антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего

Классы МПК:	C07K16/18 против материала из животных или человека A61K39/395 антитела; иммуноглобулины; иммунные сыворотки, например антилимфоцитные сыворотки A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний
Автор(ы):	ЛАЗАР Грегори Алан (US), ЧИРИНО Артур Дж. (US), ДАНГ Вэй (US), ДИСДЖАРЛЕЙС Джон Рудолф (US), ДОБЕРСТЕЙН Стивен Коль (US), ХЭЙЕС Роберт Дж. (US), КАРКИ Шер Бахадур (US), ВАФА Омид (US)
Патентообладатель(и):	КСЕНКОР, ИНК. (US)
Приоритеты:	подача заявки: 2003-09-26 публикация патента: 27.05.2010

Изобретение раскрывает антитело, содержащее Fc-вариантную часть с по меньшей мере одной аминокислотной заменой в Fc-районе исходного полипептида. Данная замена находится в положении аминокислоты, соответствующем положению аминокислоты в аминокислотной последовательности Fc-полипептида человека (положения приведены в формуле изобретения). Антитело проявляет модулированное связывание с Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 R. Описаны варианты антитела с увеличенным сродством к Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 R, в которых указанная замена находится в положении аминокислоты 239, 332 или 267, соответствующем положению аминокислоты в аминокислотной последовательности Fc-полипептида человека (нумерация в соответствии с индексом EU). В изобретении описаны также способ лечения млекопитающего, имеющего антитело-зависимое расстройство с использованием фармацевтической композиции, обладающей модулированным связыванием с Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 R и содержащей антитело или его вариант. Антитела по изобретению обеспечивают в 5 и более раз высокую аффинность по сравнению с исходным Fc-полипептидом. 5 н. и 38 з.п. ф-лы, 44 ил., 66 табл.

антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527

Формула изобретения

1. Антитело, проявляющее модулированное связывание с Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 R в сравнении с антителом, содержащим исходный Fc-полипептид, причем указанное антитело содержит Fc-вариантную часть, содержащую, по меньшей мере, одну аминокислотную замену в Fc-районе указанного исходного Fc-полипептида, причем указанная замена находится в положении аминокислоты, соответствующем положению аминокислоты в аминокислотной последовательности Fc-полипептида человека, выбранному из группы состоящей из 239, 243, 267, 298, 325, 328, 330, 332, 333 и 334, где нумерация приведена в соответствии с индексом EU.

2. Антитело по п.1, где указанная, по меньшей мере, одна аминокислотная замена находится в положении аминокислоты, соответствующем положению аминокислоты в аминокислотной последовательности Fc-полипептида человека, выбранному из группы, состоящей из: 239, 243, 267, 328 и 332.

3. Антитело по п.1, где указанный Fc-вариант содержит, по меньшей мере, одну аминокислотную замену в положении аминокислоты, соответствующем положению в аминокислотной последовательности Fc-полипептида человека, выбранному из группы, состоящей из: 298, 333 и 334.

4. Антитело по п.1, где указанный Fc-вариант содержит, по меньшей мере, одну аминокислотную замену, выбранную из группы, состоящей из 239D, 239Е, 239N, 239Q, 239F, 239Т, 239Н, 239Y, 243W, 243L, 243Y, 243R, 243Q, 267Q, 267L, 298Н, 325Q, 325L, 325I, 325D, 325Е, 325А, 325Т, 325V, 325H, 328М, 328D, 328Е, 328N, 328Q, 328F, 328I, 328V, 328T, 328Н, 328А, 330L, 330Y, 330V, 330I, 330F, 330R, 330Н, 332D, 332Е, 332N, 332Q, 332Т, 332Н, 332Y и 332А.

5. Антитело по п.1, где указанный Fc-вариант дополнительно содержит, по меньшей мере, одну аминокислотную замену, выбранную из группы, состоящей из 221, 222, 224, 227, 228, 230, 231, 223, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247, 249, 250, 258, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 278, 280, 281, 283, 285, 286, 288, 290, 291, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 302,313, 317, 318, 320, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336 и 428.

