохо прессуемая и также как имеющая низкую способность к грануляции. Это представляет собой одну из главных причин того, почему в настоящее время доступно очень мало таблеток, содержащих натриевую соль ибупрофена.

Далее, еще может быть желательным предложить композицию, которая включает дополнительный анальгезирующий активный агент в дополнение к НПВС, т.е. сочетанный продукт. Одним таким анальгезирующим агентом, который сочетается с НПВС, является ацетаминофен (известный также как парацетамол), который проявляет анальгезирующие (купирование лихорадки) и жаропонижающие (купирование лихорадки) свойства, но по существу не оказывает противовоспалительного действия. Такие продукты среди прочего крайне эффективны для лечения боли и лихорадки, т.е. головной боли, мышечной и суставной боли, боли в спине, кашля, простуды и гриппа. Обычно НПВС в таком сочетанном продукте находится в форме свободной кислоты, так как в равной степени к ним применимы проблемы, связанные с солями НПВС для перорального введения, как обсуждалось выше. Кроме того, существуют дополнительные проблемы, связанные с получением пероральной дозированной формы (т.е. таблетки), содержащей парацетамол.

В частности, парацетамол представляет собой мелкозернистый мягкий порошок, и как таковой он не приспособлен для прямого прессования в таблетки. Таким образом, необходимо предварительно обрабатывать парацетамол перед прессованием его в твердую дозированную форму. Обычно парацетамол подвергают процессу влажного гранулирования с получением гранулированной формы парацетамола, которую затем смешивают с дополнительными агентами для таблетирования и полученную смесь прессуют для формирования таблеток. Альтернативно, прямые прессованные формы парацетамола, которые обычно подвергаются процессу предварительной обработки, могут быть получены от специальных поставщиков. Эти требования предварительной обработки обычно увеличивают сложность и цену, связанные со способами получения твердых дозированных форм парацетамола. Более того, парацетамол обычно вводят в относительно высоких дозах, например до 500 мг на единицу дозы. Таким образом, существует также проблема получения дозированной формы, которая содержит парацетамол совместно с наполнителями, пригодными для составления таблетки в дозированную форму, и также с наполнителями, пригодными для обеспечения быстрого разрыхления, но не делающими таблетку слишком большой для употребления больным или не способными производиться в соответствии со стандартными широкомасштабными способами производства. Соответственно, эта проблема обычно усиливается, когда парацетамол объединяют с другим фармацевтически активным агентом (т.е. НПВС), который также может быть введен в относительно высокой дозе.

В настоящее время авторами обнаружено, что если смеси, включающей расплавленные сахароспирт, содержащий НПВС в форме соли (обозначаемое как соль НПВС) и содержащийся в нем парацетамол, дают затвердеть и формируют в виде гранул, то получается композиция, пригодная для таблетирования с минимальным количеством наполнителей для таблетирования и обладающая благоприятными свойствами таблетирования, разрыхления и растворения.

Таким образом, в первом аспекте в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая гранулированный компонент, включающий множество затвердевших расплавленных гранул сахароспирта, имеющего содержащиеся в нем соль нестероидного противовоспалительного средства (соль НПВС) и парацетамол.

Неожиданно фармацевтическая композиция обычно проявляет улучшенные показатели сыпучести и является менее хлопьевидной/липкой, чем сама соль НПВС. Удобно, что гранулированная композиция подходит для составления в твердую дозированную форму, так как ее легче прессовать и она не имеет тенденции к прилипанию к штампам станка для таблетирования. Более того, производительность процесса прессования существенно повышается по сравнению с применяемым необработанным парацетамолом или/и самой солью НПВС. Более того, обычно не является необходимым предварительная обработка соли НПВС и парацетамола (т.е. применение процесса гранулирования для улучшения их сыпучести) перед образованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Соответственно, соли НПВС и парацетамол, применяемые для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, могут быть взяты прямо без предварительной обработки из массового способа получения.

Дополнительные преимущества фармацевтической композиции лежат в относительно малом количестве дополнительных наполнителей для таблетирования, необходимых для получения дозированной формы, в частности, твердой дозированной формы для перорального введения, что таким образом позволяет получать более мелкие единицы дозированной формы, имеющие относительно высокую концентрацию НПВС и парацетамола, увеличивая тем самым соответствие требованиям больного.

Неожиданно было обнаружено, что фармацевтические составы, полученные из фармацевтической композиции по настоящему изобретению, обладают ценными разрыхляющими свойствами. Более того, результаты растворения таких составов показывают неожиданно высокий уровень НПВС и парацетамола, растворенных в водной среде после относительно коротких периодов времени.

Таким образом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обычно создает преимущества в обработке солей НПВС и парацетамола, улучшенное соответствие требованиям больного, улучшенные свойства разрыхления и растворения и снижение суммарной цены таблеток, полученных из солей НПВС и парацетамола.

При получении фармацевтической композиции сахароспирт плавят. Таким образом, термины «расплав» и «расплавленный» означают, что сахароспирт должен быть расплавлен, по меньшей мере, частично в процессе составления гранулированной композиции. Предпочтительно, чтобы сахароспирт был полностью расплавлен в процессе получения фармацевтической композиции.

Соответственно, когда сахароспирт расплавлен, образуется жидкость. Соль НПВС можно частично растворить в расплавленном сахароспирте; однако основная часть соли НПВС обычно диспергируется в расплавленном сахароспирте. Обычно, как описано здесь далее, соль НПВС имеет точку плавления существенно выше точки плавления сахароспирта, и соль НПВС не плавится в процессе образования фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Парацетамол имеет точку плавления от 169 до 172°С и в зависимости от конкретного применяемого сахароспирта и условий проведения процесса парацетамол может частично или полностью плавиться в процессе образования фармацевтической композиции. Предпочтительно, чтобы конкретный сахароспирт и условия проведения процесса выбирались так, чтобы парацетамол существенно не плавился в процессе образования фармацевтической композиции. Соответственно, парацетамол может частично растворяться в расплавленном сахароспирте; однако основная часть парацетамола обычно диспергируется в расплавленном сахароспирте. Таким образом, сахароспирт плавится и обычно обволакивает соль НПВС и парацетамол, а также другие необязательные наполнители, присутствующие в фармацевтической композиции. При охлаждении расплавленного сахароспирта, смеси соли НПВС и парацетамола образуется аморфная твердая фаза (т.е. стекловидная некристаллическая структура), которая может быть непосредственно перемолота в гранулу, которая подходит для прессования в фармацевтическую дозированную форму с минимумом наполнителей для таблетирования. Другими словами, сахароспирт, по меньшей мере, частично теряет свою кристаллическую структуру и действует в качестве носителя для соли НПВС и парацетамола. Предпочтительно, чтобы при полном расплавлении сахароспирта, при охлаждении он образовывал единую непрерывную фазу, а именно - единую непрерывную аморфную твердую фазу, т.е. весь сахароспирт был по существу аморфным и он не прерывался сахароспиртом, имеющим определенную кристаллическую структуру.

Неожиданно, если сахароспирт полностью расплавлен в процессе получения фармацевтической композиции, то затвердевшие расплавленные гранулы обычно проявляют улучшенные показатели сыпучести и их обычно легче прессовать по сравнению с затвердевшими расплавленными гранулами, образованными с помощью частично расплавленного сахароспирта. В целом, затвердевшие расплавленные гранулы, образованные с помощью полностью расплавленного сахароспирта, обычно легче обрабатывать, например, они не имеют тенденции к прилипанию к штампам станка для таблетирования по сравнению с затвердевшими расплавленными гранулами, образованными с помощью частично расплавленного сахароспирта. Соответственно, производительность и эффективность последующих стадий обработки (т.е. процесса таблетирования) может быть значительно увеличена с помощью применения затвердевших расплавленных гранул, когда сахароспирт полностью расплавлен.

Более того, твердые дозированные формы, в частности таблетки, полученные из затвердевших расплавленных гранул, когда сахароспирт полностью расплавлен, обычно более тверды и жестки, чем соответствующие твердые дозированные формы, полученные из затвердевших расплавленных гранул, когда сахароспирт расплавлен частично. В целом, твердые дозированные формы, в частности таблетки, полученные из затвердевших расплавленных гранул, когда сахароспирт полностью расплавлен, обычно более подходят для противостояния дополнительным строгим условиям способа производства (т.е. покрытию пленкой или покрытию сахаром) по сравнению с твердыми дозированными формами, образованными с помощью частично расплавленного сахароспирта.

Соответственно, если сахароспирт полностью расплавлен в процессе получения фармацевтической композиции, то фармацевтическая композиция может проявлять улучшенный профиль растворения по сравнению с сопоставимой фармацевтической композицией, образованной с помощью частично расплавленного сахароспирта. В этой связи фармацевтические композиции, которые содержат сахароспирт в виде единой непрерывной аморфной фазы, могут высвобождать более высокую концентрацию соли НПВС и/или парацетамола в водную среду в течение относительно короткого периода времени по сравнению с сопоставимой фармацевтической композицией, которая включает сахароспирт в полностью кристаллической форме или частично в кристаллической форме.

Соль НПВС и парацетамол могут объединяться с расплавленным сахароспиртом либо перед плавлением сахароспирта, либо после процесса плавления, тем самым формируя расплавленную смесь, включающую расплавленный сахароспирт, имеющий содержащиеся в нем соль НПВС и парацетамол. Предпочтительно, чтобы как соль НПВС, так и парацетамол объединялись с сахароспиртом перед плавлением сахароспирта (т.е. образуется сухая смесь сахароспирта, соли НПВС и парацетамола и затем сахароспирт плавится). Соль НПВС обычно нерастворима в расплавленном сахароспирте и обычно образуется дисперсия соли НПВС с расплавленной жидкостью. Обычно, как описывается здесь далее, соль НПВС имеет точку плавления значительно более высокую, чем точка плавления сахароспирта, и соль НПВС не плавится в процессе образования фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Предпочтительно, чтобы с помощью подходящего выбора сахароспирта и условий получения парацетамол не плавился в процессе получения фармацевтической композиции. В целом это позволяет осуществлять обработку соли НПВС и парацетамола при относительно низких температурах, тем самым по существу сводя к минимуму и/или предотвращая разрушение соли НПВС и парацетамола.

Предпочтительно, чтобы расплавленная смесь соли НПВС, парацетамола и расплавленного сахароспирта смешивалась так, чтобы соль НПВС и любые другие необязательные наполнители для таблетирования, присутствующие в фармацевтической композиции, обычно однородно диспергировались в расплавленном сахароспирте. Таким образом продуцируется однородная смесь. Смеси дают охладиться с помощью способов, обсуждаемых здесь далее, до тех пор, пока не образуется твердое вещество. По мере охлаждения смеси она становится вязкой. Затвердевшая смесь затем формуется в расплавленные гранулы. Таким образом, применяемый здесь термин «затвердевшие расплавленные гранулы» обозначает гранулы, полученные с помощью объединения расплавленного сахароспирта с солью НПВС и парацетамолом, необязательно с другими наполнителями для таблетирования, охлаждения до температуры ниже точки плавления сахароспирта и формования твердой массы в гранулы. Фармацевтическая композиция включает множество таких гранул.

Таким образом, затвердевшие расплавленные гранулы могут быть получены с помощью полностью или частично расплавленного сахароспирта. В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения затвердевшие расплавленные гранулы получают с помощью полностью расплавленного сахароспирта.

Расплаву дают затвердевать любым способом, признающимся как подходящий. Это включает как быстрое охлаждение, так и медленное охлаждение. Предпочтительно, чтобы расплав охлаждали быстро (т.е. закаливали), как здесь описано. Обычно это позволяет расплавленному сахароспирту образовывать единую непрерывную аморфную фазу. Например, расплаву можно дать охлаждаться в охлажденном сосуде. Расплав может быть вылит на охлажденные лотки, которые могут быть неподвижными или постоянно двигающимися. Неподвижные лотки могут быть помещены в холодильные комнаты. Двигающиеся лотки или ленты могут иметь дополнительные охлаждающие средства, такие как охлажденная вода. Охлажденный расплав образует твердое вещество и его можно соскрести с ленты или собрать при его падении с одного конца постоянно движущейся ленты.

