замещенные аминоалкил- и амидоалкилбензопиранпроизводные

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



где группа является заместителем в положении 6 или 7, в которой R является моно- или бициклическим (С₆-С₁₀ )-арильным радикалом, необязательно замещенными одним или двумя заместителями, выбранными из линейных или разветвленных (С ₁-С₅)-алкилов, линейных или разветвленных (С ₁-С₅)-алкокси, гидрокси, галогена и трифторметила, или пиридинильным радикалом;

m является нулем или целым числом 1-3;

R₁ и R₂, каждый независимо, представляют собой

водород;

линейный или разветвленный (С₁-С₅)алкил, необязательно замещенный фенилом;

линейный или разветвленный (С₁-С ₅)-алкил, замещенный аминогруппой;

аминогруппу, линейный или разветвленный (С₁-С₅)алкил- или диалкиламиногруппу;

n является целым числом 1-3;

р является нулем или 1;

R₃ и R₄ , оба, представляют собой водород или вместе представляют кислород;

пунктирная линия указывает на отсутствие или наличие дополнительной связи;

с условием того, что

(i) если R, m, n, р, R₃, R₄ и пунктирная линия соответствуют указанному выше и один из R₁ и R₂ представляет собой аминогруппу или линейную, или разветвленную (C₁ -C₅)-алкиламиногруппу, то другая является водородом или линейной, или разветвленной (С₁-С₅)-алкильной группой;

(ii) если m и пунктирная линия соответствуют указанному выше, n равно 1, р равно нулю, R представляет собой моно- или бициклический (С₆-С₁₀)-арильный радикал, необязательно замещенный, как описано выше, R₃ и R₄, оба, представляют собой водород, и один из R₁ и R₂ представляет водород или линейный или разветвленный (С₁-С₅)-алкил, то другой может не быть линейным или разветвленным (С₂-С ₅)-алкилом, замещенным фенилом;

(iii) если m является целым числом 1-3, n, р - такие, как описано выше, пунктирная линия означает дополнительную связь; и

R₁ и R₂, каждый независимо, представляют собой водород;

линейный или разветвленный (C₁-C₅) алкил, необязательно замещенный фенилом;

линейный или разветвленный (С₂-С₅)-алкил, замещенный аминогруппой;

R₃ и R₄ вместе образуют кислород; и

представляет собой заместитель в положении 7;

тогда R не может быть незамещенным моно- или бициклическим (С ₆-C₁₀)-арильным радикалом;

в соответствующем случае, как его индивидуальные оптические изомеры или их смеси, и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором

R является фенилом, замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из линейных или разветвленных (C₁-C₄)-алкилов, линейных или разветвленных (С₁-С₄)-алкокси, галогена и трифторметила, или R является пиридинилом;

m равно нулю, 1 или 2;

R₁ и R₂, каждый независимо, представляет собой водород, линейный или разветвленный (С₁-С ₄)-алкил или фенил-(С₁-С₂)алкил;

или один из R₁ и R₂ является аминогруппой, а другой водородом или линейным, или разветвленным (С₁ -С₄)-алкилом;

n равно 1, 2 или 3;

р равно нулю или 1;

R₃ и R₄ вместе образуют кислород;

пунктирная линия указывает на отсутствие или наличие дополнительной связи;

в соответствующих случаях, как его индивидуальные оптические изомеры или их смеси, и его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п.1, в котором

R является фенилом, замещенным одним заместителем, выбранным из линейного или разветвленного (С₁-С ₃)-алкила, линейного или разветвленного (С₁-С ₃)-алкокси, фтора, хлора и трифторметила, или R является пиридинилом;

m равно 1;

R₁ и R ₂, каждый независимо, представляет собой водород, линейный или разветвленный (C₁-С₃)-алкил, или бензил; или один из R₁ и R₂ является аминогруппой и другой водородом или линейным, или разветвленным (C₁ -С₃)-алкилом;

n равно 1 или 2;

р равно нулю или 1;

R₃ и R₄ вместе образуют кислород;

пунктирная линия означает дополнительную связь;

в соответствующих случаях, как его индивидуальные оптические изомеры или их смеси, и его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение по п.1, в котором

R является фенилом, необязательно замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из линейного или разветвленного (C₁-C₄)-алкила, линейного или разветвленного (С₁-С₄)-алкокси, галогена и трифторметила, или R представляет собой пиридинил;

m равно нулю, 1 или 2;

R₁ и R₂ независимо представляют собой водород, линейный или разветвленный (С₁-С₄)-алкил или бензил; или один из R ₁ и R₂ является аминогруппой и другой водородом или линейным, или разветвленным (С₁-С₄)-алкилом;

n равно 1, 2 или 3;

р равно нулю или 1;

R₃ и R₄, оба, представляют собой водород;

пунктирная линия означает наличие дополнительной связи или ее отсутствие;

в соответствующих случаях, как его индивидуальные оптические изомеры или их смеси, и его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение по п.1, в котором

R является фенилом, необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из линейного или разветвленного (С₁-С₃)-алкила, линейного или разветвленного (С₁-С₃)-алкокси, фтора, хлора и трифторметила, или R является пиридинилом;

m равно 1;

R₁ и R₂, каждый независимо, представляют собой водород или линейный, или разветвленный (С₁-С₃)-алкил или бензил; или один из R ₁ и R₂ является аминогруппой и другой водородом или линейным, или разветвленным (C₁-С₃)-алкилом;

n равно 1 или 2;

р равно нулю или 1;

R ₃ и R₄, оба, представляют собой водород;

пунктирная линия означает наличие или отсутствие дополнительной связи;

в соответствующих случаях, как его индивидуальные оптические изомеры или их смеси, и его фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединение по п.1, выбранное из

4-[(гидразинокарбонил)метил]-7-бензилокси-2Н-хромен-2-она;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-(3-гидроксибензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-(пиридин-3-ил)метокси-2Н-хромен-2-она;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-(пиридин-4-ил)метокси-2Н-хромен-2-она;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(гидразинокарбонил)метил]-6-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(гидразинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(метиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(бутиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(бензиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(диметиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(N-бутил-N-метиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[[(2-аминоэтил)аминокарбонил]метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(аминокарбонил)метил]-6-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(гидразинокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(метиламинокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(бензиламинокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(диметиламинокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[2-(гидразинокарбонил)этил]-7-бензилокси-2Н-хромен-2-она;

4-[2-(аминокарбонил)этил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[2-(гидразинокарбонил)этил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[2-(метиламинокарбонил)этил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[2-(бензиламинокарбонил)этил]-6-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[2-(бензиламинокарбонил)этил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[2-(диметиламинокарбонил)этил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[2-(аминокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[2-(гидразинокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[2-(метиламинокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[2-(бутиламинокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[2-(бензиламинокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[2-(диметиламинокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-бензилокси-2Н-хромена;

4-[(гидразинокарбонил)метил]-7-бензилокси-2Н-хромена;

4-[(метиламинокарбонил)метил]-7-бензилокси-2Н-хромена;

4-[(диметиламинокарбонил)метил]-7-бензилокси-2Н-хромена;

4-[(диметиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромена;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромена;

4-[(гидразинокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромена;

4-[(метиламинокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромена;

4-[(диметиламинокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромена;

4-[2-(аминокарбонил)этил]-6-бензилокси-2Н-хромена;

4-[2-(аминокарбонил)этил]-7-бензилокси-2Н-хромена;

4-[2-(гидразинокарбонил)этил]-7-бензилокси-2Н-хромена;

4-[2-(метиламинокарбонил)этил]-7-бензилокси-2Н-хромена;

4-[2-(диметиламинокарбонил)этил]-7-бензилокси-2Н-хромена;

4-[2-(аминокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромена;

4-[2-(гидразинокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромена;

4-[2-(метиламинокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромена;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-бензилоксихромана;

4-[(гидразинокарбонил)метил]-7-бензилоксихромана;

4-[(метиламинокарбонил)метил]-7-бензилоксихромана;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)хромана;

4-[(гидразинокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)хромана;

4-[(метиламинокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)хромана;

4-[2-(гидразинокарбонил)этил]-7-бензилоксихромана;

4-[2-(метиламинокарбонил)этил]-7-бензилоксихромана;

4-[2-(аминокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)хромана;

4-[2-(метиламинокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)хромана;

4-аминометил-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-(2-аминоэтил)-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(метиламино)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(диметиламино)метил]-6-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(диметиламино)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[2-(метиламино)этил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(этиламино)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[2-(этиламино)этил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(бензиламино)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(N-бензил-N-метиламино)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-аминометил-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(метиламино)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(диметиламино)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[2-(метиламино)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(этиламино)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(изопропиламино)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-(2-аминоэтил)-7-бензилокси-2Н-хромена;

4-[2-(метиламине)этил]-7-бензилокси-2Н-хромена;

4-(2-аминоэтил)-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромена;

4-(2-аминоэтил)-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромена;

4-(2-аминоэтил)-6-бензилоксихромана;

4-(2-аминоэтил)-7-бензилоксихромана;

4-(3-аминопропил)-7-бензилоксихромана;

4-[(метиламино)метил]-7-бензилоксихромана;

4-[2-(метиламино)этил]-7-бензилоксихромана;

4-[3-(метиламино)пропил]-7-бензилоксихромана;

4-аминометил-7-(3-хлорбензилокси)хромана;

4-(2-аминоэтил)-7-(3-хлорбензилокси)хромана;

4-[(метиламино)метил]-7-(3-хлорбензилокси)хромана;

4-аминометил-7-(3-фторбензилокси)хромана;

4-(2-аминоэтил)-7-(3-фторбензилокси)хромана;

4-[(метиламино)метил]-7-(3-фторбензилокси)хромана;

4-[2-(метиламино)этил]-7-(3-фторбензилокси)хромана;

в таком случае, как индивидуальные оптические изомеры или их смеси, и их фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение по п.6, выбранное из

4-[(гидразинокарбонил)метил]-7-бензилокси-2Н-хромен-2-она;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(диметиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(диметиламинокарбонил)метил]-7-бензилокси-2Н-хромена;

4-аминометил-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(метиламино)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-(2-аминоэтил)-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[(метиламино)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

4-[2-(метиламино)этил]-7-(3-хлорбензилокси)-2Н-хромен-2-она;

в соответствующем случае, как его индивидуальные оптические изомеры или их смеси, и его фармацевтически приемлемые соли.

8. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения дегенеративных нарушений ЦНС, включающая в качестве активного начала соединение формулы (I), как определено по любому из пп.1-7, в соответствующих случаях, в виде его индивидуального оптического изомера или их смесей, или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с подходящим носителем и/или разбавителем.

9. Соединение формулы (I), как определено по любому из пп.1-7, в соответствующих случаях, в виде индивидуального оптического изомера или их смесей, или его фармацевтически приемлемой соли, пригодное в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения дегенеративных нарушений ЦНС.

10. Соединение по любому из пп.1-7 для использования в производстве лекарственного средства для предупреждения и лечения дегенеративных нарушений ЦНС.

11. Соединение по любому из пп.1-7 для использования в качестве лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, синдрома беспокойных ног, эпилепсии, бокового амиотрофического склероза, припадка, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, наркомании, прекращения курения (решение бросить курить) или ожирения.

12. Способ предупреждения дегенеративных расстройств ЦНС, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективной дозы соединения по любому из пп.1-7.

