производные аминотропана, их получение и их применение в терапии

Формула изобретения

1. Соединение, отвечающее формуле (I):



в которой

R_a и R_a' , означают атом водорода;

R₁ означает циклоалкил;

R₂ означает группу формулы -(CH₂) _x-(CO)_y-Y или -(СО)_y-(СН₂ )_х-Y, в которой

х=0;

y=1;

Y означает -N-R₁₁R₁₂;

R₁₁ и R₁₂ означают алкил;

R₃ означает атом галогена;

R₅ означает атом водорода;

R₄ выбирают из:

(1) группы формулы (а) или (b):



в которых каждый из циклов формул (а) и (b) может быть замещен, в любых положениях, 1-4 группами R₇ , одинаковыми или отличающимися друг от друга, и в которых

а=0;

р=0, 1, 2 или 3;

m=1;

X означает атом кислорода или серы или группу -С(R₆)(R₇ )- или -N(R₁₀)-;

R₆ выбирают из:

атома водорода;

группы -(CH₂)_x -NR₈R₉, в которых х=0;

арила, алкиларила;

R₇ выбирают из атомов водорода, арильных, алкиларильных групп; группы -OR; групп -NRR';

R₈ и R ₉ выбирают из атома водорода;

R₁₀ выбирают из:

атома водорода;

арила, алкиларила;

R и R' означают атом водорода;

(2) группы формулы -A-R₁₈, -A-CH=N-R₁₉, в которых А означает линейный или разветвленный алкил; R₁₈ означает атом галогена или группу -NH₂; R₁₉ означает гидроксил;

(3) группы формулы (d):



в которой r равно 1; s равно 1, и один из U, V и W означает атом азота, причем другие из U, V и W означают метиленовые группы; или

(4) -(CH₂)_r-гетероарила, где r равно 1;

где гетероарил обозначает 5-6-членную ароматическую группу, включающую 1-2 гетероатома, таких как азот, кислород, в виде основания или аддитивной соли кислоты.

2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R ₂ выбирают из

-CO-NR₁₆R₁₇ , в котором:

R₁₆ и R₁₇, означают алкил;

в виде основания или аддитивной соли кислоты.

3. Соединение формулы (I) по любому из п.1 или 2, отличающееся тем, что R₄ выбирают из:

(1) группы нижеприведенной формулы (а-5), (а-6) или (b-2):



в которых каждый из циклов формул (а-5), (а-6) и (b-2) может быть замещен, в любых положениях, 1-4, одинаковыми или отличающимися друг от друга, группами R₇, такими как указанные в п.1, и в которых а'=0 или 1; р'=0 или 1; m=0, 1 или 2; и R₆, и R₁₀ имеют указанные в п.1 значения; (2) группы формулы -A-R₁₈ или -A-CH=N-R ₁₉, где A, R₁₈ и R₁₉ имеют указанные в п.1 значения;

(3) группы формулы (d-1), где r=1;



(4) -(СН₂)_r-фурила или -(СН ₂)_r-пиридинила, где r равно 1;

в виде основания или аддитивной соли кислоты.

4. Соединение формулы (I) по любому из п.1 или 2, отличающееся тем, что R₅ означает атом водорода,

в виде основания или аддитивной соли кислоты.

5. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что осуществляют восстановительное аминирование соединения формулы (V):



в присутствии производного группы R₄ кетонного типа, причем R₁, R₂, R₃ , R₄, R₅, R_a и R_a , имеют указанные в любом из пп.1-4 значения.

6. Соединения формул (IV) и (V), в которых R₁, R₂, R ₃, R₅, R_a и R_a, имеют указанные в любом из пп.1, 2 и 4 значения, и Рg означает защитную группу:

7. Лекарственное средство для лечения и для профилактики ожирения, диабета и половых дисфункций, которые могут поражать оба пола, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также в случае применений против воспалений или при лечении алкогольной зависимости, отличающееся тем, что оно включает соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, или аддитивную соль этого соединения фармацевтически приемлемой кислоты.

8. Фармацевтическая композиция для лечения и для профилактики ожирения, диабета и половых дисфункций, которые могут поражать оба пола, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также в случае применений против воспалений или при лечении алкогольной зависимости, отличающаяся тем, что она включает соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, или фармацевтически приемлемую соль, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и для профилактики ожирения, диабета и половых дисфункций, которые могут поражать оба пола, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также в случае применений против воспалений или при лечении алкогольной зависимости.

10. Применение по п.9, отличающееся тем, что вышеуказанные половые дисфункции включают эректильные дисфункции.

11. Соединения, названия которых следуют ниже:

1: N-[8-(4-хлор-N-пиперидин-4-ил-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

2: N-[8-(4-хлор-N-пиперидин-3-ил-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

3: N-{8-[N-(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N' -диэтилмочевина;

4: N-{8-[4-хлор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

5: N-[8-(N-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

6: N-{8-[4-хлор-N-(пиперидин-4-илметил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N,N'-диэтилмочевина;

7: N-{8-[4-хлор-N-(пиперидин-2-илметил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

8: N-{8-[4-хлор-N-(тетрагидро-3-тиенил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

9: N-[8-(N-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

10: N-[8-(N-азепан-4-ил-4-хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

11: N-[8-(4-хлор-N-{[(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-ил]метил}-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

12: N-[8-(4-хлор-N-{[(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-2-ил]метил}-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

13: N-[8-(4-хлор-N-{[(2R,4S)-4-гидроксипирролидин-2-ил]метил}-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

14: N-{8-[4-хлор-N-(1-фенилпиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

15: N-(8-{N-[(1-бензилпирролидин-3-ил)метил]-4-хлор-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

16: N-[8-(4-хлор-N-пирролидин-3-ил-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

17: N-(8-{4-хлор-N-[(4-гидроксифенил)циклогексил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

18: N-{8-[N-(2-аминоэтил)-4-хлор-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

19: N-{8-[N-(3-аминопропил)-4-хлор-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

20: N-(8-{4-хлор-N-[(2Е)-2-(гидроксиимино)-1-метилэтил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

21: N-{8-[4-хлор-N-(2-фтор-1-метилэтил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

22: N-(8-{4-хлор-N-[(3R)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

23: N-{8-[4-хлор-N-(пиридин-2-илметил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

24: N-{8-[4-хлор-N-(2-фурилметил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

25: N-(8-{4-хлор-N-[(2R)-пирролидин-2-илметил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

26: N-(8-{4-хлор-N-[(2S)-пирролидин-2-илметил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

27: N-[8-(N-азетидин-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

28: N-(8-{N-[(1-бензилпирролидин-3-ил)метил]-4-хлор-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к соединениям-агонистам рецепторов меланокортинов, их получению и их применению в терапии.

Рецепторы меланокортинов (МС-Rs) относятся к надсемейству рецепторов, связанных с белками G, имеющими семь трансмембранных доменов. Их путь трансдукции проходит через продуцирование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) (Cone R.D., Recent Prog. Horm. Res., 51, 287 (1996)). В настоящее время описано пять типов MC-Rs, MC1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R и MC5-R, которые экспрессируются в различных тканях, таких, как в качестве основных, головной мозг (МС3,4,5-R), эндокринные железы (MC5-R), надпочечники (MC2-R) и кожа (MC1-R). Природными лигандами MC-Rs являются в качестве агонистов АСТН (кортикотропин), -, - и -MSH (меланоцитстимулирующий гормон) и в качестве антагонистов «агути»-белок и «агути»-родственный белок. Ни один из природных лигандов не является высокоселективным для одного из подтипов, за исключением -MSH, который обладает некоторой селективностью в отношении MC3-R.

Меланокортиновая система принимает активное участие в многочисленных физиологических процессах, включая пигментацию, воспаление, алиментарное и половое поведение (в частности, эректильная функция), энергетический баланс (регуляция массы тела и липидной аккумуляции), экзокринные функции, нейронную защиту и регенерацию, иммуномодуляцию, аналгезию, и т.д.

В частности, показано, что MC4-R принимает активное участие в половом поведении (Van der Ploeg. L.H., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, 11381 (2002); Martin W.J., Eur. J. Pharmacol., 454, 71 (2002)). Также показано, на моделях мышей, специфически лишенных некоторых MC-Rs (дефицитные по некоторым MC-Rs мыши), что центральные МС-Rs (MC3-R и MC4-R) принимают активное участие в пищевом поведении, ожирении, метаболизме и энергетическом балансе (Huszar D., Cell, 88(1), 131 (1997); Chen A.S., Nat. Genet., 26(1), 97 (2000); Butler A.A., Trends Genet., 17, 50-54 (2001)). Так, дефицитные по MC4-R мыши обладают гиперфагией и страдают ожирением. Параллельно, антагонисты МС3R и/или МC4R благоприятствуют приему пищи, тогда как стимуляция MC4-R эндогенным агонистом, таким как -MSH, вызывает ощущение сытости.

Эти наблюдения позволяют полагать, что стимуляция центрального МС3-R и/или МC4-R, вызывающая уменьшение приема пищи и массы тела, представляет собой многообещающий подход к лечению ожирения, опасности, усугубляющей другие многочисленные патологии (гипертензия, диабет, ). Так, исследования позволили идентифицировать, во-первых, пептиды, псевдопептиды или циклические пептиды, способные взаимодействовать с MC-Rs и таким образом модулировать прием пищи.

Для сохранения в течение длительного периода времени эффективной потерю массы тела и таким образом ограничения сопутствующих заболеваемостей должна быть предусмотрена долговременная ежедневная терапия. Это предполагает, что лекарственное средство в случае этого терапевтического показания должно вводиться пациенту простым путем. Таким образом, особенно подходящим должен быть пероральный путь введения. Однако пептидные соединения, как правило, не являются наиболее подходящими, отвечающими этому необходимому требованию. Поэтому важным является получение небольших, не пептидных молекул.

