альфа-аминоамидные производные, используемые для лечения расстройств нижних мочевыводящих путей

Формула изобретения

1. Применение, по крайней мере, одного терапевтического средства, представляющего собой -аминоамидное соединение формулы (I):



в которой:

R представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, C₁ -С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси или трифторметила;

R₁ представляет собой водород или C₁-С₆-алкил;

R₂ и R₃ независимо выбирают из водорода, С₁ -С₄-алкила;

R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, С₁-С₆ -алкил;

Х представляет собой О или S;

Y и Z, взятые вместе с Х и фенильным кольцом, с которым связаны Y и X, образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий атомы О или S, или Y и Z представляют собой водород;

или его изомеров, смесей и фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения расстройств нижних мочевыводящих путей.

2. Применение по п.1, в котором соединение выбирают из:

2-[(3-бензил-2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-N-метилпропанамида;

2-[(3-фенэтил-2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-N-метилпропанамида.

3. Применение по п.1, в котором соединение выбирают из:

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида;

2-[4-(4-фторбензилокси)бензиламино] пропанамида.

4. Применение по п.1, где указанными расстройствами нижних мочевыводящих путей являются гиперактивный мочевой пузырь (ОАВ), простатит и простадиния, интерстициальный цистит, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и недержание мочи как следствие представленных выше патологий.

5. Применение по любому из пп.1-4, где -аминоамиды представляют собой

(S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид,

(S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид,

2-[(3-фенэтил-2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-N-метилпропанамид,

(2R/3'S,R)-2-[(3-фенэтил-2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-N-метилпропанамид.

6. -Аминоамидное соединение формулы (I)



в которой:

R представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, C₁ -С₆-алкила, C₁-C₆-алкокси или трифторметила;

R₁ представляет собой водород или C₁-С₆-алкил;

R₂ и R₃ независимо выбирают из водорода, С₁ -С₄-алкила;

R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, C₁-С₆ -алкил;

Х представляет собой О или S;

Y и Z, взятые вместе с Х и фенильным кольцом, с которым связаны Y и X, образуют дигидробензофурановый или дигидробензотиофеновый, или дигидробензо(тио)пирановый, или тетрагидробенз(тио)оксепиновый гетероцикл, его изомеры, смеси и фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение по п.6, выбранное из:

2-[(3-бензил-2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-N-метилпропанамида;

2-[(3-фенэтил-2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-N-метилпропанамида. или его изомеры, смеси и фармацевтически приемлемые соли.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая эффективностью в отношении функции опорожнения мочевого пузыря, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель и эффективное количество соединения по п.6 или 7 в качестве активного ингредиента.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым и известным -аминоамидным производным, химическому классу блокаторов натриевых каналов, и их применению для лечения расстройств нижних мочевыводящих путей и к содержащим их фармацевтическим композициям.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Расстройства нижних мочевыводящих путей (LUT), которые из года в год влияют на качество жизни миллионов людей по всему миру, включают без ограничения гиперактивный мочевой пузырь (OAB), простатит и простадинию, интерстициальный цистит, доброкачественную гиперплазию предстательной железы и недержание мочи.

OAB является наиболее общим термином, используемым в настоящее время в клинической медицине для описания комплекса симптомов в нижних мочевыводящих путях, сопровождающихся или не сопровождающихся недержанием мочи. Симптомы обычно включают неотложный позыв к мочеиспусканию, частое мочеиспускание, никтурию, затруднительное или неполное опорожнение и, эпизодически, боль. Причины гиперактивности мочевого пузыря включают неврологическое заболевание или повреждение, синдром инфравезикальной обструкции, слабость наружного уретрального сфинктера, повышенную активность детрузора и сниженную сократительную способность у пожилых пациентов, риск возникновения новых рефлексов опорожнения и, так называемую, идиопатическую гиперактивность мочевого пузыря. Гиперактивность мочевого пузыря нейрогенной природы возникает в результате неврологического повреждения при таких расстройствах, как инсульт, болезнь Паркинсона, сахарный диабет, рассеянный склероз, периферическая невропатия или повреждения спинного мозга. В отличие от этого, OAB отличной от нейрогенной природы может возникать в результате нарушений отличной от нейрогенной природы, включая камни в мочевом пузыре, заболевание мышц, инфекции мочевыводящих путей или побочные эффекты лекарств. OAB может являться результатом гиперчувствительности афферентных нейронов мочевого пузыря в результате действия различных факторов, включая воспалительные состояния, гормональный дисбаланс и гипертрофию предстательной железы.

Простатит является термином для обозначения воспалительных состояний предстательной железы. Считается, что большинство случаев простатита является результатом бактериальной инфекции, но доказательства наличия инфекции обнаруживаются не всегда. Инфицированная или воспаленная предстательная железа может обуславливать болезненное мочеиспускание с серьезными его затруднениями. Существует четыре типа простатита: острый бактериальный простатит, хронический бактериальный простатит, небактериальный простатит и простадиния, также называемый хронический тазовый болевой синдром, который представляет собой состояние, ассоциированное с болезненными симптомами хронического небактериального простатита без воспаления предстательной железы.

Интерстициальный цистит (IC) представляет собой хроническое воспалительное состояние мочевого пузыря, которое является причиной частых, настойчивых и болезненных позывов к мочеиспусканию и дискомфортом в тазовой области. В отличие от обыкновенного цистита (воспаление мочевого пузыря, обусловленного бактериальной инфекцией) при IC бактериальный агент не обнаруживается.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (BPH) представляет собой незлокачественное увеличение предстательной железы, которое очень часто встречается у мужчин старше 40 лет. Предстательная железа увеличивается двумя различными путями. При одном типе роста клетки размножаются вокруг мочеиспускательного канала, а при втором клетки прорастают в мочеиспускательный канал и в область выходного отверстия мочевого пузыря. Указанный второй тип роста обычно требует хирургического вмешательства. Обычные симптомы BPH включают: кровь в моче, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря после мочеиспускания, частые позывы к мочеиспусканию, ночная полиурия, настойчивые позывы к мочеиспусканию, недержание мочи. В тяжелых случаях BPH другим симптомом является острая задержка мочи.

