способ получения керамического композиционного биодеградируемого материала на основе двойного фосфата калия кальция

Формула изобретения

1. Способ получения керамического композиционного биодеградируемого материала на основе двойного фосфата калия кальция, включающий подготовку исходного порошка, содержащего фосфат кальция с соотношением Са/Р=1 и соль калия, формование и обжиг, отличающийся тем, что подготовку исходного порошка проводят взаимодействием водных растворов ацетата кальция и гидрофосфата калия.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при взаимодействии используют водные растворы ацетата кальция и гидрофосфата калия с концентрацией 0,6-0,8 М.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие водных растворов ацетата кальция и гидрофосфата калия производят при рН 5,5-6,0.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, может быть использовано в травматологии и ортопедии, челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии, а также для изготовления носителей лекарственных средств.

Современные методики лечения костных дефектов требуют использования частично или полностью биодеградируемых при имплантировании материалов. Способность таких материалов растворяться в среде организма используют также при изготовлении носителей лекарственных средств. Химический и минералогический состав неорганической составляющей костной ткани диктует жесткие требования к химическому составу имплантируемых материалов. Наиболее изученными и широко применяемыми являются материалы на основе фосфатов кальция, при этом биодеградируемыми являются фосфаты кальция с соотношением Са/Р менее 1,67. Такими фосфатами могут являться аморфный фосфат кальция (АФК), трикальцийфосфат (ТКФ), пирофосфат (ПФК), брушит [1], полифосфаты кальция [2], а также сочетание данных фаз, например ПФК/ТКФ [3]. В медицинской практике используют материалы на основе гидроксиапатита (ГАП), содержащего в качестве биодеградируемой одну из таких фаз, главным образом ТКФ [4, 5]. В качестве биодеградируемой фазы или биодеградируемого материала могут быть использованы стекла в системах СаО-Р ₂O₅, СаО-P₂O₅, Na ₂O-Р₂O₅-СаО, К₂О-Р ₂О₅-CaO, Na₂O-P₂O ₅-CaO-SiO₂, К₂О-Р₂О ₅-СаО-SiO₂ и других [6], карбонат кальция СаСО ₃ [7], парижский пластырь (полуводный гипс CaSO₄ *0,5H₂O) [8], а также двойные фосфаты кальция и щелочных металлов [9].

Однако в составе костной ткани обнаружены Na, К, Si, Mg, Zn и ряд других элементов и ионных групп, что позволяет расширить список биосовместимых биодеградируемых материалов. Следует отметить, что замещения в ГАП приводят к повышению предела и скорости резорбирования материала. Замещения иона Са²⁺ на большие по радиусу и меньшие по заряду биосовместимые ионы Na⁺ или К⁺ приводят к заметному повышению скорости растворения, особенно в случае образования двойных фосфатов кальция и щелочных металлов, например ренанита NaCaPO₄ . Ионный радиус К⁺ больше ионного радиуса Na⁺ , что позволяет ожидать от материалов на основе двойных фосфатов калия кальция большей скорости биорезорбирования.

Двойные фосфаты кальция и щелочных металлов являются традиционными компонентами минеральных удобрений. Поэтому некоторые аспекты синтеза данных соединений рассмотрены в публикациях, посвященных получению минеральных удобрений. Известен способ обработки фосфатных руд с помощью карбоната натрия или хлорида калия при температурах 300-900°C, когда образование двойных фосфатов кальция калия или натрия (ренанита) или сложных фосфатов калия натрия кальция происходит только при взаимодействии фосфатного камня с карбонатами указанных щелочных металлов [10], или при обработке фосфатного камня алюмосиликатом или карбонатом натрия при 900°C [11]. Такой способ не подходит для синтеза двойных фосфатов медицинского назначения.

Известен способ получения биодеградируемого материала, содержащего фосфаты кальция и натрия при кристаллизации стекла в системе SiO₂-Al₂O₃-Na ₂O-K₂O-P₂O₅-F [12] или в SiO₂-CaO-Na₂O-P₂O₅ -F-K₂O [13]. Недостатком первого способа является присутствие оксида алюминия, осложняющее полную деградацию материала, недостатком второго способа является необходимость получения расплава при высокой (до 1650°C) температуре.

Известен способ получения слоистого композиционного материала, содержащего ГАП и стекло в системе Na₂O-P₂ O₅-CaO-SiO₂, в котором количество двойного фосфата кальция натрия невелико и составляет не более 5% [14]. Недостатком этого способа является необходимость применения для консолидации материала метода горячего прессования, требующего сложного оборудования.

Известен способ [15] получения композиционного материала на основе сложного фосфата кальция натрия - ренанита NaCaPO₄ и желатина. Размер частиц ренанита, распределенного в органической матрице, чрезвычайно велик (500-700 мкм), что нежелательно для биорезорбируемых материалов. Кроме того, синтез ренанита в этом способе включает твердофазный синтез при 1300°C в течение 16 часов. Применение высокой температуры и длительность синтеза делают такой способ экономически невыгодным.