С этой точки зрения, в Международных заявках РСТ, опубликованных под номерами WO-02/059095, WO-02/059108, WO-03/009850 и WO-03/061660, описываются производные пиперазинового типа. В других заявках, таких как WO-03/092690 и WO-03/093234, описываются производные пиперидинового типа. В заявках WO-99/64002 и WO-01/70337 описываются производные спиропиперидинового типа. В заявке WO-01/91752 описываются производные, включающие пиперидиновый остаток, конденсированный с пиразолильным циклом. В заявке WO-02/059107 описываются производные пиперидинового и пиперазинового типа, замещенные бициклической структурой. В заявках WO-02/059117, WO-02/068388 и WO-03/009847 описываются производные пиперидинового и/или пиперазинового типа, замещенные фенильным циклом. Что касается заявки WO-03/094918, то в ней описываются производные пиперазинового типа, замещенные фенильным или пиридинильным циклом. Также можно назвать заявки WO-00/74679, WO-01/70708, WO-02/15909, WO-02/079146, WO-03/007949 и WO-04/024720, в которых описываются производные типа замещенного пиперидина; или заявку WO-04/-37797; соединения, описанные в этих заявках на патенты, всегда включают амидную функциональную группу, имитирующую ранее известные пептидные структуры.

В свете постоянной потребности усовершенствования существующих терапий ранее упомянутых патологий изобретатели поставили перед собой цель получения новых соединений, агонистов рецепторов меланокортинов.

Объектом настоящего изобретения являются соединения, отвечающие формуле (I):

в которой

R _a и R_a' одинаковые или отличающиеся друг от друга, означают атом водорода или алкил или циклоалкил;

R₁ означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или арил;

R ₂ означает группу формулы -(СН₂)_х -(СО)_у-Y или -(CO)_y-(CH₂) _x-Y, в которой

x = 0, 1, 2, 3 или 4;

y = 0 или 1;

Y означает атом водорода или гидроксил, алкил, циклоалкил, алкоксил, арил, гетероарил или группу -N-R₁₁R₁₂, причем Y отличается от атома водорода, когда x = y = 0;

R₁₁ и R₁₂, одинаковые или отличающиеся друг от друга, означают атом водорода или алкил, циклоалкил, алкоксил или группу -N-R₁₃R₁₄, или же R₁₁ и R ₁₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-10-членную моно- или бициклическую структуру, возможно включающую 1-3 дополнительных гетероатома и/или 1-3 этиленовых или ацетиленовых связи, причем этот цикл возможно замещен, в любых положениях, 1-3 группами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксильных, алкильных, циклоалкильных и алкоксильных групп. В качестве примеров таких циклическх структур можно назвать пирролидинил, морфолинил, пирролинил, изоиндолинил, и т.д.;

R₁₃ и R₁₄, одинаковые или отличающиеся друг от друга, означают атом водорода или алкил, циклоалкил или алкоксил, или R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическую структуру, такую как указанная выше;

R₃ означает 1-3 группы, одинаковые или отличающиеся друг от друга, находящиеся в любых положениях цикла, с которым они связаны, и выбираемые среди атомов галогена и алкильных групп, циклоалкильных групп, групп -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO₂, -CN и -COOR, где R и R' имеют вышеуказанные значения;

R₅ означает атом водорода или алкил или циклоалкил;

R ₄ выбирают из

(1) группы формулы (а), (b) или (с), возможно замещенной оксогруппой:

в которых каждый из циклов формул (а), (b) и (с) может быть замещен, в любых положениях, 1-4 группами R₇, одинаковыми или отличающимися друг от друга, и в которых:

а = 0, 1, 2 или 3;

р = 0, 1, 2 или 3;

m = 0, 1 или 2;

Х означает атом кислорода или серы или группу -С(R₅)(R₇)- или -N(R₁₀ )-;

R₆ выбирают из

атома водорода, атома галогена;

группы -(СН ₂)_х-ОR₈, -(CH₂)_x -COOR₈, -(CH₂)_x-NR₈ R₉, -(CH₂)_x-CO-NR₈ R₉ или -(CH₂)_x-NR₈ -COR₉, в которых х = 0, 1, 2, 3 или 4 и R₈ и R₉ имеют нижеуказанные значения;

алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкиларила, алкилгетероарила, -СО-алкила, -СО-циклоалкила, -СО-гетероциклоалкила, -СО-арила, -СО-гетероарила, -СО-алкиларила или -СО-алкилгетероарила, -СS-алкила, -СS-циклоалкила, -СS-гетероциклоалкила, -СS-арила, -СS-гетероарила, -СS-алкиларила, -СS-алкилгетероарила, -CS-NR ₈R₉, -C(=NH)-NR₈R₉;

циклоалкила или гетероциклоалкила, конденсированного или нет, находящегося в положении спиро к циклу формулы (а), с которым он связан;

циклоалкила или гетероциклоалкила, конденсированного с арилом или гетероарилом;

R₇ выбирают из атомов водорода и галогена и алкильных, циклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп; группы -OR; -О-арильных, -О-гетероарильных, -О-алкиларильных, -О-алкилгетероарильных групп; групп -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO₂ , -CN и -COOR, где R и R'имеют нижеуказанные значения;

R₈ и R₉ выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных, -СО-алкильных, -СО-циклоалкильных, -СО-гетероциклоалкильных, -СО-арильных, -СО-гетероарильных, -СО-алкиларильных, -СО-алкилгетероарильных, -SO₂-алкильных, -SO₂-циклоалкильных, -SO ₂-гетероциклоалкильных, -SO₂-арильных, -SO ₂-гетероарильных, -SO₂-алкиларильных, -SO ₂-алкилгетероарильных групп; групп -С(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' и -(CH₂)_x-OR, где х = 0, 1, 2, 3 или 4 и R и R' имеют нижеуказанные значения, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы возможно замещены одним или несколькими группами, выбираемыми среди групп R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO₂ , -CN и -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR';

или R₈ и R₉ вместе образуют циклоалкил или гетероциклоалкил;

R₁₀ выбирают из

атома водорода;

группы -(СН ₂)_х-OR₈, -(CH₂)_x -COOR₈, -(CH₂)_х-NR₈ R₉, -(CH₂)_х-CО-NR₈ R₉ или -(CH₂)_x-NR₈ -COR₉, в которых х = 0, 1, 2, 3 или 4 и R₈ и R₉ имеют вышеуказанные значения;

циклоалкила или гетероциклоалкила, конденсированного с арилом или гетероарилом;

алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкиларила, алкилгетероарила, -СО-алкила, -СО-циклоалкила, -CО-гетероциклоалкила, -СО-арила, -СО-гетероарила, -СО-алкиларила, -СО-алкилгетероарила, -CS-алкила, -СS-циклоалкила, -CS-гетероциклоалкила, -СS-арила, -СS-гетероарила, -СS-алкиларила, -СS-алкилгетероарила, -CS-NR₈R₉, -C(=NH)-NR ₈R₉, -SO₂-алкила, -SO₂ -циклоалкила, -SO₂-гетероцикло-алкила, -SO₂ -арила, -SO₂-гетероарила, -SO₂-алкиларила, -SO₂-алкилгетероарила или -SO₂-NR₈ R₉, где R₈ и R₉ имеют вышеуказанные значения;

или R₁₀ вместе с атомом азота, с которым он связан, и атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не смежным с вышеуказанным атомом азота, образует 3-5-членный мостик;

R и R' означают, независимо друг от друга, атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, или же R и R' вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил;

причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы возможно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из групп R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO₂, -CN и -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR';

(2) группы формулы -А-R₁₈, -A-CH=N-R₁₉, -A-N(R ₂₀)-A'-R₁₉, -A-CO-N(R₂₀)-A'-R ₁₉, -A-CH(NH₂)-R₁₉ или -A-N(R ₂₀)-COO-A', в которых A и A' означают линейный или разветвленный алкил; R₁₈ означает атом галогена или группу -NH₂, гидроксил или фенил; R₁₉ означает атом водорода или гидроксил, фенил, бензил или гетероарил; и R₂₀ означает атом водорода или бензил;

(3) группы формулы (d):

возможно замещенной в любых положениях 1-4 группами R₇, одинаковыми или отличающимися друг от друга, такими как указанные выше, и в которой r равно 1, 2 или 3; s равно 0 или 1, и один из U, V и W означает атом азота, причем другие из U, V и W означают метиленовые группы (то есть группы -СН₂- для V и W и группу -СН- для U), или

(4) -(СН₂)_r -гетероарила, где r равно 1, 2 или 3.

Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере один асимметрический атом углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть изобретения.

Из соединений формулы (I), являющихся объектом изобретения, предпочтительны такие, в которых атом углерода, помеченный звездочкой * в нижеприведенной формуле, имеет (R)-конфигурацию:

Соединения формулы (I) согласно изобретению также могут существовать в виде смесей конформеров, которые также составляют часть изобретения. Кроме того, они могут существовать в форме цис- или транс-изомеров или в форме эндо- или экзо-изомеров. Эти изомеры так же, как их смеси, составляют часть изобретения.

В этом отношении, тропановый цикл соединений формулы (I) согласно изобретению преимущественно имеет эндо-конфигурацию, такую как представленная ниже:

Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или аддитивных солей кислот. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.

Эти соли преимущественно получают при использовании фармацевтически приемлемых кислот, однако, соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.

Cоединения формулы (I) также могут существовать в форме гидратов или сольватов, а именно в форме ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.

В рамках настоящего изобретения и за исключением другого указания в тексте понимают:

- под атомом галогена фтор, хлор, бром или иод;

- под алкилом насыщенную или ненасыщенную (то есть включающую 1-3 ненасыщенные связи этиленового или ацетиленового типа), линейную, циклическую или разветвленную алифатическую группу с 1-6 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, и т.д., и циклоалкильные группы, определенные ниже, а также алкильные группы, циклизованные только частично, такие как метилциклопропил. Такая алкильная группа может быть замещена 1 или несколькими группами (например, 1-6 группами), выбираемыми среди атомов галогена (получая, например, группу -CF₃) и групп R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO₂, -CN и COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR', где R и R' означают, независимо друг от друга, атом водорода, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, или вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил;

- под циклоалкилом циклическую алкильную группу с 3-8 атомами углерода, причем все атомы углерода входят в циклическую структуру. В качестве примеров можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и т.д. Такая циклоалкильная группа может быть замещена, как указано выше в случае алкильной группы;

- под гетероциклоалкилом циклоалкильную группу, такую как указанная выше, включающую, кроме того, 1-4 гетероатома, таких как азот, кислород и/или сера. Такая гетероциклоалкильная группа может быть замещена, как указано выше в случае циклоалкильной группы, и может включать одну или несколько, например 1 или 2, этиленовые или ацетиленовые связи. В качестве примеров гетероциклоалкильных групп можно назвать пиперидинил и тетрагидропирановую группу;

- под алкоксилом радикал -О-алкил, где алкил является таким, как указанный выше;

- под арилом 5-10-членную циклическую ароматическую группу, например фенил. Фенил может быть замещен 1 или несколькими группами (например, 1-6 группами), выбираемыми среди атомов галогена (получая, например, группу -СF₃) и алкильных групп, групп R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO₂, -CN, COR и -COOR, где R и R' означают, независимо друг от друга, атом водорода, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, или вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил;

- под алкиларилом алкильную группу, такую, как указанная выше, которая замещена арильной группой, такой, как указанная выше. Такая алкиларильная группа представляет собой, например, бензильную группу;

- под гетероарилом 5-10-членную циклическую ароматическую группу, включающую 1-6 гетероатомов, таких как азот, кислород и/или сера. В качестве примера можно назвать пиридинил и фурил. Такая гетероарильная группа может быть замещена, как указано выше в случае арильной группы;

- под алкилгетероарилом алкильную группу, такую, как указанная выше, которая замещена гетероарильной группой, такой, как указанная выше.

Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, можно назвать такие, в которых R_a, R_a', R₂, R ₃, R₄ и R₅ являются такими, как указанные выше, и R₁ означает алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или фенил. Преимущественно, R₁ означает циклоалкил, такой как циклогексил.

Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, можно назвать такие, в которых R_a, R_a', R₁, R₃ , R₄ и R₅ являются такими, как указанные выше, и R₂ выбирают среди следующих групп: -СO-R ₁₅, -CO-NR₁₆R₁₇, -CO-NR₁₅ -NR₁₆R₁₇, -СО-арил, -СО-гетероарил, -СО-(СН ₂)_х'-NR₁₆R₁₇, -(CH ₂)_x-NR₁₆R₁₇, -(CH ₂)_x-OH, -(CH₂)_x-арил, -(СН₂)_х-гетероарил, -(СН₂) _х'-СО-R₁₅ и -(CH₂)_x' -CO-NR₁₆R₁₇, в которых:

х = 0, 1, 2, 3 или 4 и x' = 1, 2, 3 или 4;

R₁₅ означает атом водорода или алкил, циклоалкил или алкоксил; и

R₁₆ и R₁₇, одинаковые или отличающиеся друг от друга, означают атом водорода или алкил, циклоалкил или алкоксил, или же R₁₆ и R₁₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-10-членную моно- или бициклическую структуру, включающую 1-3 дополнительных гетероатома и/или 1-3 этиленовых или ацетиленовых связи, причем этот цикл возможно замещен, в любых положениях, 1-3 группами, выбираемыми из атомов галогена и гидроксильных, алкильных, циклоалкильных и алкоксильных групп.

Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, в особенности можно назвать такие, в которых R₂ означает группу -СО-NR₁₆ R₁₇, где R₁₆ и R₁₇ означают алкильные или алкоксильные группы. R₂ преимуществнно означает группу -СО-NR₁₆R₁₇, где R ₁₆ и R₁₇ означают алкильные группы.

Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, можно также назвать такие, в которых R_a, R_a' , R₁, R₂, R₄ и R₅ являются такими, как указанные выше, и R₃ означает 1-3 группы, одинаковые или отличающиеся друг от друга, выбираемые среди атомов галогена. R₃ преимущественно означает одну группу, предпочтительно, атом хлора.

Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, также можно назвать такие, в которых R_a, R_a', R₁ , R₂, R₃ и R₅ являются такими, как указанные выше, и R₄ выбирают из:

(1) группы нижеприведенной формулы (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) или (b-1):

в которых каждый из циклов формул (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) и (b-1) может быть замещен в любых положениях 1-4 одинаковыми или отличающимися друг от друга группами R ₇, такими, как указанные выше, и в которых а'=0 или 1; р=0, 1, 2 или 3; р'=0 или 1; m=0, 1 или 2; и R₆ и R₁₀ имеют вышеуказанные значения;

(2) группы формулы -А-R₁₈ или -A-CH=N-R_19, где A, R₁₈ и R₁₉ имеют вышеуказанные значения;

(3) группы формулы (d), такой, как указана ниже:

(4) -(СН₂)_r-фурила или -(СН₂)_r-пиридинила, где r равно 1, 2 или 3.

В случае групп вышеприведенных формул (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) или (b-1) можно назвать, в особенности, такие, в которых R₆ означает группу -NH₂ или фенил, R₇ означает атом водорода или гидроксил и R₁₀ означает атом водорода или арил, алкиларил или вместе с атомом азота, с которым он связан, и атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а-1), но не смежным с вышеуказанным атомом азота, образует 3-5-членный мостик. R₁₀ преимущественно означает атом водорода в группе формулы (b-1) и в группе формулы (а-1) означает атом водорода или фенил, бензил или вместе с атомом азота, с которым он связан, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а-1), но не смежным с вышеуказанным атомом азота, образует 4-членный мостик.

Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, также можно назвать такие, в которых R_a, R_a', R₁ , R₂, R₃ и R₅ являются такими, как указанные выше, и R₄ выбирают из

(1) группы нижеприведенной формулы (а-5), (а-6) или (b-2):

в которых каждый из циклов формул (а-5), (а-6) и (b-2) может быть замещен, в любых положениях, 1-4, одинаковыми или отличающимися друг от друга группами R₇, такими, как указанные выше, и в которых а'=0 или 1; р'=0 или 1; m=0, 1 или 2; и R₆ и R₁₀ имеют вышеуказанные значения;

(2) группы формулы -А-R₁₈ или -A-CH=N-R_19, где A, R₁₈ и R₁₉ имеют вышеуказанные значения;

(3) группы формулы (d-1), где r = 1, 2 или 3:

(4) -(СН₂)_r-фурила или -(СН₂)_r-пиридинила, где r равно 1, 2 или 3.

В случае групп вышеприведенных формул (а-5), (а-6) и (b-2), можно назвать, в особенности, такие, в которых R₆ означает группу -NH₂ или фенил, R₇ означает атом водорода или гидроксил и R₁₀ означает атом водорода или арил, алкиларил или вместе с атомом азота, с которым он связан, и атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а-5), но не смежным с вышеуказанным атомом азота, образует 3-5-членный мостик. R ₁₀ преимущественно означает атом водорода в группе формулы (b-2) и в группе формулы (а-5) означает атом водорода или фенил или бензил или вместе с атомом азота, с которым он связан, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а-1), но не смежным с вышеуказанным атомом азота, образует 4-членный мостик.

Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, также можно назвать такие, в которых R_a, R_a', R₁ , R₂, R₃ и R₄ являются такими, как указанные выше, и R₅ означает атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода. R₅ предпочтительно означает атом водорода.

Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, также можно назвать такие, в которых R ₁, R₂, R₃, R₄ и R ₅ являются такими, как указанные выше, и R_a и R_a' означают атомы водорода или алкильные группы с 1-4 атомами углерода. Преимущественно, R_a и R _a' означают, независимо друг от друга, атомы водорода или метильные группы. Предпочтительно, R_a=R_a' =Н.

Из вышеуказанных групп R₆ можно назвать, в частности, такие, в которых R₆ означает атом водорода или группу -NR₈R₉ или арил, в которых R₈ и R₉ означают атом водорода или алкил. Также можно назвать группы R₆, означающие атом водорода или группу -NH₂ или фенил.

Из вышеуказанных групп R₇ можно назвать, в частности, такие, в которых R₇ означает атом водорода или атом галогена или алкил, гидроксил (соответствующий группе -OR, где R означает атом водорода) или алкоксил (соответствующий группе -OR, где R означает алкил). R₇ преимущественно означает атом водорода или гидроксил.

Из вышеуказанных групп R₈ и R₉ можно назвать, в частности, такие, в которых R₈ и R₉ означают атом водорода или алкил.

Из вышеуказанных групп R ₁₀ можно назвать, в частности, такие, в которых R₁₀ означает атом водорода или арил (такой, как фенил) или алкиларил (такой, как бензил) или же R₁₀ вместе с атомом азота, с которым он связан, и атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры, с которой он связан, но не смежным с вышеуказанным атомом азота, образует 3-5-членный мостик.

Из вышеуказанных групп R и R' можно назвать, в частности, такие, в которых R и R' означают атом водорода или алкил.

Каждое из вышеприведенных определений для групп R_a , R_a', R₁, R₂, R₃ , R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R и R' можно комбинировать друг с другом в целях получения различных подгрупп соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению.

Можно назвать, например, подгруппу соединений формулы (I) согласно изобретению, в которой:

- R_a и R _a' означают, независимо друг от друга, атомы водорода или метильные группы;

- R₁ означает алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

- R ₂ выбирают из следующих групп: -СО-R₁₅, -CO-NR ₁₆R₁₇, -CO-NR₁₅-NR₁₆R ₁₇, -CO-арил, -СО-гетероарил, -СО-(СН₂) _х-NR₁₆R₁₇, -(CH₂) _х-NR₁₆R₁₇, -(CH₂) _х-OH, -(CH₂)_х-арил, -(СН₂ )_х-гетероарил, -(СН₂)_х'-СО-R ₁₅ и -(СН₂)_х'-СО-NR₁₆ R₁₇, в которых:

х=0, 1, 2, 3 или 4 и х'=1, 2, 3 или 4;

R₁₅ означает атом водорода или алкил, циклоалкил или алкоксил; и

R₁₆ и R₁₇, одинаковые или отличающиеся друг от друга, означают атом водорода или алкил, циклоалкил или алкоксил, или же R₁₆ и R₁₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-10-членную моно- или бициклическую структуру, возможно включающую 1-3 дополнительных гетероатома и/или 1-3 этиленовых или ацетиленовых связи, причем этот цикл возможно замещен, в любых положениях, 1-3 группами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксильных, алкильных, циклоалкильных и алкоксильных групп;

- R ₃ означает 1-3 группы, одинаковые или отличающиеся друг от друга, выбираемые среди атомов галогена;

- R₄ выбирают из

(1) группы нижеприведенной формулы (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) или (b-1):

в которых каждый из циклов формул (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) и (b-1) может быть замещен, в любых положениях, 1-4, одинаковыми или отличающимися друг от друга группами R₇, такими, как указанные выше, и в которых а'=0 или 1; р=0, 1, 2 или 3; р'=0 или 1; m=0, 1 или 2; и R₆ и R₁₀ имеют вышеуказанные значения;

(2) группы формулы -А-R₁₈ или -A-CH=N-R _19, где A, R₁₈ и R₁₉ имеют вышеуказанные значения;

(3) группы формулы (d), такой, как указана ниже:

(4) -(СН₂)_r-фурила или -(СН₂)_r-пиридинила, где r равно 1, 2 или 3.

