водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения
Классы МПК:
A61K31/35 содержащие шестичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома C07D311/32 2,3-дигидропроизводные, например флаваноны A61P9/14 вазопротекторы; антигеморройные средства; средства для лечения варикозного расширения вен; капиллярные стабилизаторы A61P1/16 для лечения печени или расстройств желчного пузыря, например противогепатитные средства, желчегонные средства, средства, способствующие растворению конкрементов A61P39/06 поглотители свободных радикалов или антиоксиданты
Автор(ы):
Коротеев Александр Михайлович (RU), Казиев Гарри Захарович (RU), Коротеев Михаил Петрович (RU), Нифантьев Эдуард Евгеньевич (RU), Шутов Владимир Михайлович (RU)
Патентообладатель(и):
Коротеев Александр Михайлович (RU), Казиев Гарри Захарович (RU), Коротеев Михаил Петрович (RU), Нифантьев Эдуард Евгеньевич (RU), Шутов Владимир Михайлович (RU)
Приоритеты:
подача заявки: 2009-04-27
публикация патента: 10.08.2010
Использование: относится к области медицины. Водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/images/patents/66/2396007/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин характеризуется молярным соотношением указанных компонентов 1:1. Проводят взаимодействие природного дигидрокверцетина с -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/images/patents/66/2396007/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином в водной деионизированной среде при кипячении, фильтрование полученного продукта, его кристаллизацию посредством постепенного охлаждения в присутствии водоотнимающего средства и выдерживание до полной кристаллизации, декантирование маточного раствора, промывку образованных кристаллов водой, их фильтрование и вакуумную сушку. Изобретения позволяют реализовать - указанное назначение. 2 н.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетина с -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/images/patents/66/2396007/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином-дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/images/patents/66/2396007/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин, характеризующееся молярным соотношением указанных компонентов 1:1.
2. Способ получения водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетина с -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/images/patents/66/2396007/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/images/patents/66/2396007/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина путем взаимодействия природного дигидрокверцетина с -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/images/patents/66/2396007/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином в деионизированной воде при кипячении, фильтрования полученного продукта, его кристаллизации посредством постепенного охлаждения в присутствии водоотнимающего средства и выдерживания до полной кристаллизации, декантирования маточного раствора, промывки образованных кристаллов водой, их фильтрования и вакуумной сушки.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области медицины, в частности к созданию новых форм применения лекарственных препаратов, в частности, касается водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетина с -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином, обладающего P-витаминозной, капиляропротекторной, антирадикальной, гепатопротекторной и другими видами активности и способа его получения.
Известно, что дигидрокверцетин (ДГК) не токсичен и в отличие от ближайшего структурного аналога кверцетина полностью лишен канцерогенного (мутагенного) действия (Huang M.T., Wood A.W., Newmark H.L. et al. // Carcinogenesis. 1983. V.4. N12. P.1631-1637).
В настоящее время дигидрокверцетин применяется в медицинской практике согласно «Реестру лекарственных средств» только при бронхолегочных заболеваниях и при ишемической болезни сердца как вспомогательное антиоксидантное, регенерирующее и противоотечное средство.
Ограниченное медицинское применение ДГК связано с незначительной растворимостью данного флавоноида в воде, что является препятствием для его широкого применения.
Таким образом, создание водорастворимой формы дигидрокверцетина является в настоящее время актуальной задачей.
Впервые авторами установлено, что дигидрокверцетин может легко взаимодействовать с -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином с образованием нового вещества - водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина.
В данном изобретении предлагается новое водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетина с -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином - дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин, характеризующееся молярным соотношением указанных компонентов 1:1.
Известно, что -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрины ( -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -СД) являются нетоксичными природными соединениями применяемыми в фармокологии, пищевой и парфюмерной промышленности (Uekama К., Hirayama F., Irie Т. // Chem. Rev. 1998. V.98. N5. P.2045-2076; Davis M.E., Brewster V.E. // Nature Rev. 2004. V.3. P.1023-1035).
Однако получаемый при этом дигидрокверцетин обладает незначительной растворимостью в воде. Отсутствие хорошей растворимости свободного ДГК в воде и физиологическом растворе препятствует его усвоению организмом при пероральном приеме.
Задачей изобретения является также создание способа получения водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетина с -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином - дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина.
Поставленная задача достигается описываемым способом получения водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетина с -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином - дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина путем взаимодействия природного дигидрокверцетина с -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином в деионизированной воде при кипячении, фильтрования полученного продукта, его кристаллизации посредством постепенного охлаждения в присутствии водоотнимающего средства и выдерживания до полной кристаллизации, декантирования маточного раствора, промывки образованных кристаллов водой, их фильтрования и вакуумной сушки.
Получаемый технический результат заключается в получении водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина высокой чистоты, с повышенной биологической активностью.
Известно использование -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина при выделении индивидуальных энантиомеров дигидрокверцетина (RU 2308267, 2007, RU 2317093, 2008). При этом вопрос о создании дигидрокверцетина водорастворимой формы в данных патентах не затрагивается.