13. Способ по п.12, в котором дегенеративные расстройства ЦНС включают болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, синдром беспокойных ног, эпилепсию, боковой амиотрофический склероз, припадки, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, наркоманию, прекращение курения (решение бросить курить) или ожирение.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к новым производным аминоалкил- и амидоалкилбензопирана следующей общей формулы (I)

где

группа является заместителем в положении 6 или 7, в которой

R является моно- или бициклическим (C₆-C ₁₀)-арильным радикалом или моно- или бициклическим 5-10-членным гетероарильным радикалом, причем указанные радикалы являются, необязательно, замещенными одним или двумя заместителями, выбранными из линейных или разветвленных (C₁-C₅)-алкилов, линейных или разветвленных (C₁-C₅)-алкокси, гидрокси, галогена и трифторметила;

m является нулем или целым числом 1-3;

R₁ и R ₂, каждый независимо, представляют собой

водород;

линейный или разветвленный (C₁ -C₅)-алкил, необязательно замещенный фенилом, где соответствующая фенильная группа является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из линейных или разветвленных (C₁-C₅)-алкилов, гидрокси, линейных или разветвленных (C₁-C₅)-алкокси, галогена и трифторметила;

линейный или разветвленный (C ₂-C₅)-алкил, замещенный аминогруппой;

фенил, где фенильная группа является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из линейных или разветвленных (C₁-C₅)-алкилов, гидрокси, линейных или разветвленных (C₁-C₅)-алкокси, галогена и трифторметила;

амино, линейный или разветвленный (C₁-C₅)-алкил- или диалкиламино;

или R₁ и R₂ вместе с соседним атомом азота образуют насыщенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно включающее один или два дополнительных гетероатома или группы, выбранные из O, S и NR₅, где R₅ представляет собой водород или линейный или разветвленный (C₁-C ₅)-алкил;

n является целым числом 1-3;

p является нулем или 1;

R₃ и R₄, оба, представляют собой водород или вместе представляют собой кислород;

пунктирная линия указывает на отсутствие или наличие дополнительной связи;

при условии, что

(i) если R, m, n, p, R₃, R₄ и пунктирная линия соответствуют указанному выше и один из R₁ и R₂ представляет собой аминогруппу или линейную или разветвленную (C₁ -C₅)-алкиламиногруппу, то другая является водородом или линейной или разветвленной (C₁-C₅)-алкильной группой;

(ii) если m и пунктирная линия соответствуют указанному выше, n равно 1, p равно нулю, R представляет собой моно- или бициклический (C₆-C₁₀)-арильный радикал, необязательно замещенный, как описано выше, R₃ и R₄, оба, представляют собой водород, и один из R₁ и R₂ представляет собой водород или линейный или разветвленный (C₁-C₅)-алкил, то другой может не быть линейным или разветвленным (C₂ -C₅)-алкилом, замещенным фенилом, где фенильная группа может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, как описано выше;

(iii) если m является целым числом 1-3, n, p - такие, как описано выше, пунктирная линия означает дополнительную связь; и

R₁ и R₂, каждый независимо, представляют собой

водород;

линейный или разветвленный (C₁ -C₅)-алкил, необязательно замещенный фенилом, где фенильная группа является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из линейных или разветвленных (C₁-C₅)-алкилов, гидрокси, линейных или разветвленных (C₁-C₅)-алкокси, галогена и трифторметила;

линейный или разветвленный (C ₂-C₅)-алкил, замещенный аминогруппой;

фенил, где фенильная группа является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из линейных или разветвленных (C₁-C₅)-алкилов, гидрокси, линейных или разветвленных (C₁-C₅)-алкокси, галогена и трифторметила;

или если p равно нулю, R ₁ и R₂ вместе с соседним атомом азота образуют насыщенный 5-6-членный гетероцикл, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом или группу, выбранную из O, S и NR ₅, где R₅ является водородом или линейным или разветвленным (C₁-C₅)-алкилом; и

R₃ и R₄ вместе образуют кислород; и

представляет собой заместитель в положении 7;

тогда R не может быть незамещенным моно- или бициклическим (C ₆-C₁₀)-арильным радикалом;

в соответствующем случае, как индивидуальные оптические изомеры или их смеси, и их фармацевтически приемлемые соли.

Данное изобретение включает способ получения соединений формулы (I) и фармацевтические составы, их содержащие, для использования в качестве лекарственных средств для предупреждения и лечения дегенеративных нарушений ЦНС, которые действуют как селективные и обратимые MAO-B ингибиторы in vitro и in vivo .

Термин "производные бензопирана", используемый в настоящем описании и формуле изобретения, включает соединения хромана и 2H-хромена, а также соответствующие 2-оксопроизводные, т.е. производные хроман-2-она и 2H-хромен-2-она (кумарин).

US 5554611 (соответствующий EP 0655242 A) описывает производные кумарина с целью контроля и предупреждения расстройств, которые возникают из-за повышенного уровня NO, в частности, патологических заболеваний, связанных с изменением кровяного давления, что может иметь место при септическом или геморрагическом шоке, при противоопухолевой терапии с использованием цитокинов, или при циррозе печени; воспалений, таких как ревматоидный артрит и, в частности, язвенный колит; инсулинзависимого сахарного диабета; реакций отторжения трансплантата; артериосклероза; постишемического поражения ткани; реперфузионного поражения; миокардита вследствие инфекции, вызванной вирусом Коксаки; кардиомиопатии; форм невритов; энцефаломелита; вирусных нейродегенеративных заболеваний; болезни Альцгеймера; гипералгезии; эпилепсии; мигрени; острой почечной недостаточности и гломерулонефрита; терапии расстройств в желудке и маточном/плацентарном пространстве и подвижности сперматозоидов.

US 5227392 (соответствующий EP 0363796 A) и US 5100914 описывают производные кумарина, обладающие MAO-B ингибирующим действием, в которых заместители пиранового кольца не имеют ни амидо, ни аминогрупп.

M.D. Ennis et al. в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1993, 3, 1131-1136, описывают получение производных 4-аминометилхромана, действующих на 5-HT_1A или D-2 рецепторы, в которых бензольное кольцо несет на себе метоксигруппу.

US 4977166 описывает производные бензопирана, обладающие антиаритмическими и антифибрилляторными свойствами, в которых алкоксирадикал, который может быть расположен при бензольном кольце, не предполагает в качестве заместителей моно- или бициклических (C₆ -C₁₀)-арильных или моно- или бициклических 5-10-членных гетероарильных радикалов.

WO 89/06534 описывает соединения хромана и тиохромана, которые действуют как -2 адренергические антагонисты, в которых заместители при бензольном кольце не включают моно- или бициклические (C ₆-C₁₀)-арильные или моно- или бициклические 5-10-членные гетероарильные радикалы.

US 4659737 описывает N-замещенные производные -аминометилбензопирана, обладающие антигипертензивным действием.

US 4486428 описывает бициклические бензоконденсированные соединения, применимые в качестве анальгетиков, транквилизаторов, противорвотных агентов, диуретиков, антиконвульсантов, противодиарейных средств, противокашлевых средств и применяемые при лечении глаукомы. Указанные бензоконденсированные соединения включают производные бензопирана, несущие два заместителя в положениях 5 и 7.

EP-1318140 A описывает антагонисты C5a рецепторов, которые имеют амидную группу, непосредственно связанную с положением 4 пиранового кольца.

R.A. Geemon et al. в J. Med. Chem., 1982, 25, 393-397, описывают получение производных 6-метокси-4-аминометилхромена и -хромана и их взаимодействий с серотониновыми рецепторами.

Биологический уровень техники

Моноаминоксидаза (MAO) является интегральным белком наружной митохондриальной мембраны и играет важную роль в in vivo инактивации биогенных и получаемых с пищей аминов как в ЦНС, так и в периферических нейронах и тканях. Два MAO энзима различаются в соответствии с их субстратной предпочтительностью и чувствительностью к MAO ингибитору клоргилину:

- MAO тип A (MAO-A) в ЦНС человека ответственна за процесс деаминирования серотонина и норадреналина. Наибольшие MAO-A концентрации наблюдаются в катехоламинергических нейронах locus ceruleus;

- MAO тип B (MAO-B) ответственен главным образом за катаболизм допамина (DA). В отличие от мозга крысы MAO-B является основной изоформой в ЦНС человека и гвинейской свиньи. Наибольшие MAO-B концентрации были найдены в серотонинэргических нейронах ядер шва и заднего отдела гипоталамуса. Nigral MAO-B локализована преимущественно в глиальных клетках.

Активность MAO-B (но не MAO-A) в ЦНС увеличивается с возрастом как у людей, так и у животных, возможно, как результат пролиферации глиальных клеток, ассоциированной с потерей нейронов. Возросший уровень MAO-B в бляшках, характерных для болезни Альцгеймера, ранее сообщался. Сообщалась возросшая MAO-B активность тромбоцитов крови как при болезни Альцгеймера (AD), так и при болезни Паркинсона (PD). MAO-B активность была понижена на 40% в мозге курильщиков: курение табака сопряжено со снижением риска PD.

Большая часть на данный момент исследованных MAO-B ингибиторов представляет собой необратимые ингибиторы. Такое ингибирование является очень продолжительным (недели), поскольку их действие можно преодолеть только посредством синтеза энзима de novo. Интерес к MAO-B ингибированию вначале стимулировался желанием повысить пониженную стриарную концентрацию DA, характерную для PD, так как увеличенная концентрация DA в синаптической щели могла бы ожидаться как первичный эффект лечения селективным MAO-B ингибитором. В случае PD требуется доставить DA предшественник - L-Dopa, золотой стандарт в терапии PD, следует таким образом понижать. Это желательно, так как L-Dopa, несмотря на достигнутые превосходные первичные улучшения, связан в долгосрочном плане лечения с увеличением серьезных побочных эффектов, включая колебания моторной функции, дискинезию и дистонию.

Кроме потери холинергических нейронов, понижается уровень DA, норадреналина и серотонина в мозге AD пациентов. MAO-B ингибиторы могут действовать, понижая образование кислородрадикалов и в то же время предупреждая инактивацию моноаминов и таким образом повышая их уровень в мозге AD пациентов.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, применимы при всех патологиях, вызванных нейродегенеративными процессами, и/или окислительно-метаболической нагрузкой, и/или недостатком биогенных аминов, например, болезнь Паркинсона, двигательных расстройств (например, постэнцефалический паркинсонизм, прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальные дегенеративные процессы), синдром беспокойных ног, эпилепсия, болезнь Альцгеймера и прочие формы слабоумия, такие как старческое слабоумие типа Паркинсона, вазикулярное слабоумие и слабоумие с тельцами Леви, боковой амиотрофический склероз, синдрома Дауна, болезнь Хантингтона, припадки, ишемия, травма ЦНС. Они также полезны для лечения нарколепсии, синдрома Туретта, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, негативные симптомы шизофрении, наркомании, при прекращении курения и ожирении.

Яркие примеры в литературе, которые демонстрируют потенциальные терапевтические преимущества MAO-B ингибиторов, можно найти по следующим ссылкам: P.H. Wender J. Clin. Psychiatry, 1998, 59, 76-87; E.J. Houtsmuller et al. Psychopharmacology, 2004, 172, 31; J.E. Rose et al. Nicot. Tob. Res., 2001, 3, 383-388; P. Riederer et al. Curr. Med. Chem., 2004, 11, 2033-43; P. Jenner Neurology, 2004, 63, S13-22; P. H. Yu Gen. Pharmacol., 1994, 25, 1527-39; M. Yamada Neurotoxicology, 2004, 25, 215-21; J.C. Delumeau J. Neural. Transm. Suppl., 1994, 41, 259-66.