- R₅ означает атом водорода.

Согласно другому объекту изобретение относится к предпочтительным соединениям, в особенности к соединениям эндо-конфигурации, названия которых приводятся ниже:

(в нижеследующем перечне, цифры перед названиями продуктов соответствуют номеру примера получения соединений согласно таблице)

1: N-[8-(4-хлор-N-пиперидин-4-ил-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

2: N-[8-(4-хлор-N-пиперидин-3-ил-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

3: N-{8-[N-(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

4: N-{8-[4-хлор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-D-фенил-аланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

5: N-[8-(N-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

6: N-{8-[4-хлор-N-(пиперидин-4-илметил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

7: N-{8-[4-хлор-N-(пиперидин-2-илметил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

8: N-{8-[4-хлор-N-(тетрагидро-3-тиенил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

9: N-[8-(N-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

10: N-[8-(N-азепан-4-ил-4-хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

11: N-[8-(4-хлор-N-{[(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-ил]метил}-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

12: N-[8-(4-хлор-N-{[(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-2-ил]метил}-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

13: N-[8-(4-хлор-N-{[(2R,4S)-4-гидроксипирролидин-2-ил]метил}-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

14: N-{8-[4-хлор-N-(1-фенилпиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

15: N-(8-{N-[(1-бензилпирролидин-3-ил)метил]-4-хлор-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

16: N-[8-(4-хлор-N-пирролидин-3-ил-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

17: N-(8-{4-хлор-N-[4-гидроксифенил)циклогексил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

18: N-{8-[N-(2-аминоэтил)-4-хлор-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

19: N-{8-[N-(3-аминопропил)-4-хлор-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

20: N-(8-{4-хлор-N-[(2Е)-2-(гидроксиимино)-1-метилэтил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

21: N-{8-[4-хлор-N-(2-фтор-1-метилэтил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

22: N-(8-{4-хлор-N-[(3R)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

23: N-{8-[4-хлор-N-(пиридин-2-илметил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

24: N-{8-[4-хлор-N-(2-фурилметил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

25: N-(8-{4-хлор-N-[(2R)-пирролидин-2-илметил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

26: N-(8-{4-хлор-N-[(2S)-пирролидин-2-илметил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

27: N-[8-(N-азетидин-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина;

28: N-(8-{N-[(1-бензилпирролидин-3-ил)метил]-4-хлор-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина.

В нижеследующем контексте под защитной группой (Pg) понимают группу, которая позволяет, с одной стороны, защищать реакционноспособную функциональную группу, такую, как гидроксил или аминогруппа, во время синтеза, и, с другой стороны, регенерировать интактную реакционноспособную функциональную группу по окончании синтеза. Примеры защитных групп, а также способы защиты и снятия защиты указаны в руководстве Green W. и др., «Protective Groups in Organic Synthesis», 1999 г., третье издание (John Wiley and Sons, Inc., Нью-Йорк).

Под удаляемой группой (Lg) в нижеследующем контексте понимают группу, которая может быть легко отщеплена от молекулы путем разрыва гетеролитической связи с удалением электронной пары. Эта группа, следовательно, может быть легко заменена другой группой, например, во время реакции замещения. Такими удаляемыми группами являются, например, галогены или активированная гидроксильная группа, такая, как мезил, тозил, трифлат, ацетил, и т.д. Примеры удаляемых групп, а также ссылки на их получение указаны в руководстве J. March и др., «March's Advanced Organic Chemistry», пятое издание, 2001 г., изд. E. Minter.

Под группой Вос понимают трет-бутоксикарбонил, под группой Bn понимают бензил, под группой CВz понимают бензилоксикарбонил, под группой Fmoc понимают 9-флуоренилметилкарбаматную группу и под аббревиатурой h понимают часы.

Согласно изобретению соединения общей формулы (I) можно получать согласно способу, представленному на схеме 1.

Схема 1

Согласно схеме 1 соединения формулы (IV) могут быть получены путем взаимодействия промежуточных продуктов формулы (II) и аминокислоты формулы (III), аминогруппа которой защищена защитной группой Pg (например, группой Вос, CBz или Fmoc) в классических условиях реакции связывания пептидов, используя, например, в качестве связующего вещества дициклокарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид или бром-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат, в присутствии или нет гидроксибензотриазола, и триэтиламин или диизопропилэтиламин в качестве основания, в растворителе, таком как диоксан, дихлорметан или ацетонитрил.

Аминокислоты общей формулы (III) являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, описанными в литературе (Williams R.M., Synthesis of Optically Active -Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989).

Соединения формулы (V) получают путем удаления аминозащитной группы соединений формулы (IV) способами, выбираемыми среди таковых, известных специалисту в данной области. Они включают, среди прочего, использование трифторуксусной кислоты или соляной кислоты в дихлорметане, диоксане, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире в случае защиты группой Вос, гидрирование с помощью соответствующего металла в метаноле или этаноле в случае группы CBz и использование пиперидина в случае группы Fmoc при температурах в диапазоне от -10°С до 100°С.

На последней стадии соединения формулы (I) получают путем восстановительного аминирования, осуществляемого путем введения во взаимодействие соединений формулы (V) с производным группы R₄ оксо-типа (альдегид или кетон), используя восстановитель, такой как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в присутствии или нет кислоты Бренстеда (такой, как соляная кислота) или Льюиса (такой, как тетраизопропилат титана) в растворителе, таком как дихлорэтан, дихлорметан, уксусная кислота или метанол, при температурах в диапазоне от -10°С до 30°С. Альдегидные производные группы R₄, если они коммерчески недоступны, получают из соответствующих кислот известными специалисту в данной области способами, например, путем превращения в амид Вайнреба в условиях реакции связывания пептидов, затем путем восстановления его гидридом, таким как литийалюминийгидрид.

Производные группы R₄ кетонного или альдегидного типа могут быть коммерчески доступными или могут быть получены известными специалисту в данной области способами, например, путем ацилирования аминогруппы или свободной гидроксильной группы производного кетонного типа.

Соединения общей формулы (I), в которых R₄ отвечает формулам (а), (b), (c), (d), -A-R₁₈, -A-N(R ₂₀)-A'-R₁₉ -A-CH(NH₂)-R₁₉ , также могут быть получены согласно способу, представленному на схеме 2.

Схема 2

Согласно схеме 2 соединения формулы (V), полученные как описано выше согласно схеме 1, вводят во взаимодействие с производным группы R₄ оксо-типа (реакция восстановительного аминирования, как описывается выше в соответствии со схемой 1), причем вышеуказанная группа R₄ несет защитную для аминогруппы группу Pg, получая соединения формулы (VI). Аминозащитную группу соединений формулы (VI) затем удаляют известными специалисту в данной области способами, как описывается выше.

Альтернативно, соединения формулы (VI), приводящие к соединениям формулы (I), могут быть получены согласно способу, представленному на схеме 3.

Схема 3

Согласно схеме 3 соединения формулы (VIII) могут быть получены путем восстановительного аминирования, как описывается выше, осуществляемого исходя из аминокислот формулы (VII). Аминокислота формулы (VII) является коммерчески доступной, когда R₅=Н, или может быть получена описанными в литературе способами (Williams R.M., Synthesis of Optically -Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989). В случае, где R₅ означает алкил, аминокислоты формулы (VII) могут быть получены путем алкилирования коммерчески доступной аминокислоты, защищенной по аминогруппе, согласно способам алкилирования, известным специалисту в данной области.

Соединения формулы (IX) могут быть синтезированы путем омыления сложных эфиров формулы (VIII), например, в присутствии гидроксида натрия или гидроксида лития в растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран или вода, или смесь этих растворителей.

Соединения общей формулы (VI) могут быть получены путем реакции связывания пептидов между промежуточными продуктами формулы (II) и аминокислотой формулы (IX) в условиях реакции связывания пептидов, таких как описанные в случае схемы 1.

Соединения формулы (II) могут быть получены согласно способу, представленному на схеме 4.

Схема 4

Согласно схеме 4 соединения формулы (II) могут быть получены из соединения формулы (Х) (где Pg представляет собой аминозащитную группу, такую, как указанная в случае схемы 1), после удаления аминозащитной группы способами, выбираемыми среди таковых, известных специалисту в данной области, как описывается выше.

Соединение формулы (Х) получают согласно способам, описанным в литературе или известным специалисту в данной области, адаптированным в зависимости от природы групп R₁ и R₂. На нижеприведенных схемах 5-9 представлены примеры получения соединений формулы (Х) в зависимости от разной природы группы R₂. Например, в случае, где R₂ означает группу -СО-R₁₅, где R₁₅ имеет вышеуказанное значение, получение соответствующего соединения формулы (Х) может быть осуществлено согласно схеме 5.

Схема 5

Согласно схеме 5 соединения формулы (XI) могут быть получены путем восстановительного аминирования, в вышеописанных условиях, нортропанона, аминогруппа которого защищена (например, коммерчески доступный Вос-нортропанон). Затем получают соединения формулы (Ха) путем введения во взаимодействие соединений формулы (XI) с хлорангидридом кислоты формулы R ₁₅COCl, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран.

На схеме 6 представлен путь получения соединений формулы (Xb) и (Хс), которые соответствуют, соответственно, соединениям формулы (Х), в которых R₂ означает группу -CO-NR₁₆R₁₇ и -CO-NR ₁₅-NR₁₆R₁₇, где R₁₅, R ₁₆ и R₁₇ имеют вышеуказанные значения.

