способ получения пористых гидроксиапатитовых гранул

Формула изобретения

1. Способ изготовления пористых гидроксиапатитовых гранул, содержащих сообщающиеся между собой внутригранульные поры, заключающийся в формировании гранул с последующей термической обработкой, отличающийся тем, что гранулы формируют экструзией пластичной массы, содержащей 1 вес.ч. парафина и 3 вес.ч. порошка гидроксиапатита, полученного из естественного костного биоматериала отжигом при температуре 950-1000°С и последующим его измельчением до получения частиц порошка размером не более 35 мкм, затем полученные гранулы подвергают термообработке при температуре 750-800°С.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что для приготовления пластичной массы используют парафин, нагретый до температуры 50-55°С.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что измельчение костного биоматериала проводят в шаровой мельнице в течение 45-50 ч.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что экструдирование пластичной массы проводят через матрицы с размером ячеек 800-2000 мкм.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что термообработку гранул проводят в течение 1-2 ч.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что гранулы содержат сообщающиеся между собой поры размером 100-350 мкм в количестве от 50 до 70 об.%.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области керамических материалов для медицины, а именно к травматологии и реконструктивно-восстановительной хирургии, стоматологии и к системе доставки лекарственных препаратов.

Известен способ изготовления гранул гидроксиапатита (ГА) (патент РФ № 2299869, С04В 35/447, 35/626, A61L 27/12, опубл. 2007.05.27.), заключающийся в предварительном синтезировании порошка фосфата кальция с соотношением Са/Р от 1,5 до 1,67, приготовлении суспензии с 10%-ным раствором желатина на 1 г порошка при температуре раствора 10-39°С, суспензию ГА в водном растворе желатина диспергировали в нейтральной жидкой среде растительного масла, перемешивали смесь лопастной мешалкой со скоростью вращения 100-1500 об/мин. Под действием сил поверхностного натяжения образовывались гранулы сферической формы, которые промывали, сушили и подвергали термической обработке при температуре 900-1250°С. В результате получают пористые сферические гранулы с регулируемым размером и открытой пористостью 20-80 об.%.

Недостатком известного изобретения является получение гранул, размеры которых зависят от сил поверхностного натяжения в среде растительного масла и ограничены их величиной. Кроме того, для изготовления гранул гидроксиапатита используется искусственный ГА, для получения которого необходимо провести его синтез.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ изготовления гидроксиапатитовой керамики с бимодальным распределением пор (патент РФ № 2303580, С04В 35/447, A61L 27/12, опубл. 2007.07.27.), заключающийся в изготовлении сферических гранул диаметром 400-600 мкм, содержащих порошок гидроксиапатита и желатин методом с использованием эффекта несмешивающихся жидкостей, прессовании сферических гранул под давлением 10-100 МПа и термической обработке при температурах 900-1250°С с выдержкой от 30 до 300 мин. В результате получают керамику с бимодальным распределением пор в суммарном количестве от 41 до 70 об.%.

Недостатком известного изобретения является то, что гранулы, получаемые методом диспергирования жидкости в свободный объем (в масло), имеют определенные размеры. Кроме того, необходимо отфильтровывать и затем отмывать гранулы от масла. В данном изобретении используется искусственный (синтетический) гидроксиапатит.

Задачей предлагаемого изобретения является получение гранул из гидроксиапатита естественного происхождения, размеры которых можно задавать заранее в широком диапазоне. Использование гидроксиапатита естественного происхождения повышает его биосовместимость с живым организмом.

Технический результат предлагаемого изобретения - гранулированный порошок гидроксиапатита естественного происхождения с заданным размером гранул в широком диапазоне от 0,1 мм до 2 мм, которые содержат сообщающиеся между собой внутригранульные поры размером 100-350 мкм в количестве от 50 до 70 об.%.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе изготовления пористых гидроксиапатитовых гранул, содержащих сообщающиеся между собой внутригранульные поры, заключающийся в формировании гранул с последующей термической обработкой гранулы формируют экструзией пластичной массы, содержащей 1 в.ч. парафина и 3 в.ч. порошка гидроксиапатита, полученного из естественного костного биоматериала, отжигом при температуре 950-1000°С и последующим его измельчением до получения частиц порошка размером не более 35 мкм, затем полученные гранулы подвергают термообработке при температуре 750-800°С.

Для приготовления пластичной массы используют парафин, нагретый до температуры плавления 50-55°С

Измельчение костного биоматериала проводят в шаровой мельнице в течение 45-50 часов.

Экструдирование пластичной массы проводят через матрицы с размером ячеек 800-2000 мкм.

Термообработку гранул проводят в течение 1-2 часа

Гранулы содержат сообщающиеся поры размером 100-350 мкм в количестве от 50 до 70 об.%.

Основные требования, предъявляемые к материалам медицинского назначения, - это их биосовместимость и наличие в нем сообщающихся между собой пор со средним размером преимущественно 100-350 мкм, которые не препятствуют обязательному прониканию клеток крови к контактным поверхностям костной ткани с последующим ее прорастанием [И.Ф.Образцов, И.С.Адамович и др. Проблемы прочности в биомеханике. - М.: Высш.шк., 1988. - 311 с.].