6. Антитело по п.1, где указанный Fc-вариант выбран из группы, состоящей из 243W, 243L, 241L/243L/262I/264I, 241W/243W, 241W/243W/262A/264A, 243L/264I, 243L/262I/264W, 241Y/243Y/262T/264T, 241E/243R/262E/264R, 241E/243Q/262T/264E, 241R/243Q/262T/264R, 241E/243Y/262T/264R, 328М, 328Е, 328F, 332Е, 328М/332Е, 264I/332E, 241E/243R/262E/264R/332E, 241E/243Q/262T/264E/332E, 241R/243Q/262T/264R/332E, 241E/243Y/262T/264R/332E, 298А/332Е, 239Е/332Е, 239Q/332E, 239Е, 239E/265G, 239E/265N, 239E/265Q, 267Q/327S, 267L/327S, 330L, 330Y, 332D, 297S/332E, 297D/332E, 297Е/332Е, 265Y/297D/332E, 265Y/297D/299L/332E, 265F/297E/332E, 328I/332E, 328Q/332E, 332N, 332Q, 325Q, 325L, 325I, 239D, 239N, 239F, 239D/332D, 239D/332E, 239D/332N, 239D/332Q, 239E/332D, 239E/332N, 239E/332Q, 239N/332D, 239N/332E, 239N/332N, 239N/332Q, 239Q/332D, 239Q/332N, 239Q/332Q, 241Y/243Y/262T/264T/297D/332E, 330Y/332E, 264I/330Y/332E, 330L/332E, 264I/330L/332E, 239Т, 239Н, 239Y, 298Н, 330V, 330I, 330F, 330R, 330Н, 325D, 325Е, 325А, 325Т, 325V, 325H, 328D/332E, 328Е/332Е, 328N/332E, 328Q/332E, 328V/332E, 328Т/332Е, 328Н/332Е, 328I/332E, 328А, 332Т, 332Н, 332Y, 332А, 239E/264I/332E, 239Q/264I/332E, 239E/264I/330Y/332E, 239E/264I/298A/330Y/332E, 239D/297D/332E, 239E/297D/332E, 239D/265V/297D/332E, 239D/265I/297D/332E, 239D/265L/297D/332E, 239D/265F/297D/332E, 239D/265Y/297D/332E, 239D/265H/297D/332E, 239D/265T/297D/332E, 264E/297D/332E, 296D/297D/332E, 296E/297D/332E, 296N/297D/332E, 296Q/297D/332E, 296H/297D/332E, 296T/297D/332E, 297D/299V/332E, 297D/299I/332E, 297D/299L/332E, 297D/299F/332E, 297D/299H/332E, 297D/299E/332E, 297D/330Y/332E, 297D/298A7330Y/332E, 239D/330I/332E, 239N/330Y/332E, 239D/330L/332E, 239N/330L/332E, 264I/298A/332E, 239D/298A/332E, 239N/298A/332E, 239D/264I/332E, 239D/264I/298A/332E, и 239D/264I/330L/332E.

7. Антитело, проявляющее модулированное связывание с Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 R в сравнении с антителом, содержащим исходный Fc-полипептид, причем указанное антитело содержит Fc-вариантную часть, содержащую, по меньшей мере, одну аминокислотную замену в Fc-районе указанного исходного Fc-полипептида, причем указанная замена находится в положении аминокислоты, соответствующем положению аминокислоты в аминокислотной последовательности Fc-полипептида человека, выбранному из группы состоящей из 239 и 332, где нумерация приведена в соответствии с индексом EU.

8. Антитело по п.7, где указанный Fc-вариант содержит, по меньшей мере, одну аминокислотную замену, выбранную из группы, состоящей из 239D, 239Е, 239N, 239Q, 239F, 239Т, 239Н, 239Y, 332D, 332Е, 332N, 332Q, 332Т, 332Н, 332Y и 332А.