Схема 6

Согласно схеме 6 соединения формулы (XII) могут быть получены из соединений формулы (XI) путем введения во взаимодействие с фосгеном, трифосгеном или трихлорметилхлорформиатом, в дихлорметане или толуоле, в присутствии триэтиламина или пиридина и амина, при температурах, варьирующих в пределах от -10 ^оС до 80^оС. Реакция соединений формулы (XII) с амином формулы HN(R₁₆)(R₁₇) или гидразином формулы HN(R₁₅)(NR₁₆R₁₇) приводит соответственно к соединениям формул (Xb) и (Хс).

На схеме 7 представлен путь получения соединений формулы (Xd), соответствующих соединениям формулы (Х), в которых R₂ означает группу

-(СН₂)_х -NR₁₆R₁₇, где х = 2, 3 или 4 и где R ₁₆ и R₁₇ имеют вышеуказанные значения.

Схема 7

Согласно схеме 7 соединения формулы (XIII) могут быть получены путем восстановительного аминирования, осуществляемого при использовании соединений формулы (XI) в присутствии альдегида формулы Q-CO-(CH₂)_x-2-CHO, где Q означает -О-алкил или -N(О-алкил)(алкил), используя восстановитель, такой как указанный выше в соответствии со схемой 1.

Затем соединения общей формулы (XIII) могут быть восстановлены до альдегидов формулы (XIV), используя восстановитель, такой как диизобутилалюминийгидрид или тетраалюмогидрид натрия в случае, где Q означает группу -О-алкил, или путем восстановления с помощью литийалюминийгидрида в случае, где Q означает группу -N(О-алкил)(алкил) (например, -N(ОМе)(Ме)), получаемую, например, путем реакции магнийорганического соединения, такого как диизопропилмагнийхлорид, с соединениями формулы (XIII), где Q= -О-алкил, в присутствии алкилгидроксиалкиламина, такого как N,O-диметилгидроксиламин, в растворителях, таких как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температурах, варьирующих в пределах от -78°С до 20°С.

Соединения формулы (Xd) могут быть затем получены путем восстановительного аминирования, осуществляемого в присутствии амина формулы R₁₇R₁₆NH, используя восстановитель, такой, как указанный выше.

На схеме 8 представлен путь получения соединений формулы (Хе), соответствующих соединениям формулы (Х), в которых R₂ означает группу -(СН ₂)_х-арил (где х=0, 1, 2, 3 или 4) или -(СН ₂)_х-гетероарил (где х=1, 2, 3 или 4).

Схема 8

Согласно схеме 8 соединения формулы (Хе), в которых R₂ означает группу -(СН₂ )_х-гетероарил (где х=1, 2 или 3), могут быть получены путем восстановительного аминирования из соединений формулы (XI)i, осуществляемого в присутствии альдегида формулы: гетероарил-(СН ₂)_х-1-СНО, используя восстановитель, такой как указанный выше в соответствии со схемой 1.

Такая же реакция может быть использована для получения соединений формулы (Xd), используя альдегид формулы R₁₇R₁₆ N-(CH₂)_x-1-CHO.

Соединения формулы (XI)ii, в которых R₂ означает группу -(СН ₂)_х-арил (где х=0, 1, 2 или 3), могут быть получены путем восстановительного аминирования из нортропанона, защищенного по аминогруппе (такого, как Вос-нортропанон), осуществляемого в присутствии амина формулы: арил-(СН₂)_х -NH₂, используя восстановитель, такой, как указанный выше в соответствии со схемой 1. Соединения формулы (Хе), в которых R₁ означает группу -(СН₂)_х-арил, могут быть затем получены путем восстановительного аминирования, исходя из соединений формулы (XI)ii, осуществляемого в присутствии производного группы R₁ оксо-типа.

На схеме 9 подробно представлена альтернатива в отношении синтеза соединений формулы (Хе), в которых R₂ означает группу --(СН₂)_х-гетероарил, где х равен 2 или 3.

Схема 9

Согласно схеме 9 соединения формулы (XIII), в которых Q означает группу -О-алкил, могут быть восстановлены до соответствующих спиртов, используя восстановитель, такой как литийалюминийгидрид, в растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при температурах, варьирующих в пределах от -60^оС до 20^оС.

Гидроксильную группу соединений формулы (XV) затем превращают в удаляемую группу (Lg), такую как хлорид или мезилат, например, путем воздействия тетрабромметана и трифенилфосфина в растворителе, таком как дихлорметан, или путем воздействия метансульфонилхлорида в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, при температурах, варьирующих в пределах от -20°С до комнатной температуры, получая соединения формулы (XVI).

Соединения формулы (Хе) затем синтезируют путем реакции нуклеофильного замещения между соединениями формулы (XVI) и гетероарил-анионом (группа «Het»).

На схеме 10 представлен путь получения соединений формулы (I), в которых R₄ означает группу формулы (d), такую, как указана выше, где r=1, 2 или 3; s=1 и U означает атом азота.

Схема 10

Соединения формулы (XXII) могут быть получены путем алкилирования соединений формулы (IV) [где R ₅=H] с помощью тетрагидроизохинолинов формулы (ХХ), заменяя удаляемую группу (Lg) соединений формулы (ХХ) анионом соединений формулы (IV), получаемым путем реакции с гидридом натрия в растворителе, таком как диметилформамид, при температурах, варьирующих в пределах от -20°С до 60°С, или путем реакции с диизопропиламидом лития в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температурах, варьирующих в пределах от -78°С до 25°С.

Соединения формулы (ХХ) получают в классических условиях, как путем превращения гидроксильной группы соединений формулы (XXI) в удаляемую группу, такую как хлорид или мезилат, например, путем воздействия тетрабромметана и трифенилфосфина в растворителе, таком как дихлорметан, или путем воздействия метансульфонилхлорида в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, при температурах, варьирующих в пределах от -20°С до комнатной температуры. Соединения формулы (XXI) синтезируют в соответствии с известными специалисту в данной области способами алкилирования коммерчески доступного 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

От аминогруппы соединений формулы (XII) удаляют защиту в условиях, таких как описанные в случае схемы 1, приходя к соединениям формулы (I) [где R₅=H и R₄=2-алкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин].

Согласно варианту схемы 1, в случае, где соединения формулы (I) включают, в качестве группы R₄, группу формулы (а) циклогексильного типа, то есть группу формулы (а), где а=0, р=2 и Х=-С(R₆)(R₇)-, где R ₆ означает группу -OR₈, причем R₇ и R₈ являются такими, как указанные выше, тогда получение соединений формулы (I) может быть осуществлено, как описывается на схеме 11.

Схема 11

Согласно схеме 11 соединения формулы (XVIII) могут быть получены путем реакции восстановительного аминирования между коммерчески доступным соединением формулы (XVII) и соединениями формулы (V) в условиях таких, как описаны в случае схемы 1.

Удаление защиты от оксогруппы соединения формулы (XVIII) в присутствии кислоты, такой как соляная кислота или пиридинийтозилат, в тетрагидрофуране или ацетоне, при температурах в пределах от 0°С до 80°С, приводит к соединению формулы (XIX).

Соединения формулы (If) получают путем восстановления соединений формулы (XIX) в условиях, таких как описаны в случае схемы 6.

Когда R₈ отличается от атома водорода, функционализацию соединений формулы (If) осуществляют, например, путем алкилирования в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и производного группы R₈, включающего удаляемую группу Lg, что приводит к соединениям формулы (Ig).

На схемах 1-11 исходные соединения и реагенты, если способ их получения не описывается, являются коммерчески доступными или описанными в литературе, или же могут быть получены согласно способам, которые там описываются или которые известны специалисту в данной области.

Объектом изобретения согласно другому из его аспектов также являются соединения формул (II), (IV), (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XVIII) и (XIX): эти соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений формулы (I).

В следующих примерах описывается получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими объем охраны изобретения и служат только для пояснения настоящего изобретения. Номера подтверждаемых примерами соединений соответствуют таковым, указанным в нижеприводимой таблице, в которой представлены химические структуры и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.

Пример 1

N-[8-(4-Хлор-N-пиперидин-4-ил-D-фенилаланил)-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина

(соединение № 1)

1.1: трет-бутил-3-(циклогексиламино)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилат

9,1 г Циклогексиламина и 10,3 г Вос-нортропинона растворяют в 150 мл этанола. При комнатной температуре добавляют 14,3 г тетраизопропилата титана. Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов. При температуре 0°С порциями добавляют 2,6 г боргидрида натрия и после этого реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления 50 мл воды и 20 мл водного раствора аммиака (28% в воде) выпавший из реакционной среды осадок белого цвета отфильтровывают при использовании слоя целита. Твердое вещество промывают несколько раз дихлорметаном. Органические фазы затем объединяют, промывают водой, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Полученное сырое вещество хроматографируют при использовании силикагеля, элюируя градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 10%. Получают 7,7 г соединения эндо-трет-бутил-3-(циклогексиламино)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата и 1,2 г экзо-трет-бутил-3-(циклогексиламино)-8-азабицикло-[3,2,1]октан-8-карбоксилата. Продолжение синтеза относится к эндо-соединению.

1.2: трет-бутил-3-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилат

0,64 мл Дифосгена, при температуре 0°С и в атмосфере азота, вносят в 10 мл дихлорметана. По каплям добавляют раствор 1,0 г эндо-трет-бутил-3-(циклогексиламино)-8-азабицикло-[3,2,1]октан-8-карбоксилата и 2,26 мл триэтиламина в 10 мл дихлорметана. Раствор перемешивают в течение 30 минут при температуре 0°С, затем в течение 4 часов при комнатной температуре. После этого добавляют 5 мл триэтиламина и 1,0 мл дифосгена. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре добавляют 1,68 мл диэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После концентрирования добавляют 0,5н. соляной кислоты вплоть до достижения значения рН в кислой области. Экстрагируют дихлорметаном вплоть до полного извлечения продукта из водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем водным насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над Na₂SO₄ и концентрирования досуха, полученный остаток хроматографируют при использовании силикагеля, элюируя смесью 99:1, затем 95:5 дихлорметана и метанола, получая 1,60 г трет-бутил-3-{циклогексил-[(диэтиламино)карбонил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата в смеси с диэтилмочевиной.

1.3: N-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина

3,0 г трет-Бутил-3-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]-амино}-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата в смеси с диэтилмочевиной вносят в 37 мл 2н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха обрабатывают 1н. водным раствором соляной кислоты. Экстрагируют этилацетатом, затем 1н. раствором гидроксида натрия вплоть до рН 10. Экстрагируют этилацетатом вплоть до полного извлечения продукта из водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем водным насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над MgSO₄ и концентрирования досуха получают 1,8 г N-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины.