Затвердевший расплав сахароспирта, включающий соль НПВС и парацетамол, может быть сформирован в гранулы с помощью множества способов. Например, он может быть разбит на гранулы. Он может быть размолот и/или просеян. Его можно также пропускать через устройство для распыления, такое как колонна для распыления или гранулятор для распыления, в которых расплавленный материал распыляется из отверстия в потоке охлажденного воздуха, позволяющем застывать/затвердевать, и затем собирается. Если расплав экструдируется, экструдат может быть охлажден и затем разбит на куски подходящего размера с последующим перемалыванием или просеиванием. Альтернативно, экструдат может быть экструдирован через отверстия и расколот в гранулы подходящего размера для таблетирования. При получении гранулированной композиции сахароспирт плавят. В условиях прессования сахароспирт может быть расплавлен при температуре ниже его нормальной точки плавления. Плавление может быть осуществлено в соответствии с известными способами, включая, например, нагревание в сосуде до температуры выше точки плавления сахароспирта или с помощью экструдирования в экструдере с нагреванием. Максимальная температура определяется стабильностью расплавленного сахароспирта и объединенных с ним ингредиентов. Обычно чем выше температура, тем более быстро сахароспирт будет плавиться, хотя это должно быть сбалансировано энергией входа, требуемой для нагревания сахароспирта. Для наибольшей эффективности обычно предусматривается, что сахароспирт будет нагреваться не более чем на 30°С, предпочтительно на 10-30°С выше свой точки плавления для поддержания минимальной цены энергии. Хотя обычно используемые температуры зависят, среди прочего, от конкретного применяемого сахароспирта, как здесь определяется, предпочтительный диапазон нагревания составляет от 80 до 180°С, более предпочтительно от 90 до 170°С, еще предпочтительнее от 100 до 160°С, наиболее предпочтительно от 110 до 150°С. Если сахароспирт экструдируется, обычно экструдер нагревают до данной температуры. Кроме того, работа с сахароспиртом с помощью экструдера с червячной конфигурацией также должна внести вклад в плавление сахароспирта, тем самым снижая требование к применяемой его внешней температуре. Соответственно, барабан экструдера может быть нагрет до температуры, меньшей, чем точка плавления сахароспирта. Например, нормальная точка плавления ксилита составляет от 95 до 97°С, однако в условиях силы/давления (таких, с которыми можно столкнуться в экструдере или сходном устройстве для обработки) применяемое внешнее нагревание, необходимое для плавления сахароспирта, может быть существенно снижено за счет механического нагревания, создающегося в результате интенсивного перемешивающего действия в экструдере. Обычно предусматривается, что экструдер будет нагреваться до температуры, не менее, чем на 25°С ниже точки плавления сахароспирта, предпочтительно в диапазоне от 20°С ниже точки плавления сахароспирта до 30°С выше точки плавления сахароспирта, более предпочтительно до температуры в диапазоне 20°С по каждую сторону точки плавления сахароспирта. Некоторые экструдеры позволяют нагревать различные области до различных температур в экструдере. Эти температуры могут быть выбраны по желанию для обеспечения полного плавления сахароспирта.

Соответственно, сахароспирт представляет собой форму твердого вещества при комнатной температуре (т.е. от 20 до 25°С) и стандартном атмосферном давлении. Под термином «сахароспирт» заявители подразумевают результирующий спирт, образованный путем восстановления соответствующих моно- и/или полисахаридов. Типичные сахаридные материалы включают сахара, такие как декстроза и мальтоза, например D-сорбит, который может быть образован с помощью восстановления глюкозы. Такие сахароспирты обычно обозначаются как «алдиолы», так как они могут быть образованы путем восстановления альдегида и кетогруппы соответствующих альдо- и кетосахаров соответственно.

Предпочтительно, чтобы сахароспирт был получен в результате восстановления моносахарида или дисахарида. Более предпочтительно, чтобы сахароспирт был получен в результате восстановления моносахарида.

Предпочтительно, чтобы сахароспирты, получаемые в результате восстановления дисахаридов, включали мальтит (т.пл. от 149 до 152°С), изомальт (т.пл. от 145 до 150°С) и лактит (т.пл. от 95 до 98°С), из которых предпочтительными являются мальтит и лактит.

Предпочтительно, чтобы сахароспирты, происходящие в результате восстановления моносахаридов, включали D-сорбит (т.пл. от 98 до 100°С), ксилит (т.пл. от 95 до 97°С), адонит (т.пл. от 102 до 104°С), арабит (т.пл. от 101 до 104°С), маннит (т.пл. от 167 до 170°С), дулцит (т.пл. от 188 до 191°С) и мезо-эритрит (т.пл. от 120 до 123°С). Более предпочтительные сахароспирты, получаемые в результате восстановления моносахаридов, включают D-сорбит, ксилит, адонит, арабит и мезо-эритрит. Наиболее предпочтительные сахароспирты, получаемые в результате восстановления моносахаридов, включают D-сорбит и ксилит, особенно ксилит.

Предпочтительные рабочие температуры для плавления указанных выше сахароспиртов, предпочтительно с помощью способа экструзии расплава, как здесь определяется, составляют приблизительно от 10 до 30°С выше точки плавления конкретного сахароспирта, так чтобы сахароспирт полностью плавился. Таким образом, предпочтительными рабочими температурами являются следующие: сорбит между приблизительно 108°С и приблизительно 132°С, ксилит между приблизительно 102°С и приблизительно 127°С, адонит между приблизительно 112°С и приблизительно 134°С, арабит между приблизительно 111°С и приблизительно 134°С, маннит между приблизительно 177°С и приблизительно 200°С, мезо-эритрит между приблизительно 130°С и приблизительно 153°С, лактит между приблизительно 105°С и приблизительно 128°С, мальтит между приблизительно 159°С и приблизительно 182°С и изомальт между приблизительно 155°С и приблизительно 180°С.

Хотя смесь сахароспиртов, как здесь определяется, может быть использована для образования фармацевтической композиции, предпочтительно применяют только один сахароспирт. Таким образом, в предпочтительном осуществлении фармацевтической композиции сахароспирт предпочтительно состоит по существу из D-сорбита или ксилита, особенно только ксилита.

Предпочтительно, сахароспирт имеет точку плавления, ниже или равную 180°С, более предпочтительно, ниже или равную 170°С, даже более предпочтительно, ниже или равную 150°С, наиболее предпочтительно, ниже или равную 120°С.

Предпочтительно, сахароспирт имеет точку плавления выше или равную 50°С, более предпочтительно выше или равную 70°С, наиболее предпочтительно выше или равную 90°С.

Сахароспирт обычно имеет точку плавления, которая меньше, чем точка плавления соли НПВС. Предпочтительно точка плавления сахароспирта находится, по меньшей мере, на 40°С, более предпочтительно, по меньшей мере, на 60°С, даже более предпочтительно, по меньшей мере, на 80°С, наиболее предпочтительно, приблизительно на 100°С меньше, чем точка плавления соли НПВС.

Сахароспирт обычно имеет точку плавления, которая ниже, чем точка плавления парацетамола. Соответственно, парацетамол не плавится в процессе образования фармацевтической композиции. Предпочтительно точка плавления сахароспирта находится, по меньшей мере, на 40°С, более предпочтительно, по меньшей мере, на 50°С, даже более предпочтительно, по меньшей мере, на 60°С, наиболее предпочтительно, приблизительно на 70°С ниже, чем точка плавления парацетамола.

В целом расплавленные гранулы могут быть образованы при температурах, по существу меньших, чем точка плавления соли НПВС и парацетамола. Другими словами, расплавленная смесь, включающая расплавленный сахароспирт, соль НПВС и парацетамол, образуется с помощью применения нагревания при температуре, которая достаточна для плавления сахароспирта, но не для плавления соли НПВС и парацетамола. Выгодно, что такие условия обработки обычно сводят к минимуму или предотвращают деградацию соли НПВС и парацетамола.

Предпочтительно, чтобы сахароспирт присутствовал в количестве, меньшем или равном 25% от массы, более предпочтительно меньшем или равном 20% от массы, более предпочтительно меньшем или равном 15% от массы, даже более предпочтительно меньшем или равном 10% от массы гранулированного компонента фармацевтической композиции. Предпочтительно, чтобы сахароспирт присутствовал в количестве, большем или равном 1% от массы, более предпочтительно большем или равном 4% от массы, наиболее предпочтительно большем или равном приблизительно 5% от массы гранулированного компонента фармацевтической композиции.

Предпочтительно, чтобы сахароспирт присутствовал в количестве, меньшем или равном 25% от массы, более предпочтительно меньшем или равном 20% от массы, даже более предпочтительно меньшем или равном 15% от массы, наиболее предпочтительно меньшем или равном 10% от массы на основе суммарной массы фармацевтической композиции. Предпочтительно, чтобы сахароспирт присутствовал в количестве, большем или равном 1% от массы, более предпочтительно большим или равном 4% от массы, наиболее предпочтительно большим или равном приблизительно 5% от массы на основе суммарной массы фармацевтической композиции.

В изобретении предоставляется состав гранулированной композиции, включающей разнообразные соли НПВС, в частности НПВС, которые предпочтительно ингибируют Cox-1. Подходящие типы НПВС, которые предпочтительно ингибируют Cox-1, могут быть выбраны из следующих категорий:

(1) производные пропионовой кислоты;

(2) производные уксусной кислоты;

(3) производные фенамовой кислоты;

(4) производные бифенилкарбоновой кислоты;

(5) оксикамы.

Подходящие производные пропионовой кислоты для применения здесь включают, но не ограничиваются этим, ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбуфен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, прапопрофен, миропрофен, тиоксапрофен, супрофен, альминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен и буклозовую кислоту. Предпочтительные представители группы пропионовой кислоты включают ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и фенбуфен, особенно ибупрофен.

Подходящие производные уксусной кислоты для применения здесь включают, но не ограничиваются этим, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, диклофенак, фенклофенак, алклофенак, ибуфенак, изоксепак, фурофенак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак и оксипинак. Предпочтительные представители группы уксусной кислоты включают толметин натрия, зомепинак натрия, сулиндак и индометацин.

Подходящие производные фенамовой кислоты для применения здесь включают, но не ограничиваются этим, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, нифлумовую кислоту и толфенамовую кислоту. Предпочтительные члены группы фенамовой кислоты включают мефенамовую кислоту и меклофенамовую кислоту.

Подходящие производные бифенилкарбоновой кислоты для применения здесь включают, но не ограничиваются этим, дифлунизал и флуфенизал.

Оксикамы для применения здесь включают, но не ограничиваются этим, пироксикам, судоксикан, изоксикам. Предпочтительным членом этой группы является пироксикам.

Соответственно, НПВС для применения в настоящем изобретении обычно проявляют изомерию. Соответственно, все стереоизомеры, диастереоизомеры, энантиомеры и их смеси, включая рацемические смеси НПВС, охватываются объемом настоящего изобретения.

Крайне благоприятным классом солей НПВС являются соли производных пропионовых кислот.

Предпочтительные соли производных пропионовых кислот, особенно соли 2-арилпропионовой кислоты, включают соли напроксена, флурбипрофена, ибупрофена и кетопрофена, особенно их рацемические смеси и S(+)-энантиомеры. Более предпочтительные соли 2-арилпропионовой кислоты включают соли флурбипрофена и ибупрофена, особенно их рацемические смеси и S(+)-энантиомеры. Даже более предпочтительные соли 2-арилпропионовой кислоты включают соли рацемического флурбипрофена и соли рацемического ибупрофена, особенно соли рацемического ибупрофена.

НПВС, применяемое в настоящем изобретении, находится в форме соли. Репрезентативные примеры солей включают: соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли магния или кальция; соли металлов, например соли алюминия; соли аминокислот, например соли лизина или аргинина; или соли аминов, например соль меглумина.

Предпочтительные соли включают соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов, соли аминов и соли аминокислот. Более предпочтительные соли включают соли щелочных металлов, соли аминов и соли аминокислот. Наиболее предпочтительные соли включают соли щелочных металлов, в частности соли натрия или калия, особенно соль натрия.

Соответственно, в высокой степени предпочтительная соль НПВС для применения в настоящем изобретении представляет собой натриевую соль рацемического ибупрофена или натриевую соль S(+)-ибупрофена. Наиболее предпочтительно, чтобы соль НПВС включала натриевую соль рацемического ибупрофена.