Описываемый изобретением процесс получения соединения включения ДГК с -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином протекает по следующей схеме:
Синтезированное новое вещество - водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетина с -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином (дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин), которое представляет собой соединение включения дигидрокверцетина в -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин, обладает общей формулой C57H 82O42·9H2O и соответствующей структурной единицей (без указания молекул воды), полученной методом рентгеноструктурного анализа:
Строение нового соединения подтверждено методами РСА, термогравиметрии (температура разложения 241-245°C), ЯМР13 С спектроскопии (ДМСО-d6), -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , м.д.: «хозяин»: 59,9 (C6), 72,0 (C3), 72,4 (C5), 7,0 (C2), 81,5 (C4), 101,9 (C1); «гость»: 71,6 (C3), 83,1 (C2), 95,0 (С8), 96,1 (C6), 100,5 (C10), 115,2 (C5' ), 115,7 (С2'), 119,5 (С6'), 128,2 (С1'), 145,0 (С4'), 145,8(С 3'), 162,7 (С9), 163,4 (С5), 166,8 (С7), 197,9 (С4), и элементного анализа синтезированного соединения: найдено, %: С 42,89; Н 6,21 для C57H82O42·9H2 O. Вычислено, %: С 42,75; Н 6,25.
Указанное соединение включения устойчиво при хранении, обладает повышенной водорастворимостью и, как следствие, пролонгированным действием в организме и устойчивостью при транспортировке в кровяном русле.
Установлено, что растворимость в воде выделенного супрамолекулярного соединения по сравнению со свободным ДГК (0,3 г/л) и свободным -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином (18,5 г/л) заметно увеличивается и составляет (53,2 г/л).
Полученное соединение включения было изучено на сравнительную со свободным дигидрокверцетином скорость диффузии (проникновения) через бислой стандартных двухслойных липосом из яичного лецитина, являющихся хорошей моделью клеточных мембран. Установлено, что «невключенный» (индивидуальный) ДГК сильно связывается с мембранами и внутрь клеток практически не поступает. В то же время дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин в течение нескольких часов дозированно поступает в клетки, то есть является препаратом пролонгированного действия.
Наиболее показательным способом исследования проницаемости ДГК через биомембраны является определение его содержания в крови после перорального введения в желудок в виде пищевой добавки. Через 2,5-3 часа после введения непосредственно ДГК и его комплекса с -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином в плазме крови крыс был обнаружен ДГК только в случае использования препарата дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина. Таким образом, введение указанного комплекса обеспечивает эффективное проведение ДГК в кровяное русло.
При введении индивидуального флавоноида - дигидрокверцетина в желудок крыс последний накапливается в их печени и при большой концентрации может вызывать аллергию и другие виды токсикации. В то же время препарат дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин в печени не накапливается и не вызывает побочного токсического действия.
Таким образом, использование водорастворимого комплексного соединения дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина более перспективно в медикаментозном аспекте, чем использование индивидуального ДГК.
Процесс получения описываемого соединения проводят в среде деионизированной воды с использованием стехиометрических количеств очищенного природного дигидрокверцетина (1 моль) и -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина (1 моль). После кипячения горячую реакционную смесь фильтруют через стеклянный фильтр и медленно, постепенно, в монотонном режиме охлаждают со скоростью охлаждения 0,5-2,0 град/мин, в стерильной посуде в присутствии водоотнимающего средства, в результате чего начинается процесс кристаллизации. После чего осуществляют выдержку до завершения процесса кристаллизации (до полной кристаллизации). При этом процесс кристаллизации проводят в условиях полного покоя. Использование указанного режима диктуется необходимостью поддерживания большей скорости роста кристаллов по отношению к скорости образования зародышей кристаллов. В этих условиях образуется крупнокристаллическое комплексное соединение включения ДГК в -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -СД, а именно препарат дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин. Затем растворитель удаляют декантацией, кристаллы промывают минимальным количеством охлажденной воды, отфильтровывают и проводят двухстадийную вакуумную сушку, а именно сушат последовательно в вакууме водоструйного и масляного насосов. При этом получают комплекс типа «гость-хозяин» с выходом 82% и более.
Изобретение иллюстрируется примером, не ограничивающим его.
Пример. К раствору 1,24 г (1 ммоль) гексагидрата -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина в 15 мл горячей деионизированной воды прибавляют при перемешивании и нагревании раствор 0,35 г (1 ммоль) тригидрата дегидрокверцетина в 15 мл деионизированной воды. Раствор кипятят 5-7 минут, фильтруют через предварительно прогретый или обогреваемый стеклянный фильтр (фильтр Шотта) в горячую колбу и помещают в эксикатор, предварительно продезинфецированный ультрафиолетом, на кристаллизацию. Кристаллизацию проводят посредством постепенного охлаждения в присутствии водоотнимающего средства (пятиокись фосфора). Выдерживают двое суток, затем маточный раствор декантируют, полученные кристаллы комплекса включения промывают охлажденной очищенной водой (2 раза по 10 мл). Затем проводят вакуумную сушку водоструйным насосом (10-12 мм рт. ст.) в течение 8 часов при температуре 25°C и в вакууме масляного насоса (1-2 мм рт. ст.) в течение 5 часов при 45-50°C (баня). Выход составляет 1,39 г (82%).
Строение полученного нового соединения водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения, патент № 2396077" SRC="/patents/2288582" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина подтверждено методами РСА, термогравиметрии, ЯМР13С спектроскопии.
Растворимость в воде выделенного соединения составляет 53,2 г/л.
Полученный продукт может быть использован для получения растворов для вливаний, инъекций, порошков для инъекций, жидкостей для орального введения, сиропов, таблеток, гранул, диспергируемых таблеток и других форм.
-циклодекстрин и способ его получения