1.4: трет-бутил-[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(3-{циклогексил-[(диэтиламино)карбонил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил)-2-оксоэтил]карбамат

1,8 г N-8-Азабицикло[3,2,1]окт-3-ил-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины растворяют в 70 мл дихлорметана в присутствии 1,75 г Вос-D-4-хлорфенилаланина, 0,79 г гидроксибензтриазола, 1,12 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида и 1,02 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха остаток гидролизуют и экстрагируют этилацетатом вплоть до полного извлечения продукта из водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем водным насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над MgSO₄ и концентрирования досуха сырой продукт хроматографируют при использовании силикагеля, элюируя смесью 99:1 дихлорметана и метанола, получая 1,42 г трет-бутил-[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(3-{циклогексил-[(диэтиламино)карбонил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил)-2-оксоэтил]карбамата.

1.5: N-[8-(4-хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина

1,42 г трет-Бутил-[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(3-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]-окт-8-ил)-2-оксоэтил]карбамата вносят в 12 мл 2н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Реакционную среду перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляют 5 мл 2н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире и выдерживают при перемешивании в течение 16 часов. После выпаривания досуха полученный остаток хроматографируют при использовании силикагеля, элюируя смесью 95:5:0,5 дихлорметана, метанола и водного раствора аммиака. Получают 1,03 г N-[8-(4-хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины.

1.6: трет-бутил-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(3-{циклогексил-[(диэтиламино)карбонил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил)-2-оксоэтил]амино}пиперидин-1-карбоксилат

0,41 г N-[8-(4-Хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины, в атмосфере азота, растворяют в 4 мл дихлорметана в присутствии 0,17 г N-ВОC-пиперидона и 0,23 г триацетоксиборгидрида натрия и перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания и гидролиза экстрагируют этилацетатом вплоть до полного извлечения продукта из водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем водным насыщенным раствором хлорида натрия. Сушат над MgSO₄ и концентрируют досуха. Сырой продукт хроматографируют при использовании силикагеля, элюируя смесью 98:2 дихлорметана и метанола. Тогда получают 0,37 г трет-бутил-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(3-{циклогексил[(диэтиламино)-карбонил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил)-2-оксоэтил]-амино}пиперидин-1-карбоксилата.

1.7: гидрохлорид N-[8-(4-хлор-N-пиперидин-4-ил-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины

0,37 г трет-Бутил-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(3-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]-окт-8-ил)-2-оксоэтил]амино}пиперидин-1-карбоксилата растворяют в 2,74 мл 2н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха сырой продукт хроматографируют при использовании силикагеля, элюируя смесью 95:5:0,5 дихлорметана, метанола и водного раствора аммиака. Тогда получают 0,27 г гидрохлорида N-[8-(4-хлор-N-пиперидин-4-ил-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины.

Температура плавления >210°С; М+Н⁺ =572; [ ]_D ²⁰=-2,0° (с=1,002 г/100 мл; МеОН).

Пример 2

N-{8-[4-Хлор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина (соединение № 4)

2.1: N-{8-[4-хлор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина

0,30 г эндо-N-[8-(4-Хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины, полученной на стадии 1.5, растворяют, в атмосфере азота, в 3 мл дихлорметана в присутствии 0,061 г тетрагидро-4Н-пиран-4-она и 0,17 г триацетоксиборгидрида натрия. Реакционную среду перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. После выпаривания и гидролиза с помощью водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия экстрагируют этилацетатом вплоть до полного извлечения продукта из водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем водным насыщеным раствором хлорида натрия. Сушат над MgSO ₄ и концентрируют досуха. Сырой продукт хроматографируют при использовании силикагеля, элюируя смесью 99:1, затем 98:2 дихлорметана и метанола. Тогда получают 0,23 г N-{8-[4-хлор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины.

2.2: гидрохлорид N-{8-[4-хлор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины

0,23 г N-{8-[4-Хлор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины растворяют в 5 мл диэтилового эфира, затем добавляют 0,20 мл 2н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Порошкуют, промывают диэтиловым эфиром и полученный осадок отфильтровывают под вакуумом. Кристаллы затем сушат над Р₂О₅ при пониженном давлении. Получают 0,19 г гидрохлорида N-{8-[4-хлор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины.

Температура плавления >210°С; М+Н⁺ =573; [ ]_D ²⁰=-5,9^о (с=0,553 г/100 мл; ДМСО).

¹Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d + D₂ O) (м.д.): 7,31(д, J=8 Гц, 2Н), 7,19(д, J=8 Гц, 2Н), 4,62(м, 1Н), 4,41(м, 1Н), 3,90(м, 3Н), 3,25(м, 5Н), 2,88(м, 5Н), 2,10-1,05(м, 23Н), 0,91(т, J=4 Гц, 6Н).

Элементный анализ:

найдено, %: С: 61,46; Н: 8,10; N: 8,88

рассчитано, %: С: 61,50; Н: 8,34; N: 8,96

Пример 3

N-[8-(N-8-Азабицикло[3,2,1]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина (соединение № 5)

3.1: трет-бутил-3-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(3-{циклогексил-[(диэтиламино)карбонил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил)-2-оксоэтил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилат

0,24 г эндо-N-[8-(4-Хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины, полученной на стадии 1.5, в атмосфере азота, растворяют в 5 мл дихлорметана в присутствии 0,169 г Вос-нортропанона и 0,26 г триацетоксиборгидрида натрия. Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Добавляют 0,085 г Вос-нортропанона и 2,6 г триацетоксиборгидрида натрия и продолжают перемешивание в течение 2 дней. После выпаривания досуха добавляют 1 мл метанола и 4 г смолы DOWEX® 50X2. Перемешивают в течение 1 часа 30 минут. После отфильтровывания и промывки смолы тетрагидрофураном и метанолом ожидаемое соединение высаливают, добавляя 1н. раствора аммиака в метаноле. Метанол выпаривают, получая 0,21 г эндо- и экзо-трет-бутил-3-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(3-{циклогексил[(диэтиламино)-карбонил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил)-2-оксоэтил]-амино}-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата. Синтез продолжают при использовании этой смеси.

3.2: гидрохлорид N-[8-(N-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины

0,21 г трет-Бутил-3-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(3-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}-8-азабицикло-[3,2,1]окт-8-ил)-2-оксоэтил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата вносят в 1,53 мл 2н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Реакционную среду перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Порошкуют, промывают диэтиловым эфиром и полученный осадок отфильтровывают под вакуумом. Кристаллы затем сушат над Р₂О₅ при пониженном давлении. Получают 0,12 г гидрохлорида N-[8-(N-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины.

Температура плавления = 155°С; М+Н⁺ =598.

Пример 4

N-[8-(4-Хлор-N-{[(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-ил]метил}-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина (соединение № 11)

4.1: трет-бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-{[метокси(метил)амино]-карбонил}пирролидин-1-карбоксилат

1,85 г (4R)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-гидрокси-L-пролина, при температуре 0°С и в атмосфере азота, растворяют в 80 мл дихлорметана. Добавляют 3,72 мл триэтиламина и 1,97 мл трет-бутилхлорформиата. Реакционную среду перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Параллельно, приготовляют раствор диметилгидроксиламина путем добавления 1,86 мл триэтил-амина к раствору 1,56 г диметилгидроксиламингидрохлорида в дихлорметане, затем путем отфильтровывания триэтиламингидрохлорида. Этот второй раствор при температуре 0^оС медленно добавляют к первому. Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После гидролиза с помощью 0,5н. водного раствора соляной кислоты, экстрагируют дихлорметаном вплоть до полного извлечения продукта из водной фазы. Органическую фазу сушат над MgSO₄ и концентрируют досуха. Получают 0,9 г трет-бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-{[метокси(метил)амино]-карбонил}пирролидин-1-карбоксилата, который впоследствии используют таким, какой есть.

4.2: трет-бутил-(2S,4R)-2-формил-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат

0,9 г трет-Бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-{[метокси(метил)-амино]карбонил}пирролидин-1-карбоксилата, в атмосфере азота, растворяют в 31 мл диэтилового эфира. Реакционную среду доводят до температуры 0°С и медленно добавляют 3,41 мл 1н. раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 0^оС. После гидролиза с помощью водного раствора сульфата калия экстрагируют диэтиловым эфиром вплоть до полного извлечения продукта из водной фазы. Сушат над MgSO₄ и концентрируют досуха. Полученный сырой продукт хроматографируют при использовании силикагеля, элюируя смесью 9:1 дихлорметана и метанола. Получают 0,45 г трет-бутил-(2S,4R)-2-формил-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата.

4.3: трет-бутил-(2S,4R)-2-({[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(3-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]-окт-8-ил)-2-оксоэтил]амино}метил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат

0,24 г эндо-N-[8-(4-Хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины, полученной на стадии 1.5, в атмосфере азота растворяют в 3 мл дихлорметана в присутствии 0,16 г трет-бутил-(2S,4R)-2-формил-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата и 0,223 триацетоксиборгидрида натрия. Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха добавляют 1 мл метанола и 4 г смолы DOWEX® 50X2. Перемешивают в течение 1 часа 30 минут. После отфильтровывания и промывки смолы тетрагидрофураном и метанолом ожидаемое соединение высаливают, добавляя 1н. раствор аммиака в метаноле. Метанол выпаривают, получая 0,28 г трет-бутил-(2S,4R)-2-({[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(3-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}-8-азабицикло-[3,2,1]окт-8-ил)-2-оксоэтил]амино}метил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата.

4.4: N-[8-(4-Хлор-N-{[(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-ил]метил}-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина

0,28 г трет-Бутил-(2S,4R)-2-({[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(3-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]-окт-8-ил)-2-оксоэтил]амино}метил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата растворяют в 5 мл диэтилового эфира, затем добавляют 2,7 мл 2н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Порошкуют, промывают диэтиловым эфиром и отфильтровывают под вакуумом полученный осадок, который хроматографируют при исползовании силикагеля, элюируя смесью 90:10:1 дихлорметана, метанола и водного раствора аммиака. Получают 0,18 г N-[8-(4-хлор-N-{[(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-ил]метил}-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины.