Функция LUT заключается в накоплении и периодическом выведении мочи. Это требует гармоничного сочетания рефлексов накопления и мочеиспускания, включая симпатические и парасимпатические компоненты вегетативной нервной системы и двигательных путей.

Недержание мочи (UI) происходит в том случае, когда моча не удерживается в нижних мочевыводящих путях и происходит вынужденное выделение мочи. Существует 3 типа UI: острое, при напряжении и смешанного типа. Считается, что острое UI происходит вследствие гиперактивного мочевого пузыря, тогда как UI при напряжении происходит вследствие сниженного сопротивления выходного отверстия мочеиспускательного канала. UI смешанного типа включает оба компонента. Симптомами являются: частые позывы к мочеиспусканию, настойчивые позывы к мочеиспусканию, никтурия, случайное выделение мочи. Если осознанный контроль над парасимпатическим рефлексом мочеиспускания нарушен, то возрастают проявления OAB и/или UI, создавая серьезные неудобства в плане здоровья и социальной активности.

Лекарства, супрессирующие рефлекс мочеиспускания, могут быть применимы для лечения OAB и UI. Одной из целей при супрессировании OAB являются первичные афферентные нейроны и их периферические нервные окончания в мочевом пузыре. Ожидается, что терапевтические средства, которые супрессируют возникновение и/или распространение потенциала действия по первичным афферентным нейронам путем модуляции ионных каналов, увеличивают пороговый объем активации рефлекса мочеиспускания, а потому снижают гиперактивность мочевого пузыря и настойчивые позывы к мочеиспусканию.

Применяемые в настоящее время способы лечения OAB включают антимускариновые лекарства, изменение рациона питания, программы тренировки мочевого пузыря, электрическую стимуляцию и хирургическое вмешательство.

В настоящее время не существует установленных способов лечения простатита и простадинии. Обычно назначаются антибиотики, ингибиторы COX-2 и -адренергические блокаторы, но их эффективность не была доказана.

Способы лечения IC, которые включают введение антигистаминных препаратов, пентозанполисульфата натрия, диметилсульфоксида, стероидов, трициклических антидепрессантов и наркотических антагонистов, как правило, являются неэффективными.

Неинвазивные способы лечения BPH включают андрогенную депривационную терапию и применение ингибиторов 5 -редуктазы и -адренергических блокаторов с минимальной эффективностью.

В связи с тем, что существующие способы терапии и лечения расстройств LUT связаны с описанными выше ограничениями, существует необходимость в новых способах терапии и лечения.

Однако, несмотря на большое число приемлемых терапевтических средств, их применение страдает от ограниченной эффективности и побочных эффектов, таких как сухость рта, сухость глаз, сухость влагалища, учащенное сердцебиение, нарушение сердечного ритма, сонливость, спутанность сознания, в особенности у пожилых, и запор, которые трудно переносятся больными.

В связи с тем, что экспрессирующие натриевые каналы чувствительные афферентные нейроны гиперсенсибилизированы при дисфункциях мочевого пузыря, резонно предположить, что блокирование активности натриевых каналов может представлять собой новую стратегию в лечении расстройств нижних мочевыводящих путей.

Настоящее изобретение относится к быстрым и высокоэффективным способам лечения целого ряда расстройств нижних мочевыводящих путей с применением in vivo некоторых -аминоамидных соединений по настоящему изобретению для терапии в качестве альтернативы существующим способам лечения.

В документах WO90/14334, WO94/22808, WO97/05102, WO97/0511 и WO99/35125, содержание которых включено в этот документ путем ссылки, раскрыты замещенные бензиламинопропионамидные соединения, активные в отношении центральной нервной системы и применимые в качестве противоэпилептических, противопаркинсонических, нейропротективных, антидепрессантных и противоспастических снотворных средств (смотри также Pevarello P. et al. (1998), "Synthesis and anticonvulsant activity of a new class of 2-[(arylalkyl)amino]alkanamide derivatives", J. Med. Chemistry, 41:579-590). В документах WO99/35125 и WO99/35123 раскрыты замещенные бензиламинопропанамидные соединения, активные в отношении центральной нервной системы и применимые в качестве обезболивающих средств (смотри также Veneroni O. et al. (2003) "Anti-allodynic effect of NW-1029, a novel Na⁺ channel blocker, in experimental animal models of inflammatory and neuropathic pain", Pain 102 (1-2):17-25).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I для получения лекарственного средства для лечения расстройств нижних мочевыводящих путей. Соединения по настоящему изобретению представляют собой -аминоамидные производные формулы (I):

в которой:

R представляет собой фурильное, тиенильное или пиридильное кольцо или фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, C_1- C₆-алкила, C_1-C₆-алкокси или трифторметила;

R₁ представляет собой водород или C_1-C₆-алкил или C_3- C₇-циклоалкил;

R₂ и R ₃ независимо выбирают из водорода, C_1-C ₄-алкила, необязательно замещенного гидрокси или фенилом, фенила, фенильных колец, необязательно замещенных одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-C₆ -алкила, галогена, гидрокси, C_1-C₆-алкокси или трифторметокси; или R₂ и R₃ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, C _3-C₆-циклоалкильное кольцо;

R ₄ и R₅ независимо представляют собой водород, C_1-C₆-алкил или C_3-C₇ -циклоалкил; или R₄ и R₅ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

X представляет собой CH₂, O, S;

Y и Z представляют собой водород или вместе образуют 5-7-членный насыщенный или ненасыщенный карбоцикл или гетероцикл

или их изомеры, смеси и фармацевтически приемлемые соли.