Описание изобретения

Данное изобретение относится к новым производным аминоалкил- и амидоалкилбензопирана следующей общей формулы (I)

где

группа является заместителем в положении 6 или 7, в которой

R является моно- или бициклическим (C₆ -C₁₀)-арильным радикалом или моно- или бициклическим 5-10-членным гетероарильным радикалом, причем указанные радикалы являются, необязательно, замещенными одним или двумя заместителями, выбранными из линейных или разветвленных (C₁-C ₅)-алкилов, линейных или разветвленных (C₁-C ₅)-алкокси, гидрокси, галогена и трифторметила;

m является нулем или целым числом 1-3;

R₁ и R₂, каждый независимо, представляют собой

водород;

линейный или разветвленный (C₁ -C₅)-алкил, необязательно, замещенный фенилом, где соответствующая фенильная группа является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из линейных или разветвленных (C₁-C₅)-алкилов, гидрокси, линейных или разветвленных (C₁-C₅)-алкокси, галогена и трифторметила;

линейный или разветвленный (C ₂-C₅)-алкил, замещенный аминогруппой;

фенил, где фенильная группа является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из линейных или разветвленных (C₁-C₅)-алкилов, гидрокси, линейных или разветвленных (C₁-C₅)-алкокси, галогена и трифторметила;

амино, линейный или разветвленный (C₁-C₅)-алкил- или диалкиламино;

или R₁ и R₂ вместе с соседним атомом азота образуют насыщенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно включающее один или два дополнительных гетероатома или группы, выбранные из O, S и NR₅, где R₅ представляет собой водород или линейный или разветвленный (C₁-C ₅)-алкил;

n является целым числом 1-3;

p является нулем или 1;

R₃ и R₄, оба, представляют собой водород или вместе представляют собой кислород;

пунктирная линия указывает на отсутствие или наличие дополнительной связи;

при условии, что

(i) если R, m, n, p, R₃, R₄ и пунктирная линия соответствуют указанному выше и один из R₁ и R₂ представляет собой аминогруппу или линейную или разветвленную (C₁ -C₅)-алкиламиногруппу, то другая является водородом или линейной или разветвленной (C₁-C₅)-алкильной группой;

(ii) если m и пунктирная линия соответствуют указанному выше, n равно 1, p равно нулю, R представляет собой моно- или бициклический арильный (C₆-C₁₀ )-радикал, необязательно замещенный, как описано выше, R ₃ и R₄, оба, представляют собой водород и один из R₁ и R₂ представляют собой водород или линейный или разветвленный (C₁-C₅)-алкил, то другой может не быть линейным или разветвленным (C₂ -C₅)-алкилом, замещенным фенилом, где фенильная группа может быть, необязательно, замещена одним или двумя заместителями, как описано выше;

(iii) если m является целым числом 1-3, n, p - такие, как описано выше, пунктирная линия означает дополнительную связь; и

R₁ и R₂, каждый независимо, представляют собой

водород;

линейный или разветвленный (C₁ -C₅)-алкил, необязательно, замещенный фенилом, где фенильная группа является, необязательно, замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из линейных или разветвленных (C₁-C₅)-алкилов, гидрокси, линейных или разветвленных (C₁-C₅)-алкокси, галогена и трифторметила;

линейный или разветвленный (C ₂-C₅)-алкил, замещенный аминогруппой;

фенил, где фенильная группа является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из линейных или разветвленных (C₁-C₅)-алкилов, гидрокси, линейных или разветвленных (C₁-C₅)-алкокси, галогена и трифторметила;

или если p равно нулю, R ₁ и R₂ вместе с соседним атомом азота образуют насыщенный 5-6-членный гетероцикл, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом или группу, выбранную из O, S и NR ₅, где R₅ является водородом или линейным или разветвленным (C₁-C₅)-алкилом; и

R₃ и R₄ вместе образуют кислород; и

представляет собой заместитель в положении 7;

тогда R не может быть незамещенным моно- или бициклическим (C ₆-C₁₀)-арильным радикалом;

в соответствующем случае, как индивидуальные оптические изомеры или их смеси, и их фармацевтически приемлемые соли.

Данное изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) и подобных соединений, и фармацевтическим составав, их содержащих, для использования в качестве лекарственных средств для предупреждения и лечения дегенеративных нарушений ЦНС, которые действуют как селективные и обратимые MAO-B ингибиторы in vitro и in vivo.

В описании и формуле изобретения "моно- или бициклический (C₆-C₁₀)-арильный радикал" представляет собой радикал - производное от моно- или бициклической ароматической циклической системы, соответственно, с 6, 9 или 10 атомами углерода, такой как бензол, инден и нафталин, а также включая индан и тетрагидронафталин.

"Моно- или бициклический 5-10-членный гетероарильный радикал" является радикалом - производным от моно- или бициклической гетероароматической циклической системы, соответственно, 5-, 6-, 9- или 10-членной, которая включает один или два гетероатома, выбранных как N, O и S. Примерами указанных радикалов являются фурил, тиенил (возможно тиофенил), пирролил, имидазолил, пиридил, индолил, изоиндолил, хинолил, изохинолил, бензофуранил и бензопиранил.

Термин "галоген" означает хлор, фтор, бром или йод, предпочтительно, хлор, фтор или бром, более предпочтительно, хлор или фтор.

Возможные заместители, описанные выше как "арил" и "гетероарил" радикалы, обозначенные символом R, и при фенильной группе, если присутствуют в R₁ и/или R₂, то могут находиться в любом положении. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают аддукты с неорганическими кислотами, например, хлористоводородной, бромистоводородной, серной и фосфорной, или с органическими кислотами, например, уксусной, пропионовой, бензойной, коричной, миндальной, салициловой, гликолевой, молочной, щавелевой, яблочной, малеиновой, малоновой, фумаровой, винной, лимонной, п-толуолсульфоновой, метансульфоновой кислотой и подобными.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения группа предпочтительных соединений (I), как описано выше, представляется соединениями формулы (I), в которой

R является фенилом, замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из линейных или разветвленных (C₁-C₄)-алкилов, линейных или разветвленных (C₁-C₄)-алкокси, галогена и трифторметила, или R является пиридилом;

m равно нулю, 1 или 2;

R₁ и R₂, каждый независимо, представляют собой водород, линейный или разветвленный (C ₁-C₄)-алкил или фенил-(C₁-C₂ )-алкил; или один из R₁ и R₂ является аминогруппой, а другой водородом или линейным или разветвленным (C₁ -C₄)-алкилом; или R₁ и R₂ вместе с соседним атомом азота образуют насыщенный 5-6-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из O, S и линейного или разветвленного N(C₁-C ₄)-алкила;

n равно 1, 2 или 3;

p равно нулю или 1;

R₃ и R₄ , вместе, образуют кислород;

пунктирная линия указывает на отсутствие или наличие дополнительной связи.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения группа наиболее предпочтительных соединений формулы (I), как описано выше, представляет собой соединения формулы (I), в которой

R является фенилом, замещенным одним заместителем, выбранным из линейного или разветвленного (C₁-C ₃)-алкила, линейного или разветвленного (C₁-C ₃)-алкокси, фтора, хлора и трифторметила, или R является пиридилом;

m равно 1;

R₁ и R₂, каждый независимо, представляют собой водород, линейный или разветвленный (C₁-C₃)-алкил или бензил; или один из R₁ и R₂ является аминогруппой, а другой водородом или линейным или разветвленным (C₁-C₃)-алкилом; или R₁ и R ₂ вместе с соседним атомом азота образуют насыщенный 5-6-членный гетероцикл, включающий дополнительный гетероатом, выбранный из O, S и N линейного или разветвленного (C₁-C₃ )-алкила;

n равно 1 или 2;

p равно нулю или 1;

R₃ и R₄ вместе образуют кислород;

пунктирная линия означает дополнительную связь.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения группа предпочтительных соединений формулы (I), как описано выше, представляет собой соединения формулы (I), в которой

R является фенилом, необязательно, замещенным одним или двумя заместителями, выбранными как линейные или разветвленные (C₁-C₄)-алкилы, линейные или разветвленные (C₁-C₄)-алкокси, галогена и трифторметил, или R представляет собой пиридил;

m равно нулю, 1 или 2;

R₁ и R ₂, каждый независимо, представляют собой водород, линейный или разветвленный (C₁-C₄)-алкил или бензил; или один из R₁ и R₂ является аминогруппой и другой водородом или линейным или разветвленным (C₁ -C₄)-алкилом; или R₁ и R₂ вместе с соседним атомом азота образуют насыщенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, необязательно, дополнительный гетероатом, выбранный из O, S и линейного или разветвленного N(C₁-C ₃)-алкила;

n равно 1, 2 или 3;

p равно нулю или 1;

R₃ и R₄ , оба, представляют собой водород;

пунктирная линия означает наличие дополнительной связи или ее отсутствие.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения группа наиболее предпочтительных соединений формулы (I), как описано выше, представляется соединениями формулы (I), в которой

R является фенилом, необязательно, замещенным одним заместителем, выбранным как линейный или разветвленный (C ₁-C₃)-алкил, линейный или разветвленный (C ₁-C₃)-алкокси, фтор, хлор и трифторметил, или R является пиридилом;

m равно 1;

R₁ и R₂, каждый независимо, представляет собой водород или линейный или разветвленный (C₁-C ₃)-алкил или бензил; или один из R₁ и R ₂ является аминогруппой и другой водородом или линейным или разветвленным (C₁-C₃)-алкилом; или R₁ и R₂ вместе с соседним атомом азота образуют насыщенный 5-6-членный гетероцикл, включающий один дополнительный гетероатом, выбранный из O, S и линейного или разветвленного N(C₁-C₃)-алкила;

n равно 1 или 2;

p равно нулю или 1;

R₃ и R₄, оба, представляют собой водород;

пунктирная линия означает наличие или отсутствие дополнительной связи.