Соответственно, гранулированная композиция может включать одну или более различных солей НПВС, как определено здесь. Предпочтительно, однако, чтобы гранулированная композиция содержала одну соль НПВС. Наиболее предпочтительно, чтобы гранулированная композиция включала одну соль НПВС в одной энантиомерной форме или в виде рацемической смеси, т.е. только S(+)-ибупрофен или только рацемический ибупрофен. Более того, как описывается здесь далее, фармацевтическая композиция может содержать один или более дополнительных фармацевтически активных агентов в дополнение к соли НПВС и парацетамолу. Однако наиболее предпочтительная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соли НПВС и парацетамол как единственные фармацевтически активные агенты, наиболее предпочтительно, одну соль НПВС, как здесь определено, и парацетамол.

Соль НПВС может быть в безводной или гидратированной форме. Предпочтительно, чтобы соль НПВС была в гидратированной форме. В этой связи дигидрат натриевой соли рацемического ибупрофена представляет собой особенно предпочтительную соль НПВС.

Соли НПВС обычно имеют точку плавления между приблизительно 150°С и приблизительно 270°С, предпочтительно между приблизительно 170°С и приблизительно 260°С. В этой связи дигидрат натриевой соли ибупрофена имеет точку плавления приблизительно 200°С, натриевая соль напроксена имеет точку плавления приблизительно от 250 до 251°С и лизинат ибупрофена имеет точку плавления приблизительно от 177 до 180°С.

Пропорция соли НПВС в фармацевтической композиции должна зависеть от желаемой дозы для терапевтического эффекта. Лекарства с низкими дозами, такие как соли флурбипрофена и кетопрофена, могут составлять настолько мало, как 10% от массы гранулированного компонента, для обеспечения того, чтобы фармацевтическая дозированная форма (т.е. таблетка), получаемая из композиции, не была слишком маленькой. Однако предпочтительная черта изобретения состоит в том, что высокая доза солей НПВС, таких как соли ибупрофена, может быть составлена в более мелкие единицы дозированных форм. Соответственно, соль НПВС обычно составляет величину, большую или равную 20% от массы, предпочтительно большую или равную 25% от массы, более предпочтительно большую или равную 30% от массы гранулированного компонента фармацевтической композиции. Соответственно, соль НПВС обычно составляет величину, меньшую или равную 60% от массы, более предпочтительно меньшую или равную 50% от массы, наиболее предпочтительно меньшую или равную 45% от массы гранулированного компонента фармацевтической композиции.

Предпочтительно, соль НПВС присутствует в количестве, большем или равном 20% от массы, более предпочтительно большем или равном 25% от массы, даже более предпочтительно большем или равном 30% от массы на основе суммарной массы фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Предпочтительно, соль НПВС присутствует в количестве, меньшем или равном 55% от массы, более предпочтительно меньшем или равном 50% от массы, наиболее предпочтительно меньшем или равном 45% от массы на основе суммарной массы фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Предпочтительно процент массового отношения соли НПВС к сахароспирту в гранулированном компоненте фармацевтической композиции составляет от 20:1 до 2:1, более предпочтительно от 10:1 до 2:1, наиболее предпочтительно от 9:1 до 3:1.

Предпочтительно процент массового отношения соли НПВС к сахароспирту в фармацевтической композиции составляет от 20:1 до 2:1, более предпочтительно от 10:1 до 2:1, наиболее предпочтительно от 9:1 до 3:1.

Единицы дозированных форм для эффективной терапии известны специалистам в данной области техники для каждого НПВС. Например, они могут включать НПВС в размере 5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг и 800 мг. Когда применяются производные, обычно точные единицы дозированных форм выбираются для получения эквивалента представленных выше доз НПВС. Для описанных здесь вариантов лечения максимум суточной дозы ибупрофена обычно составляет 3200 мг. Одна единица суточной дозы может составлять 100 мг. Предпочтительные единицы дозированных форм находятся в диапазоне 100-400 мг, более предпочтительно 100-300 мг и особенно 200 мг ибупрофена. Максимальная суточная доза флурбипрофена составляет обычно 300 мг. Одна единица дозированной формы может составлять 12,5 мг. Предпочтительные единицы дозированных форм находятся в диапазоне 12,5-150 мг, более предпочтительно 25-100 мг и особенно 50 мг флурбипрофена. Максимальная суточная доза напроксена составляет обычно 1500 мг. Одна единица суточной дозы может составлять 125 мг. Предпочтительные единицы дозированных форм находятся в диапазоне 220-750 мг, более предпочтительно 220-500 мг и особенно 220-250 мг напроксена. Максимальная суточная доза кетопрофена составляет обычно 200 мг. Одна единица суточной дозы может составлять 25 мг. Предпочтительные единицы дозированных форм находятся в диапазоне 25-100 мг, более предпочтительно 25-75 мг и особенно 50 мг кетопрофена.

Предпочтительно, парацетамол составляет количество, большее или равное 30% от массы, более предпочтительно большее или равное 35% от массы, даже более предпочтительно большее или равное 40% от массы, наиболее предпочтительно большее или равное 45% от массы гранулированного компонента фармацевтической композиции.

Предпочтительно, парацетамол составляет количество, меньшее или равное 70% от массы, более предпочтительно меньшее или равное 65% от массы, наиболее предпочтительно меньшее или равное 60% от массы гранулированного компонента фармацевтической композиции.

Предпочтительно, парацетамол составляет количество, большее или равное 30% от массы, более предпочтительно большее или равное 35% от массы, даже более предпочтительно большее или равное 40% от массы, наиболее предпочтительно большее или равное 45% от массы на основе суммарной массы фармацевтической композиции.

Предпочтительно, парацетамол составляет количество, меньшее или равное 70% от массы, более предпочтительно меньшее или равное 65% от массы, наиболее предпочтительно меньшее или равное 60% от массы на основе суммарной массы фармацевтической композиции.

Единицы дозированных форм для эффективной терапии известны специалистам в данной области техники для парацетамола. Например, они могут включать парацетамол в размере 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг и 800 мг. Предпочтительно единицы дозированных форм находятся в диапазоне от 100 до 650 мг, более предпочтительно от 200 до 550 мг, наиболее предпочтительно от 250 до 500 мг.

Предпочтительно процент массового отношения соли НПВС к парацетамолу в гранулированном компоненте фармацевтической композиции составляет от 1:5 до 3:1, более предпочтительно от 1:3 до 2:1, наиболее предпочтительно от 1:2 до 1:1.

Предпочтительно процент массового отношения соли НПВС к парацетамолу в фармацевтической композиции составляет от 1:5 до 3:1, более предпочтительно от 1:3 до 2:1, наиболее предпочтительно от 1:2 до 1:1.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более разрыхляющих агентов. Разрыхляющий агент может присутствовать в гранулированном компоненте и/или присутствовать как негранулированный компонент. Предпочтительно, чтобы разрыхляющий агент присутствовал в гранулированном компоненте, даже более предпочтительно, чтобы разрыхляющий агент присутствовал только в гранулированном компоненте. Если разрыхляющий агент включается в расплавленный сахароспирт, имеющий содержащуюся в нем соль НПВС, и внутренне объединяется с ними, смесь охлаждают и перемалывают с получением гранул, то предлагается фармацевтическая композиция, способная к таблетированию с минимумом наполнителей для таблетирования и имеющая выгодные свойства таблетирования, разрыхления и растворения. Разрыхляющий агент оказывает эффект, заставляя твердую дозированную форму, такую как таблетка, образованная из фармацевтической композиции, разрыхляться в условиях, характерных для желудочно-кишечного тракта. Примеры разрыхляющих агентов включают один или более из крахмала пшеницы, крахмала маиса, крахмала картофеля, натрийкрахмалгликолата, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, альгиновой кислоты, поперечно сшитого поливинилпирролидона, силиката магния алюминия и кроскармеллозы натрия. Предпочтительными разрыхляющими агентами являются такие, которые хорошо набухают под действием воды, вызывая таким образом разделение на части и вытеснение ингредиентов в фармацевтической композиции в водную разрыхляющую среду. Предпочтительные разрыхляющие агенты включают один или более из кроскармеллозы натрия и натрийкрахмалгликолата, особенно кроскармеллозы натрия.

Предпочтительно, разрыхляющий агент присутствует в количестве, меньшем или равном 20% от массы, более предпочтительно меньшем или равном 15% от массы, даже более предпочтительно меньшем или равном 10% от массы гранулированного компонента фармацевтической композиции. Предпочтительно, разрыхляющий агент присутствует в количестве, большем или равном 1% от массы, более предпочтительно большем или равном 2% от массы, наиболее предпочтительно большем или равном 3% от массы гранулированного компонента фармацевтической композиции.

Предпочтительно, разрыхляющий агент присутствует в количестве, меньшем или равном 20% от массы, более предпочтительно меньшем или равном 15% от массы, наиболее предпочтительно меньшем или равном 10% от массы на основе суммарной массы фармацевтической композиции. Предпочтительно, разрыхляющий агент присутствует в количестве, большем или равном 1% от массы, более предпочтительно большем или равном 2% от массы, наиболее предпочтительно большем или равном 3% от массы на основе суммарной массы фармацевтической композиции.

Предпочтительно процент массового отношения соли НПВС к разрыхляющему агенту в гранулированном компоненте фармацевтической композиции составляет от 20:1 до 2:1, более предпочтительно от 15:1 до 5:1, наиболее предпочтительно от 12:1 до 7:1.

Предпочтительно процент весового отношения парацетамола к разрыхляющему агенту в гранулированном компоненте фармацевтической композиции составляет от 20:1 до 2:1, более предпочтительно от 15:1 до 5:1, наиболее предпочтительно от 12:1 до 7:1.

Соответственно, когда гранулированный компонент включает разрыхляющий агент, процент массового отношения сахароспирта к разрыхляющему агенту в гранулированном компоненте составляет предпочтительно от 5:1 до 1:5, наиболее предпочтительно приблизительно от 3:1 до 1:3, наиболее предпочтительно от 2:1 до 1:2.

В соответствии с предпочтительным аспектом в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая гранулированный компонент, включающий множество затвердевших расплавленных гранул сахароспирта и включенные в него, содержащиеся в нем соль НПВС, парацетамол и разрыхлитель. Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит гранулированный компонент, включающий множество расплавленных гранул расплавленного сахароспирта, включающего однородно диспергированные в нем соль НПВС, парацетамол и разрыхлитель. Предпочтительно, кроскармеллоза натрия или натрийкрахмалгликолат (хотя может быть применен любой известный разрыхлитель) может представлять собой единственный наполнитель, включенный в гранулированный компонент. Альтернативно, гранулированный компонент может содержать дополнительные наполнители, такие как разбавитель и необязательно поверхностно-активное вещество. Соответственно, гранулированный компонент может состоять по существу из (т.е. более, чем на 98% от массы гранулированного компонента) сахароспирта, соли НПВС, парацетамола и разрыхляющего агента, или он может состоять по существу из сахароспирта, соли НПВС, парацетамола, разрыхляющего агента, разбавителя и необязательно поверхностно-активного вещества. Таким образом, разбавитель и необязательное поверхностно-активное вещество могут объединяться с разрыхлителем, солью НПВС, парацетамолом и расплавленным сахароспиртом.

Предпочтительно гранулы включают единую непрерывную аморфную фазу сахароспирта. Более предпочтительно, фармацевтическая композиция находится в форме твердой дозированной формы для перорального введения. Даже более предпочтительно, фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, наиболее предпочтительно спрессованной таблетки, особенно спрессованной композиции таблетки, которая адаптирована для высвобождения лекарства в желудке или желудочно-кишечном тракте.

Хотя это не необходимо для осуществления настоящего изобретения, если это желательно, фармацевтическая композиция (т.е. спрессованная таблетка) может включать дополнительные наполнители.