Алкильные и алкоксигруппы могут быть разветвленными или неразветвленными.

Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают, например, кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, например, с азотной, соляной, бромистоводородной, серной и фосфорной кислотами, и тому подобное, или с органическими кислотами, например, с уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, винной, лимонной, янтарной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, пара-толуолсульфоновой и салициловыми кислотами, и тому подобное.

Некоторые из соединений формулы (I) содержат асимметрические атомы углерода, и поэтому могут существовать либо в виде рацемических смесей, либо в виде отдельных оптических изомеров (энантиомеров). Соответственно, термин «фармацевтически приемлемые соли» -аминоамида формулы (I) также предназначен для включения в объем настоящего изобретения всех возможных изомеров и их смесей, и любого фармацевтически приемлемого метаболита, биологического предшественника и/или пролекарства, т.е. соединения, которое обладает структурной формулой, отличной от одного из -аминоамида формулы (I) и при введении млекопитающему, в частности человеку, прямо или опосредованно преобразуется in vivo в соединение формулы (I).

X и Y предпочтительно взаимно расположены в мета- или пара-положении.

Соединения формулы (I), в которой Y образует вместе с Z дигидробензофурановый или дигидробензотиофеновый, или дигидробензо(тио)пирановый, или тетрагидробензо(тио)оксепиновый гетероцикл, являются новыми и представляют собой дополнительный объект настоящего изобретения.

Предпочтительно, в соединении формулы I

R представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, метокси или тиенильного кольца;

R₁ представляет собой водород или C _1-C₄-алкил;

один из R₂ и R₃ представляет собой водород, а другой представляет собой C_1-C₄-алкил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом, необязательно замещенным одним или двумя атомами галогена, или R₂ и R₃ оба представляют собой метил, или образуют вместе с атомом, к которому они присоединены, циклопропильное или циклопентильное кольцо; и

R₄ и R₅ представляют собой водород или C_1-C₄-алкил, или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, и их фармацевтически приемлемые соли.

Примеры соединений для применения в соответствии с настоящим изобретением включают:

2-(4-фенетилбензиламино)пропанамид;

2-(4-бензилоксибензиламино)пропанамид;

2-(3-бензилоксибензиламино)пропанамид;

2-(4-бензилтиобензиламино)пропанамид;

2-(4-бензилоксибензиламино)-3-N,N-диметилбутанамид;

2-[4-(2-метоксибензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[3-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-N-метилпропанамид;

2-[3-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(3-метоксибензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(3-цианобензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-N-метилпропанамид;

2-[4-(4-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамид;

2-[4-(2-хлорбензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-(4-бензилоксибензиламино)-3-гидроксипропанамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-3-гидроксипропанамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-3-гидроксипропанамид;

2-(4-бензилоксибензиламино)-3-гидрокси-N-метилпропанамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-3-гидрокси-N-метилпропанамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-3-гидрокси-N-метилпропанамид;

2-[4-(2-хлорбензилокси)бензиламино]-3-гидрокси-N-метилпропанамид;

2-[4-(3-цианобензилокси)бензиламино]-3-гидрокси-N-метилпропанамид;

2-[4-(3-цианобензилокси)бензиламино]-2-метил-3-гидрокси-N-метилпропанамид;

2-[4-(3-хлорбензилокси)фенилэтиламино]пропанамид;

2-{4-[2-(3-фторфенил)этилокси]бензиламино}пропанамид;

2-{4-[2-(3-фторфенил)этил]бензиламино}пропанамид;

2-[N-(4-бензилоксибензил)-N-метиламино]пропанамид;

2-{4-[(3-хлорбензилокси)фенилэтил]амино}пропанамид;

2-[4-бензилтиобензиламино]пропанамид;

2-[4-(2-фторбензилтио)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(3-фторбензилтио)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(3-фенилпропилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(4-фенилбутилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(5-фенилпентилокси)бензиламино]пропанамид;

2-(4-бензилоксибензиламино)-3-фенил-N-метилпропанамид;

2-(4-бензилоксибензиламино)-3-гидрокси-N-метилбутанамид;

2-(4-бензилоксибензиламино)-3-метил-N-метилбутанамид;

2-(4-бензилоксибензиламино)-2-фенилацетамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензил-N-метиламино]-2-фенилацетамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензил-N-метиламино]-2-фенилацетамид;

2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2-(2-фторфенил)ацетамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2-(3-фторфенил)ацетамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-(2-фторфенил)ацетамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-(3-фторфенил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2-(3-фторфенил)ацетамид;

2-(4-(2-тиенилокси)бензиламино)пропанамид.

Примеры новых соединений формулы (I) включают:

2-[(3-бензил-2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]пропанамид;

2-[(3-бензил-2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-N-метилпропанамид;

2-{3-[2-(2-фторбензил)]-2,3-дигидробензофуран-5-илметил}амино)пропанамид;

2-{3-[2-(2-фторбензил)]-2,3-дигидробензофуран-5-илметил}амино)-N-метилпропанамид;

2-{3-[2-(3-фторбензил)]-2,3-дигидробензофуран-5-илметил}амино)пропанамид;

2-{3-[2-(3-фторбензил)]-2,3-дигидробензофуран-5-илметил}амино)-N-метилпропанамид;

2-[(3-фенэтил-2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]пропанамид;

2-[(3-фенэтил-2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-N-метилпропанамид;

2-{3-[2-(2-фторфенэтил)]-2,3-дигидробензофуран-5-илметил}амино)пропанамид;