Примеры специфических соединений соответствующих изобретению:

4-[(гидразинокарбонил)метил]-7-бензилокси-2H-хромен-2-он;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-(3-гидроксибензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-(пиридин-3-ил)метокси-2H-хромен-2-он;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-(пиридин-4-ил)метокси-2H-хромен-2-он;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(гидразинокарбонил)метил]-6-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(гидразинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(метиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(бутиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(бензиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(диметиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(N-бутил-N-метиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[[(2-аминоэтил)аминокарбонил]метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(аминокарбонил)метил]-6-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(гидразинокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(метиламинокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(бензиламинокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(диметиламинокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[2-(гидразинокарбонил)этил]-7-бензилокси-2H-хромен-2-он;

4-[2-(аминокарбонил)этил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[2-(гидразинокарбонил)этил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[2-(метиламинокарбонил)этил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[2-(бензиламинокарбонил)этил]-6-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[2-(бензиламинокарбонил)этил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[2-(диметиламинокарбонил)этил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[2-(аминокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[2-(гидразинокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[2-(метиламинокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[2-(бутиламинокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[2-(бензиламинокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[2-(диметиламинокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-бензилокси-2H-хромен;

4-[(гидразинокарбонил)метил]-7-бензилокси-2H-хромен;

4-[(метиламинокарбонил)метил]-7-бензилокси-2H-хромен;

4-[(диметиламинокарбонил)метил]-7-бензилокси-2H-хромен;

4-[(диметиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен;

4-[(гидразинокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен;

4-[(метиламинокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен;

4-[(диметиламинокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен;

4-[2-(аминокарбонил)этил]-6-бензилокси-2H-хромен;

4-[2-(аминокарбонил)этил]-7-бензилокси-2H-хромен;

4-[2-(гидразинокарбонил)этил]-7-бензилокси-2H-хромен;

4-[2-(метиламинокарбонил)этил]-7-бензилокси-2H-хромен;

4-[2-(диметиламинокарбонил)этил]-7-бензилокси-2H-хромен;

4-[2-(аминокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен;

4-[2-(гидразинокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен;

4-[2-(метиламинокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-бензилоксихроман;

4-[(гидразинокарбонил)метил]-7-бензилоксихроман;

4-[(метиламинокарбонил)метил]-7-бензилоксихроман;

4-[(аминокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)хроман;

4-[(гидразинокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)хроман;

4-[(метиламинокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)хроман;

4-[2-(гидразинокарбонил)этил]-7-бензилоксихроман;

4-[2-(метиламинокарбонил)этил]-7-бензилоксихроман;

4-[2-(аминокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)хроман;

4-[2-(метиламинокарбонил)этил]-7-(3-фторбензилокси)хроман;

4-аминометил-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-(2-аминоэтил)-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(метиламино)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(диметиламино)метил]-6-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(диметиламино)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[2-(метиламино)этил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(этиламино)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[2-(этиламино)этил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(бензиламино)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(N-бензил-N-метиламино)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-аминометил-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(метиламино)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(диметиламино)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[2-(метиламино)этил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(этиламино)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-[(изопропиламино)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он;

4-(2-аминоэтил)-7-бензилокси-2H-хромен;

4-[2-(метиламино)этил]-7-бензилокси-2H-хромен;

4-(2-аминоэтил)-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен;

4-(2-аминоэтил)-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен;

4-(2-аминоэтил)-6-бензилоксихроман;

4-(2-аминоэтил)-7-бензилоксихроман;

4-(3-аминопропил)-7-бензилоксихроман;

4-[(метиламино)метил]-7-бензилоксихроман;

4-[2-(метиламино)этил]-7-бензилоксихроман;

4-[3-(метиламино)пропил]-7-бензилоксихроман;

4-аминометил-7-(3-хлорбензилокси)хроман;

4-(2-аминоэтил)-7-(3-хлорбензилокси)хроман;

4-[(метиламино)метил]-7-(3-хлорбензилокси)хроман;

4-аминометил-7-(3-фторбензилокси)хроман;

4-(2-аминоэтил)-7-(3-фторбензилокси)хроман;

4-[(метиламино)метил]-7-(3-фторбензилокси)хроман;

4-[2-(метиламино)этил]-7-(3-фторбензилокси)хроман;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Если соединения, соответствующие настоящему изобретению, содержат асимметрические атомы углерода, они могут существовать в виде индивидуальных оптических изомеров или их смесей (например, во всех случаях, когда пунктирная линия в формуле (I) не означает наличие дополнительной связи или если разветвленный алкил содержит асимметрический атом углерода), в объем данного изобретения включаются все возможные оптические изомеры указанных соединений и их смеси.

Соединения, соответствующие данному изобретению, могут быть получены в соответствии с различными методиками.

Аминометилкумаринпроизводные (аминометил-2H-хромен-2-она производные) получают из 4-(хлорметил)-(6 или 7)-гидрокси-2H-хромен-2-она, который может быть получен из этил 4-хлорацетилацетата и резорцина или гидрохинона посредством классической процедуры фон Пехмана (H. Von Pechmann; C. Duisberg, Chem. Ber., 1883, 16, 2119-2128; N. Nguyen-Hai et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 2345-2348), с использованием каталитического количества серной кислоты при нагревании смеси до 120°С или, в качестве альтернативной методики, используя серную кислоту в качестве растворителя, при температуре от -10°С до 10°С.

Вторая стадия представляет собой арил- или гетероарилалкилирование 4-(хлорметил)-(6 или 7)-гидрокси-2H-хромен-2-она соответствующим арил- или гетероарилалкилбромидом в присутствии безводного K ₂CO₃ в кипящем абсолютном спирте, таком как метанол или этанол, или пропанол.

Первичные амины получали посредством синтеза промежуточных азидов кипячением с обратным холодильником различных 6- или 7-арилалкокси или 6- или 7-гетероарилалкокси-4-хлорметил-2H-хромен-2-онов с NaN ₃ в низших алканолах и восстановлением соответствующих азидопроизводных SnCl₂ (S.N. Maiti et al., Tetrahedron Letters, 1986, 13, 1423-1424) в метаноле или этаноле.

Моно- и диалкиламинопроизводные получали реакцией соответствующих 6- или 7-арилалкокси- или 6- или 7-гетероарилалкокси-4-(хлорметил)-2H-хромен-2-онпроизводных с коммерчески доступными или легко получаемыми растворами подходящих первичных или вторичных аминов в ТГФ при 40-65°С или при кипячении с обратным холодильником в низших абсолютных спиртах в присутствии нейтрализаторов HCl, таких как, например, карбонат калия.

Соединения 4-аминокарбонилметил- и 4-(2-аминоэтил)кумарин (и соединения 4-аминокарбонил-(C₂-C₃)алкил- и 4-(3-аминопропил)алкилкумарин) приготовили из резорцина и диэтил-1,3-ацетондикарбоксилата (и соответствующих гомологов H₅C₂OOC-(CH ₂)_k-CH₂-CO- CH₂-COOC ₂H₅, где k равно 1 или 2) в соответствии с классической методикой фон Пехмана (см. выше). Полученные 4-[(этоксикарбонил)метил]-(6- или 7-)гидрокси-2H-хромен-2-он (и соответствующий 4-[2-(этоксикарбонил)этил]- и 4-[3-(этоксикарбонил)пропил]замещенные гомологи) реагировали с аммонием или соответствующим амином при 50-100°С в течение 20-60 ч с получением соответствующих производных 4-[(аминокарбонил)метил]-(6- или 7-)гидрокси-2H-хромен-2-она и соответствующих 4-[2-(аминокарбонил)этил]- и 4-[3- (аминокарбонил)пропил]гомологов).

Конденсация Мицунобу "карбонильных" соединений с соответствующими арил- или гетероарилзамещенными спиртами давала соответствующие 6- или 7-простые эфиры производных 4-[(аминокарбонил)метил]-2H-хромен-2-она. Соответствующие первичные 4-(2-аминоэтил)кумарин и 4-(3-аминопропил)кумарин могли бы быть получены проще, посредством превращения соответствующих 4-аминокарбонилпроизводных формулы (I), где n равно 1 или 2, в нитрилы обработкой ангидридом трифторуксусной кислоты в соответствии с методом, разработанным Каротти (A. Carotti et al. Tetrahedron Letters, 1977, 21, 1813-1816), и восстановлением нитрилов боргидридом натрия в присутствии хлорида кобальта (T. Satoh et al. Tetrahedron Letters, 1969, 52, 4555-4558).

Другие 4-моно- и 4-(дизамещенные-2-аминоэтил- (или 3-аминопропил))кумаринпроизводные лучше получаются посредством 6-12-часовой реакции 4-(2-бромэтил- (или 3-бромпропил))-2H-хромен-2-она 6- или 7-эфирных производных с подходящими первичными или вторичными аминами, в апротонных растворителях, таких как ТГФ или ацетон, или протонных растворителях, таких как низшие алканолы, в присутствии KI и нейтрализатора кислоты, такого как, например, карбонат калия или избытка реакционного амина, при температуре от 30 до 70°С.

4-(2-Бромэтил)-2H-хромен-2-он 6- или 7-эфирные производные получали из 4-[(этоксикарбонил)метил]-(6- или 7-)гидрокси-2H-хромен-2-онов, которые гидролизовались в соответствующие 4-карбоксиметилпроизводные, восстанавливались до 4-(2-гидроксиэтил)спиртов и бромировались системой CBr₄/трифенилфосфин в хлористом метилене при 0-35°С. Эти 4-(2-бромэтил)-(6 или 7)-гидроксипроизводные затем трансформировались в соответствующие 6- или 7-простые эфиры. Аналогичные процедуры были применены для получения 4-(3-бромпропил)замещенных гомологов.

Все реакции и реакционные условия, указанные выше, хорошо известны специалистам в данной области.

Производные 2H-хромена получали посредством селективного восстановления соответствующих 2H-хромен-2-онов либо алюмогидридом лития, либо дибораном в апротонных безводных растворителях, таких как ТГФ, при температурах от -20°С до комнатной.

Производные хромана получали селективным восстановлением соответствующих 2H-хроменов Pd/H₂ (S. Maki, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3717-3721)

ФАРМАКОЛОГИЯ

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, способны к селективному и обратимому ингибированию MAO-B in vitro и in vivo .

Соединения, соответствующие данному изобретению, являющиеся сильными ингибиторами MAO-B (IC₅₀ на субмикромолярном - наномолярном уровне), в общем не обладают никаким значимым действием на MAO-A. MAO-B ингибирование не является времязависимым, что характерно для обратимых ингибиторов. После перорального одноразового применения дозы к мышам соединения проявляют себя как сильные и обратимые, MAO-B ингибиторы короткого действия с возобновлением энзиматической активности MAO-B через 8-16 ч после применения. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, применимы для всех расстройств с участием MAO-B энзимов.

Было бы желательно, если бы соединения, соответствующие данному изобретению, могли преимущественно использоваться вместе с одним или более терапевтическими агентами. Примеры подходящих агентов дополнительной терапии включают L-Dopa, и/или агонисты допамина, и/или ингибиторы захвата моноамина; ингибиторы катехин-O-метилтрансферазы; ловушки свободных радикалов; аденазин A2 антагонисты; модуляторы глутамата, такие как ингибитор высвобождения глутамата или NMDA или AMPA антагонисты; ингибиторы NO синтазы (NOS), такие как iNOS или nNOS ингибиторы; блокаторы натриевых и/или кальциевых каналов; антагонисты серотониновых рецепторов; антагонисты P-субстанции (например, NKl антагонист); альфа-1 или альфа-2 адренергические агонисты; агонисты никотиновых рецепторов; ингибиторы -синуклеарной агрегации; ингибиторы холинэстеразы; агенты, понижающие уровень холестерина (такие как симвастатин, ловастатин, аторвастатин); модуляторы -секретазы; ингибиторы -амилйодной агрегации; каннабиноид; габапентин и родственные соединения; трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин); нейростабилизирующие антиэпилептические лекарственные средства; ингибиторы матричных металлопротеиназ; ингибиторы выделения TNF ; терапию антителами, такую как терапия моноклональными антителами; антивирусные агенты, такие как ингибиторы нуклеозидов (например, ламивудин) или модуляторы иммунной системы (например, интерферон); анальгетики, такие как ингибиторы циклооксигеназы-2; локальные анастетики; стимуляторы, содержащие кофеин; противоотечные средства (например, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин); противокашлевые препараты (например, кодеин, гидрокодон, кармифен, карбетапентан или декстраметорфан); диуретические (мочегонные) или седативные или не седативные антигистамины.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, пригодны для лечения человека и в ветеринарии. Следует понимать, что понятие для лечения включает как лечение соответствующих симптомов, так и профилактическое лечение, если не оговорено иное.