На основании многочисленных исследований по применению в медицине керамических материалов установлено, что гидроксиапатит относится к классу биоактивных материалов с поверхностно-активными свойствами и высокой биосовместимостью. Наиболее удобной формой для применения являются гранулы. Гранулирование проводится с целью улучшения технологических свойств порошка, сыпучести, текучести, предотвращения слипания, расслаивания формованных изделий, повышения насыпной плотности порошков, облегчает погрузку и транспортирование.

Производство гранул из синтезированного гидроксиапатита в настоящее время достаточно хорошо освоено в широких масштабах. Получение гранул из гидроксиапатита естественного происхождения предполагает повысить биосовместимость.

Для этого готовился порошок Са₅(PO₄)₃ОН из биоматериала, представляющего собой кости крупно-рогатого скота, который подвергался отжигу с целью удаления органической составляющей при температуре 950-1000°С.

Это температура достаточна для полного удаления органической составляющей и полной кристаллизации аморфных форм кальцийфосфатных соединений.

Затем отожженный биоматериал размалывался в течение 45-50 часов в шаровой мельнице до получения частиц размером не более 35 мкм. Такой размер частиц порошка оптимален для последующей активации процесса грануляции.

Для получения пластичной массы в 3 в.ч. отожженного полученного порошка гидроксиапатита естественного происхождения вводится нагретый до температуры плавления (55°С) 1 в.ч. парафина.

Такое соотношение компонентов необходимо для оптимальной консолидации частиц порошка для формирования пористых гидроксиапатитовых гранул при термообработке, а также получения гидроксиапатитовых гранул, содержащих сообщающиеся между собой внутригранульные поры в необходимом количестве и определенных размеров.

Далее экструдирование пластичной массы проводят через матрицу, размер ячеек которой выбирается в зависимости от требуемых размеров готовых гранул с учетом усадки в процессе отжига.

С целью удаления парафина, консолидации частиц порошка и обеспечения механических свойств гранул проводят термообработку в печи при температуре 750-800°С с изостатической выдержкой в течение 1-2 часа.

Выбранная температура необходима и достаточна, кроме того, и для формирования порового пространства в гранулах.

Сформированное поровое пространство в гранулах обеспечивает беспрепятственное обязательное проникание клеток крови к контактным поверхностям костной ткани с последующим ее прорастанием.

Полученные гидроксиапатитовые гранулы содержат сообщающиеся между собой внутригранульные поры размером 100-350 мкм в количестве от 50 до 70 об.%. Оценка размеров пор и их количества проводилась методом хорд, получаемых пересечением поверхности шлифа случайными секущими согласно ГОСТ-5639-82.

Пример 1.

Биоматериал естественного происхождения подвергают термообработке при температуре 950°С. Затем размалывают в шаровой мельнице 50 часов. Полученный гидроксиапатит естественного происхождения взвешивают в количестве 300 г (3 в.ч.). Парафин в количестве 100 г (1 в.ч.) расплавляют при температуре 50°С и смешивают с порошком гидроксиапатита. Экструзией пластичной массы через матрицу с размером ячеек 800 мкм получают гранулы. Затем гранулы спекают при температуре 800°С в течение 2 часов.

Пример 2.

Биоматериал естественного происхождения подвергают термообработке при температуре 1000°С. Затем размалывают в шаровой мельнице 45 часов. Полученный гидроксиапатит естественного происхождения взвешивают в количестве 450 г (3 в.ч.). Парафин в количестве 150 г (1 в.ч.) расплавляют при температуре 55°С и смешивают с порошком гидроксиапатита. Экструзией пластичной массы через матрицу с размером ячеек 2000 мкм получают гранулы. Затем гранулы спекают при температуре 750°С в течение 1 часа.

Пример 3.

Биоматериал естественного происхождения подвергают термообработке при температуре 980°С. Затем размалывают в шаровой мельнице 48 часов. Полученный гидроксиапатит естественного происхождения взвешивают в количестве 1500 г (3 в.ч.). Парафин в количестве 500 г (1 в.ч.) расплавляют при температуре 53°С и смешивают с порошком гидроксиапатита. Экструзией пластичной массы через матрицу с размером ячеек 1000 мкм получают гранулы. Затем гранулы спекают при температуре 780°С в течение 1,5 часа.

Полученные гидроксиапатитовые гранулы содержат взаимопроникающие поры размером 100-350 мкм в количестве от 50 до 70 об.%.

Полученные пористые гидроксиапатитовые гранулы, во-первых, биологически совместимы - нетоксичны и не отторгаемы организмом, что доказывают проведенными in vivo и in vitro испытаниями; во-вторых, образовывают непосредственную связь с костной тканью и индуцируют процессы ее образования. Кроме того, гранулы сохраняют свои функциональные качества определенный период времени: не подвергаются резорбции (растворению) в организме, не изменяют существенно свою структуру и механические свойства.