средство, обладающее анксиолитической и церебропротекторной активностью, уменьшающее влечение к алкоголю

Формула изобретения

1. Применение солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты общей формулы



в качестве анксиолитического и церебропротекторного средства, уменьшающего влечение к алкоголю.

2. Лекарственное средство, включающее действующее вещество и фармацевтически приемлемые носители, отличающееся тем, что в качестве действующего вещества оно содержит соли по п.1 в эффективной дозе и обладает анксиолитической и церебропротекторной активностью, снижает алкогольную мотивацию.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается расширения сферы применения производных гамма-аминомасляной кислоты в виде солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты в качестве анксиолитического и церебропротекторного средства, снижающего алкогольную мотивацию.

Существуют различные лекарственные средства, обладающие анксиолитической, церебропротекторной активностью, действующие на центральную нервную систему [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2005]. Однако широкое распространение и многообразие невротических и неврозоподобных расстройств различного генеза с проявлением тревоги, острых нарушений мозгового кровообращения, необходимость купирования абстинентного синдрома при алкоголизме, представляющих серьезную социальную проблему, делает поиск новых средств актуальной задачей.

Известными анксиолитическими средствами являются производные бензодиазепинового ряда, в частности диазепам, феназепам. Однако наряду с анксиолитической активностью они обладают выраженными побочными эффектами - вызывают миорелаксацию, снижение мышечного тонуса, общее седативное действие, дневную сонливость, нарушение памяти, а при длительном применении - привыкание, лекарственную зависимость. Известным церебропротекторным средством является пирацетам, который имеет невысокую эффективность и побочные явления. Пирацетам вызывает нарушение сна, повышение судорожной готовности, общее стимулирующее действие. В практической медицине широко используют производные гамма-аминомасляной кислоты (масляная, она же бутановая кислота), в частности хлоргидрат 3-фенил-4-аминомасляной кислоты (гамма-аминомасляной кислоты, она же пиперидиновая кислота) под названием фенибут. Известно свойство солей 4-гидроксимасляной кислоты [Патент США № 4983632] и гамма-гидроксимасляной кислоты [Патент РФ № 2140266] в снижении желания и наркомании по отношению к алкоголю, гидрохлорида-4-амино-3-фенилбутановой кислоты как транквилизатора [Патент РФ № 2072984].

Впервые обнаружено, что соли 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, известные своей антиишемической, гипотензивной, противоаритмической, ноотропной и антигипоксической активностью [Патент РФ № 2220131 «Соли 4-амино-3-фенилбутановой кислоты и лекарственное средство, обладающие антиишемической, гипотензивной, противоаритмической, ноотропной и антигипоксической активностью», авторы Берестовицкая В.М., Васильева О.С., Тюренков И.Н. и др. МПК С07С 229/34, 227/18, А61К 31/197, А61Р 9/06, 9/10, 9/12, 25/28, 7/00. Бюл. № 36, 2003], обладают анксиолитическими и церебропротекторными свойствами, снижают влечение к алкоголю.

Сущность изобретения заключается в новом применении, в качестве анксиолитического и церебропротекторного средства, уменьшающего влечение к алкоголю, известного средства - соли 4-амино-3-фенилбутановой кислоты. Соли представляют собой малотоксичное средство на основе производных гамма-аминомасляной (4-амино-3-фенилбутановой кислоты) общей формулы:

в частности, цитрат 4-амино-3-фенилбутановой кислоты (соль лимонной кислоты) C₃₆H₄₇N ₃O₁₃, новое название цитрокард.

Для получения солей в мешалке, снабженной обратным холодильником, в водном этаноле (1:1) кипятят при перемешивании до полного растворения осадка реакционную смесь из 4-амино-3-фенилбутановой и соответствующей кислот, взятых в стехиометрическом соотношении, затем раствор охлаждают, выпавший кристаллический осадок отфильтровывают и выделяют:

Цитрат - 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, C₃₆H₄₇N₃O₁₃, выход 53 мас.%, температура плавления 178-183°С;

Оксалат - 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, C₂₂H ₂₈N₂O₈, выход 95 мас.%, температура плавления 160-165°С;

Сукцинат - 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, C₂₄H₃₂N₂O₈ , выход 61 мас.%, температура плавления 175-181°С;

Малат - 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, C₂₄H ₃₂N₂O₉, выход 48 мас.%, температура плавления 199-204°С.