2-{3-[2-(2-фторфенэтил)]-2,3-дигидробензофуран-5-илметил}амино)-N-метилпропанамид;

2-{3-[2-(3-фторфенэтил)]-2,3-дигидробензофуран-5-илметил}амино)пропанамид;

2-{3-[2-(3-хлорфенэтил)]-2,3-дигидробензофуран-5-илметил}амино)пропанамид;

2-{3-[2-(3-фторфенэтил)]-2,3-дигидробензофуран-5-илметиламино}-N-метилпропанамид;

2-[(3-фенэтил-2,3-дигидробензофуран-6-илметил)амино]пропанамид;

2-[(4-фенэтил-2,3-дигидробензоксепин-7-илметил)амино]пропанамид;

2-[(3-бензил-2,3-дигидробензотиофен-5-илметил)амино]пропанамид;

2-{3-[2-(2-фторбензил)]-2,3-дигидробензотиофен-5-илметил}амино)пропанамид;

2-{3-[2-(3-фторбензил)]-2,3-дигидробензотиофен-5-илметил}амино)пропанамид;

2-[(3-фенэтил-2,3-дигидробензотиофен-5-илметил)амино]пропанамид;

2-{3-[2-(2-фторфенэтил)]-2,3-дигидробензотиофен-5-илметил}амино)пропанамид;

2-{3-[2-(3-фторфенэтил)]-2,3-дигидробензотиофен-5-илметил}амино)пропанамид;

2-{3-[2-(3-фторфенэтил)]-2,3-дигидробензотиофен-5-илметил}амино-N-метилпропанамид

или их изомеры, смеси и фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными соединениями формулы (I), которые могут применяться по отдельности или в сочетании с другими соединениями формулы (I), являются

(S)-(+)-2-[3-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид, (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид (NW-1029), (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-N-метилпропанамид, (S)-(+)-2-[3-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид, (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид, (R)-2-(4-бензилоксибензиламино)-3-фенил-N-метилпропанамид; (2R,3S)-2-(4-бензилоксибензиламино)-3-гидрокси-N-метилбутанамид; (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-N-метилпропанамид, (S)-(+)-2-(4-фенэтилбензиламино)пропанамид, (R)-(-)-2-(4-бензилоксибензиламино)-3-N,N-диметилбутанамид, (S)-(+)-2-(4-бензилтиобензиламино)пропанамид, и 2-[(3-фенэтил-2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-N-метилпропанамид и (2R/3'S,R)-2-[(3-фенэтил-2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-N-метилпропанамид, 2-{3-[2-(2-фторфенэтил)]-2,3-дигидробензотиофен-5-илметил}амино)пропанамид, 2-{3-[2-(3-фторфенэтил)]-2,3-дигидробензотиофен-5-илметил}амино)пропанамид, (2R/3'S,R)-2-{3-[2-(2-фторфенэтил)]-2,3-дигидробензотиофен-5-илметил}амино)пропанамид, (2R/3'S,R)-2-{3-[2-(3-фторфенэтил)]-2,3-дигидробензотиофен-5-илметил}амино)пропанамид.

Получение известных соединений формулы I раскрыто в WO90/14334, WO94/22808, WO97/05102, WO97/0511, WO99/35125 и WO99/35123.

Новые соединения могут быть получены путем осуществления взаимодействия сложного эфира 4-гидрокси-3-йодобензойной кислоты с подходящими замещенными 4-фенилбут-2-енилбромидами или с этилциннамилбромидами в присутствии оснований (например, NaH) и подходящего катализатора, такого как краун-эфир. Полученные сложные эфиры 3-йодо-4-{[(2E)-4-фенилбут-2-енил]окси}бензоата или 3-бензил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоксилата затем преобразуют в соответствующие 3-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоксилаты или 3-бензил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоксилаты путем замыкания кольца в присутствии AIBN и гидрида трибутилолова. Путем восстановления известными способами 5-карбоксилатных групп до 5-гидроксиметильных групп с последующим окислением до 5-карбоксиальдегидных групп получали промежуточные соединения, которые подвергали восстановительному аминированию амином формулы NHR₁-CR₂R ₃CONR₄R₅, где значения R₁ -R₅ определены выше, с получением требуемых бензофурановых производных. Соответствующие бензотиофеновые производные могут быть получены сходным путем, используя в качестве исходных соединений сложные эфиры 4-меркапто-3-йодобензойной кислоты.

В одном примере осуществления получающий лечение больной представляет собой млекопитающее, включая человека, нуждающееся в смягчении, предупреждении или ингибировании симптомов расстройств нижних мочевыводящих путей.

В частности, нуждающемуся в упомянутом выше лечении млекопитающему вводят определенный выше -аминоамид формулы (I) в дозе, которая находится в диапазоне приблизительно от 0,3 приблизительно до 100 мг/кг массы тела в сутки. Используемый в этом документе термин «лечение» включает любое проведение процедур или применений в отношении млекопитающего, и, в частности, человека, которое предназначено для a) профилактики возникновения заболевания или расстройства у субъекта, имеющего предрасположенность к развитию заболевания/расстройства, но не имеющего поставленного диагноза заболевания/расстройства; b) ингибирования заболевания/расстройства или состояния, т.е. прекращения его развития; или c) смягчения течения заболевания/расстройства или состояния, т.е. индукции регрессии заболевания/расстройства или состояния.