4.5: гидрохлорид N-[8-(4-хлор-N-{[(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-ил]метил}-D-фенилаланил)-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины

0,18 г N-[8-(4-Хлор-N-{[(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-ил]метил}-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины вносят в 0,4 мл 2н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Порошкуют, промывают диэтиловым эфиром и полученный осадок отфильтровывают под вакуумом. Получают 0,16 г гидрохлорида N-[8-(4-хлор-N-{[(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-ил]метил}-D-фенилаланил)-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины.

Температура плавления >200°С; М+Н⁺ =588; [ ]_D ²⁰=-10,7 (с=0,646 г/100 мл; ДМСО).

Пример 5

N-{8-[N-(2-Аминоэтил)-4-хлор-D-фенилаланил]-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина

(соединение № 18)

5.1: трет-бутил-(2-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(3-{циклогексил-[(диэтиламино)карбонил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил)-2-оксоэтил]амино}этил)карбамат

0,24 г эндо-N-[8-(4-Хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины, полученной на стадии 1.5, в атмосфере азота растворяют в 5 мл дихлорметана в присутствии 0,10 г трет-бутил-N-(2-оксоэтил)карбамата и 0,22 г триацетоксиборгидрида натрия. Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха добавляют 0,05 г трет-бутил-N-(2-оксоэтил)карбамата и 0,1 г триацетоксиборгидрида натрия и выдерживают при перемешивании в течение 3 дней. После добавления 1 мл метанола и 4 г смолы DOWEX® 50X2, перемешивают в течение 1 часа 30 минут. После отфильтровывания и промывки смолы тетрагидрофураном и метанолом ожидаемое соединение высаливают, добавляя 1н. раствор аммиака в метаноле. Метанол выпаривают, получая 0,14 г трет-бутил-(2-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(3-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}-8-азабицикло-[3,2,1]окт-8-ил)-2-оксоэтил]амино}этил)карбамата.

5.2: N-{8-[N-(2-аминоэтил)-4-хлор-D-фенилаланил]-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина

0,14 г трет-Бутил-(2-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(3-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]-окт-8-ил)-2-оксоэтил]амино}этил)карбамата вносят в 1,1 мл 2н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Реакционную среду перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Порошкуют, промывают диэтиловым эфиром и полученный осадок отфильтровывают под вакуумом. Таким образом полученную соль хроматографируют при использовании силикагеля, элюируя смесью 98:2:0,2 дихлорметана, метанола и водного раствора аммиака. Получают 0,05 г гидрохлорида N-{8-[N-(2-аминоэтил)-4-хлор-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины.

Температура плавления =105°С; М+Н⁺ =532; [ ]_D ²⁰=-12,6° (с=0,521 г/100 мл; ДМСО).

Пример 6

N-(8-{4-Хлор-N-[(3R)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина

(соединение № 22)

6.1: трет-бутил-(3R)-3-{[метокси(метил)амино]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат

6,95 г Вос-D-Tic-ОН растворяют в 25 мл дихлорметана. Добавляют 2,69 г диметилгидроксиламингидрохлорида и 11,68 г бром-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфата. После охлаждения раствора до температуры 0^оС медленно добавляют 9,72 мл ди-изопропиламина. Затем реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После гидролиза экстрагируют этилацетатом вплоть до полного извлечения продукта из водной фазы. Сушат над MgSO₄ и концентрируют досуха. Полученный сырой продукт хроматографируют при использовании силикагеля, элюируя смесью 99:1 дихлорметана и метанола. Получают 7,4 г трет-бутил-(3R)-3-{[метокси(метил)амино]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата.

6.2: трет-бутил-(3R)-3-формил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат

7,4 г трет-Бутил-(3R)-3-{[метокси(метил)амино]карбонил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата, в атмосфере азота, растворяют в 31 мл диэтилового эфира. Реакционную среду доводят до температуры 0°С и медленно добавляют 0,98 г литийалюминийгидрида. Смесь перемешивают в течение 45 минут при температуре 0°С. После гидролиза с помощью водного раствора сульфата калия экстрагируют диэтиловым эфиром вплоть до полного извлечения продукта из водной фазы. Органические фазы промывают 3н водным раствором соляной кислоты, водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и, наконец, насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушат над MgSO₄ и концентрируют досуха. Получают 3,5 г трет-бутил-(3R)-3-формил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата, который впоследствии используют таким, какой есть.

6.3: трет-бутил-(3R)-3-({[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-метокси-2-оксоэтил]амино}метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат

3,5 г трет-Бутил-(3R)-3-формил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата, в атмосфере азота, растворяют в 67 мл дихлорметана в присутствии 4,02 г метилового эфира D-4-хлорфенилаланина и 3,69 г триацетоксиборгидрида натрия. Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После гидролиза экстрагируют дихлорметаном вплоть до полного извлечения продукта из водной фазы. Сушат над MgSO₄ и концентрируют досуха. Сырой прлдукт хроматографируют при использовании силикагеля, элюируя градиентом метанола в дихлорметане, который изменяется от 1% до 3%. Тогда получают 6,1 г трет-бутил-(3R)-3-({[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-метокси-2-оксоэтил]амино}метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата.

6.4: N-{[(3R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}-4-хлор-D-фенилаланин

6,4 г трет-Бутил-(3R)-3-({[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-метокси-2-оксоэтил]амино}метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата растворяют в 150 мл смеси тетрагидрофурана, воды и метанола (1:1:1) при температуре 0°С и добавляют 0,99 г гидрата гидроксида лития. Выдерживают при перемешивании в течение 3 часов при температуре 0°С. После этого добавляют 0,5 г гидрата гидроксида лития. Среду выдерживают при температуре 0°С в течение 16 часов. Добавляют сульфат калия вплоть до достижения рН 7. Полученный осадок отфильтровывают под вакуумом и промывают диэтиловым эфиром. После высушивания над Р₂О₅ получают 7,2 г N-{[(3R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}-4-хлор-D-фенилаланина.

6.5: трет-бутил-(3R)-3-({[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(3-{циклогексил(диэтиламино)карбонил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]-окт-8-ил)-2-оксоэтил]амино}метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат

0,2 г эндо-N-8-Азабицикло[3,2,1]окт-3-ил-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины, полученной на стадии 1.3, растворяют в 3,25 мл дихлорметана в присутствии 0,35 г N-{[(3R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}-4-хлор-D-фенилаланина, полученного на стадии 6.4, 0,088 г гидроксибензотриазола, 0,125 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида и 0,17 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха остаток гидролизуют и экстрагируют этилацетатом вплоть до полного извлечения продукта из водной фазы. После высушивания над MgSO₄ и концентрирования досуха сырой продукт хроматографируют при использовании силикагеля, элюируя градиентом метанола в дихлорметане, который изменяется от 0% до 3%. Получают 0,29 г трет-бутил-(3R)-3-({[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(3-{циклогексил(диэтиламино)-карбонил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил)-2-оксоэтил]-амино}метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата.

6.6: N-(8-{4-хлор-N-[(3R)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина

0,29 г трет-Бутил-(3R)-3-({[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(3-{циклогексил(диэтиламино)карбонил]амино}-8-азабицикло[3,2,1]-окт-8-ил)-2-оксоэтил]амино}метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата вносят в 1,1 мл 4н раствора хлороводорода в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. После гидролиза с помощью 1н. водного раствора гидроксида натрия экстрагируют дихлорметаном вплоть до полного извлечения продукта из водной фазы. Сушат над MgSO₄ и концентрируют досуха. Полученный сырой продукт хроматографируют при использовании силикагеля, элюируя смесью 98:2 дихлорметана и метанола. Получают 0,12 г N-(8-{4-хлор-N-[(3R)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины.

6.7: гидрохлорид N-(8-{4-хлор-N-[(3R)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины

0,12 г N-(8-{4-хлор-N-[(3R)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины растворяют в 5 мл дихлорметана и добавляют 0,4 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане. После выпаривания остаток обрабатывают диэтиловым эфиром промывают диэтиловым эфиром и полученный осадок отфильтровывают под вакуумом. Получают 0,12 г гидрохлорида N-(8-{4-хлор-N-[(3R)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]-D-фенилаланил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины.

Температура плавления =182°С; М+Н⁺ =634; [ ]_D ²⁰=-10,2° (с=0,857 г/100 мл; ДМСО).

Пример 7

N-{8-[4-Хлор-N-(пиридин-2-илметил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1}окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина (соединение № 23)

7.1: N-{8-[4-хлор-N-(пиридин-2-илметил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1}окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевина

0,24 г N-[8-(4-Хлор-D-фенилаланил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины, полученной на стадии 1.5, растворяют, в атмосфере азота, в 3 мл дихлорметана в присутствии 0,05 мл 2-пиридинкарбоксальдегида и 0,22 г триацетоксиборгидрида натрия. Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха и добавления 1 мл метанола и 4 г смолы DOWEX® 50X2 перемешивают в течение 1 часа 30 минут. После отфильтровывания и промывки смолы тетрагидрофураном и метанолом ожидаемое соединение высаливают, добавляя 1н. раствора аммиака в метаноле. Метанол выпаривают, получая 0,054 г N-{8-[4-хлор-N-(пиридин-2-илметил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1}окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины.

7.2: гидрохлорид N-{8-[4-хлор-N-(пиридин-2-илметил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1}окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины

0,054 г N-{8-[4-Хлор-N-(пиридин-2-илметил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1}окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочеви-ны вносят в 2 мл изопропанола и добавляют 0,06 мл 2н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. После выпаривания остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, промывают диэтиловым эфиром и полученный осадок отфильтровывают под вакуумом. Получают 0,045 г гидрохлорида N-{8-[4-Хлор-N-(пиридин-2-илметил)-D-фенилаланил]-8-азабицикло[3,2,1}окт-3-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилмочевины.

Температура плавления =119°С; М+Н⁺ =580.