Известен способ получения композиционного материала, содержащего различные фосфаты кальция, в том числе и двойные фосфаты натрия кальция, кварц и кристобалит, в котором в качестве временного технологического связующего используют агрессивный раствор NaOH [16].

В способе [17] сплавлением шихты при температуре до 1600°C, состоящей из карбонатов кальция, калия, натрия, оксида магния, фосфорной кислоты и оксида кремния, и последующим измельчением стекла получают многофазный порошок. В состав такого порошка входят двойные орто-, пиро- и полифосфаты кальция и щелочного металла (С₁₀К(РO ₄)₇, Ca₁₀Na(PO₄)₇ ,

Ca₁₀K_xNa_1+х (PO₄)₇, Ca₂K_1-xNa _1+x(PO₄)₂, Ca₂P₂ O₇, Na₂CaP₂O₇, K ₂CaP₂O₇, NaPO₃, КРO ₃), а также стеклофаза в системе CaO-P₂O ₅-Na₂O-K₂O-MgO-SiO₂. Целевые фазы двойных фосфатов не образуют конечного материала, а входят в многокомпонентную смесь, которая является полупродуктом - порошком для получения биодеградируемого цемента при добавлении жидкости затворения (воды или водных растворов солей).

Гранулы сложного фосфата Ca₂KNa(PO₄) ₂ получали спеканием непрессованной смеси брушита, фосфорной кислоты и карбонатов калия, кальция, натрия в интервале 1350-1550°C [18]. Описанная методика хотя и отражает получение биорезорбируемого двойного фосфата калия кальция, однако не может быть применена для получения керамики.

В способе [19] керамический композиционный биодеградируемый материал, содержащий двойной фосфат кальция и щелочного металла (натрия), получают из порошка, синтезированного в результате взаимодействия водных растворов соли кальция (Са(NO₃)₂) гидрофосфата щелочного металла. Полученный порошок прессуют, а затем обжигают. Недостатками этого способа является применение процедуры промывания осадка; применение лиофильной сушки в вакууме при - 80°C, что требует дорогостоящего оборудования, а также присутствие в полученном материале устойчивой к биодеградации фазы - ГАП до 60%, что делает материал не полностью, а частично биодеградируемым.

Многофазная керамика, содержащая ТКФ, NaCaPO₄, ГАП, получена после высокотемпературной обработки при 1100°C пропитанного раствором Na₄P2O₇ пористого ГАП [20]. Недостатком этого способа является использование в качестве пористой ГАП основы спеченной кости страуса.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ [21], в котором спеченный продукт на основе двойного фосфата калия кальция КСаРO₄ получают взаимодействием при высокотемпературном обжиге молотых смесей фосфата кальция с соотношением Са/Р=1 (монетита) и растворимой соли щелочного металла (карбоната натрия или калия). Однако в данном случае полученный клинкер на основе двойных фосфатов кальция и щелочных металлов - это спеченный промежуточный полупродукт, подлежащий помолу для получения биоактивного цемента. Микроструктура фрагментов клинкера после обжига не отвечает каким-либо требованиям, предъявляемым к микроструктуре керамического материала.

Целью настоящего изобретения являлось получение керамического композиционного биодеградируемого материала на основе двойного фосфата калия кальция, обладающего равномерной микроструктурой с размером частиц 2-4 мкм, на основе двойного фосфата калия кальция из порошка, содержащего фосфат кальция с соотношением Са/Р=1 и соль калия.

В способе получения керамического композиционного биодеградируемого материала на основе двойного фосфата калия кальция, включающий подготовку исходного порошка, содержащего фосфат кальция с соотношением Са/Р=1 и соль калия; формование и обжиг, согласно изобретению подготовку исходного порошка проводят взаимодействием при рН 5,5-6,0 водных растворов ацетата кальция и гидрофосфата калия, концентрация которых лежит в интервале 0,6-0,8 М. Полученный порошок представляет собой смесь кальций-дефицитного гидроксиапатита (Са-ДГАП), брушита и кислого ацетата калия КСН₃СОО*СН ₃СООН. Использование указанной смеси после обжига позволяет получить двухфазный материал ТКФ/двойной фосфат калия кальция Са₁₀К(РO₄)₇.

Синтез исходного порошка проводят из водных растворов ацетата кальция и гидрофосфата натрия при комнатной температуре в присутствии избытка уксусной кислоты, которая способствует поддержанию рН на уровне 5,5-6,0. Концентрации исходных растворов как ацетата кальция, так и гидрофосфата калия лежат в интервале 0,6-0,8. Соотношение Са/Р лежит в интервале 0,97-1,03. После фильтрования осадка и сушки порошок представляет собой смесь брушита (СаНРO _4*2Н₂O),

Са-ДГАП Са₉ (НРО₄)(РО₄)₅ОН и кислого ацетата калия КСН₃СОО*СН₃СООН. Образование двухфазного керамического биодеградируемого материала на основе двойного фосфата кальция калия, содержащего также фазу ТКФ, происходит при обжиге сформованных прессованием образцов в интервале температур 900-1200°C в течение 2-6 часов.