9. Антитело по п.7, где указанный Fc-вариант дополнительно содержит, по меньшей мере, одну аминокислотную замену, выбранную из группы, состоящей из: 221, 222, 224, 227, 228, 230, 231, 223, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247, 249, 250, 258, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 278, 280, 281, 283, 285, 286, 288, 290, 291, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 302, 313, 317, 318, 320, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336 и 428.

10. Антитело по п.7, где указанный Fc-вариант выбран из группы, состоящей из 332Е, 328М/332Е, 264I/332E, 241E/243R/262E/264R/332E, 241E/243Q/262T/264E/332E, 241R/243Q/262T/264R/332E, 241E/243Y/262T/264R/332E, 298А/332Е, 239Е/332Е, 239Q/332E, 239Е, 239E/265G, 239E/265N, 239E/265Q, 332D, 297S/332E, 297D/332E, 297Е/332Е, 265Y/297D/332E, 265Y/297D/299L/332E, 265F/297E/332E, 328I/332E, 328Q/332E, 332N, 332Q, 239D, 239N, 239F, 239D/332D, 239D/332E, 239D/332N, 239D/332Q, 239E/332D, 239E/332N, 239E/332Q, 239N/332D, 239N/332E, 239N/332N, 239N/332Q, 239Q/332D, 239Q/332N, 239Q/332Q, 241Y/243Y/262T/264T/297D/332E, 330Y/332E, 264I/330Y/332E, 330L/332E, 264I/330L/332E, 239Т, 239Н, 239Y, 328D/332E, 328Е/332Е, 328N/332E, 328Q/332E, 328V/332E, 328Т/332Е, 328Н/332Е, 328I/332E, 332Т, 332Н, 332Y, 332А, 239E/264I/332E, 239Q/264I/332E, 239E/264I/330Y/332E, 239E/264I/298A/330Y/332E, 239D/297D/332E, 239E/297D/332E, 239D/265V/297D/332E, 239D/265I/297D/332E, 239D/265L/297D/332E, 239D/265F/297D/332E, 239D/265Y/297D/332E, 239D/265H/297D/332E, 239D/265T/297D/332E, 264E/297D/332E, 296D/297D/332E, 296E/297D/332E, 296N/297D/332E, 296Q/297D/332E, 296H/297D/332E, 296T/297D/332E, 297D/299V/332E, 297D/299I/332E, 297D/299L/332E, 297D/299F/332E, 297D/299H/332E, 297D/299E/332E, 297D/330Y/332E, 297D/298A/330Y/332E, 239D/330Y/332E, 239N/330Y/332E, 239D/330L/332E, 239N/330L/332E, 264I/298A/332E, 239D/298A/332E, 239N/298A/332E, 239D/264I/332E, 239D/264I/298A/332E и 239D/264I/330L/332E.

11. Антитело, проявляющее модулированное связывание с Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 R в сравнении с антителом, содержащим исходный Fc-полипептид, причем указанное антитело содержит Fc-вариантную часть, содержащую аминокислотную замену в положении, соответствующем положению аминокислоты 267 в аминокислотной последовательности Fc-полипептида человека, где нумерация приведена в соответствии с индексом EU.

12. Антитело по п.11, где указанная аминокислотная замена выбрана из группы, состоящей из 267Т, 267Н, 267D, 267N, 267Е, 267Q, 267К, 267R, 267V, 267L, 267I, 267F, 267М, 267Y, 267W и 267Р.

13. Антитело по п.11, где указанное антитело дополнительно содержит аминокислотную замену в положении, выбранном из группы, состоящей из 221,222, 224, 227, 228, 230, 231, 223, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247, 249, 250, 258, 262, 263, 264, 265, 266, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 278, 280, 281, 283, 285, 286, 288, 290, 291, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 302, 313, 317, 318, 320,322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336 и 428, где указанной антитело имеет увеличенную аффинность свзяывания с Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 R по сравнению с указанным исходным Fc-полипептидом.