Острая токсичность солей, оцениваемая по выживаемости белых мышей через 24 ч после внутрибрюшного введения средства, имеет следующие усредненные значения показателя LD₅₀, мг/кг: цитрат - 1942, оксалат - 685, сукцинат - 1738, малат - 1424, что позволяет классифицировать исследуемые средства как малоопасные. Для сравнения, острая токсичность фенибута: хлоргидрат бета-фенил-гамма-аминомасляной (4-амино-3-фенилбутановой) кислоты, составила 1324 мг/кг.

Далее приводятся примеры, иллюстрирующие эффективность солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, которые обладают анксиолитической, церебропротекторной активностью, уменьшают влечение к алкоголю.

Для демонстрации указанной фармакологической эффективности применены методы выявления поведенческой активности животных набором психофармакологических экспериментальных стандартных тестов: «Открытое поле» (ОП); «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ); «Условная реакция пассивного избегания» (УРПИ); «Экстраполяционного избавления» (ТЭИ); Конфликтной ситуации по Вогелю (вариант Vogel); Принудительного плавания (по Порсолту), и др., с учетом требований Фармакологического комитета Российской Федерации, изложенных в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ». М: Медицина, 2005, - с использованием статистических методов обработки (оценки) результатов исследования, которые позволяют не только оценить силу фармакологической эффективности, но степень его селективности [Хаунина Р.А., Лапин И.П., 1976., Воронина Т.А., 1982; Гельман В.Я., Кременевская С.И., 1990; Fellow S. et al., 1985; Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П., 1991. Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000; Бондаренко Н.А., 1992; Воронина Т.А., Середенин С.Б., 2000; Porsolt R.D. et al., 1977]. Суть данного подхода - сравнительный анализ поведенческих эффектов изучаемых соединений у сопоставляемых групп животных. В работе были использованы белые беспородные крысы-самцы, рандомизированные по возрасту и массе, содержавшиеся в условиях лабораторного вивария, в течение не менее двух недель до начала эксперимента, на стандартном пищевом рационе, при свободном доступе к воде, при естественном световом режиме. Эксперименты проводились в одно и то же время суток. Контрольным животным в эквивалентном объеме вводили воду для инъекций. Приводимые в таблицах значения показателей представляют собой среднестатистическую оценку результатов измерения параметров с учетом принятых уровней достоверности (p<0,05; p<0,01).

Анксиолитическое действие

Пример 1. Изучение анксиолитической активности в тесте ОП при парентеральном введении средства

Исследуемое средство: цитрат 4-амино-3-фенилбутановой кислоты (цитрокард), вводилось животным однократно внутрибрюшинно (парентерально), за 30 мин до снятия регистрируемых показателей, в дозах, составляющих 1/100, 1/30 и 1/10 от LD₅₀ (с учетом того, что при парентеральном введении LD₅₀ составляет 1500 мг/кг). В результате, достоверно снизилась горизонтальная двигательная активность и активность, характеризующаяся количеством вертикальных стоек и заглядываний в отверстия норок открытого поля. При этом наибольшее снижение характерно для дозы 150 мг/кг, наиболее высокий показатель для дозы 75 мг/кг. Показатель анксиолитического эффекта - количество выходов животных в центральную зону освещенного поля, при дозах 15 и 50 мг/кг, средство проявляет эквивалентное по выраженности психостимулирующее действие, при увеличении дозы до 150 мг/кг превалирует седативный эффект (табл.1).