Соединения, соответствующие данному изобретению, могут вводиться обычными способами, например, перорально, подкожно, внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно или трансдермально. Дозировка обычно зависит от возраста, состояния, веса пациента и способа введения лекарственного средства. В общем, практикующий врач будет определять дозировку, которая является наиболее подходящей, как функцию от вышеперечисленных факторов, специфических по отношению к пациенту. Дозировка, как правило, лежит в интервале от 1 мг до 1 г активного компонента в сутки. Ежедневная доза может быть разделена на некоторое количество меньших доз, например, от 2 до 4 доз, которые вводятся раздельно.

Производные формулы (I), как определено выше, могут быть введены как "активный ингредиент" фармацевтически приемлемой композиции, которая может быть приготовлена в соответствии со стандартными процедурами, например, смешением активного ингредиента с фармацевтически приемлемыми, терапевтически инертными органическими и/или неорганическими носителями.

Композиция, включающая вышеопределенные производные, может вводиться различными способами, например, перорально в форме таблеток, пластинок, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов, эмульсий или суспензий; ректально в форме свечей; парентерально, например, посредством внутримышечной или внутривенной инъекции или вливания; или трансдермально в форме пластыря или геля, или крема.

Подходящие фармацевтически приемлемые, терапевтически инертные органические и/или неорганические носители, применимые в изготовлении таких композиций, включают, например, воду, желатин, гуммиарабик, лактозу, крахмал, целлюлозу, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли, циклодекстрин и подобные. Композиции, включающие аминоалкилбензопирановые производные формулы (I), как определено выше, могут быть стерилизованы и могут включать следующие известные компоненты, такие как, например, консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, например, керосин, маннит, моноолеат, соли для регулировки осмотического давления, буферы и подобные.

Например, твердые оральные формы могут содержать вместе с активным ингредиентом разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазочные материалы, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; связующие агенты, например, крахмалы, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезинтегрирующие агенты, например, крахмал, альгиновая кислота, альгинаты или натриевая соль гликолята крахмала; шипучие смеси; красители; подсластители; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в общем, нетоксичные и фармакологически неактивные субстанции, используемые в фармацевтических составах. Указанные фармацевтические препараты могут готовиться известными способами, например, посредством смешения, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или пленкой.

Составы для орального применения включают составы с замедленным высвобождением, которые могут готовиться стандартными способами, например, с использованием энтеросолюбилизирующего покрытия для таблеток и гранул.

Дисперсионными жидкостями для орального применения могут являться, например, сиропы, эмульсии или суспензии.

Сиропы могут содержать как носитель, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннит, и/или сорбит.

Суспензии и эмульсии могут содержать как носитель, например, природную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, необязательно, подходящее количество лидокаингидрохлорида. Растворы для внутривенной инъекции или вливания могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду, или предпочтительно они могут представляться в форме стерильных, водных, изотонических солевых растворов.

Свечи могут содержать вместе с активным ингредиентом фармацевтически приемлемый носитель, например, какао-масло, полиэтиленгликоль, ПАВ на основе полиоксиэтиленового эфира сорбитана и жирной кислоты или лецитин.

Композиция, содержащая производные аминоалкилбензопирана формулы (I), как определено выше, обычно в стандартной дозированной форме включает, например, 1-500 мг активного ингредиента, наиболее предпочтительно 1-100 мг.

Оптимальные терапевтически эффективные дозировки для применения могут быть легко определены специалистами в данной области и будут изменяться в соответствии, в основном, с силой препарата, способом введения и улучшением состояния, соответствующего заболеванию или расстройству, на которое направлено лечение. Кроме того, факторы, связанные с возрастом пациента, весом, питанием и временными характеристиками приема, будут иметь следствием необходимость в регулировке дозы для достижения соответствующего терапевтического эффекта.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

4-[(Диметиламинокарбонил)метил)-7-бензилокси-2H-хромен

К раствору 4-[(диметиламинокарбонил)метил]-7-бензилокси-2H-хромен-2-она (0,067 г, 0,2 ммоль) в 4 мл безводного ТГФ добавляли по частям LiAlH₄ (0,016 г, 0,42 ммоль) в течение 1 ч. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Избыток LiAlH₄ нейтрализовывали аккуратным добавлением этилацетата и смесь фильтровали на целите. Растворитель упаривали в вакууме с получением масла, которое очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент CHCl₃/MeOH 9,5/0,5 об./об.).

Выход: 25%.

Желтое масло.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 7,44-7,32 (м, 5H); 6,79 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,63 (д, J=2,5 Гц, 1H); 6,54 (дд, J=8,2 Гц, J=2,5 Гц, 1H); 5,93 (т, J=7,0 Гц, 1H); 5,02 (с, 2H); 3,86 (д, J=7,0 Гц, 2H); 3,37 (с, 2H); 3,00 (с, 3H); 2,93 (с, 3H).

Пример 2

4-[(Аминокарбонил)метил]-7-(3-гидроксибензилокси)-2H-хромен-2-он

Раствор 0,43 г (1,95 ммоль) 4-[(аминокарбонил)метил]-7-гидрокси-2H-хромен-2-она, 5,7 г (19,5 ммоль) (3-бензоилокси)бензилбромида и 2,5 г (19,5 ммоль) диизопропилэтиламина в 50 мл безводного ТГФ перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь далее охлаждали до комнатной температуры, образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, добавляли 1,5 мл насыщенного раствора метилата натрия в метаноле и полученный раствор перемешивали 4 ч. После упаривания растворителя в вакууме остаток перенесли в систему 30 мл этилацетата и 5 мл 1 N HCl, органическую фазу отделяли, промывали рассолом (насыщенный раствор хлорида натрия) и высушивали над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя в вакууме желтый твердый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH₂Cl₂/MeOH 8,5/1,5 об./об.) с получением целевого продукта с 30% выходом.

Т.пл. (разл.) 190-191°С.

¹H-ЯМР (ДМСО-d ₆) : 9,51 (с, 1H); 7,66-7,63 (м, 2H); 7,18-6,99 (м, 4H); 6,85-6,81 (м, 2H); 6,70-6,68 (м, 1H); 6,23 (с, 1H); 5,13 (с, 2H); 3,62 (с, 2H).

Пример 3

4-[(Гидразинокарбонил)метил]-7-бензилокси-2H-хромен-2-он

Раствор 0,025 г (0,06 ммоль) 4-[(трет -бутоксикарбонилгидразинокарбонил)метил]-7-бензилокси-2H-хромен-2-она в 1 мл 1/1 смеси CH₂C1₂/CF₃COOH перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Растворитель упаривали в вакууме и маслянистый остаток обрабатывали диэтиловым эфиром с получением осадка, который отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола.

Выход: 93%.

Т.пл.: 164-165°С, разл.

¹H-ЯМР (ДМСО-d ₆) : 10,68 (ушир., 1H); 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,46-7,33 (м, 5H); 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1H); 7,03 (дд, J=8,8 Гц, J=2,2 Гц, 1H); 6,29 (с, 1H); 5,22 (с, 2H); 3,78 (с, 4H).

Пример 4

4-[(Метиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

Запаянную стеклянную ампулу, содержащую 0,730 г (2 ммоль) 4-[(этоксикарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он и 10 мл (20 ммоль) 2,0 M раствора метиламина в ТГФ, помещали в печь с температурой 90°С на 60 ч. Раствор затем упаривали в вакууме и маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CHCl₃/MeOH 9,5/0,5 об./об.) с получением 349 мг (50%) продукта с температурой плавления 174-175°С.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 8,07 (ушир., 1H); 7,67 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,53 (с, 1H); 7,42-7,39 (м, 3H); 7,08-7,01 (м, 2H); 6,23 (с, 1H); 5,23 (с, 2H); 3,64 (с, 2H); 2,56 (с, 3H).

Примеры 5-9

Соединения следующих примеров 5-9 получали в соответствии с процедурой, приведенной в примере 4, выше, с заменой метиламина соответствующим амином.

Пример 5

4-[(Бензиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

Выход: 25%.

Т.пл.: 170-171°С.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,43 (ушир., 1H); 7,37-7,26 (м, 6H); 7,18-7,15 (м, 2H); 6,92 (дд, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц, 1H); 6,86 (д, J=2,5 Гц, 1H); 6,22 (с, 1H); 5,90 (ушир., 1H); 5,10 (с, 2H); 4,42 (д, J=5,8 Гц, 2H); 3,69 (с, 2H).

Пример 6

4-[(Бутиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

Выход: 22%.

Т.пл.: 112-113°С из этанола.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ) : 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,43 (ушир., 1H); 7,34-7,30 (м, 3H); 6,91 (дд, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц, 1H); 6,87 (д, J=2,5 Гц, 1H); 6,23 (с, 1H); 5,51 (ушир., 1H); 5,10 (с, 2H); 3,64 (с, 2H); 3,23 (кв., J=6,7 Гц, 2H); 1,50-1,38 (м, 2H); 1,31-1,21 (м, 2H); 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 7

4-[(N-Бутил-N-метиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

Выход: 25%.

Масло.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,42 (ушир., 1H); 7,36-7,26 (м, 3H); 6,91 (д, J=8,8 Гц, 1H); 6,86 (с, 1H); 6,15 (с, 1H); 5,10 (с, 2H); 3,78 (с, 2H); 3,41 (т, J=7,4 Гц, 2H); 3,32 (т, J=7,4 Гц, 2H); 3,06 (с, 3H); 2,98 (с, 3H); 1,67-1,25 (м, 4H); 1,03-0,90 (м, 3H).

Пример 8

4-[Диметиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

Выход: 62%.

Т.пл.: 159-160°С.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 7,51 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,43 (ушир., 1H); 7,34-7,29 (м, 3H); 6,92 (дд, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц, 1H); 6,87 (д, J=2,5 Гц, 1H); 6,14 (с, 1H); 5,10 (с, 2H); 3,79 (с, 2H); 3,10 (с, 3H); 3,02 (с, 3H).

Пример 9

4-[[(2-Аминоэтил)аминокарбонил]метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

Раствор 0,03 г (0,06 ммоль) 4-[[(2-трет -бутоксикарбониламиноэтил)аминокарбонил]метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он в 1 мл 1/1 смеси CH₂C1₂/CF₃COOH перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Растворитель упаривали в вакууме и маслянистый остаток обрабатывали хлороформом/н-гексаном с получением чистого твердого вещества.

Выход: 83%.

Т.пл.: 144,5-145,5°С.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 8,33 (ушир., 1H); 7,74 (ушир., 2H, обмен с D₂ O); 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,53 (с, 1H); 7,42-7,39 (м, 3H); 7,09 (д, J=2,5 Гц, 1H); 7,03 (дд, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц, 1H); 6,25 (с, 1H); 5,23 (с, 2H); 3,69 (с, 2H); 3,28-3,26 (м, 2H); 2,83-2,81 (м, 2H).