Например, фармацевтическая композиция может включать пропорцию водорастворимого или водонерастворимого прессуемого разбавителя. Подходящие водорастворимые материалы разбавителя включают сахара (такие как сахароза, фруктоза, лактоза, декстроза), циклодекстрин, мальтодекстрин и соли органических кислот (например, цитрат натрия и цитрат калия). Сахароспирт, присутствующий в затвердевших расплавленных гранулах, может функционировать, среди прочего, как водорастворимый разбавитель. Лактоза, цитрат натрия и цитрат калия являются особенно предпочтительными водорастворимыми разбавителями. Подходящие водонерастворимые материалы разбавителя включают производные целлюлозы (такие как микрокристаллическая целлюлоза), крахмал и его производные (такие как предварительно желатинированный крахмал), дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, сульфат кальция, карбонат кальция. Микрокристаллическая целлюлоза и дикальцийфосфат являются предпочтительными водонерастворимыми разбавителями. В фармацевтической композиции, адаптированной для диспергирования в воде перед введением, уровень разбавителя может быть совсем высоким, например, до 50% (таким как 0-50% мас./мас., предпочтительно 0-40% мас./мас.) от массы на основе суммарной массы композиции, для того, чтобы достигнуть желаемых диспергирующих свойств. Предпочтительно, чтобы, когда фармацевтическая композиция находится в форме твердой дозированной формы для перорального введения (т.е. в виде спрессованной таблетки), разбавитель не составлял более 30% от массы фармацевтической композиции (например, 0-25% мас./мас.), так как это увеличивает цену композиции и цену получения. Таким образом, для сведения цены к минимуму может быть предпочтительным, чтобы разбавитель добавляли к фармацевтической композиции в количестве 0-20% от массы фармацевтической композиции, более предпочтительно 0-10% мас./мас. Если он присутствует он может предпочтительно применяться в пределах 0,1-25% от массы на основе суммарной массы фармацевтической композиции, более предпочтительно 0,1-20% от массы, дополнительно предпочтительно 1-15% мас./мас. и наиболее предпочтительно 4-15% от массы фармацевтической композиции. Разбавитель может составлять часть гранулированного компонента и/или он может присутствовать вне гранулированного компонента. Предпочтительно, разбавитель, особенно микрокристаллическая целлюлоза и дикальцийфосфат, присутствуют вне гранулированного компонента.

Фармацевтическая композиция, особенно гранулированный компонент, может также включать поверхностно-активное вещество в количестве, подходящем к свойствам поверхностно-активного вещества, предпочтительно 0,05-10% от массы на основе суммарной массы фармацевтической композиции. Предпочтительные поверхностно-активные вещества представляют собой лаурилсульфат натрия и полоксамер. Они могут быть применены в пределах 0,05-8% от массы (предпочтительно 0,1-5% от массы, более предпочтительно 0,2-2% от массы) на основе суммарной массы фармацевтической композиции.

Расплавленные гранулы в гранулированной композиции предпочтительно обладают средним размером частиц 10-2000 мкм, более предпочтительно 50-1000 мкм и наиболее предпочтительно 100-400 мкм. Прекрасные результаты достигаются, когда плотность основы расплавленных гранул находится в диапазоне 0,1-1 г·мл^-1, более предпочтительно 0,3-0,6 г·мл^-1. Дополнительные предпочтительные свойства получают, когда плотность расплава находится в диапазоне 0,3-0,7 г·мл^-1 (более предпочтительно 0,4-0,6 г·мл^-1).

В фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно, чтобы гранулированный компонент, включающий множество расплавленных гранул, объединялся с негранулированным компонентом. Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит гранулированный компонент в количестве 60-99,95%, более предпочтительно 70-99,9% от массы, особенно 75-99,9% от массы, в частности 80-99,9% от массы фармацевтической композиции, и 0,05-40% негранулированного компонента, предпочтительно 0,1-30%, особенно 0,1-25%, в частности 0,1-20% от массы фармацевтической композиции.

Негранулированный компонент включает ингредиенты, включенные в фармацевтическую композицию, которые не содержатся в затвердевших расплавленных гранулах. Он может быть смешан с расплавленными гранулами одновременно или на последующих стадиях в процессе получения единиц дозированной формы. Особое преимущество настоящего изобретения состоит предпочтительно в том, что все ингредиенты негранулированного компонента объединяются с гранулированным компонентом в одно и то же время, а также в том, что не требуется существенной обработки ингредиентов в негранулированном компоненте перед объединением с гранулированным компонентом. Фармацевтическая композиция обычно включает однородную смесь гранулированного компонента и негранулированного компонента, и она может быть спрессована в таблетки так, что негранулированный компонент соответствующим образом равномерно распределяется в таблетке.

Предпочтительная фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит:

a) 60-99,5% гранулированного компонента от массы композиции, причем указанный гранулированный компонент включает 0,005-1 частей по массе разрыхляющего агента на часть по массе нестероидного противовоспалительного лекарства; и

b) 0,05-40% негранулированного компонента от массы композиции.

Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит образующий капилляры агент. Применяемый в данном описании термин «образующий капилляры агент» относится к любому наполнителю, который образует капиллярные пути в прессованном продукте, таком как таблетка, так что когда прессованный продукт помещают в водную среду, жидкость протекает через пути под действием капиллярных сил, возникает разрыхление прессованного продукта, так как внутричастичковые связи разрываются в результате доступа жидкости. Образующий капилляры агент нерастворим в воде. Образующий капилляры агент может присутствовать в гранулированном компоненте и/или в негранулированном компоненте. Предпочтительно, образующий капилляры агент присутствует в негранулированном компоненте. Более предпочтительно, образующий капилляры агент присутствует только в негранулированном компоненте.

Под «нерастворимым в воде» заявители подразумевают, что более 10000 мл воды требуется для получения раствора 1 грамма твердого вещества при температуре в диапазоне 15-25%.

В одном предпочтительном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая гранулированный компонент, включающий множество затвердевших гранул сахароспирта, включающих соль НПВС и парацетамол, однородно распределенных в нем, объединенный с негранулированным компонентом, включающим образующий капилляры агент, как здесь определяется. Предпочтительно, гранулированный компонент дополнительно включает разрыхлитель.

Соответственно, образующий капилляры агент присутствует в количестве 0,1-15% от массы (предпочтительно 0,1-8% от массы, предпочтительно 0,1-5% от массы, более предпочтительно 0,2-3% от массы) на основе суммарной массы фармацевтической композиции. Указанный нерастворимый образующий капилляры агент выбран из неорганических веществ, материалов крахмала, производных целлюлозы, таких как гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) и их смесей. Предпочтительно, неорганический материал включает диоксид кремния, порошок PTFE, силикаты щелочных металлов, силикаты щелочно-земельных металлов, карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов и карбонаты щелочно-земельных металлов. Примеры включают карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат магния, карбонат кальция, порошок PTFE, силикат натрия, силикат калия, силикат магния и силикат кальция. Предпочтительно материалы крахмала включают крахмалы, такие как картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, крахмал тапиоки, и производные крахмала, включая модифицированные крахмалы, такие как предварительно желатинированный крахмал. Более предпочтительно, образующий капилляры агент включает, по меньшей мере, один из диоксида кремния и/или карбонатов щелочно-земельных металлов, особенно карбоната кальция, талька, кукурузного крахмала и предварительно желатинированного крахмала. Наиболее предпочтительно, образующий капилляры агент включает диоксид кремния.

Диоксид кремния нерастворим в воде и, соответственно, обладает площадью поверхности, большей чем 50 м²·г^-1 , более предпочтительно 100 м²·г^-1 , особенно в диапазоне 150-250 м²·г^-1 . Наиболее предпочтительно, чтобы диоксид кремния представлял собой коллоидный диоксид кремния (особенно имеющий средний размер частиц менее 50 нм, такой как 5-40 нм), наиболее предпочтительно безводный коллоидный диоксид кремния. Плотность расплава диоксида кремния находится предпочтительно в диапазоне 0,01-0,2 г·см ^-2.

Образующий капилляры агент, например диоксид кремния, предпочтительно включается в композицию в пределах 0,05-5,0% от массы (предпочтительно 0,1-3% от массы, более предпочтительно 0,2-1% от массы) на основе суммарной массы фармацевтической композиции.

Диоксид кремния может быть включен в расплавленные гранулы. Если диоксид кремния включается в расплавленные гранулы, он обычно применяется в пределах 0,1-1%, более предпочтительно 0,2-0,8% от массы на основе суммарной массы фармацевтической композиции.

Предпочтительно, диоксид кремния присутствует в негранулированном компоненте. Дополнительно предпочтительно, диоксид кремния присутствует в негранулированном компоненте в пределах 0,1-3%, более предпочтительно 0,2-2% от массы на основе суммарной массы фармацевтической композиции.

Предпочтительная фармацевтическая композиция включает гранулированный компонент, как определено здесь, и негранулированный компонент, включающий диоксид кремния.

Неожиданно оказалось, что малые количества образующего капилляры агента, такого как диоксид кремния, оказывают эффект, вызывающий быстрое диспергирование композиции в условиях водной среды, особенно в кислых условиях (таких как имеющиеся в желудке), ведущее к растворению или диспергированию высокого процента НПВС в течение относительно короткого периода.

В настоящем изобретении предпочтительно предлагается применение нерастворимого в воде образующего капилляры агента, как здесь определено, особенно диоксида кремния, в негранулированном компоненте, объединенном с гранулированным компонентом, как здесь определено, в спрессованной композиции, причем указанный гранулированный компонент включает множество затвердевших расплавленных гранул сахароспирта, имеющего содержащиеся в нем соль НПВС, парацетамол и необязательно один или более из наполнителей, где образующий капилляры агент увеличивает диспергирование спрессованной композиции в условиях водной среды. Гранулы предпочтительно включают однородно диспергированные в них разрыхлитель и необязательно разбавитель. Композиция предпочтительно включает от 0,05 до 10%, предпочтительно от 0,1 до 5% образующего капилляры агента, например от 0,1 до 5% диоксида кремния от массы состава.

Необязательно, в фармацевтическую композицию может быть включен смазывающий агент. Смазывающий агент может быть включен в гранулированный компонент и/или в негранулированный компонент. Предпочтительно, смазывающий агент включается в негранулированный компонент для смешивания с гранулированным компонентом. Могут быть использованы традиционные смазывающие агенты для таблеток ибупрофена, например стеариновая кислота, лаурилсульфат натрия, полиэтиленгликоль, гидрогенизированное растительное масло, стеарилфумарат натрия, стеарат магния или стеарат кальция. Это может присутствовать в количестве от 0,05 до 5% от массы, предпочтительно от 0,1 до 3,0% от массы на основе суммарной массы фармацевтической композиции.

Выгодная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает гранулированный компонент, как здесь определено, и негранулированный компонент, включающий диоксид кремния и смазывающий агент и необязательно разбавитель. Негранулированный компонент может образовывать тесную смесь с указанным гранулированным компонентом перед прессованием в таблетку.

Если это желательно, в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению могут быть включены другие традиционные наполнители таблеток, известные специалистам в данной области техники, хотя должно быть понятно, что главное преимущество настоящего изобретения состоит в том, что число наполнителей, необходимых для получения дозированной формы с быстрым разрыхлением, такой как спрессованная таблетка, с хорошими характеристиками растворения, является минимальным.

В настоящем изобретении предлагается также состав, включающий НПВС, парацетамол и, по меньшей мере, один дополнительный фармацевтически активный ингредиент и/или усиливающий агент. Дополнительный фармацевтически активный ингредиент может присутствовать в гранулированном компоненте или в негранулированном компоненте. Составы, включающие дополнительный фармацевтически активный ингредиент и/или усиливающий агент, могут предлагаться в любой форме, подходящей для употребления больным, но предпочтительно предлагаются в форме таблетки.

Таким образом, например, дозированная форма может включать любой другой ингредиент, обычно применяемый в композиции, пригодной для лечения боли, воспаления и/или лихорадки, например кофеин или другое производное ксантина, другой анальгетик, например кодеин, релаксант скелетной мышцы: антигистамин (например, акривастин, астемизол, азатадин, азеластин, бромдифенилгидрамин, бромфенирамин, карбиноксамиамин, карбиноксамин, цетиризин, хлорфенирамин, ципрогептадин, дексбромфенирамин, дексхлорфенирамин, дифенгидрамин, эбастин, кетотифен, лодоксамид, лоратидин, левокабастин, меквитазин, оксатомид, фениндамин, фенилтолоксамин, пириламин, сетастин, тазифиллин, темеластин, терфенидин, трипеленнамин или трипролидин (предпочтительно применяются неседативные антигистамины)); противоотечное средство (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин и фенилэфрин); и противокашлевое средство (например, карамифен, кодеин или декстрометорпан); отхаркивающее средство (например, гвайфенезин, цитрат калия, гваяколсуфонат калия, сульфат калия и терпина гидрат); противоязвенный антагонист гистамина (например, мисопростол); и/или лекарство против тошноты (например, домперидон).

Такие сверхактивные ингредиенты и/или усиливающие агенты могут быть включены в расплавленные гранулы или в негранулированный компонент, который объединяется с расплавленной гранулой перед составлением в спрессованную таблетку. Может быть сделана ссылка на MIMS и Physicians Desk Reference для руководств по подходящей дозировке. Обычно ожидается, что такие другие активные ингредиенты должны составлять 0,1-50% мас./мас. от состава, например, 5-25% мас./мас.