Таким образом, расстройства нижних мочевыводящих путей у млекопитающего, включая человека, могут быть ингибированы, смягчены или предупреждены. Примеры расстройств нижних мочевыводящих путей у млекопитающих, которые могут лечиться путем введения одного или нескольких -аминоамидных соединений формулы (I), включают без ограничения: гиперактивный мочевой пузырь (OAB), простатит и простадинию, интерстициальный цистит, доброкачественную гиперплазию предстательной железы и недержание мочи. В другом аспекте настоящее изобретение относится к -аминоамиду формулы (I), вводимому в качестве активного ингредиента фармацевтически приемлемой композиции, эффективной при расстройствах нижних мочевыводящих путей, которая может быть приготовлена путем известных в данной области техники традиционных методик, например, путем смешивания активного ингредиента с фармацевтически приемлемыми, терапевтически нейтральными органическими и/или неорганическими носителями или наполнителями.

Термин «комбинированная терапия» (или «сопутствующая терапия») включает введение -аминоамидного соединения формулы (I) по настоящему изобретению и, по крайней мере, второго агента как части конкретной программы лечения, призванной обеспечить положительный эффект от сочетанного действия указанных терапевтических средств. Преимущества таких комбинаций включают сокращение дозы традиционно применяемых терапевтических средств (т.е. средств за исключением средств по настоящему изобретению) с логически вытекающим уменьшением побочных эффектов таких традиционно применяемых средств. Положительный эффект комбинации включает без ограничения фармакокинетическое или фармакодинамическое сочетанное действие в результате комбинации терапевтических средств. Введение комбинации указанных терапевтических средств обычно осуществляют в течение определенного периода времени (в зависимости от выбранной комбинации обычно в течение минут, часов, суток или недель). Термин «комбинированная терапия» может быть, но, как правило, не предназначен для того, чтобы включать введение двух или нескольких указанных терапевтических средств как части раздельных режимов монотерапии, которые случайно и произвольно приводят к комбинациям, рассматриваемым настоящим изобретением. Термин «комбинированная терапия» призван охватывать последовательное введение указанных терапевтических средств, то есть введение, при котором каждое терапевтическое средство вводят в различное время, а также по существу одновременное введение указанных терапевтических средств или, по крайней мере, двух из указанных терапевтических средств. По существу одновременное введение может осуществляться, например, путем введения больному одной капсулы, содержащей постоянное отношение каждого терапевтического средства, или нескольких отдельных капсул для каждого из терапевтических средств. Последовательное или по существу одновременное введение каждого терапевтического средства может выполняться любым подходящим путем, включая без ограничения пероральные пути, внутривенные пути, внутримышечные пути и прямое всасывание через слизистые оболочки тканей. Терапевтические средства могут вводиться одинаковым путем или разными путями. Например, первое терапевтическое средство из выбранной комбинации может вводиться путем внутривенной инъекции, тогда как другие терапевтические средства из комбинации могут вводиться перорально.

Альтернативно, например, все терапевтические средства могут вводиться перорально или все терапевтические средства могут вводиться путем внутривенной инъекции. Последовательность, в которой вводятся терапевтические средства, точно не определена. Термин «комбинированная терапия» может также дополнительно охватывать введение описанных выше терапевтических средств в комбинации с биологически активными ингредиентами и нелекарственными способами лечения (например, хирургическое вмешательство или лучевая терапия). Если комбинированная терапия дополнительно включает нелекарственное лечение, то нелекарственное лечение может проводиться в течение любого подходящего времени до тех пор пока достигается положительный эффект от сочетанного действия комбинации терапевтических средств и нелекарственного лечения. Например, в подходящих случаях положительный эффект все еще достигается, когда на фоне введения терапевтических средств нелекарственное лечение временно прекращается, возможно на сутки или даже на недели.

-Аминоамидные композиции по настоящему изобретению могут вводиться в виде целого ряда форм, например, перорально в форме таблеток, пастилок, капсул, таблеток в сахарной облатке или с пленочным покрытием, жидких растворов, эмульсий или суспензий; ректально в форме суппозиториев; парентерально, например, путем внутримышечной или внутривенной инъекции или инфузии; и трансдермально в форме пластыря, мази, эмульсии, лосьона, раствора, геля, крема или назального спрея.

Подходящие фармацевтически приемлемые терапевтически нейтральные органические и/или неорганические носители или наполнители, применимые для приготовления такой композиции включают, например, воду, желатин, аравийскую камедь, лактозу, крахмал, целлюлозу, стеарат магния, тальк, растительные масла, циклодекстрины, полиалкиленгликоли, и тому подобное. -Аминоамидные композиции формулы (I) могут быть стерилизованы и могут содержать дополнительные компоненты, хорошо известные специалисту в данной области техники, такие как, например, консерванты, стабилизирующие вещества, смачивающие средства и эмульгаторы, например, жидкий парафин, моноолеат маннида, соли для корректировки осмотического давления, буферные смеси, и тому подобное.

Кроме того, помимо активного ингредиента твердые формы для перорального введения могут содержать разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазочные вещества, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие агенты, например, крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхлители, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или крахмалгликолят натрия; шипящие смеси; красители; подсластители; смачивающие средства, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в большинстве случаев, нетоксичные и фармацевтически неактивные вещества, применяемые в фармацевтических составах. Фармацевтические препараты могут приготавливаться любым известным способом, например, путем смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленкой.

Составы для перорального приема включают составы с замедленным высвобождением, которые могут быть получены традиционными способами, например, путем нанесения на таблетки и гранулы энтеросолюбильного покрытия.

Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии. Сиропы могут дополнительно содержать носитель, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннит и/или сорбит.

В качестве носителя суспензии и эмульсии могут содержать, например, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций помимо активного ингредиента могут содержать фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль, и, при необходимости, подходящее количество гидрохлорида лидокаина. В качестве носителя растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать, например, стерильную воду или предпочтительно они могут находиться в форме стерильных, водных или изотонических солевых растворов.

Суппозитории помимо активного ингредиента могут содержать фармацевтически приемлемый носитель, например, какао-масло, полиэтиленгликоль, поверхностно-активный сложный эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана или лецитин.