Пример 10

4-Аминометил-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

К прозрачному раствору SnCl₂ дигидрата (664 мг, 3,5 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 137 мг (0,4 ммоль) 4-азидометил-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-она в течение l ч небольшими порциями. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч. Растворитель упаривали в вакууме и остаток переносили в холодную воду. pH смеси доводили до сильно основного добавлением NaOH 3N и полученный водный раствор экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали досуха в вакууме. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CHCl₃ /CH₃OH (9,7/0,3 об./об.) с выходом 49,3 мг (39%) белого твердого вещества 99% чистоты и т.пл. 166-167°С (разл).

ESI-MS m/z: [MNa]⁺=338.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 7,69 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,53 (с, 1H), 7,48-7,39 (м, 3H), 7,07 (д, 1H, J=2,5 Гц), 7,00 (дд, 1H, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц), 6,39 (с, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,90 (с, 2H).

Пример 11

4-Аминометил-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он

Данное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 10, используя 4-азидометил-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он вместо 4-азидометил-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-она.

Выход: 50%.

ESI-MS m/z: [MNa] ⁺=321.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆ ) : 7,70 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,48-7,39 (м, 1H), 7,32-7,27 (м, 2H), 7,21-7,11 (м, 1H), 7,06 (д, 1H, J=2,5 Гц), 7,01 (дд, 1H, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц), 6,41 (с, 1H), 5,25 (с, 2H), 3,91 (с, 2H).

Пример 12

4-[(Метиламино)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

Смесь 1,0 г (3,0 ммоль) 4-хлорметил-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-она и 30 мл (60 ммоль) 2M раствора метиламина в 30 мл ТГФ перемешивали при 55°С в атмосфере аргона в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и неорганический осадок отфильтровывали. Растворитель упаривали в вакууме и полученное твердое соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием AcOEt в качестве элюента с получением продукта с выходом 276 мг (28%) в виде бледно-желтого масла.

ESI-MS m/z: [MNa]⁺=352.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 7,60 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,43 (с, 1H), 7,34-7,31 (м, 3H), 6,92 (дд, 1H, J=8,8 Гц, J=2,8 Гц), 6,86 (д, 1H, J=2,8 Гц), 6,38 (с, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,90 (с, 2H), 2,54 (с, 3H), 1,25 (с, 1H).

Примеры 13-17

Соединения, соответствующие примерам 13-17, получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 12, с заменой 4-хлорметил-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-она и/или метиламина соответствующим исходным 2H-хромен-2-оном и/или амином.

Пример 13

4-[(Метиламино)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он

Выход: 22%.

Т.пл.:115-117°С.

ESI-MS m/z: [MNa]⁺=336.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 7,73 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,47-7,40 (м, 1H), 7,31-7,28 (м, 2H), 7,19-7,12 (м, 1H), 7,05 (д, 1H, J=2,5 Гц), 7,00 (дд, 1H, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц), 6,29 (с, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,81 (с, 2H), 2,32 (с, 3H).

Пример 14

4-[(Этиламино)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 7,74 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,50-7,40 (м, 1H), 7,32-7,29 (м, 2H), 7,19-7,16 (м, 1H), 7,05 (д, 1H, J=2,5 Гц), 7,02 (дд, 1H, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц), 6,35 (с, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,86-3,80 (м, 2H), 2,73-2,69 (м, 2H), 1,20 (т, 3H, J=7,2 Гц).

Пример 15

4-[(Изопропиламино)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 7,78 (д, 1H, J=8,9 Гц), 7,51-7,41 (м, 1H), 7,33-7,30 (м, 2H), 7,20 (м, 1H), 7,06 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,02 (дд, 1H, J=8,9 Гц, J=2,4 Гц), 6,36 (с, 1H), 5,25 (с, 2H), 3,90-3,81 (м, 2H), 3,07 (м, 1H), 1,31 (д, 6H, J=6,5 Гц).

Пример 16

4-[(Диметиламино)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

Выход: 71%.

Т.пл.: 78-80°С.

ESI-MS m/z: [MNa]⁺=366.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 7,78 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,43 (с, 1H), 7,34-7,28 (м, 3H), 6,92 (дд, 1H, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц), 6,86 (д, 1H, J=2,5 Гц), 6,33 (с, lH), 5,10 (с, 2H), 3,53 (с, 2H), 2,33 (с, 6H).

Пример 17

4-[(Диметиламино)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он

Выход: 74%.

Т.пл.: 84-86°С.

ESI-MS m/z: [MNa]⁺=350.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 7,79 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,40-7,33 (м, 1H), 7,20-7,13 (м, 2H), 7,06-7,00 (м, 1H), 6,91 (дд, 1H, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц), 6,85 (д, 1H, J=2,5 Гц), 6,31 (с, 1H), 5,12 (с, 2H), 3,51 (с, 2H), 2,32 (с, 6H).

Пример 18

4-[(Бензиламино)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

Смесь 402 мг (1,2 ммоль) 4-хлорметил-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-она, 166 мг K₂CO₃ (1,2 ммоль) и 655 мкл бензиламина (6 ммоль) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в абсолютном этаноле (10 мл) в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, неорганический твердый осадок отфильтровывали, растворитель упаривали и полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CHCl₃ /н-гексан/AcOEt 7/2/1 об./об./об. с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывали из абсолютного этанола с выходом 137 мг (28%) желтого твердого соединения с т.пл. 133-135°С.

ESI-MS m/z: [MNa]⁺=428.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 7,54 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,43 (с, 1H), 7,39-7,27 (м, 8H), 6,90 (д, 1H, J=2,5 Гц), 6,87 (дд, 1H, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц), 6,49 (с, 1H), 5,09 (с, 2H), 3,94 (с, 2H), 3,93 (с, 2H).

Пример 19

4-[[(N-Бензил-N-метил)амино]метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

Данное соединение приготавливали в соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя N-бензил-N-метиламин вместо бензиламина.

Выход: 46%.

Т.пл.: 107-108°С.

ESI-MS m/z: [MNa] ⁺=442.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆ ) : 7,85 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,53 (с, 1H), 7,44-7,41 (м, 3H), 7,39-7,20 (м, 5H), 7,05 (д, 1H, J=1,9 Гц), 7,02 (дд, 1H, J=8,8 Гц, J=1,9 Гц), 6,35 (с, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,67 (с, 2H), 3,58 (с, 2H), 2,13 (с, 3H).

Пример 20

4-[(Аминокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

Смесь 219 мг (1 ммоль) 4-[(аминокарбонил)метил]-7-гидрокси-2H-хромен-2-она, 0,353 мл (3 ммоль) 3-хлорбензилового спирта, 757 мг (3 ммоль) 1,1'-(азодикарбонил)дипипередина (ADDP) и 787 мг (3 ммоль) трифенилфосфина в 10 мл безводного ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Осадок отфильтровывали и растворитель упаривали в вакууме. Маслянистый остаток обрабатывали диэтиловым эфиром, получали твердый продукт, который перекристаллизовывали из этанола с получением 158 мг (38%) целевого соединения с т.пл. 185-186°С.

¹H-ЯМР (ДМСО-d ₆) : 7,68 (д, J=8,7 Гц, 1H); 7,63 (с, 1H); 7,54 (с, 1H); 7,44-7,38 (м, 3H); 7,17 (с, 1H); 7,08 (д, J=2,4 Гц, 1H); 7,05 (дд, J=8,8 Гц, J=2,4 Гц, 1H); 6,25 (с, 1H); 5,24 (с, 2H); 3,64 (с, 2H).

Пример 21

4-(2-Аминоэтил)-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

К смеси 33 мг (0,1 ммоль) 4-цианометил-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-она и 48 мг (0,2 ммоль) CoCl₂·6H₂O в 2 мл метанола добавляли по частям 38 мг (1 ммоль) натрийборгидрида в течение 10 мин. Суспензию перемешивали при комнатной температуре дополнительно 1 ч, далее добавляли 1 мл 2 N HCl и метанол упаривали в вакууме. Кислый раствор охлаждали до 0°С и добавляли 5 мл 30% водного раствора аммиака. Основный раствор дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали в вакууме досуха с получением желтого твердого вещества, которое растворяли в 2 мл хлороформа. Далее добавляли 1 мл 3 N HCl. После перемешивания белый осадок, соответствующий солянокислой соли целевого продукта, выделяли фильтрованием.

Выход: 30%.

Т.пл.: 113°С, разл.

ESI-MS m/z, [MH]⁺=330.

¹ H-ЯМР (ДМСО-Cl₆) : 7,96 (ушир., 3H, обмен с D₂O); 7,78 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,54 (с, 1H); 7,44-7,42 (м, 3H); 7,11 (д, J=2,5 Гц, 1H); 7,07 (дд, J=8,8 Гц, J=2,4 Гц, 1H); 6,27 (с, 1H); 5,26 (с, 2H); 3,08 (м, 4H).

Пример 22

4-[2-(Метиламино)этил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он (NW-1801)

К 5,1 мл (10,2 ммоль) 2,0 M раствора метиламина в ТГФ добавляли 200 мг (0,51 ммоль) 4-(2-бромэтил)-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-она с последующим добавлением 70 мг (0,51 ммоль) безводного K ₂CO₃ и 9 мг (0,051 ммоль) KI. Реакционную смесь затем оставляли перемешиваться на ночь при 55°С. Осадок отфильтровывали и растворитель упаривали в вакууме с получением маслянистого остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CHCl₃/MeOH 9:1 об./об.) и перекристаллизовывали из этанола.

Выход: 29%.

Т.пл.: 72°С, разл.

ESI-MS m/z, [MH]⁺ =344.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 7,76 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,54 (с, 1H); 7,44-7,42 (м, 3H); 7,08 (д, J=2,5 Гц, 1H); 7,04 (дд, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц, 1H); 6,19 (с, 1H); 5,24 (с, 2H); 2,92-2,84 (м, 4H); 2,34 (с, 3H).

Синтезированные 4-аминометилкумаринпроизводные могут быть легко переведены в соответствующие мезилаты в соответствии со следующей общей методикой.

4-Аминометилпроизводные (1,12 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (6 мл) и добавляли метансульфоновую кислоту (80 мкл, 1,23 ммоль). Образовавшуюся соль отфильтровывали и перекристаллизовывали из абсолютного этанола.

В настоящем описании ниже сообщаются в качестве примера физические характеристики двух из них.

Пример 23

Метансульфонат 4-[(метиламино)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-она

Выход: 86%.

Т.пл.: 213-215°С.

ESI/MS m/z: [MH]⁺=330.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 9,01 (с, 2H, обмен с D₂O), 7,77 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,54 (с, 1H), 7,44-7,37 (м, 3H), 7,14 (д, 1H, J=2,5 Гц), 7,10 (дд, 1H, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц), 6,41 (с, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,44 (с, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,31 (с, 3H).

Пример 24

Метансульфонат 4-[(метиламино)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-она

Выход: 90%.

Т.пл.: 215-216°C.

ESI/MS m/z: [MH]⁺=314.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 8,96 (с, 2H, обмен с D₂O), 7,76 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,45-7,41 (м, 1H), 7,31-7,28 (м, 2H), 7,16 (м, 1H), 7,15 (д, 1H, J=2,5 Гц), 7,10 (дд, 1H, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц), 6,40 (с, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,43 (с, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,28 (с, 3H).

Необязательно, соль соединения формулы (I), соответствующего настоящему изобретению, может быть переведена в другую соль или соответствующее свободное основание в соответствии с хорошо известными методиками.

ПОЛУЧЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ

A) 4-Хлорметил-7-гидрокси-2H-хромен-2-он

Резорцин (7,0 г, 63,6 ммоль), этил 4-хлорацетилацетат (9,5 мл, 69,9 ммоль) и 104 мл 96% серной кислоты перемешивали 2 ч при 0°С. Реакционную смесь переносили в смесь вода/лед (200 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические фракции объединяли, промывали NaHCO₃ 10% водным раствором, затем водой, высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CHCl₃/AcOEt 7,5/2,5 об./об.) с получением 5,22 г (45,7%) белого твердого вещества, использованного для следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (ацетон-d₆) : 9,50 (с, 1H, обмен с D₂O), 7,73 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,91 (дд, 1H, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц), 6,80 (д, 1H, J=2,5 Гц), 6,40 (с, 1H), 4,92 (с, 2H).

B) 4-Хлорметил-7-бензилокси-2H-хромен-2-он

Смесь 4-хлорметил-7-гидрокси-2H-хромен-2-она (10,0 г, 47,5 ммоль), безводного K₂CO₃ (6,56 г, 47,5 ммоль) и бензилбромида (12,2 г, 71,3 ммоль) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в абсолютном этаноле (300 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и неорганический осадок отфильтровывали. Растворитель упаривали в вакууме, неочищенный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром и отфильтровывали с получением 9,86 г (выход 69,0%) белого твердого соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ) : 7,57 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,45-7,34 (м, 5H), 6,97 (дд, 1H, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц), 6,92 (д, 1H, J=2,5 Гц), 6,40 (с, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,62 (с, 2H).

C) 4-Хлорметил-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

Данное соединение приготовили в соответствии с процедурой, описанной в примере A), с использованием (3-хлорбензил)бромида вместо бензилбромида.

Выход: 78%.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 7,58 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,43 (ушир., 1H), 7,37-7,27 (м, 3H), 6,96 (дд, 1H, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц), 6,88 (д, 1H, J=2,5 Гц), 6,41 (с, 1H), 5,11 (с, 2H), 4,62 (с, 2H).

D) 4-Хлорметил-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он

Данное соединение приготовили в соответствии с процедурой, описанной в примере A), с использованием (3-фторбензил)бромида вместо бензилбромида.

Выход: 73%.

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 7,58 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,41-7,34 (м, 1H), 7,25-7,13 (м, 2H), 7,07-7,01 (м, 1H), 6,97 (дд, 1H, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц), 6,89 (д, 1H, J=2,5 Гц), 6,41 (с, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,62 (с, 2H).

E) 4-Азидометил-7-бензилокси-2H-хромен-2-он

Смесь 4-хлорметил-7-бензилокси-2H-хромен-2-она (511 мг, 1,7 ммоль) и NaN₃ (442 мг, 6,8 ммоль) кипятили с обратным холодильником в абсолютном этаноле (17 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осадок отфильтровывали. Растворитель упаривали в вакууме и полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент н-гексан/AcOEt 8/2 об./об.) с получением 460 мг (45%) желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 7,46-7,34 (м, 6H), 6,97-6,96 (ушир., 1H), 6,93 (ушир., 1H), 6,36 (с, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,51 (с, 2H).

F) 4-Азидометил-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

Данное соединение приготавливали в соответствии с процедурой, описанной в примере E), с использованием 4-хлорметил-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-она вместо 4-хлорметил-7-бензилокси-2H-хромен-2-она.

Выход: 47%.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ) : 7,47-7,43 (м, 2H), 7,38-7,35 (м, 3H), 6,92 (дд, 1H, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц), 6,88 (д, 1H, J=2,5 Гц), 6,38 (с, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,50 (с, 2H).

G) 4-Азидометил-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он

Данное соединение приготавливали в соответствии с процедурой, описанной в примере E), с использованием 4-хлорметил-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-она вместо 4-хлорметил-7-бензилокси-2H-хромен-2-она.

Выход: 43%.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ) : 7,48-7,46 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,41-735 (м, 1H), 7,22-7,14 (м, 2H), 7,05-7,00 (м, 1H), 6,96 (дд, 1H, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц), 6,92 (д, 1H, J=2,5 Гц), 6,39 (с, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,52 (с, 2H).

H) 4-[(Этоксикарбонил)метил]-7-гидрокси-2H-хромен-2-он

Резорцин (2,2 г, 20 ммоль), диэтил-l,3-ацетондикарбоксилат (4 мл, 22 ммоль) и несколько капель 96% серной кислоты перемешивали при 120°С в течение 1 ч. После обработки этанолом получали 1,99 г (40%) маслянистого осадка, использованного для следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 10,55 (ушир., 1H); 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1H); 6,78 (дд, J=8,8 Гц, J=2,3 Гц, 1H); 6,71 (д, J=2,3 Гц, 1H); 6,21 (с, 1H); 4,09 (кв., J=7,1 Гц, 2H); 3,91 (с, 2H); 1,16 (т, J=7,1 Гц, 3H).

I) 4-[(Этоксикарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

Раствор 0,124 г (0,5 ммоль) 4-[(этоксикарбонил)метил]-7-гидрокси-2H-хромен-2-она, 0,177 мл (1,5 ммоль) 3-хлорбензилового спирта, 0,378 г (1,50 ммоль) l,l'-(азодикарбонил)дипиперидина (ADDP) и 0,393 г (1,5 ммоль) трифенилосфина в 5 мл безводного ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Осадок отфильтровывали, растворитель упаривали в вакууме и маслянистый остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент CHCl₃).

Выход: 48%.

GC-MS (EI) M⁺ 372.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 7,67 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,53 (с, 1H); 7,42-7,39 (м, 3H); 7,08-7,01 (м, 2H); 6,23 (с, 1H); 5,23 (с, 2H); 4,09 (кв., J=7,1 Гц, 2H); 3,91 (с, 2H); 1,16 (т, J=7,1 Гц, 3H).

J) 4-[(Аминокарбонил)метил]-7-гидрокси-2H-хромен-2-он

Запаянную стеклянную ампулу, содержащую 800 мг (3,23 ммоль) 4-[(этоксикарбонил)метил]-7-гидрокси-2H-хромен-2-она и 8 мл (16 ммоль) 2,0 M раствора аммиака в метаноле, нагревали в печи при 90°С в течение 60 ч. Растворитель затем упаривали досуха в вакууме и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением 354 мг (50%) белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 7,68 (д, J=8,7 Гц, 1H); 7,63 (с, 1H); 7,17 (с, 1H); 7,08 (д, J=2,4 Гц, 1H); 7,05 (дд, J=8,8 Гц, J=2,4 Гц, 1H); 6,25 (с, 1H); 3,64 (с, 2H).

K) 4-[(Диметиламинокарбонил)метил]-7-гидрокси-2H-хромен-2-он

Данное соединение приготавливали в соответствии с процедурой, описанной в примере J), с использованием диметиламина вместо аммиака.

¹H-ЯМР (ДМСО-d ₆) : 7,46 (д, J=8,8 Гц, 1H); 6,75 (дд, J=8,8 Гц, J=2,2 Гц, 1H); 6,69 (д, J=2,2 Гц, 1H); 6,06 (с, 1H); 3,89 (с, 2H); 3,06 (с, 3H); 2,83 (с, 3H).

L) 4-[(Диметиламинокарбонил)метил]-7-бензилокси-2H-хромен-2-он

К раствору 0,05 г (0,2 ммоль) 4-[(диметиламинокарбонил)метил]-7-гидрокси-2H-хромен-2-она в абсолютном этаноле добавляли 0,055 г K₂CO₃ (0,4 ммоль) и 0,071 мл бензилбромида (0,6 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали из горячего раствора, который затем охлаждали до комнатной температуры. Образовавшийся осадок собирали на фильтре.

Выход: 55%.

Т.пл.:162-163°С.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 7,55 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,47-7,30 (м, 5H); 7,06 (д, J=2,5 Гц, 1H); 6,99 (дд, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц, 1H); 6,15 (с, 1H); 5,21 (с, 2H); 3,93 (с, 2H); 3,07 (с, 3H); 2,83 (с, 3H).

M) 4-[(трет-Бутоксикарбонилгидразинокарбонил)метил]-7-гидрокси-2H-хромен-2-он

Раствор 0,44 г (2 ммоль) 7-гидроксикумарин-4-уксусной кислоты, 0,92 г (6 ммоль) гидроксибензотриазола, 1,24 г (6 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и 0,79 г (6 ммоль) трет-бутилкарбазата в 12 мл безводного ДМФ, перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Осадок отфильтровывали и растворитель упаривали в вакууме с получением твердого остатка, который затем обрабатывали хлороформом с получением целевого продукта (выход 98%), который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии синтеза.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 10,57 (с, 1H); 9,93 (с, 1H); 8,85 (с, 1H); 7,61 (д, J=8,7 Гц, 1H); 6,77 (дд, J=8,7 Гц, J=2,4 Гц, 1H); 6,70 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,22 (с, 1H); 3,60 (с, 2H); 1,40 (с, 9H).

N) 4-[(трет-Бутоксикарбонилгидразинокарбонил)метил]-7-бензилокси-2H-хромен-2-он

0,18 мл (1,5 ммоль) бензилбромида добавляли к смеси 0,5 г (1,5 ммоль) 4-[(трет-бутоксикарбонилгидразинокарбонил)метил]-7-гидрокси-2H-хромен-2-она и 0,21 г (1,5 ммоль) K₂CO₃ в абсолютном этаноле. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали и раствор охлаждали до комнатной температуры. Растворитель упаривали в вакууме. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CHCl ₃/MeOH 9,5/0,5 об./об.) с получением целевого соединения с выходом 30%.

¹H-ЯМР (ДМСО-d ₆) : 9,94 (с, 1H); 8,85 (с, 1H); 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,46-7,30 (м, 5H); 7,08 (д, J=2,2 Гц, 1H); 7,01 (дд, J=8,8 Гц, J=2,2 Гц, 1H); 6,30 (с, 1H); 5,22 (с, 2H); 3,68 (с, 2H); 1,37 (с, 9H).

O) 4-[[(2-трет-Бутоксикарбониламиноэтил)аминокарбонил]метил]-7-гидрокси-2H-хромен-2-он

К раствору 0,22 г (1 ммоль) 7-гидроксикумарин-4-уксусной кислоты и 0,41 г (2 ммоль) дициклогексилкарбодиимида в 6 мл безводного ДМФ добавляли 0,27 г (2 ммоль) гидроксибензотриазола и 0,32 г (2 ммоль) N-Boc-этилендиамина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Осадок отфильтровывали и растворитель упаривали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из смеси CHCl ₃/н-гексан с получением целевого соединения с выходом 65%.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 10,54 (ушир., 1H); 8,19 (ушир., 1H); 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1H); 6,78-6,69 (м, 3H); 6,14 (с, 1H); 3,60 (с, 2H); 3,05-2,96 (м, 4H); 1,35 (с, 9H).