Пример 2. Изучение анксиолитической активности в тесте ПКЛ при парентеральном введении средства

Исследуемое средство вводилось животным так же, как и в примере 1. При этом отмечается наличие анксиолитического эффекта при дозах 15 и 50 мг/кг, имеет место тенденция к увеличению количества выходов в открытые рукава лабиринта (для дозы 15 мг/кг в 1,32 раза, для дозы 50 мг/кг в 1,64 раза, по сравнению с контрольной группой) и времени пребывания в открытых рукавах. Для дозы 15 мг/кг время проведенное в открытых рукавах, по сравнению с контрольной группой, возросло в 1,79 раза. При дозе 150 мг/кг наблюдается выраженный седативный эффект, сопровождающийся значительным снижением двигательной активности, умеренной вялостью и заторможенностью у животных, с увеличением времени нахождения в центральной зоне лабиринта (табл.2).

Пример 3. Изучение анксиолитической активности в тесте по Вогелю при парентеральном введении средства

Исследуемое средство вводилось животным так же, как и в примере 1. Одновременно для сопоставления другой группе вводился диазепам. Результаты согласуются с данными предыдущих серий и подтверждают наличие анксиолитического эффекта у исследуемого средства. У животных, получавших цитрокард, наблюдается достоверное дозазависимое уменьшение латентного периода взятия воды и увеличение количества наказуемых взятий воды в сравнении с животными контрольной группы (табл.3).

Пример 4. Изучение анксиолитической активности в тесте ОП при пероральном введении средства

Исследуемое средство вводилось животным однократно через зонд (перорально), за 30 мин до снятия регистрируемых показателей, в дозах, составляющих 1/100, 1/30 и 1/10 от LD₅₀ (с учетом того, что при пероральном введении LD₅₀ составляет более 4000 мг/кг). Пероральное введение средства в дозе 450 мг/кг (как и в дозе 150 мг/кг при парентеральном применении) приводит к статистически значимому, по сравнению с контролем и группами животных, получавших другие дозы средства, снижению двигательной и ориентировочно-исследовательской активности, визуально у крыс также отмечались умеренная вялость, замедление и некоторое угнетение реакции на тактильные и звуковые раздражители. Перечисленные компоненты седативного эффекта средства в дозе 450 мг/кг выражены в меньшей степени, чем у крыс, которым средство вводилось внутрибрюшинно в дозе 150 мг/кг. На вегетативный показатель стресса (количество фекальных болюсов) в дозах 150 и 450 мг/кг не влияло, а в дозе 50 мг/кг вызывало, по сравнению с контрольным, снижение, что указывает на подавление фобических реакций и может расцениваться как компонент анксиолитического эффекта. Во всех использованных дозах средство примерно в равной степени увеличивало количество посещений животными центральной зоны «открытого поля», что традиционно трактуется как анксиолитический эффект. Кроме того, в использованных дозах (в наибольшей степени в дозе 50 мг/кг и в наименьшей в дозе 450 мг/кг), по сравнению с показателем контрольной группы животных, средство увеличивало количество актов груминга, при этом у крыс превалировал продолжительный (более 30 сек) груминг, трактуемый как поведение комфорта, что также может расцениваться как компонент анксиолитического эффекта.

Пример 5. При проведении изучения солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты: оксалат-, сукцинат-, малат-, в тех же условиях примеров 1-4, что и для соли цитрат- (цитрокард), выявлены схожие результаты, близкие либо совпадающие с результатами изучения цитрокарда, подтверждая таким образом проявление солями 4-амино-3-фенилбутановой кислоты анксиолитического эффекта.

Заключение

Сравнительным экспериментальным изучением психотропной активности солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, в частности средства цитрокард - соли 4-амино-3-фенилбутановой кислоты (соль лимонной кислоты), в различных дозах, как при внутрибрюшинном введении, так и при пероральном, установлено, что средство обладает анксиолитической активностью, проявляя дозозависимое действие на психоэмоциональный статус животных. При парентеральном применении средства, по совокупности значений регистрируемых показателей, в дозе 15 мг/кг (1/100 от LD₅₀) цитрокард обладает большей эффективностью, чем в дозе 50 мг/кг (1/30 от LD₅₀ ). Увеличение дозы до 150 мг/кг (1/10 от LD₅₀) профиль психотропной активности изменяет с преобладанием седативного действия и психодепримирующего действия. При пероральном введении цитрокард проявляет анксиолитическую активность в дозах 50 и 150 мг/кг (1/100 и 1/30 от LD₅₀, соответственно), в наибольшей степени активность выражена в дозе 50 мг/кг. С увеличение дозы до 450 мг/кг (1/10 от LD₅₀) отмечается анксиолитическое и седативное действие, при этом седативный эффект в дозе составляющей 1/10 от LD₅₀ выражен в меньшей степени, чем при парентеральном.