Композиции, содержащие -аминоамиды формулы (I), как правило, находятся в дозированной форме, содержащей, например, от 20 до 7000 мг активного ингредиента в единице дозированной формы. Прием подходящего лекарства назначают 1 или 2 или 3 раза в сутки, в зависимости от скорости выведения. Соответственно, требуемая дозировка может представлять собой однократную дозу или может быть разделена на дозы, вводимые с подходящим интервалом, например, на 2-4 или более субдоз в сутки.

Фармацевтические композиции, содержащие -аминоамид формулы (I), могут содержать приблизительно от 20 до 7000 мг активного ингредиента в дозированной форме, например, в капсуле, таблетке, порошкообразной смеси для приготовления инъекций, мерная ложка, суппозитории, и тому подобное.

Оптимальные терапевтически эффективные для введения дозы могут быть легко определены специалистом в данной области техники и могут варьировать, в основном, в зависимости от силы препарата, способа введения и развития подвергаемых лечению расстройств нижних мочевыводящих путей. Кроме того, факторы, ассоциированные с подвергаемым лечению больным, такие как возраст, масса, рацион питания больного и время введения, могут приводить к необходимости корректировки дозы до подходящего терапевтически эффективного уровня.

Существует много преимуществ, связанных с определенными выше применениями и способами по настоящему изобретению, и они включают возможность профилактики и лечения по существу всех типов расстройств нижних мочевыводящих путей.

Эффект характерного примера соединения формулы I, (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (NW-1029), на функцию опорожнения, был протестирован на крысах с применением таких моделей, как «Острое раздражение мочевого пузыря уксусной кислотой» и «Раздражение мочевого пузыря производными циклофосфамида (CYP)».

Для измерения интервалов между сокращениями (ICIs), которые являются мерой оценки емкости мочевого пузыря, использовали цистометрограмму при непрерывном наполнении (0,04 мл/мин). Для каждого животного получали характеристические кривые для накопленной дозы путем внутривенного введения увеличивающихся доз лекарства.

Острое раздражение мочевого пузыря уксусной кислотой у крыс

Методика:

Эксперимент проводили на взрослых анестезированных самках крыс линии Sprague Dawley (170-200 г).

Через срединный разрез брюшной стенки катетер (PE-50) вводили в мочевой пузырь через свод мочевого пузыря, а затем измеряли внутрипузырное давление для отслеживания активности мочевого пузыря в процессе его непрерывного наполнения 0,15% раствором уксусной кислоты. Перед наполнением мочевого пузыря раствором уксусной кислоты и после него у обработанных NW-1029 крыс измеряли интервалы между сокращениями (ICIs), максимальное давление сжатия и пороговые давления, включая рефлекторное сжатие мочевого пузыря.

Результаты:

Непрерывное наполнение мочевого пузыря раствором уксусной кислоты раздражает мочевой пузырь и уменьшает значение ICI у анестезированных крыс. Введение NW-1029 (3, 10 и 30 мг/кг) приводит к значительному обратному изменению у анестезированных крыс значения ICI, сниженного в результате введения уксусной кислоты (фиг. 1).

Среднее раздражение мочевого пузыря циклофосфамидом (CYP) у крыс

Методика:

Эксперимент проводили с использованием взрослых ненаркотизированных и анестезированных самках крыс линии Sprague Dawley (170-200 г).

Химический цистит индуцировали введением CYP, который превращался в результате метаболизма в акролеин, являющийся выводимым с мочой раздражителем. CYP (150 мг/кг) вводили интраперитонеально за сутки до эксперимента.

NW-1029 вводили внутривенно в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг.

Результаты:

Предобработка CYP вызывала раздражение мочевого пузыря и очень частые опорожнения со значениями ICI, приблизительно равными 150-200 с между опорожнениями. Внутривенное введение NW-1029 в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг значительно увеличивало значение ICI у ненаркотизированных и анестезированных крыс (фиг. 2-3).

С целью более полного объяснения предпочтительных примеров осуществления настоящего изобретения представлены следующие примеры.

Пример 1

2-[(3-Фенэтил-2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-N-метилпропанамид

К раствору гидрохлорида N-метилаланинамида (0,50 г, 3,61 ммоль) в метаноле (10 мл) в присутствии молекулярных сит (1,00 г) при комнатной температуре добавляли цианоборгидрид натрия (0,36 г, 5,69 ммоль) и раствор 3-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоксальдегида (0,90 г, 3,61 ммоль) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 12 ч. Затем растворитель выпаривали в вакууме и очищали остаток по методу флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя этилацетатом/метанолом = 98/2) с получением 0,93 г указанного в заголовке соединения (выход 77%).

¹ H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃); : 1,30 (д, 3H, J=6,8 Гц); 1,76-2,19 (м, 2H); 2,64-2,87 (комплекс, 6H, J=7,7 Гц); 3,29 (кв., 1H, J=7,0 Гц); 3,35-3,50 (м, 1H); 3,66 (с, 2H); 4,19-4,26 (м, 1Н); 4,57-4,66 (дд, 1H, J=9,2 Гц); 6,72 (д, 1H, J=8,2 Гц); 7,01-7,32 (комплекс, 7H).

¹³C-ЯМР (200 МГц, CDCl₃); : 19,5; 25,9; 33,5; 36,6; 41,4; 52,3; 57,6; 77,0; 109,4; 124,4; 126,1; 128,4; 128,5; 130,8; 131,3; 141,4; 159,5; 175,0.