Отношение соли НПВС к дополнительному фармакологически активному ингредиенту или ингредиентам должно зависеть от пропорции соли НПВС в дозированной форме. Таким образом, в зависимости от дозировки лекарства, оно, как можно ожидать, попадает в диапазон от 20:1 до 1:100, удобно от 5:1 до 1:40. Для относительно высоких доз лекарств, таких как ибупрофен, отношение соли НПВС к дополнительному фармацевтически активному ингредиенту или ингредиентам может быть в диапазоне от 1:5 до 1:25, более предпочтительно от 1:6 до 1:20. Для относительно низких доз лекарств, таких как флурбипрофен, отношение соли НПВС к дополнительному фармацевтически активному ингредиенту или ингредиентам может соответственно быть в диапазоне от 10:1 до 1:10, предпочтительно от 1:4 до 4:1 частей по массе.

Если дополнительный фармакологически активный ингредиент или ингредиенты присутствуют в гранулированном компоненте состава, он обычно объединяется с сахароспиртом, солью НПВС и парацетамолом в твердом состоянии. Обычно смесь затем нагревают для расплавления, по меньшей мере, сахароспирта. Образуется жидкость. Дополнительный фармакологически активный ингредиент или ингредиенты могут быть растворимыми или нерастворимыми в расплавленном сахароспирте, соответственно, раствор или дисперсия дополнительного фармакологически активного ингредиента или ингредиентов в расплавленном сахароспирте получается при сочетании плавления при продавливании. Обычно дополнительный фармакологически активный ингредиент или ингредиенты имеют более высокую точку плавления, чем сахароспирт, в который они включены. Если они имеют более низкую точку плавления, затвердевший расплав должен представлять собой объединенный расплав сахароспирта с активными агентами с низкой точкой плавления. Если дополнительный фармакологически активный ингредиент или ингредиенты имеет точку плавления, более высокую, чем таковая сахароспирта, он тесно перемешивается с сахароспиртом в гранулированной композиции и присутствует в виде однородного или гомогенного твердого раствора или дисперсии в затвердевшем расплаве сахароспирта. Жидкий расплав охлаждается до образования затвердевшего расплава. Так как смесь охлаждается, она становится более вязкой. Смеси дают остыть с помощью способов, обсуждаемых здесь далее, до получения твердого вещества. Расплавленные гранулы могут образовываться до, в течение или после затвердения сахароспирта.

Таким образом, как применяется здесь в отношении данного аспекта изобретения «затвердевшие расплавленные гранулы» обозначают гранулы, образованные путем объединения сахароспирта, соли НПВС и парацетамола в твердом состоянии с дополнительным фармакологически активным ингредиентом или ингредиентами, плавления сахароспирта, охлаждения и образования смеси в затвердевших расплавленных гранулах. Альтернативно, дополнительный фармакологически активный ингредиент или ингредиенты могут быть смешаны с сахароспиртом после плавления.

Дополнительный фармакологически активный ингредиент или ингредиенты может представлять собой твердый ингредиент, включенный в расплавленные гранулы сахароспирта, включающего соль НПВС и парацетамол, или он может быть объединен с разрыхлителем и/или разбавителем и необязательно с поверхностно-активным веществом и другими наполнителями таблетки. Соответственно, в одном предпочтительном осуществлении гранулы могут включать более 80% мас./мас. соли НПВС, парацетамола и дополнительного фармакологически активного ингредиента или ингредиентов. Предпочтительные расплавленные гранулы включают сахароспирт, соль НПВС, парацетамол, дополнительный фармакологически активный ингредиент или ингредиенты, разрыхлитель и необязательно поверхностно-активное вещество и/или разбавитель. Дополнительные предпочтительные расплавленные гранулы состоят по существу из (98-100% мас./мас.) сочетания сахароспирта, соли НПВС, парацетамола, дополнительного фармакологически активного ингредиента или ингредиентов и разрыхлителя. Дополнительные предпочтительные расплавленные гранулы состоят по существу из сахароспирта, соли НПВС, парацетамола, дополнительного фармакологически активного ингредиента или ингредиентов, разрыхлителя и поверхностно-активного вещества. Дополнительный предпочтительный гранулированный компонент состоит по существу из сахароспирта, соли НПВС, парацетамола, дополнительного фармакологически активного ингредиента или ингредиентов, разрыхлителя, поверхностно-активного вещества и разбавителя.

Предпочтительная фармацевтическая композиция, в особенности композиция для прессования таблетки, включает тщательно перемешанную смесь из:

a) гранулированного компонента, включающего множество затвердевших расплавленных гранул сахароспирта, включающего однородно распределенные в нем соль НПВС и парацетамол; и

b) от 0,05 до 5% по массе нерастворимого образующего капилляры агента по отношению к общей массе фармацевтической композиции.

Дополнительная предпочтительная фармацевтическая композиция, в особенности композиция для прессования таблетки, включает тщательно перемешанную смесь из:

a) гранулированного компонента, включающего множество затвердевших расплавленных гранул сахароспирта, включающего однородно распределенные в нем соль НПВС, парацетамол и разрыхлитель; и

b) от 0,05 до 5% по массе нерастворимого образующего капилляры агента по отношению к общей массе фармацевтической композиции.

Предпочтительно, как это отмечалось здесь, чтобы нерастворимый образующий капилляры агент находился в негранулированном компоненте. Более предпочтительно, чтобы нерастворимый образующий капилляры агент включал диоксид кремния.

В дополнительной предпочтительной фармацевтической композиции, например, прессованной таблетки предлагается тщательно перемешанная смесь из:

a) гранулированного компонента, включающего множество затвердевших расплавленных гранул сахароспирта, включающего парацетамол, соль НПВС, предпочтительно соль ибупрофена, и разрыхлитель, предпочтительно кроскармеллозу натрия, где сахароспирт находится в количестве от 1 до 25% по массе от гранулированного компонента, соль НПВС находится в количестве от 20 до 60% по массе от гранулированного компонента, разрыхлитель находится в количестве от 1 до 25% по массе от гранулированного компонента и парацетамол находится в количестве от 30 до 70% по массе от гранулированной композиции;

b) от 0,05 до 5,0% по массе диоксида кремния по отношению к общей массе фармацевтической композиции; и необязательно

c) смазывающего агента и/или разбавителя.

В дополнительной предпочтительной фармацевтической композиции, например, прессованной таблетки предлагается тщательно перемешанная смесь, включающая:

a) от 60 до 99% по массе, предпочтительно от 70 до 99% по массе, более предпочтительно от 85 до 99% по массе по отношению к общей массе фармацевтической композиции гранулированного компонента, включающей:

множество затвердевших расплавленных гранул сахароспирта, включающего равномерно распределенные в нем парацетамол, соль НПВС, предпочтительно ибупрофен натрия или калия, разрыхлитель и необязательно разбавитель, причем указанный сахароспирт находится в количестве от 1 до 25% по массе от гранулированного компонента, указанная соль НПВС находится в количестве от 20 до 60% по массе от гранулированного компонента, разрыхлитель находится в количестве от 1 до 25% по массе от гранулированного компонента, парацетамол находится в количестве от 30 до 70% по массе от гранулированного компонента и указанный разбавитель находится в количестве от 0 до 20% по массе от гранулированного компонента;

b) от 1 до 40% по массе, предпочтительно от 1 до 30% по массе, более предпочтительно от 1 до 15% по массе по отношению к общей массе фармацевтической композиции негранулированного компонента, включающего:

от 0,05 до 5% по массе нерастворимого образующего капилляры агента, особенно диоксида кремния по отношению к общей массе фармацевтической композиции.

Предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция, в особенности негранулированный компонент, дополнительно включала от 0,05 до 5% по массе по отношению к общей массе фармацевтической композиции один или более определенных здесь смазывающих агентов, в особенности смазывающий агент, выбранный из стеариновой кислоты или ее соли, т.е. стеарата натрия или стеарата магния.

Альтернативно или дополнительно фармацевтическая композиция, в особенности негранулированный компонент, дополнительно включает от 0,1 до 25% по массе, более предпочтительно от 4 до 15% по массе по отношению к общей массе фармацевтической композиции один или более определенных здесь разбавителей, в особенности разбавитель, выбранный из микрокристаллической целлюлозы или дикальцийфосфата.

Предпочтительно сахароспирт выбирают из D-сорбита или ксилита, особенно ксилита.

Еще одна предпочтительная фармацевтическая композиция включает тщательно перемешанную смесь, включающую:

a) от 80 до 99% по массе по отношению к общей массе фармацевтической композиции гранулированного компонента, включающего:

множество затвердевших расплавленных гранул ксилита или D-сорбита, включающих равномерно распределенные в них парацетамол, соль щелочного металла и НПВС, предпочтительно ибупрофен натрия или калия, и разрыхлитель, предпочтительно кроскармеллозу натрия, где:

(i) ксилит или D-сорбит находятся в количестве от 4 до 15% по массе по отношению к общей массе фармацевтической композиции;

(ii) соль щелочного металла и НПВС находится в количестве от 25 до 45% по массе по отношению к общей массе фармацевтической композиции;

(iii) парацетамол находится в количестве от 40 до 60% по массе по отношению к общей массе фармацевтической композиции; и

(iv) разрыхлитель находится в количестве от 3 до 10% по массе по отношению к общей массе фармацевтической композиции; и

b) от 1 до 20% по массе негранулированного компонента, включающего:

(v) от 0,1 до 3% по массе нерастворимого образующего капилляры агента, особенно диоксида кремния, по отношению к общей массе композиции;

(vi) от 0,05 до 5% по массе смазывающего агента, особенно стеариновой кислоты или ее соли, по отношению к общей массе композиции; и

(vii) от 1 до 15% по массе разбавителя, особенно микрокристаллической целлюлозы или дикальцийфосфата, по отношению к общей массе композиции.

Предпочтительно, чтобы сумма компонентов с (i) по (vii) была более 99% от массы композиции.

Наиболее предпочтительно, чтобы гранулированный компонент состоял по существу из (т.е. более, чем на 98% по массе от гранулированного компонента) ксилита или D-сорбита, ибупрофена натрия, парацетамола и кроскармеллозы натрия.

Соли НПВС и их производные являются главным образом противовоспалительными, обезболивающими и жаропонижающими агентами, но они также предлагались для других терапевтических целей, включая лечение разрушения околозубной кости, зуда и болезни Альцгеймера. Парацетамол обладает обезболивающей и жаропонижающей активностью. Поэтому фармацевтические композиции настоящего изобретения показаны для лечения при всех терапевтических применениях, когда эффективны ингибиторы циклооксигеназы, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, серонегативные артропатии, околосуставные нарушения и повреждения мягких тканей. Их также можно применять для лечения послеоперационной боли, послеродовой боли, зубной боли, дисменореи, головной боли, мигрени, ревматической боли, мышечной боли, боли в спине, невралгии и/или скелетно-мышечной боли или боли, или неудобства, связанных со следующими: респираторными инфекциями, простудами или гриппом, подагрой или утренним окоченением.

Соответственно, в другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению для применения для лечения боли и/или воспаления, и/или лихорадки. Более того, в изобретении предлагается способ лечения боли и/или воспаления, и/или лихорадки, включающий введение композиции согласно настоящему изобретению нуждающемуся в этом млекопитающему.

Предпочтительно фармацевтическая композиция находится в форме дозированной формы для перорального применения. Единица дозы может проглатываться, диспергироваться в воде перед глотанием или может быть приспособлена для рассасывания во рту. Предпочтительно единица дозы приспособлена для высвобождения соли НПВС и парацетамола в желудке или желудочно-кишечном тракте. Наиболее предпочтительно единица дозы проглатывается нуждающимся в этом больным.

Подходящие единицы доз включают прессованные таблетки, жевательные таблетки, шипучие составы, пастилки. Наиболее предпочтительно, чтобы единица дозы находилась в форме прессованной таблетки, особенно нешипучей прессованной таблетки.

Так, согласно дополнительному предпочтительному аспекту, в настоящем изобретении предлагается прессованная таблетка, включающая определенную здесь фармацевтическую композицию. Хотя прессованную таблетку можно проглотить или диспергировать в воде перед введением, предпочтительно, чтобы прессованная таблетка проглатывалась и была приспособлена для высвобождения соли НПВС и парацетамола в желудке или желудочно-кишечном тракте.