Церебропротекторное действие

Пример 6. Изучение церебропротекторной активности после нанесения ЭКШ по поведению в тесте ОП

Повреждение мозга воспроизводилось посредством ЭКШ - электро-конвульсивного шока (ток 110 В, 50 Гц, продолжительность импульса 0,5 сек). Исследуемое средство цитрокард и препараты сравнения - пирацетам и фенибут - вводились внутрибрюшинно белым беспородным крысам за 30 мин до экспериментов в дозах, мг/кг, 50, 400 и 25 соответственно. Через 24 часа после воздействия у животных контрольной группы отмечалась выраженная заторможенность - двигательная и ориентировочно-исследовательская активность снизились в 3,4 и 4 раза, соответственно, в то время как у животных, которым перед ЭКШ вводился цитрокард, двигательная и ориентировочно-исследовательская активность были значительно выше, чем у животных контрольной группы, получавших препараты сравнения, что свидетельствует о наличии у средства выраженной церебропротекторной активности (табл.4).

Пример 7. Изучение церебропротекторной активности в тесте УРПИ при парентеральном введении средства

Воздействие на животных производилось так же, как и в примере 6. Рассматривались антиамнестические параметры. Через 24 часа у контрольной группы животных (препарат фенибут) латентный период захода в темный отсек достоверно не изменился при незначительном снижении количества заходов. При введении препарата позитивного контроля - пирацетама, латентный период захода в темный отсек увеличился в 3,3 раза, количество заходов снизилось в 8 раз. Введением средства цитроркард латентный период захода в темный отсек увеличился в 4 раза, количество заходов снизилось в 2 раза (табл.5).

Пример 8. Изучение средства в тесте МЭШ на длительность постсудороржного периода

Исследуемое средство в ходе использования теста максимального электрошока (МЭШ) для оценки возможного противосудорожного действия и церебропротекторной активности не влияло на продолжительность тонической фазы судорожных проявлений, но достоверно сокращало общее время судорог по сравнению с контрольной группой. Пирацетам достоверно не изменял изучаемые показатели. Продолжительность комы и время до активных движений оценивались как показатели церебропротекторной активности. Средство достоверно сокращали продолжительность комы и период до активных движений. Пирацетам достоверно не изменял изучаемые параметры (табл.6).

Пример 9. При проведении изучения солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты: оксалат-, сукцинат-, малат-, в тех же условиях примеров 6-8, что и для соли цитрат- (цитрокард), выявлены схожие результаты, близкие либо совпадающие с результатами изучения цитрокарда, подтверждая таким образом проявление солями 4-амино-3-фенилбутановой кислоты церебропротекторного эффекта.

Пример 10. Изучение механизмов церебропротекторного действия в условиях алкогольного повреждения головного мозга

Выявлялась наличие и эффективность противогипоксической активности средства ввиду значимости гипоксии в патогенезе повреждения мозга при алкоголизме. Эксперименты выполнены на мышах - самцах весом 19-21 г, содержащихся на стандартном пищевом рационе. Использовались методики гипобарической и гиперкапнической гипоксии (Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000). В экспериментах регистрировалось время выживания животных в условиях гипоксии. Испытуемые соединения вводили за 30 мин до начала эксперимента внутрибрюшинно. Контрольной группе за 30 мин до эксперимента вводился физиологический раствор в эквивалентном объеме. При гипобарической гипоксии время до гибели животных на фоне цитрокарда увеличилось в 1,5 раза, на фоне фенибута в 1,6 раза. На модели гиперкапнической гипоксии средство увеличивало продолжительность жизни животных в 1,13 раза, фенибут в 1,3 раза, по сравнению с контролем, что подтверждает наличие антигипоксической активности у средства. Увеличение продолжительности жизни животных в условиях гипоксии в предположении обусловлено уменьшением двигательной активности или их миорелаксирующим действием, так как уменьшение общей физической активности сопровождается снижением потребления тканями кислорода. Для исключения влияния миорелаксации на уровень потребления кислорода и, как следствие, продолжительность жизни животных в условиях экспериментальной гипоксии и на выраженность судорог при введении судорожных агентов проведено тестирование средства на предмет наличия у них миорелаксирующего действия по способности удерживаться на металлической сетке. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии у средства миорелаксирующего действия. При проведении изучения антигипоксических свойств также не было отмечено видимых отличий в двигательной активности животных контрольной группы и животных, получавших средство и препараты (табл.7).