Аналогичным образом также были синтезированы следующие соединения:

2-[(3-фенэтил-2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]пропанамид;

2-{3-[2-(2-фторфенэтил)]-2,3-дигидробензофуран-5-илметил}амино)пропанамид;

2-{3-[2-(2-фторфенэтил)]-2,3-дигидробензофуран-5-илметил}амино)-N-метилпропанамид;

2-{3-[2-(3-фторфенэтил)]-2,3-дигидробензофуран-5-илметил}амино)пропанамид;

2-{3-[2-(3-хлорфенэтил)]-2,3-дигидробензофуран-5-илметил}амино)пропанамид;

2-{3-[2-(3-фторфенэтил)]-2,3-дигидробензофуран-5-илметил}амино)-N-метилпропанамид;

2-[(3-фенэтил-2,3-дигидробензофуран-6-илметил)амино]пропанамид;

2-[(4-фенэтил-2,3-дигидробензоксепин-7-илметил)амино]пропанамид;

2-[(3-фенэтил-2,3-дигидробензотиофен-5-илметил)амино]пропанамид;

2-{3-[2-(2-фторфенэтил)]-2,3-дигидробензотиофен-5-илметил}амино)пропанамид;

2-{3-[2-(3-фторфенэтил)]-2,3-дигидробензотиофен-5-илметил}амино)пропанамид;

2-{3-[2-(3-фторфенэтил)]-2,3-дигидробензотиофен-5-илметил}амино)-N-метилпропанамид.

ПРИМЕР 2

2-[(3-Бензил-2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-N-метилпропанамид

К раствору гидрохлорида (S)-N-метилаланинамида (0,50 г, 3,6 ммоль) в метаноле (10 мл) в присутствии молекулярных сит (1,00 г) при комнатной температуре добавляли цианоборгидрид натрия (0,44 г, 6,9 ммоль) и раствор 3-бензил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбальдегида (0,75 г, 3,6 ммоль) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 12 ч. Затем растворитель выпаривали в вакууме и очищали остаток по методу флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя этилацетатом) с получением 0,58 г указанного в заголовке соединения (выход 50%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); : 1,32 (д, 3H, J=6,9 Гц); 2,83-2,91 (м, 4H); 3,05 (дд, J=2,4, 6,5 Гц, 1H); 3,26 (кв., 1H, J=7,0 Гц); 3,62 (с, 2H); 3,73-3,76 (м, 1H); 4,32 (дд, 1H, J=5,7, 8,9 Гц); 4,55 (т, 1H, J=9,0 Гц); 6,76 (д, 1H, J=8,1 Гц); 6,86 (ушир. с, 1H), 7,07 (д, 1H, J=8,1 Гц); 7,27-7,36 (м, 5H).

¹³C-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); : 19,72; 25,84; 41,04; 43,39; 52,29; 57,55; 109,42; 124,49; 126,51; 128,35; 128,53; 129,05; 130,68; 131,16; 139,06; 159,36; 175,37.

2-[(3-бензил-2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]пропанамид;

2-{3-[2-(2-фторбензил)]-2,3-дигидробензофуран-5-илметил}амино)пропанамид;

2-{3-[2-(2-фторбензил)]-2,3-дигидробензофуран-5-илметил}амино)-N-метилпропанамид;

2-{3-[2-(3-фторбензил)]-2,3-дигидробензофуран-5-илметил}амино)пропанамид;

2-{3-[2-(3-фторбензил)]-2,3-дигидробензофуран-5-илметил}амино)-N-метилпропанамид;

2-[(3-бензил-2,3-дигидробензотиофен-5-илметил)амино]пропанамид;

2-{3-[2-(2-фторбензил)]-2,3-дигидробензотиофен-5-илметил}амино)пропанамид;

2-{3-[2-(3-фторбензил)]-2,3-дигидробензотиофен-5-илметил}амино)пропанамид.

Примеры 3-6: Получение промежуточных продуктов

Пример 3

3-(2-Фенилэтил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбальдегид

К суспензии PCC (3,69 г, 17,10 ммоль) в хлористом метилене (20 мл) при комнатной температуре добавляли раствор 3-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илметанола (3,32 г, 13,16 ммоль) в хлористом метилене (100 мл). После перемешивания в течение 12 ч добавляли диэтиловый эфир (300 мл), выпавшее в осадок черное твердое вещество фильтровали и несколько раз промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали остаток по методу флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром/этилацетатом = 95/5-9/1) с получением 0,202 г указанного в заголовке соединения (выход 67%).

¹ H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃); : 1,85-2,19 (м, 2H); 2,70 (дд, 2H, J=7,8 Гц); 3,44-3,56 (м, 1H); 4,33 (дд, 1H, J=6,6, 9,2 Гц); 4,72 (дд, 1H, J=9,2 Гц); 6,86 (д, 1Н, J=8,2 Гц); 7,10-7,34 (м, 5H); 7,63-7,69 (м, 2H); 7,72-7,73 (м, 1H); 9,82 (с, 1H).

Аналогичным образом, используя в качестве исходного соединения 3-бензил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илметанол, получали 3-бензил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоксальдегид с выходом 85%.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl ₃); : 1,17 (т, 3H, J=7,1 Гц); 2,77 (дд, 1H, J=13,8, 9,4 Гц); 3,01 (дд, 1H, J=13,9, 5,9 Гц); 3,68-3,75 (м, 1H); 4,32 (дд, J=9,1, 5,9 Гц, 1H); 4,56 (т, J=9,1 Гц, 2H); 6,78 (д, 1H, J=8,3 Гц); 7,07-7,24 (м, 5H); 7,45 (ушир. с, 1H), 7,61 (дд, 1H, J=8,1, 1,5 Гц); 9,71 (с, 1H).