Синтез порошка происходит в соответствии с формальными реакциями (1) и (2):

Уровень рН ниже 5,5 исключает образование кальций-дефицитного апатита, а повышение рН выше 6,0 исключает образование брушита при синтезе. При соотношении Са/Р менее 0,97 или более 1,03 возможно изменение состава маточного раствора и, следовательно, нежелательное изменение состава сопутствующего продукта. Таким образом, после синтеза, фильтрования и сушки порошок будет состоять из брушита, Са-ДГАП и кислого ацетата калия.

Формирование микроструктуры и фазового состава биодеградируемого материала на основе фосфата кальция (брушита) с соотношением Са/Р=1 и Са-ДГАП с соотношением Са/Р=1,5 и кислого ацетата калия происходит в процессе обжига.

При относительно низких температурах происходит конверсия составляющих в исходном порошковом материале, а именно разложение кислого ацетата, последующее разложение ацетата с образованием карбоната, образование монетита, превращение монетита в пирофосфат, образование ТКФ из Са-ДГАП.

При синтезе из растворов с концентрацией ниже 0.6 М после обжига формируется крупнокристаллический однофазный материал на основе двойного фосфата калия кальция Са₁₀ К(РO₄)₇ с размером зерен 30-40 мкм. Двойной фосфат калия кальция Са₁₀К(РO₄)₇ со структурой -ТКФ, а также -ТКФ предположительно формируются в соответствии с реакциями (7, 8, 9). При синтезе из растворов с концентрацией выше 0,95 М после обжига формируется крупнокристаллический однофазный материал на основе двойного фосфата калия кальция КСаРO₄ с размером зерен 5-15 мкм. Формирование ТКФ может быть описано реакцией (9).

Формирование фазового состава биорезорбируемой композиционной керамики может быть описано реакциями (6), (7), (8) и (9). Следует отметить, что образующийся в соответствии с реакцией (8) агрессивный к тканям организма СаО может вступать в реакцию с Са₂Р₂O₇, образуя биосовместимый ТКФ (реакция 9).

Обжиг материала при температуре ниже 900°C с выдержкой при этой температуре менее 2 часов не обеспечивает получения полностью спеченного материала. Обжиг при температуре выше 1200°C с выдержкой при этой температуре более 6 часов ведет к деградации микроструктуры керамического материала, связанной с аномальным ростом зерен. Присутствие ТКФ в качестве дополнительной фазы сдерживает рост зерен при заявленных условиях получения керамического композиционного биодеградируемого материала на основе двойного фосфата калия кальция.

Изобретение иллюстрируется примером и чертежами.

Фигура 1 - данные РФА для керамического композиционного биодеградируемого материала на основе двойного фосфата калия кальция после обжига.

Фигура 2 - электронно-микроскопическая фотография скола керамики керамического композиционного биодеградируемого материала на основе двойного фосфата калия кальция после обжига.

Пример 1

1 л 0,75 М раствора ацетата кальция 10Са(СН₃СОО)₂ приливают к 1 л 0,75 М раствора К₂НРО₄. Регулирование рН среды осуществляют, добавляя к раствору ацетата кальция уксусную кислоту.

Порошок исходной шихты после фильтрования и сушки содержит 40% сопутствующего продукта (кислого ацетата калия) и 60% фосфатов кальция. При нагревании в течение 4 часов при 1050°C происходит образование керамического биодеградируемого материала, фазовый состав которого представлен ТКФ и двойным фосфатом калия кальция.

Аналогично были изготовлены образцы керамического биодеградируемого материала на основе двойного фосфата калия кальция при заявленных условиях (Таблица 1). Из таблицы следует, что при указанных условиях синтеза исходной шихты и указанных условиях термообработки формируется материал, фазовый состав которого представлен ТКФ и двойным фосфатом калия кальция, а размер зерен составляет 2-4 мкм. Такой материал является биодеградируемым керамическим материалом, выделяющим при взаимодействии со средой организма биосовместимые ионы К⁺, Са ²⁺, РО₄ ^3-, из которых два последних иона являются источником компонентов для формирования ГАП in vivo.

Таблица 1.
	Концентрация	Состав исходной шихты	Обжиг	Фазовый состав
	[Ca2+ ]/[PO4 3-], моль	Фосфаты кальция, %	(КСН3СОО* СН3СООН, %	Т, °С	t, час	Размер зерен 2-4 мкм
1	0,6 М/0,6 М	65	35	900	2	Са10К(РО4)7, ТКФ
2	0,75 М/0,75 М	60	40	1050	4	Ca10K(PO4)7, ТКФ
3	0,8 М/0,8 М	55	45	1200	6	Са10К(РО4)7, ТКФ

Таким образом, экспериментальные данные показывают, что применение заявленного способа позволяет после обжига получать из синтезированной смеси керамический композиционный биодеградируемый материал на основе двойного фосфата калия кальция, содержащего в качестве дополнительной фазу ТКФ.