Заключение

Сравнительным экспериментальным изучением нейропсихотропных свойств солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, в частности средства цитрокард - соли 4-амино-3-фенилбутановой кислоты (соль лимонной кислоты), в различных дозах введения, так и при использовании моделей электросудорожного повреждения мозга, установлено, что средство обладает церебропротекторным действием, при этом проявляется лучшее формирование памяти (обучение) и лучшая прочность сохранения памятного следа - по эффективности церебропротекторного действия на моделях электросудорожного повреждения мозга цитрокард (50 мг/кг) статистически значимо превосходит препараты сравнения фенибут (25 мг/кг) и пирацетам.

Антиалкогольное действие

Пример 11. Влияние средства на длительность этанолового наркоза

Для оценки влияния средства на симптомы острой алкогольной интоксикации использован тест этанолового наркоза (Майский А.И., Салимов P.M., 2000). В эксперимент взяты интактные крысы-самцы, содержащиеся до проведения эксперимента в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и пище. Выделено три группы животных, сформированные путем рандомизации по времени принятия бокового положения, с целью исключения влияния индивидуальных особенностей активности этанол-метаболизирующих систем на выявление вытрезвляющего действия исследуемых препаратов: две экспериментальные группы (этанол + цитрокард и этанол + фенибут) и одна контрольная (этанол + 0,9%-ный раствор хлорида натрия). Препараты использованы в дозах 1/30 от LD₅₀: цитрокард 50 мг/кг, фенибут 25 мг/кг (ранее было выявлено, что наиболее выраженное нейропротективное действие у средства отмечается в дозе 1/30 от LD₅₀ , ввиду чего исследования действия цитрокарда в условиях острой, хронической добровольной и субхронической алкоголизации выполнены в дозе 1/30 от LD₅₀). Растворы вводились внутрибрюшинно в эквивалентных объемах через 10 мин после введения этанола. Наиболее выраженное вытрезвляющее действие присуще цитрокарду, выход из состояния алкогольной интоксикации на фоне цитрокарда в 2,6 раза быстрее, по сравнению с фенибутом в 2 раза (табл.8).

Пример 12. Изучение поведения животных в тесте ОП после 7-дневной алкоголизации

Защитное действие средства при 7-дневной алкоголизации оценивалось по спонтанной двигательной и ориентировочно-исследовательской активности животных, получавших в ходе алкоголизации цитрокард и фенибут, в сопоставлении с животными контрольной группы. Эксперимент проводился на крысах крысах-самцах линии Wistar шестимесячного возраста, массой 180-200 г, после предварительной недельной принудительной алкоголизации с ежедневным введением раствора этанола в дозе 2,5 г/кг, создавая тем самым одинаковую токсическую нагрузку, ведущую к ухудшению и угнетению функций центральной нервной системы. Препараты так же вводились в течение недели ежедневно в дозе 1/30 от LD ₅₀ за 30 минут до введения этанола, после чего проводилась отмена всех внутрибрюшинных инъекций, и животные в течение семи дней выдерживались на стандартном пищевом рационе для исключения влияния на показатели экспериментов проявлений алкогольдепривационного эффекта. Недельная принудительная алкоголизация в контрольной группе приводит к достоверному угнетению двигательной и ориентировочно-исследовательской активности и уменьшению количества выходов в центральную зону. Однако под влиянием цитрокарда исходные показатели активности сохраняются, при этом спонтанная двигательная активность животных в 2,14 раза, а ориентировочно-исследовательская активность в 2,33 раза выше, чем у животных контрольной группы (табл.9).