P) 4-[[(2-трет -Бутоксикарбониламиноэтил)аминокарбонил]метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

Раствор 0,23 г (0,64 ммоль) 4-[[(2-трет -бутоксиаминоэтил)аминокарбонил]метил]-7-гидрокси-2H-хромен-2-она, 0,224 мл (1,9 ммоль) 3-хлорбензилового спирта, 0,48 г (1,9 ммоль) l,l'-азодикарбонилдипиперидина (ADDP) и 0,5 г (1,9 ммоль) трифенилфосфина в 7 мл безводного ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Осадок отфильтровывали, растворитель упаривали в вакууме и маслянистый остаток обрабатывали диэтиловым эфиром с получением твердого вещества (выход 95%), которое использовали без какой-либо дополнительной очистки для приготовления соединения примера 11.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆ ) : 8,21 (ушир., 1H); 7,67 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,53 (с, 1H); 7,41-7,39 (м, 3H); 7,07 (д, J=2,5 Гц, 1H); 7,03 (дд, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц, 1H); 6,81 (ушир., 1H); 6,23 (с, 1H); 5,23 (с, 2H); 3,64 (с, 2H); 3,07-3,03 (м, 2H); 2,98-2,94 (м, 2H); 1,35 (с, 9H).

Q) 4-Цианометил-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

К раствору 125 мг (0,38 ммоль) 4-[(аминокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-она и 0,061 мл (0,76 ммоль) безводного пиридина в 4 мл безводного диоксана добавляли по каплям 0,068 мл (0,48 ммоль) трифторуксусного ангидрида при 0°С. Прозрачный раствор нагревали до комнатной температуры и переносили в лед. Водный раствор дважды экстрагировали хлороформом, объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали в вакууме досуха с получением после кристаллизации из этанола 120 мг (97%) белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d ₆), : 7,67 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,54 (с, 1H); 7,44-7,37 (м, 3H); 7,14-7,12 (м, 1H); 7,09 (д, J=2,5 Гц, 1H); 6,33 (с, 1H); 5,25 (с, 2H); 4,37 (с, 2H).

R) 4-(2-Гидроксиэтил)-7-гидрокси-2H-хромен-2-он

К раствору 937 мг (4,26 ммоль) 7-гидроксикумарин-4-уксусной кислоты в 25 мл безводного ТГФ добавляли по каплям 12,8 мл 1,0 M раствора борана в ТГФ при 0°С. Давали подняться температуре смеси до комнатной и перемешивали дополнительно в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и затем добавляли 20 мл метанола. Растворитель упаривали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате, промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали досуха с получением твердого остатка. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (элюент CHCl₃/MeOH 9:1 об./об.) получали 474 мг (54%) белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d ₆) : 10,54 (с, 1H); 7,63 (д, J=8,7 Гц, 1H); 6,78 (дд, J=8,7 Гц, J=2,2 Гц, 1H); 6,70 (д, J=2,2 Гц, 1H); 6,09 (с, 1H); 4,80 (т, J=5,2 Гц, 1H); 3,71-3,65 (м, 2H); 2,86 (т, J=6,3 Гц, 2H).

S) 4-(2-Гидроксиэтил)-7-бензилокси-2H-хромен-2-он

К смеси 206 мг (1 ммоль) 4-(2-гидроксиэтил)-7-гидрокси-2H-хромен-2-она и 138 мг K₂CO₃ (1 ммоль) в 5 мл абсолютного этанола добавляли 342 мг (2 ммоль) бензилбромида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 45 мин. Твердое вещество отфильтровывали и органический раствор упаривали досуха в вакууме. Маслянистый остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент CHCl ₃/MeOH 9,5:0,5 об./об.) с получением 157 мг (53%) белого твердого вещества, использованного без какой-либо дополнительной очистки для следующей синтетической стадии.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,47-7,30 (м, 5H); 7,06 (д, J=2,5 Гц, 1H); 7,01 (дд, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц, 1H); 6,17 (с, 1H); 5,21 (с, 2H); 4,80 (т, J=5,5 Гц, 1H); 3,72-3,66 (м, 2H); 2,89 (т, J=6,3 Гц, 2H).

T) 4-(2-Гидроксиэтил)-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

Данное соединение приготавливали в соответствии с процедурой, описанной в примере S), с использованием (3-хлорбензил)бромида вместо бензилбромида.

Выход: 86%.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1H); 7,53 (с, 1H); 7,43-7,41 (м, 3H); 7,06 (д, J=2,5 Гц, 1H); 7,02 (дд, J=8,6 Гц, J=2,5 Гц, 1H); 6,18 (с, 1H); 5,23 (с, 2H); 4,78 (ушир., 1H); 3,69 (т, J=6,3 Гц, 2H); 2,89 (т, J=6,3 Гц, 2H).

U) 4-(2-Бромэтил)-7-бензилокси-2H-хромен-2-он

К раствору 296 мг (1 ммоль) 4-(2-гидроксиэтил)-7-бензилокси-2H-хромен-2-она и 730 мг (2,2 ммоль) тетрабромида углерода в 10 мл безводного дихлорметана добавляли по каплям 525 мг (2 ммоль) трифенилфосфина, растворенного в 2 мл безводного дихлорметана, при 0°С. Давали подняться температуре реакционной смеси до комнатной и дополнительно перемешивали в течение 60 мин. Растворитель упаривали в вакууме и полученный маслянистый остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент CHCl₃/н-гексан 8:2 об./об.) с получением 295 мг (82%) белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 7,75 (д, J=9,0 Гц, 1H); 7,47-7,30 (м, 5H); 7,08 (д, J=2,2 Гц, 1H); 7,02 (дд, J=9,0 Гц, J=2,2 Гц, 1H); 6,27 (с, 1H); 5,21 (с, 2H); 3,82 (т, J=6,8 Гц, 2H); 3,34 (т, J=6,8 Гц, 2H).

V) 4-(2-Бромэтил)-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он

Данное соединение приготавливали в соответствии с процедурой, описанной в примере U), с использованием 4-(2-гидроксиэтил)-7-(3-хлорметилoкси)-2H-хромен-2-она вместо 4-(2-гидроксиэтил)-7-бензилокси-2H-хромен-2-она.

Выход: 59%.

¹H-ЯМР (CDCl₃ ) : 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,44 (с, 1H); 7,33-7,32 (м, 3H); 6,95 (дд, J=8,8 Гц, J=2,5 Гц, 1H); 6,89 (д, J=2,5 Гц, 1H); 6,20 (с, 1H); 5,11 (с, 2H); 3,64 (т, J=7,2 Гц, 2H); 3,30 (т, J=7,2 Гц, 2H).

ЭКСПЕРИМЕНТ ПО ФАРМАКОЛОГИИ

Исследование ферментной активности MAO-A и MAO-B in vitro

- Приготовление мембран (сырая митохондриальная фракция)

Мужские особи крыс Wistar (Harlan, Италия - 175-200 г) умерщвляли при легкой анестезии и их мозг быстро извлекали и гомогенизировали в 8 объемах ледяного 0,32 M сахарозного буфера, содержащего 0,1 M ЭДТА, pH 7,4. Неочищенный гомогенат центрифугировали при 2220 об/мин в течение 10 мин при +4°С и надосадочную жидкость извлекали. Осадок после центрифугирования гомогенизировали и центрифугировали повторно. Обе надосадочные жидкости объединяли и центрифугировали при 9250 об/мин в течение 10 мин. Осадок ресуспендировали в свежем буфере и центрифугировали при 11250 об/мин в течение 10 мин при +4°C. Полученный осадок хранили при -80°С.

- Исследование ферментной активности in vitro

Активности ферментов оценивали посредством радиоферментного анализа с использованием ¹⁴C-серотонина (5-HT) и ¹⁴C-фенилэтиламина (PEA) для MAO-A и MAO-B соответственно.

Митохондриальный осадок (500 мкг белка) ресуспендировали в 0,1 M фосфатном буфере (pH 7,4). 500 мкл суспензии добавляли к 50 мкл раствора тестируемого соединения или буфера и инкубировали в течение 30 мин при 37°С (предварительная инкубация), затем добавляли субстрат (50 мкл). Инкубацию осуществляли в течение 30 мин при 37°С (¹⁴ C-5-HT, 5 мкМ) или в течение 10 мин при 37°С (¹⁴ C-PEA, 0,5 мкМ).

Реакцию останавливали путем добавления 0,2 мл 37% HCl или перхлорной кислоты. После центрифугирования деаминированные метаболиты экстрагировали 3 мл диэтилового эфира (5-HT) или толуола (PEA) и радиоактивную органическую фазу проанализировали посредством жидкостной сцинтилляционной спектрометрии с точностью 90%. Количество нейтральных и/или кислых метаболитов, образовавшихся в результате действия MAO, оценивали посредством измерения радиоактивности элюата.

Активность MAO в соответствующем образце, соответствующую процентной доле радиоактивности по сравнению с контрольной активностью в отсутствие ингибитора, выражали в нмолях трансформированного субстрата/мг протеина/мин.

Кривые ингибирования лекарственного средства получали из, по меньшей мере, восьми различных концентрационных точек, каждая в дубликате (10^-10 до 10^-5 M). IC₅₀ значения (концентрация лекарственного средства, ингибирующая 50% ферментную активность) рассчитывали с допустимыми погрешностями, определенными нелинейным регрессионным анализом (лучшее средство - компьютерная программа). Соединения, соответствующие настоящему изобретению, способны селективно ингибировать MAO-B in vitro со значением IC₅₀, находящимся в наномолярном диапазоне, и, в основном, без соответствующего действия на MAO-A, как показано в таблице.

СОЕДИНЕНИЯ	IC50 [мкМ]
МАО-А	МАО-В
4-[(Гидразинокарбонил)метил]-7-бензилокси-2H-хромен-2-он	1,4	0,04
4-[(Аминокарбонил)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он	70,0	0,05
4-[(Диметиламинокарбонил)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он	>100	0,04
4-[(Диметиламинокарбонил)метил]-7-бензилокси-2H-хромен	15,3	0,08
4-Аминометил-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он	1,9	0,01
4-[(Метиламино)метил]-7-(3-фторбензилокси)-2H-хромен-2-он	13,5	0,02
4-(2-Аминоэтил)-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он	31,8	0,25
4-[(Метиламино)метил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он	5,9	0,01
4-[2-(Метиламино)этил]-7-(3-хлорбензилокси)-2H-хромен-2-он	74,0	0,30

Исследования обратимости ингибирования MAO-B in vitro

Для исследования того, является ли тестируемое соединение необратимым или обратимым MAO-B ингибитором, ингибирование активности фермента исследовали в соответствии со следующими экспериментальными схемами:

- времязависимые эксперименты

О времязависимой ассоциированной кинетике делали выводы, исходя из IC₅₀ значений, полученных с отсутствием и с наличием 30-минутной ферментингибирующей преинкубации. На основании механизма работы необратимых ингибиторов, которые блокируют каталитический сайт фермента, ингибирующая сила возрастает в процессе времени инкубации. Отсутствие разницы между IC₅₀, полученной по одной или другой схеме, указывает на обратимость ингибитора.

Ex vivo ингибирование MAO-B

Тестируемые соединения вводили перорально самцам C57BL мышей (Harlan, Италия, 25-27 г) в одноразовой дозе 10 мг/кг. В различные периоды времени (1, 2, 4, 8 и 24 ч) животных умерщвляли, извлекали мозг, кору вырезали и хранили при -80°С. Неочищенные гомогенаты (0,5%) приготавливали в 0,1 M фосфатном буфере (pH 7,4) и использовали свежими. Активность MAO-A и MAO-B оценивали, как описывалось выше. После перорального введения одноразовых доз мышам соединения, соответствующие настоящему изобретению, показали себя как сильные и обратимые ингибиторы MAO-B короткого действия с полным восстановлением MAO-B ферментной активности через 8-16 ч после введения.