14. Антитело по п.11, где указанное антитело содержит аминокислотную замену в положении 267Т, 267Н, 267D, 267N, 267Е, 267Q, 267К, 267R, 267V, 267L, 267I, 267F, 267М, 267Y, 267W и 267Р, причем указное антитело дополнительно содержит аминокислотную замену в положении, выбранном из группы, состоящей из 221, 222, 224, 227, 228, 230, 231, 223, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247, 249, 250, 258, 262, 263, 264, 265, 266, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 278, 280, 281, 283, 285, 286, 288, 290, 291, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 302, 313, 317, 318, 320, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336 и 428.

15. Антитело по п.14, где указанное антитело выбрано из группы, состоящей из 267Q/327S и 267L/327A.

16. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где указанное модулирование представляет собой увеличение сродства указанного антитела к указанному Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 R.

17. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где указанный Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 R является Fc RIIIa.

18. Антитело по п.17, где указанный Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 RIIIa является V158- или F158-аллотипом Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 RIIIa.

19. Антитело по п.16, где указанный исходный Fc-полипептид является, по существу, человеческим, и указанная аффинность является приблизительно в 5 раз более высокой, чем аффинность указанного исходного Fc-полипептида.

20. Антитело по п.19, где указанный исходный Fc-полипептид является, по существу, человеческим и указанная аффинность является приблизительно в 5 раз - приблизительно в 300 раз более высокой, чем аффинность указанного исходного Fc-полипептида.

21. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где указанный исходный Fc-полипептид является, по существу, человеческим, по существу, мышиным, по существу, крысиным, или, по существу, обезьяньим.

22. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где связывание с одним или несколькими лигандами Fc является неизмененным.

23. Антитело по п.22, где указанный лиганд Fc выбран из группы, состоящей из Clq, FcRn, белка А и белка G.

24. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где CDC является незатронутой.

25. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где связывание с одним или несколькими лигандами Fc является измененным.

26. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где указанный Fc-вариант имеет отношение кратность по связыванию с Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 RIIIa: кратность по связыванию с Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 RIIb большее, чем 1.

27. Антитело по п.26, где указанный Fc-вариант имеет отношение кратность по связыванию с Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 RIIIa: кратность по связыванию с Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 RIIb большее, чем приблизительно 11:1.

28. Антитело по п.27, где указанный Fc-вариант имеет отношение кратность по связыванию с Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 RIIIa: кратность по связыванию с Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 RIIb между приблизительно 11:1 и приблизительно 86:1.

29. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где указанный Fc-вариант связывается, по меньшей мере, с одним Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 R с уменьшенной аффинностью относительно исходного Fc-полипептида.

30. Антитело по п.29, где указанным Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 R является Fc RIIIa.

31. Антитело любому из пп.1, 7 или 11, где указанный Fc-вариант проявляет модулированную эффекторную функцию в сравнении с антителом, содержащим исходный Fc-полипептид.

32. Антитело по п.31, где указанной эффекторной функцией является ADCC.

33. Антитело по п.32, где указанный Fc-вариант улучшает ADCC в сравнении с указанным исходным Fc-полипептидом.

34. Антитело по п.33, где указанное улучшение ADCC является приблизительно в 5 раз большим, чем улучшение, вызываемое указанным исходным Fc-полипептидом.

35. Антитело по п.34, где указанное улучшение ADCC находится между приблизительно 5-кратным и 50-кратным улучшением в сравнении с улучшением, вызываемым указанным исходным Fc-полипептидом.

36. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где указанный исходный Fc-полипептид является, по существу, человеческим, по существу, мышиным, по существу, крысиным, или, по существу, обезьяньим.

37. Антитело по п.32, где указанный Fc-вариант уменьшает ADCC в сравнении с указанным исходным Fc-полипептидом.

38. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, содержащее Fc-слитый белок, содержащий указанный Fc-вариант.

39. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где указанное антитело дополнительно содержит сконструированную гликоформу.

40. Антитело по п.39, где указанная сконструированная гликоформа улучшает эффекторную функцию.

41. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где указанное антитело имеет специфичность в отношении антигена-мишени, выбранного из группы, состоящей из: CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD40, CD40L, CD52, Her2/neu, EGFR, EpCAM, MUC1, GD3, СЕА, СА 125, HLA-DR, TNF антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 , MUC18, простата-специфического мембранного антигена (PMSA) и VEGF.

42. Фармацевтическая композиция, обладающая модулированным связыванием с Fc антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего, патент № 2390527 R, содержащая антитело по любому из пп.1, 7 или 11 и фармацевтически приемлемый носитель.

43. Способ лечения млекопитающего, имеющего связанное с антителами нарушение, предусматривающий введение антитела по любому из пп.1, 7 или 11 указанному млекопитающему.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Класс C07K16/18 против материала из животных или человека

лейколектины и их применение - патент 2528860 (20.09.2014)
модифицированная константная область антитела - патент 2526512 (20.08.2014)

терапевтические полипептиды, их гомологи, их фрагменты и их применение для модуляции агрегации, опосредованной тромбоцитами - патент 2524129 (27.07.2014)
способ иммунологического анализа белка cxcl1 человека - патент 2521669 (10.07.2014)
способ получения антитела или его фрагмента с подпиткой (варианты) - патент 2518289 (10.06.2014)
новый эпитоп bnp (1-32) и антитела, направленные против указанного эпитопа - патент 2511033 (10.04.2014)
гуманизированное антитело к амилоиду бета - патент 2498999 (20.11.2013)
бис-met-гистоны - патент 2498997 (20.11.2013)
фармацевтическая композиция для лечения и профилактики злокачественных опухолей - патент 2498819 (20.11.2013)
наноантитело, специфически связывающее белок сеа, способ его использования для детекции этого белка - патент 2493166 (20.09.2013)

Класс A61K39/395 антитела; иммуноглобулины; иммунные сыворотки, например антилимфоцитные сыворотки

лекарственное средство для лечения патологического синдрома и способ лечения острых и хронических заболеваний дыхательноый системы и синдрома кашля - патент 2529783 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf - патент 2528884 (20.09.2014)
антитела, узнающие углеводсодержащий эпитоп на cd43 и сеа, экспрессируемых на раковых клетках и способы их применения - патент 2528738 (20.09.2014)
антитела против альфа5-бета 1 и их применение - патент 2528736 (20.09.2014)
антагонисты pcsk9 - патент 2528735 (20.09.2014)
способ лечения больных с синдромом диспепсии в сочетании с избыточной массой тела - патент 2528641 (20.09.2014)
средство для лечения аутоиммунных заболеваний - патент 2528337 (10.09.2014)
фармацевтическая композиция и способ лечения острых и хронических заболевания дыхательной системы и синдрома кашля - патент 2528093 (10.09.2014)
способ лечения жирового гепатоза кошек - патент 2527700 (10.09.2014)
способ комбинированного лечения ретиноваскулярного макулярного отека - патент 2527360 (27.08.2014)

Класс A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний

способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии - патент 2529414 (27.09.2014)
способ лечения больных с онкологическими заболеваниями и/или иммунодепрессиями - патент 2528877 (20.09.2014)
лейколектины и их применение - патент 2528860 (20.09.2014)
средство для лечения аутоиммунных заболеваний - патент 2528337 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью - патент 2527329 (27.08.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 - патент 2527165 (27.08.2014)
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа - патент 2527068 (27.08.2014)
профилактическая вакцина от туберкулеза - патент 2526910 (27.08.2014)
гипоаллергенная дерматологическая композиция - патент 2526833 (27.08.2014)
композиция для парентерального введения, способ получения и применение композиции - патент 2526826 (27.08.2014)