Пример 13. Влияние средства на уровень потребления этанола

Предварительно белые крысы-самцы линии Wistar массой 170-180 г были подвергнуты четырехнедельной инициации алкогольной мотивации, с использованием сахарозаместительной методики, и последующим определением среднесуточного потребления спиртового раствора в течение 7 дней, с обязательным предоставлением в индивидуальном тесте выбора между раствором алкоголя и водой, имеющими одинаковые вкусовые добавки. Известно, что адаптационные нейрохимические и обменные изменения в процессе хронической алкоголизации ведут к увеличению потребления алкоголя, что усиливает токсическую нагрузку на организм. Опыты выполнены на группах животных, рандомизированных по массе и уровню потребления этанола. Группы животных, получавшие в течение 4-х месяцев цитрокард и фенибут, потребление этанола увеличили только на 60%, в сравнении с начальным периодом алкоголизации, тогда как у животных, в группе получавших физиологический раствор (контрольная), потребление этанола возросло в 2,7 раза. Под влиянием цитрокарда, как и фенибута, отмечалось незначительное (в пределах ошибки измерения) увеличение веса, в отличие от контрольной группы, в которой животные заметно потеряли в весе. Таким образом выявлено - средство уменьшает алкогольную мотивацию, что является одним из факторов уменьшения прямого повреждающего действия этанола на структуры мозга (табл.10).

Пример 14. При проведении изучения солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты: оксалат-, сукцинат-, малат-, в тех же условиях примеров 11-13, что и для соли цитрат- (цитрокард) выявлены схожие результаты, близкие либо совпадающие с результатами изучения цитрокарда, подтверждая таким образом проявление солями 4-амино-3-фенилбутановой кислоты антиалкогольного действия.

Заключение

Сравнительным экспериментальным изучением свойств солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, в частности средства цитрокард - соли 4-амино-3-фенилбутановой кислоты (соль лимонной кислоты), выявлено, что средство в условиях алкоголизации проявляет вытрезвляющее действие, при хронической алкоголизации использование средства уменьшает потребление алкоголя, снижает мотивацию к приему алкоголя.

Лекарственные средства на основе солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, в зависимости от выбранного фармацевтически приемлемого носителя, в эффективной дозе могут представлять собой жидкие или твердые лекарственные формы, например: инъекционные растворы; различные таблетки и гранулы; капсулы; суппозитории. Соли (за исключением соли щавелевой кислоты) и, соответственно, лекарственные средства на их основе имеют меньшую токсичность, чем исходные компоненты, обладают выраженным анксиолитическим и церебропротекторным действием, превосходя фенибут, проявляя преимущество в условиях алкогольного повреждения головного мозга. Наиболее выраженную активность и успокаивающее действие оказывает соль лимонной кислоты, названная цитроркард, при этом данная соль не оказывает амнезирующего и миорелаксирующего действия, существенно улучшая когнитивную функцию. Кроме, того, соли обладают вытрезвляющим действием, снижающим мотивации к потреблению алкоголя.

Таким образом, совокупность свойств, выявленных у предлагаемых солей, в сочетании с низкой токсичностью указывает на наличие транквилизирующего эффекта, делают их средствами, перспективными для лечения заболеваний центральной нервной системы, а также при алкогольном злоупотреблении.