В настоящем изобретении также предлагается способ получения фармацевтической композиции настоящего изобретения, включающий стадии:

a) образования расплавленной смеси, включающей указанный расплавленный сахароспирт, включающий в себя указанную соль НПВС и парацетамол, необязательно с одним или более наполнителями, которые могут находиться в гранулах; и

b) превращения расплавленной смеси в затвердевшие расплавленные гранулы.

Предпочтительно, чтобы стадия (a) осуществлялась в плавящем экструдере. Предпочтительно, чтобы на стадии (b) расплавленная смесь охлаждалась с образованием затвердевшего расплава, и из отвердевшего расплава образовывалось множество расплавленных гранул.

Компоненты, дополнительные к соли НПВС, парацетамолу и сахароспирту, которые могут находиться в затвердевших расплавленных гранулах, описаны выше. Такие компоненты включают, но не ограничиваются этим, разрыхлители, дополнительные фармацевтически активные агенты, нерастворимые образующие капилляры агенты, разбавители и смазывающие агенты.

В способе настоящего изобретения сахароспирт, парацетамол, соль НПВС и любой дополнительный наполнитель, подлежащий включению в расплавленные гранулы, можно смешивать в твердом состоянии перед плавлением сахароспирта. Альтернативно дополнительный (дополнительные) компонент(ы) расплавленных гранул можно добавлять к расплавленной смеси, включающей указанный расплавленный сахароспирт, содержащий указанную соль НПВС и парацетамол. Способы, при которых один или более дополнительных компонентов смешивают с сахароспиртом, парацетамолом и солью НПВС до плавления сахароспирта и при которых один или более дополнительных компонентов добавляют к расплавленной смеси расплавленного сахароспирта, парацетамола и соли НПВС, также входят в объем настоящего изобретения. Особенно предпочтительный способ включает соединение сахароспирта, парацетамола и соли НПВС в твердом состоянии вместе с подлежащими включению в расплавленные гранулы любыми дополнительными наполнителями и последующее плавление сахароспирта.

Гранулированная композиция может быть получена согласно настоящему изобретению с помощью недорогого способа производства в крупном масштабе. Было обнаружено, что составы, полученные согласно настоящему изобретению, стабильны при хранении и обладают благоприятными свойствами растворения. Состав можно таблетировать без прилипания или закупоривания изложницы в процессе таблетирования с образованием лекарственной формы, обладающей подходящими показателями твердости в сочетании с благоприятными свойствами распада. Более того, значительно улучшается неприятный вкус, связанный с некоторыми НПВС.

Упомянутый выше способ может быть осуществлен различными путями. В одном способе сахароспирт нагревают в подходящем сосуде до плавления. Соль НПВС и парацетамол могут быть затем добавлены к расплавленной массе и тщательно соединены с ней с образованием однородной смеси. Необязательные дополнительные наполнители могут быть примешаны к расплавленной смеси одновременно или последовательно. Расплавленную смесь затем можно поместить в подходящую охлаждающую систему, например охлаждаемый ремень, который может непрерывно вращаться и доставлять охлажденный расплав к устройству для дробления, такому как скребущий блок и/или мельница.

В дополнительном процессе сахароспирт может быть соединен с солью НПВС, парацетамолом и любыми дополнительными наполнителями, которые могут находиться в гранулах, например разрыхлителем или разбавителем, с последующим совместным нагреванием до полного плавления указанного сахароспирта. В еще одном процессе соединяют сахароспирт, парацетамол и соль НПВС и нагревают до полного плавления указанного сахароспирта, и любой наполнитель смешивают до однородности со смесью.

В другом способе сахароспирт, парацетамол и соль НПВС и любые дополнительные наполнители могут находиться в гранулах и подаваться в систему типа экструдера (предпочтительно соединенную с предварительным смешиванием). Вещества нагревают и смешивают в экструдере до полного плавления сахароспирта и получения однородной смеси. Сахароспирт, парацетамол и соль НПВС и любые дополнительные наполнители продавливают, и продавленную массу охлаждают. Предпочтительно, чтобы сахароспирт, парацетамол и соль НПВС и любые дополнительные наполнители подвергали продавливанию в сдвоенном червячном экструдере. Продавленная горячая масса (включающая сахароспирт, парацетамол и соль НПВС и любые дополнительные наполнители) образует агломерированную массу, которую можно собрать и при желании перемолоть с образованием гранул.

В еще одном способе после нагревания или нагревания-экструзии сахароспирт, парацетамол и соль НПВС и любые дополнительные наполнители можно охладить путем внесения в колонну сушки распылением, когда расплавленную массу распыляют в поток холодного воздуха и собирают высушенную твердую массу.

При получении гранулированного компонента сахароспирт подвергают плавлению. В условиях повышенного давления сахароспирт может плавиться при температуре ниже обычной точки плавления. Плавление может быть осуществлено обычными способами, включая, например, нагревание в сосуде до температуры выше точки плавления сахароспирта или путем экструзии в нагреваемом экструдере. В условиях повышенного давления сахароспирт может плавиться при температуре ниже обычной точки плавления. Максимальная температура определяется стабильностью расплавленного сахароспирта, парацетамола и соли НПВС и соединенных с ними дополнительных необязательных ингредиентов. Сахароспирт можно нагревать до любой подходящей температуры. В целом, чем выше температура, тем быстрее плавится сахароспирт, хотя это должно быть скоординировано с подведением энергии, необходимой для нагревания лекарства. Для достижения наибольшей эффективности следует иметь в виду, что сахароспирт должен нагреваться не более чем на 50°С, предпочтительно не более чем на 30°С, наиболее предпочтительно не более чем на 10-30°С выше точки плавления для сохранения затрат на энергию минимальными.

Если сахароспирт, парацетамол и соль НПВС подвергают продавливанию, обычно экструдер нагревают до заданной температуры. Кроме того, обработка сахароспирта экструдера с червячной конфигурацией также должна способствовать плавлению сахароспирта, что тем самым снижает потребность в подведении температуры извне. Соответственно, барабан экструдера можно нагревать до температуры ниже точки плавления сахароспирта. Например, нормальная точка плавления ксилита составляет 95-97°С, но в условиях приложения силы/давления (таких, какие можно ожидать в экструдере или сходном устройстве для обработки) прилагаемое извне нагревание для плавления ксилита может быть значительно снижено за счет механического тепла, выделяющегося при интенсивном перемешивании в экструдере. Обычно считают, что экструдер необходимо нагревать до температуры не менее чем на 25°С ниже точки плавления сахароспирта, предпочтительно в диапазоне от 20°С ниже точки плавления сахароспирта до 50°С выше точки плавления лекарства, более предпочтительно в диапазоне от 10°С ниже точки плавления сахароспирта до 30°С выше его точки плавления, и наиболее предпочтительно до температуры в диапазоне от 10 до 30°С выше точки плавления сахароспирта. В некоторых экструдерах обеспечивается нагревание разных зон экструдера до разных температур. Эти температуры могут быть выбраны по желанию для обеспечения полного плавления сахароспирта. Предпочтительно, чтобы сахароспирт, парацетамол, соль НПВС и необязательные наполнители, например разрыхлитель, плавились при температуре в диапазоне от 80 до 180°С, более предпочтительно от 90 до 170°С, наиболее предпочтительно от 110 до 150°С, для плавления указанного сахароспирта. Когда сахароспирт представляет собой ксилит или D-сорбит, может быть удобным нагревание в диапазоне от 100 до 160°С, более предпочтительно 110-130°С. Сахароспирт можно также нагревать и подвергать условиям воздействия силы, таким как экструзия сахароспирта при нагревании, например, в сдвоенном червячном экструдере.

Сахароспирт, парацетамол, соль НПВС и другие необязательные наполнители, которые могут находиться в гранулах, предпочтительно плавят в нагреваемом барабане экструдера, имеющем вводное отверстие для твердой смеси сахароспирта и соли НПВС и выводное отверстие для расплавленного экструдата. Барабан может быть по желанию разделен на зоны с различным нагревом. Подходящее устройство экструдера раскрыто в Международной патентной заявке PCT/GB02/02556.

Экструдер может также содержать одну или более охлаждающих зон. Охлаждающие зоны могут быть необходимы для удаления тепла, выделяющегося при перемешивании подвергаемого экструзии вещества, в частности, для обеспечения хорошего вхождения вещества в экструдер и выхода из экструдера.

В предпочтительном процессе согласно настоящему изобретению предлагается экструдер с охлаждающей зоной и нагревающей зоной. Более предпочтительно предлагается охлаждающая зона во вводной части экструдера, благодаря чему поступающее в экструдер вещество может переправляться или переноситься вдоль экструдера к нагреваемой зоне. В охлаждающей зоне внутреннее тепло, образовавшееся в подвергаемом экструзии веществе, отводится таким образом, что исключается частичное плавление сахароспирта, которое могло бы быть нежелательным для пропускной способности экструдера для вещества. Предпочтительно предлагается экструдер с охлаждаемой переносящей зоной и нагревающей плавильной зоной.

В дополнительном предпочтительном способе предлагается зона нагревания в конце части экструдера на выпускном отверстии или рядом с ним. Продавленное вещество можно нагревать для обеспечения того, чтобы экструдат, проходящий через выходное отверстие экструдера, был нагрет настолько, чтобы разница в температуре между расплавленным экструдатом и средствами охлаждения экструдата была доведена до максимума для оптимизации процесса охлаждения. Например, барабан можно нагревать для того, чтобы экструдат проходил через выходное отверстие предпочтительно в полностью расплавленном состоянии или по существу в полностью расплавленном состоянии. Давление внутри экструдера может вызывать снижение точки плавления сахароспирта. Соответственно, предпочтительно, чтобы температура экструдата, проходящего через выходное отверстие, была в диапазоне 20°С с каждой стороны нормальной точки плавления сахароспирта, предпочтительно в пределах 10°С с каждой стороны нормальной точки плавления сахароспирта.

Экструдер соответствующим образом предлагается с, по меньшей мере, одним червячным шпинделем, снабженным устройствами, обеспечивающими нагревание в сахароспирте. Обычно это может быть достигнуто сочетанием смесительных лопаток и винтовых червяков. Обычно предпочтительно наличие винтовых червяков в вводной части для переноса вещества от вводного отверстия. Вещество можно продавливать в барабане экструдера с помощью червяков и/или лопаток. Предпочтительно использовать более одного винтового червяка, например сдвоенный винтовой червяк для доведения до максимума влияния продавливания на подлежащее продавливанию вещество. Применение лопаток также обеспечивает максимальное действие эффекта сдвига на подлежащее продавливанию вещество. Лопатки могут быть установлены под любым желаемым углом или сочетанием углов для создания внутреннего нагрева в сахароспирте для обеспечения плавления сахароспирта. Конфигурация и/или размер лопаток обычно зависят от таких факторов, как диаметр и/или длина экструдера, отношение длины к диаметру, скорость экструдера, прилагаемый вращающий момент и желаемая температура для плавления сахароспирта. Червяки и/или лопатки по желанию могут находиться в прямом и/или обратном направлении для обеспечения максимального давления в зоне смешивания.

Предпочтительное устройство включает винтовые переносящие червяки во впускной части экструдера, множество лопаток, которые могут иметь разный размер и угол, под которым они установлены, и дополнительные винтовые переносящие червяки в выходной части для перемещения экструдата из экструдера. Дополнительно предпочтительно, чтобы винтовые переносящие червяки в выходной части могли включать обратную спираль и затем прямую спираль.