В нижеприводимой таблице представлены химические структуры и физические свойства некоторых примеров соединений согласно изобретению, а именно соединений формулы (Ibis), соответствующих соединениям формулы (I), в которых R_a=R_a' =R₅=H и R₃ означает атом хлора, находящийся в пара-положении фенильного цикла, с которым он связан. В этой таблице

- в колонке «Соль» указание «HCl» означает соединение в форме гидрохлорида;

- «Т.пл.» означает температуру плавления, определенную для соединения;

- Ме и Et означают соответственно метильную и этильную группы.

Таблица
№	R1	R2	R4	Соль	Т.пл. ( C)
1	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	>210
2	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	162
3	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	208
4	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	>210
5	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	155
6	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	171
7	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	166
8	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	>200
9	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	192
10	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	159
11	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	>200
12	циклогексил	-CO-N(Et)2		CF 3CO2H	90
13	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl
14	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	152
15	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	162
16	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	220
17	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	176
18	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	105
19	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	215
20	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	132
21	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	>200
22	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	182
23	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	119
24	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	>200
25	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl
26	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl
27	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	170
28	циклогексил	-CO-N(Et)2		HCl	158

Соединения согласно изобретению составляли объект фармакологических испытаний, позволяющих определить их агонистическое воздействие на рецепторы меланокортинов, в частности их агонистическое воздействие на рецептор МС3 и/или МС4.

Оценка аффинности соединений формулы (I) согласно изобретению по отношению к рецепторам МС3 и МС4

Этот тест на аффинность осуществляли путем определения связи [¹²⁵I]-[Nle⁴-D-Phe⁷]- -MSH с клеточными мембранами: вытеснение этого радиолиганда использовали для идентификации ингибиторов специфической связи с рекомбинантными рецепторами меланокортина.

Для этого теста используют мембраны, получаемые из клеток СНО-К1, экспрессирующих рецептор человеческого МС4 (hМС4), с высокой плотностью (Euroscreen), или коммерчески доступные мембраны (Perkin Elmer Life Sciences, Receptor Biology) клеток НЕК-293, экспрессирующих рецепторы hМС3. Производили посев клеток СНО-К1, трансфицированных геном рецептора hМС4 (Euroscreen), на культуральную среду DMEM/Nutrient Mix F12, содержащую 10% фетальной телячьей сыворотки (Biowhittaker), 1% пирувата натрия, 1% L-глутамина, 1% заменимых аминокислот, 0,4 мг/мл генетицина (G418) и 0,5% PenStrep, причем эти продукты выпускаются фирмой Gibco/BRI, за исключением фетальной телячьей сыворотки. Клетки соскабливали при 80% конфлюенции и осадки клеток замораживали при температуре -80°С.

Пробирку с клетками (примерно 70 × 10⁶ клеток) оттаивали на льду и клетки ресуспендировали в 10 мл буфера для связывания [25 мМ ГЕПЕС, рН=7,0; 1 мМ MgCl₂, 1,5 мМ СаСl ₂, 100 мМ NaCl, 1 мМ 1,10-фенантролина и 1 таблетка Complete ^TR (ингибитор протеаз Roche) в 50 мл буфера] путем политроннажа в течение 20 секунд. Суспензию центрифугировали в течение 20 минут со скоростью 19500 оборотов в минуту при температуре 4°С. Супернатант отбрасывали и осадок после центрифугирования ресуспендировали в 5 мл буфера для связывания. В соответствии с тестом Bradford определяют количество белков, присутствующих в образце и доводят концентрацию до 3 мкг/25 мкл путем разведения в буфере для связывания. [¹²⁵I]-[Nle⁴-D-Phe⁷]- -MSH разводили в буфере для связывания +0,2% бычьего сывороточного альбумина (BSA). Шарики SPA (поливинилтолуол с агглютинином пшеничных зародышей; Amersham Pharmacia Biotech) гидратировали при использовании буфера для связывания +0,2% BSA и затем смешивали с гомогенатом клеток, получая 3 мкг клеточных белков и 250 мкг шариков в 50 мкл. Тестируемые продукты (разведенные в 10% ДМСО), в количестве по 10 мкл на одну концентрацию при 10-кратном разведении в случае конечной концентрации, распределяли на 96-луночном планшете с прозрачным дном (CORNING 3604; не связывающая поверхность из полистирола). Неспецифическое связывание определяли с помощью NDP- MSH в концентрации 10^-7 М. Полное связывание определяли по числу импульсов в минуту в присутствии одного радиолиганда. Распределение суспензии мембраны-шарики (50 мкл на лунку) осуществляли путем распределения раствора [¹²⁵I]-[Nle⁴ -D-Phe⁷]- -MSH в количестве 40 мкл на лунку (конечная концентрация 100 пМ) до конечного объема 100 мкл на лунку. После инкубации в течение 6 часов при комнатной температуре осуществляли подсчет в сцинтилляционном счетчике Microbeta TriLux. Значение IC ₅₀ соединений соответствует концентрации, которая вытесняет специфическую связь радиолиганда на 50%.

Таким образом, определяют, что соединения согласно изобретению обладают аффинностью к рецепторам МС3 и/или МС4. Их значения IC₅₀ по отношению к рецепторам МС3 и МС4 составляют ниже 10 мкМ, большей частью составляют от 1 нМ до 1 мкМ. В качестве примера, соединение № 3, согласно таблице, имеет IC₅₀=280 нМ по отношению к рецептору МС4.

Оценка агонистической активности соединений формулы (I) согласно изобретению по отношению к рецепторам МС3 и МС4

Для определения различия агонистической активности от антагонистической активности использовали функциональный тест. Для этого определяют образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), генерируемого за счет активации рецептора МС3 или рецептора МС4.

Производили посев клеток СНО-К1, экспрессирующих рецептором человеческого МС4, с умеренной плотностью (Euroscreen), на культуральную среду DMEM/Nutrient Mix F12 (Gibco/BRI), содержащую 10% фетальной телячьей сыворотки, 0,5% пирувата натрия, 1% L-глутамина, 1% заменимых аминокислот, 200 мг/л гигромицина В и 0,5% PenStrep, причем эти продукты выпускаются фирмой Gibco/BRI, за исключением фетальной телячьей сыворотки (Biowhittaker) и гигромицина В (Sigma).

Производили посев клеток СНО(dhfr-), экспрессирующих рецептор человеческого МС3, на культуральную среду МЕМ Eagle (Sigma), содержащую диализованную фетальную телячью сыворотку, 1% L-глутамина, 1% пирувата натрия, 20 мг/500 мл L-пролина, 0,3 мг/мл генетицина и 0,5% PenStrep, причем эти продукты выпускаются фирмой Gibco/BRI, за исключением диализованой фетальной телячьей сыворотки (Cambrex) и L-пролина (Sigma).

Тестируемые соединения (разведенные в 10% ДМСО) в количестве по 10 мкл на одну концентрацию при 10-кратном разведении в случае конечной концентрации, добавляли на планшеты с клетками (конечный объем =100 мкл на лунку). После инкубации в течение 1 часа (37°С, 5% СО₂) количество цАМФ определяли, используя наборы TROPIX (Appelera), в соответствии с документацией поставщика. Присущую соединениям активность рассчитывали путем сравнения стимуляции цАМФ этими соединениями со стимуляцией, вызываемой 30 нМ NDP MSH (100%-ный максимум). Значение ЕС₅₀ соединений соответствует концентрации, которая вызывает 50% максимальной стимуляции, достигаемой с помощью этого соединения.

Таким образом, определяют, что соединения согласно изобретению являются агонистами рецепторов МС3 и/или МС4. Они имеют значения ЕС₅₀ по отношению к рецепторам МС3 и МС4 ниже 10 мкМ, большей частью они составляют от 1 нМ до 1 мкМ. В качестве примеров, соединение № 3, согласно таблице, имеет ЕС₅₀=330 нМ по отношению к рецептору МС3 и ЕС₅₀=28 нМ по отношению к рецептору МС4.

Соединения согласно изобретению, обладающие агонистической активностью по отношению к рецепторам меланокортинов, следовательно, могут быть использованы для получения лекарственных средств. Таким образом, согласно другому аспекту объектом изобретения являются лекарственные средства, которые включают соединение формулы (I) или аддитивную соль этого соединения фармацевтически приемлемой кислоты, или гидрат или сольват соединения формулы (I).

Эти лекарственные средства находят свое применение в терапии, в случае патологий, в которых принимают активное участие рецепторы меланокортинов, в частности рецепторы МС3 и/или МС4. Речь идет, в частности, о лечении и профилактике ожирения, диабета и половых дисфункций, которые могут поражать оба пола, таких как эректильные дисфункции сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда или гипертензия, а также в случае применений против воспалений или при лечении алкогольной зависимости.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве действующего начала соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата вышеуказанного соедиения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Вышеуказанные эксципиенты выбирают, в зависимости от фармацевтической формы и желательного способа введения, из обычных эксципиентов, которые известны специалисту в данной области.

В случае фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутивенного, локального, топического, интратрахеального, интраназального, чрескожного или ректального введения, действующее начало вышеприведенной формулы (I), или его возможная соль, сольват или гидрат, может быть введено в унифицированной лекарственной форме, в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами, животным и, среди них, людям для профилактики или лечения вышеуказанных нарушений или заболеваний.

Соответствующие унифицированные лекарственные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии; формы для подъязычного, буккального, интратрахеального, внутриглазного, интраназального введения, введения путем ингаляции, формы для локального, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для локального введения можно использовать соединения согласно изобретению в кремах, гелях, мазях или лосьонах.

Предпочтительной формой введения является пероральная форма введения.

В качестве примера, унифицированная лекарственная форма соединения согласно изобретению в виде таблетки может включать следующие ингредиенты, мг:

соединение согласно изобретению	50,0
маннит	223,75
натрийкроскарамеллоза	6,0
кукурузный крахмал	15,0
гидроксипропилметилцеллюлоза	2,25
стеарат магния	3,0

Могут иметь место отдельные случаи, где используют более высокие или более незначительные дозировки; такие дозировки не входят в рамки изобретения. Согласно обычной практике дозировку, соответствующую каждому пациенту, определяет врач в соответствии со способом введения, массой тела и ответной реакцией вышеуказанного пациента.

Настоящее изобретение, согласно другому из его аспектов, относится также к способу лечения вышеуказанных патологий, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению или одной(одного) из его фармацевтически приемлемых солей или гидратов или сольватов.