Таблица 1 Показатели поведенческой активности в условиях методики ОП при парентеральном введении средства
Наименование показателей	Доза, мг/кг, и значение показателя	Значение показателя контроля
15	50	150
Пересечение квадратов	23	27	12	36
Вертикальные стойки и заглядывание в норки	5	10	3	13
Заходы в центральную зону	0,43	0,43	0,29	0,43

Таблица 2 Показатели поведенческой активности в условиях методики ПКЛ при парентеральном введении средства
Наименование показателей	Доза, мг/кг, и значение показателя	Значение показателя контроля
15	50	150
Время, проведенное в открытых рукавах, сек	11,1	5,8	3,0	6,2
Заходы в открытые рукава	0,58	0,72	0,28	0,44
Время, проведенное в центральной зоне, сек	2,4	6,2	7,6	6,4
Заходы в центральную зону	1,4	1,3	1,8	2,0

Таблица 3 Показатели поведенческой активности в условиях методики по Вогелю при парентеральном введении средства
Наименование показателей	Доза средства, мг/кг, и значение показателя	Значение показателя контроля
цитрокард	диазепам
15	50	150	0,5	1
Латентный период взятия воды, сек	50	28	15	34	26	240
Наказуемых взятий воды	1,3	1,7	2,0	2,8	5,3	1,0

Таблица 4 Показатели поведенческой активности животных, подвергшихся электроконвульсивному шоку в тесте ОП
Наименование показателей	Название препарата, вид воздействия и значение показателя	Значение показателя контроля
цитрокард	пирацетам
до ЭКШ	после ЭКШ	до ЭКШ	после ЭКШ	до ЭКШ	после ЭКШ
Спонтанная двигательная активность	29,6	26,4	48,2	14,2	21,6	6,4
Ориентировочно-исследовательская активность	11,2	8,4	20,2	4,8	11,2	2,8
Заходы в центральную зону	0,6	0,4	1,2	0,8	0,4	0

Таблица 5 Показатели поведенческой активности животных в тесте УРПИ
Наименование показателей	Название препарата, вид воздействия и значение показателя	Значение показателя контроля
цитрокард	пирацетам
до ЭКШ	после ЭКШ	до ЭКШ	после ЭКШ	до ЭКШ	после ЭКШ
Латентный период первого захода,сек	21,6	85	44,6	146,6	15,4	18,4
Заходы в темный отсек	1,2	0,6	1,6	0,2	1,6	1,0
Общее время нахождения, сек	-	83	-	32,6	-	161,6

Таблица 6 Влияние средства на длительность постсудорожного периода в тесте МЭШ
Наименование показателей	Название препарата и значение показателя	Значение показателя контроля
цитрокард	пирацетам
Продолжительность комы, сек	296	801	1148
Период до активных движений	655	1021	1200

Таблица 7 Выявление механизмов церебропротекторного действия в условиях алкогольного повреждения головного мозга
Наименование показателей	Название препарата и значение показателя
цитрокард	фенибут	«контроль»
Продолжительность жизни на модели ГБГ, сек	66,5	71,5	44,1
Продолжительность жизни на модели ГКГ, сек	1833	2150	1622
Время удерживания, сек	25,3	24,3	24,1

Таблица 8 Влияние средства на симптомы алкогольной интоксикации в тесте этанолового наркоза
Наименование показателей	Название препарата и значение показателя
цитрокард	фенибут	«контроль»
Время наступления наркоза, сек	195,8	194,0	191,8
Время выхода из наркоза, мин	57,7	115,0	148,6

Таблица 9 Влияние средства на поведение животных в условиях методики ОП после 7-дневной алкоголизации
Наименование показателей	Вид препарата и значение показателя
цитрокард + этанол	фенибут + этанол	«контроль»+этанол	«контроль исх.» + физиолог. раствор
Двигательная активность	26,6	18,9	12,4	34,1
Вертикальные стойки	15,4	10,5	7,1	16,6
Заглядывание в норки	7,2	4,9	2,6	7,2
Ориентировочно-исследовательская активность	22,6	15,4	9,7	23,8
Заходы в центральную зону	1,7	1,2	0,8	1,7

Таблица 10 Влияние средства на уровень потребления этанола
Наименование показателей	Название препарата и значение показателя
цитрокард	фенибут	«контроль»
Суточное потребление в период формирования алкоголизации, г/кг	6,75	6,6	6,75
Масса животных в период их алкоголизации, г	173	170	175
Суточное потребление после 4-х месячной алкоголизации, г/кг	9,6	10,4	16,9
Масса животных после 4-х месячной алкоголизации, г	178	176	159