Когда сахароспирт по существу полностью расплавлен, образуется жидкость. Сахароспирт должен быть полностью расплавлен, так чтобы при охлаждении образовывалась единая непрерывная аморфная фаза. Соответственно, точка плавления сахароспирта является значительно более низкой, чем точка плавления соли НПВС. Таким образом, соль НПВС обычно не плавится во время получения фармацевтической композиции настоящего изобретения. Предпочтительно, чтобы парацетамол не плавился во время получения фармацевтической композиции. Соль НПВС и парацетамол могут частично растворяться в расплавленном сахароспирте и/или соль НПВС и парацетамол могут диспергироваться в расплавленном сахароспирте. Преимущественно основная часть соли НПВС и парацетамола диспергируется в расплавленном сахароспирте. Преимущественно процесс настоящего изобретения обеспечивает образование фармацевтической композиции, включающей соль НПВС и парацетамол, при сведении к минимуму и/или предотвращении деградации соли НПВС и/или парацетамола. В случаях их применения дополнительные компоненты, такие как разрыхлитель или дополнительный фармацевтически активный агент или любой из других наполнителей, описанных выше, соединяют с сахароспиртом, парацетамолом и солью НПВС, либо до плавления сахароспирта, либо после процесса плавления. Применяемые дополнительные компоненты часто нерастворимы в расплавленной смеси сахароспирта, парацетамола и соли НПВС, и в расплавленной жидкости образуется дисперсия дополнительных компонентов. Дисперсию смешивают так, чтобы дополнительный компонент был однородно или гомогенно соединен со смесью расплавленного сахароспирта, парацетамола и соли НПВС. Таким образом получают однородную смесь. Смеси дают остыть с помощью способов, обсуждаемых здесь далее, до образования твердого вещества. При охлаждении смесь становится более вязкой. Из затвердевающего сахароспирта затем формируют расплавленные гранулы. Таким образом применяемый здесь термин «затвердевшие расплавленные гранулы» обозначает гранулы, образованные из сахароспирта в расплавленной форме, предпочтительно полностью расплавленной форме, содержащего включенные в него соль НПВС и парацетамол, необязательно с любым дополнительным компонентом, охлажденного до температуры ниже точки плавления сахароспирта и образующего твердую массу в виде гранул. Гранулярная композиция изобретения включает множество таких гранул.

Расплаву дают затвердеть любым путем, который оказывается удобным. Это включает и быстрое охлаждение, и медленное охлаждение. Предпочтительно быстрое охлаждение расплава (т.е. закалка), что обеспечивает образование затвердевающим сахароспиртом единой непрерывной аморфной фазы. Например, расплавленной смеси можно дать охладиться в охлаждаемом сосуде. Расплавленную смесь можно вылить на охлаждающие лотки, которые могут быть неподвижными или непрерывно двигающимися. Движущиеся лотки или ленты могут иметь дополнительные средства охлаждения, такие как охлажденная вода. Из охлажденного расплава образуется твердое вещество, которое может быть соскоблено с ленты или собрано при его падении на одном конце непрерывно движущейся ленты.

Предпочтительно, чтобы сахароспирт был полностью расплавлен при его выходе из экструдера. Экструдат может состоять из расплавленного сахароспирта и содержащихся в нем парацетамола и соли НПВС без дополнительных ингредиентов, где сахароспирт находится в единой непрерывной аморфной фазе, а соль НПВС и парацетамол растворены и/или диспергированы в ней. Необязательно экструдат может содержать дополнительные компоненты, например один или более разрыхлителей, поверхностно-активных веществ и разбавителей, которые смешивают с расплавленным сахароспиртом, парацетамолом и солью НПВС.

Предпочтительно, чтобы экструдат формировался в виде двух или более тонких полосок. Это предпочтительно достигается путем пропускания расплавленного экструдата через каналы на выходе, которые формируют потоки или полоски экструдата, которые можно направить на средства для охлаждения, предпочтительно охлаждающую ленту или охлаждающий барабан.

Полоски расплавленного экструдата быстро охлаждают с помощью указанных охлаждающих средств, т.е. полоски затвердевают в виде тонких полосок, затвердение которых происходит за 5 минут или менее, предпочтительно за 1 минуту или менее (например, 0-60 секунд), более предпочтительно за 50 секунд или менее (например, 1-50 секунд), более предпочтительно за 1-40 секунд и наиболее предпочтительно за 1-30 секунд.

Соответственно, ширина каждой полоски экструдата превышает глубину полоски, что оптимизирует охлаждение. Ширина каждой полоски должна, конечно, зависеть, по меньшей мере, в некоторой степени от вязкости расплавленного вещества. Предпочтительно, чтобы каждая полоска расплавленного экструдата имела глубину на охлаждающих средствах, приближающуюся к тонким полоскам, 10 мм или менее, предпочтительно от 0,1 до 6 мм, более предпочтительно от 0,5 до 5 мм, например от 3 до 4 мм, и наиболее предпочтительно 1-3 мм, например 2 мм.

Охлаждение обычно происходит сначала со стороны полоски, приближенной к охлаждающим средствам. Соответственно, обычно нижняя поверхность полосок затвердевает тогда, когда верхняя поверхность полоски еще расплавлена. При дальнейшем охлаждении полоски экструдат затвердевает по всей своей глубине.

Для максимизации выхода предлагается множество полосок, вытягивающихся параллельно друг другу, например, на охлаждающей ленте. Предпочтительно, чтобы было более двух полосок, например три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять или более полосок в соответствии с размером экструдера. Количество полосок может быть ограничено шириной образующейся полоски и общей шириной охлаждающих средств, которая обеспечивает максимальное количество полосок. Было обнаружено, что полоски расплавленного сахароспирта, парацетамола и соли НПВС не растекаются по охлаждающим средствам, и, соответственно, требуется лишь небольшое пространство между полосками.

Как обсуждалось здесь выше, предпочтительно иметь значительную разность температур между расплавленным экструдатом при его вхождении в контакт с охлаждающими средствами, например, по меньшей мере, 25°С, предпочтительно, по меньшей мере, 35°С, более предпочтительно, по меньшей мере, 45°С, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 55°С. Верхняя граница указанных диапазонов ограничивается точкой плавления сахароспирта, но нежелательно нагревать продавливаемое вещество до такой высокой температуры, поскольку дополнительные затраты на энергию не уравновешиваются преимуществами обработки. Предпочтительно, чтобы расплавленный экструдат охлаждали его охлаждением при температуре, равной 30°С или ниже, более предпочтительно равной 20°С или ниже, наиболее предпочтительно равной 15°С или ниже.

В целом ожидается, что расплавленная смесь должна быть охлаждена до температуры ниже точки плавления сахароспирта до ее формирования в гранулы. Расплавленную смесь можно охладить пропусканием расплавленной смеси на движущуюся охлаждающую ленту, предпочтительно непрерывно вращающуюся охлаждающую ленту. Предпочтительно ленту охлаждают водой. Воду можно наносить на обратную сторону ленты по ее длине или частично по ее длине по желанию и в соответствии с длиной ленты, количеством расплавленной смеси и скоростью ленты. Особенно предпочтительно охлаждать расплавленную смесь, по меньшей мере, вначале с помощью охлаждающих средств, например, до начала ее застывания. Соответственно, для обеспечения охлаждения до твердого состояния ленту охлаждают водой по существу по всей ее длине при минимально необходимой длине (например, 3-7 м).

Застывший расплав может быть сформирован в гранулы с помощью множества способов. Например, его можно измельчить в гранулы. Его можно перемолоть или просеять. Его также можно пропустить через устройство для распыления, такое как колонна для распыления или распыляющий гранулятор, в котором расплавленное вещество распыляется из сопла в струю охлажденного воздуха, обеспечивающего застывание/затвердение с последующим сбором. Если экструзии подвергают смесь расплавленного сахароспирта, парацетамола и соли НПВС, экструдат можно охладить и затем разбить до частиц подходящего размера с последующим перемалыванием и просеиванием. Альтернативно, экструдат можно продавливать через отверстия и измельчать до гранул подходящего для таблетирования размера. Если расплав охлаждают на движущейся ленте или барабане, охлажденный расплав можно измельчить до частиц подходящего размера с последующим перемалыванием и просеиванием.

Гранулярную композицию можно просеять для обеспечения подходящего размера расплавленных гранул для эффективного таблетирования. Гранулы, полученные при охлаждении расплавленного лекарства, предпочтительно имеют размер, пригодный для таблетирования, предпочтительно на высокопроизводительном станке для таблетирования. Расплавленные гранулы в гранулярной композиции предпочтительно имеют средний размер частиц в диапазоне 10-2000 мкм, более предпочтительно 50-1000 мкм, и наиболее предпочтительно 100-400 мкм. Хорошие результаты получают тогда, когда плотность основной части расплавленных гранул находится в диапазоне 0,1-1 г·мл^-1, более предпочтительно 0,3-0,6 г·мл ^-1. Удельная плотность может находиться в диапазоне 0,3-0,7 г·мл^-1 (более предпочтительно 0,4-0,6 г·мл ^-1). Расплавленные гранулы могут иметь пористость 0,5-2,0 г/мл.

Сахароспирт предпочтительно образует единую непрерывную аморфную фазу в расплавленной грануле. То есть по существу весь сахароспирт не обладает определенной кристаллической структурой.

Отвердевшие расплавленные гранулы могут быть составлены прямо или их можно соединить с негранулированной композицией и составить в единицу лекарственной формы. Неожиданно оказалось, что расплавленные гранулы проявляют улучшенные свойства сыпучести и являются менее чешуйчатыми/клейкими по сравнению с самой солью НПВС. Соответственно, гранулы обычно легче прессовать, и они не приклеиваются к штампам станков для таблетирования. Расплавленные гранулы можно полностью соединять с негранулированной композицией с образованием однородной смеси ингредиентов. Этого можно достичь с помощью традиционных способов смешивания и перемешивания. Примерами станков, которые могут быть применены для облегчения данного процесса, являются: Ribbon Blender, IBC Blender, V-Bender и Plough Benders. Примеры включают помещение сыпучей порошковой смеси в саше или капсулу или ее прессование в таблетку. Таблетки представляют собой предпочтительную единицу дозированной формы согласно изобретению. Их можно глотать или разжевывать. Неожиданно было обнаружено, что вкус соли НПВС в значительной мере маскируется, что позволяет единице дозированной формы оставаться в ротовой полости на протяжении периода времени, пока происходит глотание состава.

Композиция прессованной таблетки настоящего изобретения может быть необязательно покрыта покрывающей пленкой, например, на основе традиционного целлюлозного полимера, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, или традиционным сахарным покрытием, например, на основе сахарозы или лактозы.

Предпочтительная композиция для таблеток согласно настоящему изобретению может быть получена путем включения диоксида кремния и необязательно других наполнителей в композицию для таблетирования, предпочтительно с образованием порошковой смеси, с последующим прессованием в таблетки.

В предпочтительном аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения определенной здесь фармацевтической композиции, включающий стадии:

a) образования расплавленной смеси, включающей указанный расплавленный сахароспирт, содержащий равномерно распределенные в нем указанную соль НПВС, парацетамол и разрыхлитель; и

b) формирование из расплавленной смеси затвердевших расплавленных гранул.

Предпочтительно расплавленные гранулы смешивают с негранулированным диоксидом кремния с образованием порошковой смеси с последующим прессованием в таблетки.

Изобретение иллюстрируется следующими неограничивающими примерами. В примерах ибупрофен натрия можно приобрести у Shasun Corporation, Индия или BASF, Германия; напроксен натрия можно приобрести у Divi's Laboratories, США; флурбипрофена натрия дигидрат можно приобрести у DSM, США; диклофенака монокалиевую соль можно приобрести у Unique, Индия; парацетамол можно приобрести у Mallinckrodt, США, кроскармелозу натрия можно приобрести у FMC Corporation, Brussels, Бельгия, под торговой маркой Ac-Di-Sol; D-сорбит и ксилит можно приобрести у Roquette, Франция; французский мел можно приобрести у Luzenac, Франция; коллоидный диоксид кремния (известный также как коллоидный кремнезем) можно приобрести у Degussa, Frankfurt, Германия, под торговой маркой Aerosil 200; стеарат магния можно приобрести у Hays Chemicals UK; стеариновую кислоту можно приобрести у Hays Chemicals UK; микрокристаллическую целлюлозу можно приобрести у FMC Corporation, Brussels, Бельгия, под торговой маркой Avicel PH101; дикальцийфосфат можно приобрести у Univar Limited UK под торговой маркой Emcompress; и лактозу NF Fast Flo можно приобрести у DMV в Голландии.

Прочность на раздавливание

Прочность на раздавливание представляет собой показатель прочности таблетки. Ее измеряли фиксацией усилия при диаметральном раздавливании, когда таблетку разрушали между двумя приводимыми в движение патронами тестера для таблеток Schluniger 6D. Патроны тестера для таблеток устанавливали на расстоянии, соответствующем установочным числам 24, 26, 28 и 29 прибора. Чем больше установочное число расстояния, тем выше давление, прилагаемое к таблетке.