Пример 4

3-(2-Фенилэтил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илметанол

К раствору этил-3-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоксилата (4,78 г, 1,613 ммоль) в толуоле (160 мл) при -30°C добавляли 1,5M раствор DIBAL в толуоле (24 мл, 35,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при той же самой температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 3 н. HCl (100 мл) и разделяли органический слой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), собранные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при помощи роторного испарителя. Неочищенный продукт (4,05 г, выход 99%) использовали на предшествующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

¹ H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃); : 1,66 (ушир. с, 1H); 1,75-2,21 (м, 2H); 2,70 (дд, 2H, J=7,6 Гц); 3,37-3,51 (м, 1H); 4,23 (дд, 1H, J=6,6, 9,0 Гц); 4,58 (с, 2H); 4,63 (дд, 1H, J=8,8 Гц); 6,74 (д, 1H, J=8,2 Гц); 7,07-7,33 (м, 7H).

¹³C-ЯМР (200 МГц, CDCl ₃); : 33,4; 36,5; 41,4; 65,4; 77,0; 109,4; 123,7; 126,1; 127,7; 128,3; 128,5; 131,2; 131,1; 141,4; 159,7.

Аналогичным образом, используя в качестве исходного соединения этил-3-бензил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоксилат, получали 3-бензил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илметанол с выходом 62%.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ); : 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц); 2,74 (дд, 1H, J=13,8, 9,3 Гц); 3,00 (дд, 1H, J=13,8, 6,1 Гц); 3,61-3,70 (м, 1H); 4,21 (дд, 1H, J=8,9, 5,9 Гц); 4,50 (м, 3H); 6,68 (д, 1H, J=8,1 Гц); 6,93 (д, J=0,5 Гц, 1H); 7,01-7,24 (м, 6H).

Пример 5

Этил-3-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоксилат

К раствору этил-3-йодо-4-{[(2E)-4-фенилбут-2-енил]окси}бензоата (13,42 г, 31,73 ммоль) и AIBN (0,52 г, 3,17 ммоль) в бензоле (900 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид трибутилолова (12 мл, 44,43 моль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником. Через 2 ч удаляли растворитель в вакууме. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром/этилацетатом = 95/5) с получением 9,14 г указанного в заголовке соединения (выход 97%).

¹ H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃); : 1,36 (т, 3H, J=7,5 Гц); 1,80-2,26 (м, 2H); 2,67 (дд, 2H, J=7,8 Гц); 3,39-3,54 (м, 1H); 4,27-4,34 (м, 3H); 4,69 (дд, 1Н, J=9,0 Гц); 6,77 (д, 1H, J=7,4 Гц); 7,16-7,32 (м, 5H); 7,85-7,90 (м, 2H).

¹³C-ЯМР (200 МГц, CDCl ₃); : 14,4; 33,3; 36,6; 40,8; 60,6; 77,7; 109,2; 123,7; 126,1; 128,4; 128,5; 131,2; 141,2; 163,1; 166,5.

Аналогичным образом, используя в качестве исходного соединения этил-3-йодо-4-[(2E)-3-фенилпроп-2-енил)окси]бензоат, получали этил-3-бензил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоксилат с выходом 90%.

¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl ₃); : 1,27 (т, 3H, J=7,1 Гц); 2,74 (дд, 1H, J=13,8, 9,4 Гц); 3,03 (дд, 1H, J=13,9, 5,9 Гц); 3,65-3,73 (м, 3H); 4,18-4,32 (м, 1H); 4,50 (т, J=9,1 Гц, 2H); 6,70 (д, 1H, J=8,3 Гц); 7,07-7,24 (м, 5H); 7,63 (ушир. с, 1H), 7,81 (дд, 1H, J=8,1, 1,5 Гц).

Пример 6

Этил-3-йодо-4-{[(2E)-4-фенилбут-2-енил]окси}бензоат

К суспензии NaH (0,82 г, 20,5 ммоль) в THF (40 мл) при 0°C последовательно добавляли раствор этил-4-гидрокси-3-йодобензоата (5,0 г, 17,1 ммоль) в THF (40 мл), затем 15-краун-5 (4,0 мл, 25,6 ммоль), и в заключении раствор 4-фенилбут-2-енилбромида (5,41 г, 25,6 ммоль) в THF (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем нагревали до 50°C в течение 6 ч. После доведения до равновесного состояния при комнатной температуре добавляли 3 н. HCl (30 мл) и вливали смесь в делительную воронку. Разделяли органический слой и экстрагировали водный слой этилацетатом (3×30 мл). Собранные органические слои промывали насыщенным водным раствором сульфата натрия и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при помощи роторного испарителя. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром/этилацетатом = 95/5) с получением 5,94 г указанного в заголовке соединения (выход 82%).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ); : 1,36 (т, 3H, J=7,2 Гц); 3,43 (д, 2H, J=6,6 Гц); 4,33 (кв., 2H, J=7,2 Гц); 4,61 (дд, 2H, J=1,2, 5,6 Гц); 5,67-6,15 (м, 2H); 6,78 (д, 1Н, J=8,6 Гц); 7,15-7,30 (м, 5H); 7,96 (дд, 1H, J=2,0, 8,6 Гц); 8,44 (д, 1H, J=2,0 Гц).

¹³C-ЯМР (200 MГц, CDCl₃); : 14,4; 38,7; 61,0; 69,6; 111,3; 125,1; 126,3; 128,5; 131,4; 134,1; 141,0.

Аналогичным образом, используя в качестве исходного соединения этилциннамилбромид, получали этил-3-йодо-4-{[(2E)-3-фенилпроп-2-енил]окси}бензоат с выходом 72%.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ); : 1,28 (т, 3H, J=7,1 Гц); 4,24 (кв., 2H, J=7,1 Гц); 4,69 (дд, 2H, J=1,5-5,4 Гц); 6,24-6,35 (м, 1H), 6,68-6,76 (м, 2H); 7,16-7,34 (м, 5H); 7,90 (дд, 1H, J=2,0, 8,6 Гц); 8,38 (д, 1H, J=1,8 Гц).