В таблицах 1 и 2 величины, отмеченные жирным шрифтом, указывают на компоненты, которые образуют часть расплавленной гранулированной композиции, а величины, представленные обычным шрифтом, указывают на компоненты, которые образуют часть негранулированной композиции. Численные значения в этих таблицах относятся к % по массе каждого компонента, находящегося в соответствующей композиции.

Пример 1(a): Получение гранулированного компонента

Процесс для всех иллюстративных примеров включает сухое перемешивание сахароспирта, парацетамола и соли НПВС, необязательно с другими наполнителями, которые могут находиться в гранулированном компоненте, с последующим нагреванием смеси при температуре от 100 до 165°С в экструдере для полного плавления сахароспирта и таким образом смешивания расплавленного сахароспирта с нерасплавленными солью НПВС, парацетамолом и другими необязательными наполнителями. Расплавленную массу выливают на лотки из нержавеющей стали или охлаждаемую движущуюся ленту при 10°С и дают охладиться. Расплавленная смесь обычно затвердевает в пределах 60 секунд; во время охлаждения смесь можно встряхивать. Полученную таким образом твердую массу перемалывают пропусканием через коническую мельницу, содержащую решето с круглыми отверстиями 1 мм. Полученные гранулы собирают.

Пример 1(b): Получение таблетки

Соответствующие негранулированные компоненты (показанные обычным шрифтом в таблицах 1 и 2), а именно: коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, стеариновую кислоту, лактозу, дикальцийфосфат и микрокристаллическую целлюлозу, смешивают одновременно с гранулированной композицией, образованной в примере 1(a) выше, в течение приблизительно 15 минут в смесителе. Перемешанное вещество вводили в роторный станок для таблетирования (Fette P21 Hundred 2100) и прессовали в таблетки (скорость станка 150000 таблеток в час при силе сжатия от 4 до 14 кН), содержащие терапевтическую дозу лекарства НПВС и парацетамола.

Примеры со 2 по 12

Таблетки получали из компонентов, представленных в таблице 1, способом, описанным для примера 1. Спрессованную массу каждого состава доводят до получения таблетки, содержащей желаемый терапевтический уровень НПВС и парацетамола. В примерах с 1 по 7 и 10 ибупрофена натрия дигидрат находится в количестве 256 мг на таблетку. Соответственно, парацетамол находится в количестве 325 мг на таблетку в примерах 1,3 и 10 и 500 мг на таблетку в примерах 2 и с 4 по 7. В примерах 8 и 9 ибупрофена лизинат находится в количестве 342 мг на таблетку, а парацетамол находится в количестве 325 мг на таблетку. Следует, однако, понимать, что можно использовать диапазон терапевтических доз соли НПВС и парацетамола.

Примеры с 11 по 18

Таблетки получали из компонентов, представленных в таблице 2, способом, описанным в примере 1. Спрессованную массу каждого состава доводят до получения таблетки, содержащей желаемый терапевтический уровень НПВС. В этом плане напроксен натрия находится в количестве 250 мг на таблетку в примерах с 11 по 14, диклофенака калиевая соль находится в количестве 75 мг на таблетку в примерах 15 и 16 и флурбипрофен натрия находится в количестве 75 мг на таблетку в примерах 17 и 18. Соответственно, парацетамол находится в количестве 317 мг на таблетку в примерах 11 и 13, 488 мг на таблетку в примерах 12 и 14 и 251 мг на таблетку в примерах с 15 по 18.

Таблица 1
Состав	% по массе, находящейся в составе
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
Ксилит	4,8	6,9	4,8	6,9	6,3	6,3	6,8	6,2	6,2	4,8
Ибупрофен натрия	37,6	28,2	37,6	28,2	26,8	26,8	28,3	-	-	37,6
Парацетамол (ацетаминофен)	47,7	55,1	47,7	55,1	52,4	52,4	55,2	40,3	40,3	47,7
Ибупрофенлизин	-	-	-	-	-	-	-	42,4	42,4	-
Кроскармеллоза натрия	4,4	3,3	4,4	3,3	3,1	3,1	3,3	3,7	3,7	4,4
Микрокристаллическая целлюлоза	4,4	5,5	-	-	10,5	-	5,5	6,2	-	-
Коллоидный диоксид кремния	0,4	0,3	0,4	0,3	0,3	0,3	0,3	0,4	0,4	0,4
Стеарат магния	0,4	0,4	0,4	0,4	0,3	0,3	0,3	0,4	0,4	0,4
Стеариновая кислота	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,4	0,4	0,3
Лактоза Fast Flo	-	-	4,4	5,5	-	10,5	-	-	6,2	-
Дикальцийфосфат	-	-	-	-	-	-	-	-	-	4,4
* Примечание: жирный шрифт обозначает компонент расплавленной фазы

Таблица 2
Состав	% по массе, находящейся в составе
11	12	13	14	15	16	17	18
Напроксен натрия* 1	37,6	28,2	37,6	28,2	-	-	-	-
Флурбипрофен натрия*2	-	-	-	-	-	-	14,2	14,2
Диклофенака калиевая соль*3	-	-	-	-	14,2	14,2	-	-
Парацетамол	47,7	55,1	47,7	55,1	47,7	47,7	47,7	47,7
Кроскармелоза натрия	4,4	3,3	4,4	3,3	8,3	8,3	8,3	8,3
Сорбит	4,8	-	-	-	8,3	-	8,3	-
Ксилит	-	6,9	4,8	6,9	-	8,3	-	8,3
Коллоидный диоксид кремния	0,4	0,3	0,4	0,3	1,0	1,0	1,0	1,0
Стеарат магния	0,4	0,4	0,4	0,4	-	1,0	1,0	-
Стеариновая кислота	0,3	0,3	0,3	0,3	1,0	-	-	1,0
Микрокристаллическая целлюлоза	4,4	5,5	-	-	19,5	-	19,5	-
Дикальцийфосфат	-	-	-	-	-	-	-	-
Лактоза NF Fast Flo	-	-	4,4	5,5	-	19,5	-	19,5
Примечание: жирный шрифт обозначает компонент расплавленной фазы
*1 - 6-Метокси-альфа-метил-2-нафталинуксусной кислоты натриевая соль
*2 - Натрий(+)-2-фтор- -метил-4-бифенилацетата дигидрат
*3 - 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусная кислота, монокалиевая соль

Пример 19. Улучшенные показатели протекания и способность к прессованию фармацевтической композиции настоящего изобретения по сравнению с составом сухой смеси

Таблетки, включающие ибупрофен натрия и парацетамол, формировали из состава сухой смеси, как описано ниже:

	% по массе	мг/таблетку
Ибупрофен натрия	35,4	256
Парацетамол	45	325
Ксилит	4,1	30
Безводный коллоидный диоксид кремния	0,3	2
Стеарат магния	0,7	5
Кроскармеллоза натрия	4,1	30
Лактоза	9,7	70
Стеариновая кислота	0,7	5

Сырье просеивали через сито 16 меш, не считая безводный коллоидный диоксид кремния, который просеивали через сито 32 меш, и перемешивали 15 мин совместно в сухом виде в смесильном барабане. Порошковую смесь затем прессовали на прессе для таблеток Manesty F3 с одним штампом с применением обычной 18 мм×8 мм головки, теснящей таблетки массой 723 мг. Смесь обладала липкой консистенцией и давала высокий уровень прилипания к штампам для таблетирования при прессовании.

Напротив, состав примера 1, детализированный в таблице 1, проявлял прекрасные показатели сыпучести (т.е. не был липким) и легче подвергался прессованию. Можно было запустить роторный станок для таблетирования на высокую скорость 150000 таблеток в час.

Прочность на раздавливание таблеток, сформированных из сухого смешанного состава, измеряли с помощью тестера таблеток Schluniger 6D, и результаты представлены в таблице 3 и на фиг.1.

Таблица 3
	Прочность на раздавливание/кПа
Установочное расстояние	Индивидуальные результаты	Среднее
24	0	0
26	1,2; 1,0; 0,9; 1,3; 1,1	1,01
28	0	0
29	0	0

Данные прочности на раздавливание таблеток подтверждают, что таблетки, полученные с помощью традиционного способа с сухой смесью, являются очень слабыми и ломкими с прочностью на раздавливание приблизительно 1 кПа при установленном расстоянии 26. Более того, было трудно получить таблетки с помощью способа сухой смеси без расслоения. Соответственно, таблетки, образованные из состава сухой смеси, не являются достаточно пригодными для выдерживания дальнейших тяжелых условий процесса производства (т.е. упаковки в пленку или покрытия сахаром).

Примеры 20 и 21. Улучшенные показатели сыпучести и способность к прессованию фармацевтической композиции настоящего изобретения, когда сахароспирт полностью расплавлен, по сравнению с композицией сравнения, где сахароспирт расплавлен частично

Получали следующие таблетки, подробно описанные в примерах 20 и 21 ниже:

Пример	мг в таблетке
20	21
Гранулированный компонент
Ибупрофен натрия	256	256
Парацетамол	325	325
Ксилит	30	30
Кроскармелоза натрия	30	30
Негранулированный компонент
Лактоза	70	70
Стеарат магния	5	5
Стеариновая кислота	5	5
Коллоидный диоксид кремния	2	2

Гранулированный компонент таблеток, детализированный в примерах 20 и 21, получали, как описано в примере 1(a), за исключением того, что в примере 20 ксилит полностью расплавляли, а в примере 21 ксилит расплавляли частично.

Негранулированные компоненты просеивали через сито 16 меш и смешивали с соответствующими гранулированными компонентами примеров 20 и 21. Перемешанное вещество помещали в станок для таблетирования (Manesty F3 с прессом с одним штампом с применением обычной 18 мм×8 мм головки) и прессовали в таблетки. Прочность на раздавливание таблеток примеров 20 и 21 измеряли с помощью тестера таблеток Schluniger 6D, и результаты представлены в таблице 4 и на фиг.2.

Таблица 4
	Прочность на раздавливание/кПа
Пример 20	Пример 21
Установочное расстояние	Индивидуальные результаты	Средние результаты	Индивидуальные результаты	Средние результаты
24	3,6; 3,9; 4,0; 4,3; 4,0	3,96	0	0
26	4,7; 4,5; 4,3; 4,4; 4,7	4,52	1,9; 2,0; 2,3; 2,1; 2,0	2,06
28	5,9; 6,1; 6,7; 6,4; 6,5	6,32	0	0
29	6,7; 6,5; 6,3; 6,5; 6,6	6,52	0	0

Экструдат, полученный путем полного плавления ксилита (пример 20), был тонким и льющимся по консистенции, тогда как экструдат, полученный путем частичного плавления ксилита, хотя и был жидким, но был более вязким и имел пастоподобный вид. Оба экструдата после охлаждения и перемалывания давали расплавленные гранулы, имеющие сходный внешний вид, но расплавленные гранулы, полученные путем частичного плавления ксилита (пример 21), были более мягкими по сравнению с гранулами, полученными путем полного плавления ксилита (пример 20). Эти различия были также заметны, когда гранулы прессовали в таблетки - в особенности гранулы, образованные путем полного плавления ксилита (пример 20), проявляли улучшенные показатели сыпучести и не прилипали к штампам станка для таблетирования по сравнению с гранулами, образованными путем частичного плавления ксилита (пример 21). Соответственно, производительность и эффективность процесса таблетирования могут быть повышены путем применения гранул, в которых ксилит полностью расплавлен.

Более того, как показывают результаты, представленные в таблице 4 и на фиг.2, таблетки, образованные из гранул, в которых ксилит полностью расплавлен (пример 20), являются значительно более твердыми и жесткими, чем соответствующие таблетки, в которых ксилит расплавлен частично. Соответственно, таблетки, образованные путем полного плавления ксилита, обычно должны быть более устойчивы к последующим суровым условиям процесса производства (т.е. покрытия пленкой и упаковки), чем таблетки, образованные путем частичного плавления ксилита.

Фиг.3 иллюстрирует различия в прочности таблеток на раздавливание таблеток ибупрофена натрия и парацетамола, полученных из состава сухой смеси (пример 19), сопоставимых таблеток, полученных путем частичного плавления ксилита (пример 21), и сопоставимых таблеток, полученных путем полного плавления ксилита (пример 20). Соответственно, очевидно, что таблетки, полученные путем полного плавления ксилита (пример 20), являются более твердыми, чем таблетки, полученные путем частичного плавления ксилита (пример 21), которые в свою очередь являются более твердыми, чем таблетки, образованные с помощью традиционного способа с сухой смесью.